Patologia Del Higado, Vesicula Biliar y Pancreas Exocrino
-
Upload
rene-alexander-villalta-velasquez -
Category
Documents
-
view
181 -
download
0
Transcript of Patologia Del Higado, Vesicula Biliar y Pancreas Exocrino
Patología del Hígado, Vesícula Biliar y Páncreas Exocrino Dubón J., Martínez A., Solórzano L.
El hígado
El hígado de un adulto normal pesa de 1.400 a 1.600 mg y representa el 2.5% del peso
corporal. La sangre que ingresa al órgano, aproximadamente el 25% del gasto cardiaco
total, llega por la vena porta (60-70%) y la arteria hepática (30-40%), y ambas penetran
en el hígado por el hilio hepático (porta hepatis). El conducto biliar principal sale
también por esa misma zona
Características generales de las enfermedades hepáticas
El hígado es vulnerable a una amplia variedad de agresiones metabólicas, toxicas,
microbianas, circulatorias y neoplásicas. Las principales enfermedades primarias del
hígado son las hepatitis virales, la enfermedad hepática alcohólica y el carcinoma
hepatocelular.
Excepto en el fallo hepático fulminante, las enfermedades del hígado son un proceso
insidioso en el cual los síntomas de descompensación hepática pueden ocurrir semanas
meses o aun años después del comienzo de la noxa.
Patrones de daño hepático
Desde un punto de vista morfológico, el hígado es un órgano intrínsecamente simple
con un repertorio limitado de respuesta a eventos dañinos. Sin considerar la causa, se
pueden observar cinco respuestas generales:
Degeneración y acumulación intracelular: Las lesiones tóxicas o inmunológicas pueden causar edema de los hepatocitos. El edema
moderado de los hepatocitos es reversible, pero cuando el daño es grave (degeneración
balonizante) los hepatocitos edematosos muestran organelas citoplasmáticas agrupadas
de forma irregular y grandes espacios claros. En el daño hepático colestácico, la
retención del material biliar trasmite una apariencia difusa espumosa de los hepatocitos
edematosos (degeneración espumosa). En los hepatocitos viables puede acumularse
sustancias, incluyendo el hierro y el cobre. La acumulación de gotas de triglicéridos
dentro del hepatocito se conoce como esteatosis; microvesicular si son gotitas
diminutas y no desplazan el núcleo como en el caso de hígado graso agudo del
embarazo o intoxicación por ac. Valpróico y macrovesicular si es una gota grande
simple que desplaza el núcleo, se puede observar en hepatocitos en forma difusa en
individuos obesos y diabéticos o en pacientes con infección por virus de la hepatitis C;
el hígado graso alcohólico presenta ambos tipos.
Necrosis y apoptosis: Cualquier agresión importante del hígado puede causar necrosis hepatocitaria. En las
necrosis isquémica coagulativa, las células hepáticas aparecen poco teñidas,
¨momificadas¨ y en ocasiones con el núcleo lisado. En la muerte celular por apoptosis,
hepatocitos aislados se aglomeran y forman células retraídas picnóticas con núcleos
fragmentados e intensamente eosinofílicas, los hepatocitos también pueden hincharse
osmóticamente y romperse, lo que se denomina necrosis lítica, desarrollando
degeneración balonizante. La necrosis lítica no genera hepatocitos ¨momificados¨ ni
células picnóticas pero deja en su lugar fragmentos de restos celulares. La necrosis con
Patología del Hígado, Vesícula Biliar y Páncreas Exocrino Dubón J., Martínez A., Solórzano L.
frecuencia exhibe una distribución zonal, siendo lo mas frecuente que la necrosis de
hepatocitos afecte a la zona inmediatamente adyacente a la vena hepática Terminal
(necrosis centrolobulillar) esta lesión es característica del daño isquémico y de un
numero de reacciones toxicas y a fármacos. Las necrosis de zonas intermedias y
periportales son raras; la última puede verse en la eclampsia. La necrosis puede
limitarse a células dispersas dentro de los lobulillos hepáticos (focal o parcheada) o el
interfase entre el parénquima periportal y los espacios porta inflamados (hepatitis de
interfase). En las lesiones inflamatorias mas graves, la necrosis de los hepatocitos
contiguos puede extenderse a los lobulillos adyacentes siguiendo un patrón porto-portal,
porto-central o centro-central (necrosis en puente). La necrosis de lóbulos enteros
(necrosis submasiva) o de la mayor parte del hígado (necrosis masiva) se acompaña
en general de fallo hepático. Los abscesos hepáticos pueden ocurrir en los casos de
infección diseminada de causa bacteriana o candidiasica.
