Optimizando el control del asma con la terapia …asma 0.3 0.5 0.7 0.9 1.1 1.3 1.5 1.7 BUD800+F...

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Dr Quirce GancedoAbril 2005

www.alergomurcia.com 1

Dr Santiago Quirce Gancedo

Servicio de Alergología

Fundación Jiménez Díaz. Madrid (España)

Optimizando el control del asma con la terapia combinada



Controversias (Séneca el Viejo)Naturales quaestionesEpistulae morales ad LuciliumDe providentia

Lucio Anneo Séneca

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Estoicismo en la filosofía• Es la primera en querer ser sistemática: “el todo se

puede dividir en partes y cada una de estas partes es solidaria con las otras”

• Pioneros en dar una “Teoría de la evidencia”• “No lamentar lo que fue ni esperar nada del porvenir”

“Estoicismo” en el asma• “Hay que admitir que el tratamiento del asma es

básicamente paliativo”• Enfermedad crónica marcada por mortalidad en alza,

síntomas frecuentes y efectos adversos del tratamiento.Crofton & Douglas. Respiratory Diseases, 1981

Dr Quirce Gancedo



Asma activa

Buen control

Mal control

Remisión

Curación Exacerbaciones

Dr Quirce Gancedo

Abril 2005

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Asma activa

Buen control

Mal control

Remisión

Curación Exacerbaciones

Dr Quirce Gancedo

Abril 2005



Buen control

Mal control

Leve

Grave

Adecuado Inadecuado

Gra

veda

d

Osborne et al. Chest 1999;115:85-91

Tratamiento

ControlDr Quirce Gancedo

Abril 2005

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Grado de control

Gravedad

Tratamiento farmacológico

Autocuidados

Exposiciones ambientales: - alergenos - irritantes

Otros factores personales: genéticos, comorbilidades

• Utilización de servicios sanitarios

• Calidad de vida

• Estado funcional

Vollmer et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2004;93:409-14.

Control óptimo

• Empeoramiento de los síntomas de asma querequiere tratamiento diferente a losbetamiméticos inhalados a demanda

Fabri L et al. Thorax 1993;48:817-23

• Disminución del PEF, durante un mínimo de 2 días, de al menos 2 SD respecto a la media del PEF prebrocodilatador matutino de las 4 semanas anteriores.

Reddel H et al. Lancet 1999;353:364-9

Definición de exacerbación

Dr Quirce Gancedo

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• Exacerbación grave del asma– Cuando requiere tto con corticosteroides orales ó– Disminución del PEF matutino > 30% respecto al basal

durante 2 días consecutivos• Exacerbación leve del asma

– Disminución PEF matutino del 20% respecto al basal – Utilización de más de 3 puffs extras de betamiméticos– Despertares nocturnos por asma

Pawels RA et al (FACET). N Eng J Med 1997;337:1405-11


Dr Quirce Gancedo

Abril 2005

Tattersfield et al. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:594-9

10

0

-10

-20

-30

% descenso en PEF

matutinoantes, durante

y después de unaexacerbación

grave

Budesonida 100 µg bid (exacerbaciones, n=153)Budesonida 100 µg bid + Formoterol 9 µg bid (n=125)Budesonida 400 µg bid (n=90)Budesonida 400 µg bid + Formoterol 9 µg bid (n=57)

Patrón de las exacerbaciones (n=425)

-15 -10 - 5 0 5 10 15Día

Definidas por CE oral: 73%; por PEF <30% 2 d: 27%)

Dr Quirce Gancedo

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Evolución del tratamiento del asma Evolución del tratamiento del asma

1975

1980

1985

1990 19952000

Uso y abuso de ß2 agonistas AC

“Temor” a los ß2agonistas AC.

Introducción de BAAP

Terapia combinada

Introducción del tratamiento con CI

1972

Adición de BAAP a CI Pauwels et al, NEJM 1997

Woolcok et al, AJRCCM 1996Greening et al, Lancet 1994

Remodelación

Inflamación

Broncoespasmo

GUGUÍAS DE MANEJOÍAS DE MANEJO

La adición de BAAP a CI resulta La adición de BAAP a CI resulta en una mejoría en:en una mejoría en:

• Síntomas • Calidad de vida• Función pulmonar• Exacerbaciones• Control global del asma

CI

BAAP

Dr Quirce Gancedo

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1. Definir los objetivos:

- ¿control total? ¿buen control? ¿control óptimo?