Inflamación: La lesión del hígado asociada a la movilización de células inflamatorias agudas o
crónicas se denomina hepatitis. La lesión toxica directa o la lesión isquémica
depositaria desencadena una reacción inflamatoria. La destrucción por linfocitos
citotóxicos de células hepáticas que expresen antígenos es un mecanismo común de
daño hepático, especialmente durante una infección viral. En la hepatitis viral, linfocitos
inactivos pueden acumularse en los espacios porta como un reflejo de una inflamación
leve, pueden invadir el parénquima periportal como linfocitos activados (hepatitis de
interfase) ocasionando una hepatitis moderadamente activa, o inundar todo el
parénquima en las hepatitis graves. Los hepatocitos necróticos por apoptosis no incitan
una reacción inflamatoria por si misma. Sin embargo, los macrófagos de limpieza
(células Kupffer y monolitos circulantes reclutados por el hígado) fagocitan los
fragmentos de células apoptóticas en pocas horas, generando grupos de células
inflamatorias. Por ello, la identificación de hepatocitos apoptóticos es un signo de
destrucción hepatocitaria muy reciente. Cuerpos extraños, microorganismos y una
variedad de fármacos pueden desencadenar una reacción granulomatosa.
Regeneración: Los hepatocitos tienen una vida prolongada y proliferan en respuesta a resecciones de
tejido o muerte celular. La regeneración ocurre en todos los casos, salvo en la
enfermedad hepática fulminante. La proliferación hepatocelular se distingue por la
presencia de mitosis, engrosamiento de los cordones de hepatocitos, y cierto grado de
desorganización de la estructura del parénquima. La unidad canal de Hering-conductillo
biliar constituye un compartimiento de reserva para la restitución de una lesión grave
del parénquima; cuando se activa, aparecen innumerables perfiles serpenteantes que
recuerdan los conductos biliares, lo que se denomina reacción ductual. Este
compartimiento también prolifera durante una obstrucción prolongada de los conductos
biliares mayores. Cuando la necrosis hepatocelular deja la estructura del tejido
conectivo intacta puede regenerarse de forma casi perfecta la estructura del hígado,
incluso cuando la necrosis es masiva o submasiva.
Fibrosis: El tejido fibroso se forma en respuesta a la inflamación o a una agresión toxica directa
del hígado. A diferencia de otras respuestas que son reversibles, la fibrosis en general
señala un daño hepático irreversible. Sin embargo, actualmente hay un gran debate
Patología del Hígado, Vesícula Biliar y Páncreas Exocrino Dubón J., Martínez A., Solórzano L.
acerca de irreversibilidad de la fibrosis del hígado y aun más de la cirrosis. El deposito
de colágeno tiene consecuencias permanentes sobre los patrones de fluyo sanguíneo
hepático y la perfusión de los hepatocitos. En los estudios iniciales, la fibrosis se puede
desarrollar a nivel de los espacios porta, de la vena hepática termina, o puede
depositarse directamente dentro del espacio de Disse. Cuando la fibrosis continua, el
hígado se subdivide en nódulos de proliferación hepatocitaria rodeados por tejido
cicatrizal, lo que se denomina ¨cirrosis¨.
Biopsia hepática
El estudio de la biopsia del hígado permite efectuar un diagnostico morfológico de las
lesiones de este órgano y constituye uno de los exámenes mas importantes para
determinar la naturaleza inflamatoria, neoplásica, toxica, degenerativa o infiltrativa del
órgano, además permite determinar el grado de daño de la lesión y la actividad. Es un
procedimiento relativamente sencillo, pero que requiere cierta experiencia para obtener
un mínimo de morbilidad asociada con el procedimiento. Una de las limitaciones de
esta técnica es que la porción del tejido es pequeña cuando se utilizan agujas para
obtener la muestra, esto significa que si las lesiones son focales, es posible que no sean
incorporadas a la muestra. El método es más útil cuando existe una patología
parenquimatosa aguda.
Pronostico: probablemente esta es la información mas revelante que entrega la biopsia
hepática, y puede dividirse en:
Grado de fibrosis: las enfermedades hepáticas crónicas frecuentemente presentan
una progresión desde el estado normal hasta fibrosis marcada. La biopsia
Patología del Hígado, Vesícula Biliar y Páncreas Exocrino Dubón J., Martínez A., Solórzano L.
permite conocer en que etapa de la enfermedad se encuentra el paciente, lo que
permite tomar decisiones en cuanto a tratamiento.