2. Conocer los elementos (ambientales y del paciente)

- eliminación/evitación cuando sea posible

3. Desarrollar una estrategia terapéutica:

- fármacos más eficaces de mantenimiento y de uso a demanda

4. Planear una táctica (adaptarse a circunstancias cambiantes)

- dosis de mantenimiento “fija”

- dosis de mantenimiento ajustable

- terapia con inhalador único (de mantenimiento y a demanda)

La hoja de rutaLa hoja de ruta



Objetivo: control del asma

A. Control clínico: síntomas (diurnos y nocturnos), limitación de actividades, necesidades de β2 PRN

B. Control funcional: función pulmonar- FEV1 y PEF (% teórico, mejoría postBD)- Variabilidad circadiana del PEF

C. Control de la inflamación (esputo inducido, NOe) y de la remodelación (biopsias: engrosamiento MB)

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Estrategias para lograr el control

1. Aumento progresivo de la dosis de corticoides en la combinación “fija” (cada 12 semanas) hasta alcanzar el “control total” (Tipo: GOAL)

2. Marcadores objetivos de inflamación o HRB- HRB (Tipo AMPUL)- Eosinofilia en esputo inducido (Tipo EI o NOe)

3. Dosis ajustable de la combinación (Tipo DMA)4. Terapia con inhalador único (Tipo SMART o SIT)



SÍNTOMAS DIURNOS SÍNTOMAS NOCTURNOS

EXACERBACIONES VISITAS A URGENCIAS

NO EFECTOS ADVERSOS FARMACOLÓGICOS

FUNCIÓN PULMONAR NORMAL

USO DE BETA-2 ACCIÓN CORTA

1. La estrategia “tipo GOAL”

Dr Quirce Gancedo

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Control total Buen control

Cada semana todo lo siguientedurante al menos 7 de 8 semanas consecutivas

Cada semana dos o más de lossiguientes durante al menos 7 de 8 semanas consecutivas

Síntomas crónicos No ≤ 2 días con puntuación> 1 (síntomas breves durante el día)

Uso de agonistas beta-2 a demanda

No Uso ≤ 2 días y en ≤ 4 ocasionesa la semana

PEF matutino ≥ 80% del teórico a diario ≥ 80% del teórico a diario

Todo lo siguiente:

Despertares nocturnos No No

Exacerbaciones No No

Visitas a urgencias No No

Efectos adversos del tratamiento

Ninguno que obligara a modificar el tratamiento

Ninguno que obligara a modificar el tratamiento



Control total

SM/FP Fase IIFP Fase II

44%

29%

50%

16%

28%

40%

20

80

60

40

0

(%) Pacientes con Control total

FP Fase I SM/FP Fase I

No CI previo (S1) Dosis baja CI (S2) Dosis moderada CI (S3)

Bateman et al. Am J Respir Crit Care Med 2004

10



20

80

0

60

40

% de pacientesSM/FP Fase IISM/FP Fase I

FP Fase IIFP Fase I

75%

62%

78%

47%

60%

70%

Buen control

Sin corticoides Dosis baja CI Dosis moderada CI

Bateman et al. Am J Respir Crit Care Med 2004Dr Quirce Gancedo

Abril 2005

Intentar lograr el “control total” conduce a queuna mayoría de los pacientes reciban dosis

máximas de corticoides inhalados% de pacientescon cada dosis

SM/FP 500 bdSM/FP 250 bd

FP 500 bdFP 250 bd

SM/FP 100 bdFP 100 bd

Pauwels et al (AAAAI, 2004)

90%

100

20

0

40

Sin CI (S1) Dosis baja CI (S2) Dosis moderada CI (S3)

76% 97%86%66%

60

80

90%

% de pacientes que alcanzan el “control total” durante la fase de aumento de dosis

78%

Dr Quirce Gancedo

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Limitaciones de la estrategia GOAL• Diseñado a finales de los 90, cuando aún se exploraban los

beneficios de dosis altas de CI– Gran parte de la eficacia se consigue con 400-500 µg BDP

• La mayoría de los pacientes reciben la combinación con dosis máximas de fluticasona

• Posible retraso en ajustar la dosis de mantenimiento• Las variables “aisladas” sobrevaloran el control, pero las

compuestas pueden infravalorarlo por la escasa especificidad de algunas de las medidas (tos, disnea...)

• Las exacerbaciones no implican necesariamente un mal control del asma (por ej., las debidas a infecciones víricas)

Reddel HK. Eur Resp J 2004;24:715-7



Relación beneficio/riesgo de los corticoides inhalados

Dosis

Res

pues

ta

Efectos adversos

Eficacia

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2. La estrategia basada en la medición de marcadores de

inflamación o HRB



CONTROL DEL ASMA Y GRADO DE HRB

Mildexacerbationrates

Exacerbaciones leves

Sont JK et al. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159:1043-51

Grupo AHR recibió una mediana de + 400 µg CI

n = 35

n = 32

1,8

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CONTROL DEL ASMA Y EOSINÓFILOS EN ESPUTOAsthma exacerbations and sputum eosinophil counts: a randomised controlled trial

Ruth H Green et al. Lancet 2002;360:1715-21

Eosinófilos 1-3% NOe < 8 ppb

n = 37n = 37

3,1Dosis CI similar en ambos grupos



CONTROL DEL ASMA Y EOSINÓFILOS EN ESPUTOAsthma exacerbations and sputum eosinophil counts: a randomised controlled trial

Ruth H Green et al. Lancet 2002;360:1715-21

AQL

VASS

β2PRN

Time (months)

FEV1

PEF

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3. La estrategia basada en el ajuste rápido de dosis de mantenimiento

con la combinación de BUD/F (“Tipo DMA”)



Puntuación síntomas de

asma

0.3

0.5

0.7

0.9

1.1

1.3

1.5

1.7

BUD800+F

BUD200+F

Días antes y después de la exacerbación -15 -10 -5 5 10 15

Periodo o “ventana de oportunidad” para tratar precozmente las exacerbaciones aumentando la medicación de control

00

Tattersfield et al. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:594-9

Perfil de las exacerbaciones

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Beneficio del aumento de la dosis de budesonida“a tiempo” para detener la inflamación

• La budesonida ha mostrado su efecto beneficioso sobre la función pulmonar ya a las 3 horas.•La administración de budesonida al comienzo de la respuesta asmática tardía reduce la intensidad de ésta a las 2 horas.

• La eosinofilia disminuye significativamente cuando se mide 6 horas después de la inhalación de budesonida.

•En el asma inestable, el aumento de la dosis y frecuencia de budesonida ha mostrado efectos antiinflamatorios y mejoría de la eficacia clínica.

Engle T et al. Allergy 1991; 46: 547-53

Paggiaro PL et al. Am J Crit Care Med 1994; 149:1447-51

Gibson PG et al. Am J Crit Care Med 2001; 163: 32-6

Toogood J et al. JACI 1982; 70:288-98

Foresi A et al. Chest 2000; 117:440-6



% de pacientes con una exacerbación

0 40 80 120 160

formoterol a demandasalbutamol a demanda

0

10

30

40

20

La utilización de formoterol a demanda reduce las exacerbaciones en pacientes que ya están siguiendo un tratamiento con CI+F

Dosis media de CI 947 µg/díay formoterol pautado

N =2267

Reducción del riesgo 18% P<0,01

Pauwels R et al. Eur Respir J 2003;22:787-94Tiempo desde la aleatorización (días)

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• La estrategia de “dosis de mantenimiento ajustable” (DMA) con Symbicort pretende:− mantener el control del asma proporcionando la dosis

adecuada de mantenimiento en el momento correcto− prevenir las exacerbaciones al aumentar la dosis ante los

primeros signos o síntomas de empeoramiento − lograr el “control óptimo” con las mínimas necesidades de

tratamiento al disminuir la dosis en el momento apropiado



Objetivos del estudio SUND• Comparar la eficacia de Symbicort Turbuhaler a dosis fija

(DF) 160/4,5 µg, 2 inhalaciones bid, o una dosis de mantenimiento ajustable (DMA)160/4,5 µg, 1-4 inhalacionesbid, con Seretide Accuhaler 50/250 µg 1 inhalación bid, en pacientes adultos y adolescentes con asma. El estudioconsistía de dos fases:

A. Un periodo de 4 semanas con dosis fija, en doble ciego, para evaluarla eficacia de Symbicort DF y Seretide DF.

B. Una periodo de 6 meses para valorar la eficacia a largo plazo y la seguridad de Symbicort DMA y Symbicort DF comparado con Seretide DF.

Aalbers R et al. Curr Med Res Opin 2004;20:225-40

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Visita 1 2 3 4 5

Mes - 0.5 0 1 4 7

Extensión en abierto(dosis fija y ajustable)

Todos los pacientes utilizaron terbutalina PRN a lo largo del estudio# más aumento de la dosis durante los empeoramientos del asma (si fuera necesario) a 4 x 160/4,5 µg bid. El grupo DMA

se analizó como un único grupo de tratamiento independientemente de las dosis recibidas

Diseño del estudioDoble-ciego(dosis fija sólo)

R

Seretide DF (50/250 µg bid)

Symbicort DF (160/4,5 µg 2 inh bid)

Periodo de inclusióncon la terapia previa

Symbicort DMA (160/4,5 mg 1 inh bid) #

Symbicort DMA (160/4,5 µg 2 inh bid) #




Dosis de mantenimiento ajustable: criterio para disminuir la dosis tras alcanzar el

control

A los pacientes en el brazo de Symbicort DMA se les instruyó para bajarla dosis de mantenimiento a 1 inhalación bid si, en los últimos 7 días del periodo doble-ciego, cumplían lo siguiente:

– Uso de medicación a demanda un máximo de 1 ocasión en ≤2 díasY

– no despertares nocturnos por el asma

Disminuir al final del periodo doble ciego si estábien controlado

2x2

† si los pacientes no cumpían estos criterios tras un mes de tratamiento, continuaban con 2 inhalaciones bid

1x2 †


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Los patientes en el brazo de Symbicort DMA con 1 o 2 inhalations bid podían aumentar la dosis hasta 4 inhalaciones bid durante 7 o 14 días si, en 2 días consecutivos, presentaban algo de lo siguiente:

– uso de medicación a demanda 3 o más veces/día– despertares nocturnos debidos al asma

2x2

Aumentoprovisional(si necesario)

4x2 1x2


Dosis de mantenimiento ajustable: criterio para aumentar la dosis temporalmente

ante un empeoramiento del asma



Dosis de mantenimiento ajustable: criterio paravolver a la dosis previa

Tras el aumento de dosis, los pacientes volvían a su dosis previa si, en 2 días consecutivos, cumplían estos requisitos:

– Uso de medicación a demanda < 1 vez/día– no despertares nocturnos debido al asma

4x2

Disminuir †

2x2 1x2

† Si los pacientes no cumplían estos criterios tras 14 días de tratamiento se les instruía para que se pusieran en contacto con su médico para iniciar tratamiento adicional y reducir la dosis de Symbicort


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Variables de eficacia• Principal: probabilidad de tener una “semana con

asma bien controlada” (SCAB) durante el estudio.– sin despertares nocturnos debidos al asma − sin exacerbaciones − sin cambios en el tratamiento debido a efectos adversos− y al menos dos de las siguientes:

síntomas de asma (puntuación >1) durante ≤2 días≤2 días de uso de medicación a demanda (máximo 4 veces/semana)PEF matutino ≥80% teórico a diario

Secundarias: exacerbaciones, consumo medicación, FEV1, PEF, β2 PRN, despertares, puntuación síntomas, “semana con asma totalmente controlada”




SCAB aumentó en todos los grupos a medida que progresaba el tratamiento

Seretide DFSymbicort DFSymbicort DMA

% medio de pacientes con una SCAB

-14

70

Días desde la aleatorización

60

50

40

30

20

10

00 28 56 84 112 140 168 196 224


20



• Todas las exacerbaciones se definieron en términos clínicos, como deterioro del asma que requería algo de lo siguiente:− tratamiento con corticoides orales (>3 días) − visita a urgencias (URG) − ingreso hospitalario





0

10

20

30

40

50

60

70

SeretideDF

Hospitalización/visitas a URGEsteroides orales

Número de exacerbaciones

SymbicortDF

Las exacerbaciones graves se redujeron en un 40% con Symbicort DMA respecto a SeretideLas Las exacerbacionesexacerbaciones graves se graves se redujeronredujeron en un en un 40% con 40% con SymbicortSymbicort DMA DMA respectorespecto a a SeretideSeretide

p= 0,018 a

p= 0,08

SymbicortDMA

a representa un 40% (IC 95%, 8 to 60%) menos de exacerbaciones respecto a Seretide


21



El consumo medio de medicación es menor con Symbicort DMA comparado

con Symbicort DF

3.2

3.6

4.0

4.4

Symbicort DF

Número medio de inhalaciones/díade Symbicort

p<0,001

Symbicort DMA




Symbicort DMA reduce la dosis total de medicación de mantenimiento

(período de extension de 6 meses)

SymbicortDF

Dosis usada en el período de extensióncomo % de la dosisinicial

SymbicortDMA

70

80

90

100

SeretideDF

15%


22

Estudio 1. Pacientes con exacerbación (%)

0

2

4

6

8

10

SymbicortDMA

2,5 inhalaciones/día

SymbicortDF


N=995

La DMA consigue un control superior del asma comparado a la dosis fija por los ajustes a tiempo de la dosis

0

2

4

6

8

10 N=1034

SymbicortDMA


SymbicortDF

4 inhalaciones/día

Estudio 2. Pacientes con exacerbación (%)

ESTUDIO 1: Fitzgerald M, et al (2003) & ESTUDIO 2: Ställberg B, et al (2003)

36% menos dosisp<0,001

40% menos dosisp<0,001

55%p<0,01

37%p<0,05

Dr Quirce Gancedo

Abril 2005

0

10

20

30

40

50

60

70Hospitalisation/ER visitsOral steroid course

Number of exacerbations

Lasexacerbacionesgraves fueron un40% menosfrecuentesconSymbicort DMAque con

Seretide DF

LasLasexacerbacionesexacerbacionesgraves fueron ungraves fueron un4040% % menosmenosfrecuentesfrecuentesconconSymbicort Symbicort DMADMAque conque con

Seretide DFSeretide DF

p= 0.018 a

p= 0.08

Seretide FD

Symbicort FD

Symbicort AMD

a indicates 40% (95%CI, 8 to 60%) lower exacerbation rate vs indicates 40% (95%CI, 8 to 60%) lower exacerbation rate vs SeretideSeretide

Symbicort DMA resultó en una reducción del 40% en las exacerbaciones vs. Seretide DF PERO 42 de los 129 (33%) pacientes con Symbicort DMA nunca aumentaron la dosis de Symbicort tal como se les había indicado

¿Qué resultados se hubieran obtenido con un cumplimiento del 100% con el plan?

Cumplimiento con el plan de actuación de la terapia ajustable

Aalbers R et al. Curr Med Res Opin 2004;20:225-40Dr Quirce Gancedo

Abril 2005

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555NNT

- 15%=+ 100%Dosis CI

Exacerbación grave

Exacerbación grave

Exacerbación leve

Variable de eficacia

DMA Esputo inducidoHRBEstrategia de ajuste de dosis

6587475Muestra (n)

Asma persistente moderada-grave

Asma persistente moderada-grave

Asma persistente leve

Pacientes

Aalbers et alGreen et alSont et alEstudio



4. La estrategia basada en el inhalador único de la

combinación BUD/F utilizada tanto como terapia de

mantenimiento y a demanda (tipo SMART o SIT)

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• Los especialistas deberían destacar la necesidad de un diagnóstico preciso de la causa de los síntomas de asma, y de tener disponibles las pruebas diagnósticas que ayuden a determinar los mismos.

• Las nuevas estrategias en el manejo del asma nos retan a todos a replantearnos nuestros conceptos y objetivos en el tratamiento del asma, y a revisar la clase de relación y expectativas que tendremos con las personas con asma que buscan nuestra ayuda.

PG Gibson. Eur Respir J 2005;25:397-9

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