Grado de actividad: la biopsia hepática permite conocer el grado de inflamación
que presenta el hígado en las hepatitis crónicas lo que indica en alguna forma la
velocidad de progresión que tiene la enfermedad.
Indicaciones: 1. Hepatomegalia de origen indeterminado
2. Confirmación de diagnostico clínico de enfermedad hepática 3. Diagnostico diferencial de ictericia
4. Control terapéutico de algunas enfermedades hepáticas
5. Fiebre de origen desconocido
6. Evaluación de pacientes con esplenomegalia de origen desconocido
Contraindicaciones 1. Ascitis
2. Obesidad mórbida
3. Infección cavidad pleural derecha
4. Paciente no colaborador
5. Sospecha hemangioma
6. Historia de sangrado de causa no determinada
7. Tiempo de protombina alargado. 3-4 seg. Respecto al control.
8. Plaquetas inferiores a 60000
9. Tiempo de hemorragia prolongado- mayor a 10 minutos.
10. No poder disponer de transfusiones sanguíneas.
11. Sepsis
Requisitos 1. Hemoglobina normal, nunca de 10 g/dl
2. La cuenta de plaqueta y tiempo de protombina normales
3. Tomar algunas precauciones en el caso que se presenten algunas
complicaciones, como por ejemplo: sangrado. Puede haber dolor, derrame biliar,
rotura de otras vísceras y perforación del pulmón.
Exámenes de laboratorio más usados en el estudio de la función
hepática
Proteínas sericas
Transaminasa
Bilirrubina
Fosfatasa alcalina.
Albumina y globulinas sericas La T1/2 de albúmina en suero es de aproximadamente 3 semanas, la concentración
normalmente es mayor de 3.5g/dl. Una disminución de la albúmina como consecuencia
de la enfermedad hepática usualmente indica un proceso de más de 3 semanas de
duración. Los pacientes que tienen una enfermedad hepática fulminante de progresión
Patología del Hígado, Vesícula Biliar y Páncreas Exocrino Dubón J., Martínez A., Solórzano L.
rápida también pueden tener una disminución de la albúmina aunque no hallan
transcurrido 3 semanas. En pacientes con cirrosis hepática o hepatitis crónica se
encuentra una disminución de los niveles de albúmina asociada a un aumento de
gammaglobulinas. Las elevaciones de iga son frecuentes en pacientes con cirrosis
alcohólica y los aumentos de ige son comunes en la hepatitis activa crónica, en cambio
los aumentos de igm son frecuentes en la cirrosis biliar primaria. De todos estos
cambios el único que tiene algún significado específico es el aumento de la igm.
Tanto en niños como en adultos con cirrosis o con hepatitis activa crónica pueden
mostrar disminución de los niveles de la fracción alfa-1-globulinas por deficiencia de la
actividad alfa-1-antitripsina.
Aminotransferasas del ac. Aspartico En el plasma predomina la forma citoplasmática de AST pero cuando hay daño celular
puede incrementarse mucho la forma mitocondrial. AST es un marcador de daño celular
y se usa particularmente para investigar daño cardiaco y hepático pero se pueden
encontrar aumentos moderados en pacientes con embolia pulmonar, infarto renal o
trauma.
Aminotransferasa de
alanina Los aumentos más
manifiestos de ALT se
observa en enfermedades
hepáticas con lesión celular
particularmente en la
hepatitis viral aguda,
también hay elevaciones
moderadas que aparecen en
forma periódica en
pacientes con hepatitis
crónica activa, cirrosis de
Laennec y cirrosis biliar
primaria.
Además de alterarse en
lesión del hígado, la
enzima muestra incremento
moderado de su actividad
cuando hay metástasis
hepáticas, parasitosis,
mononucleosis, leucemias
e infarto renal.
Bilirrubinas sericas
Se viene usando desde
hace unos 100 años. El
hígado no produce
bilirrubina, esta es formada
por el sistema retículo
endotelial extra hepático y es transportada en el plasma por la albúmina hasta la célula
Patología del Hígado, Vesícula Biliar y Páncreas Exocrino Dubón J., Martínez A., Solórzano L.
hepática, una vez en la célula sufre varios cambios que culminan el la conjugación con
acido glucuronico en el retículo endoplasmatico.
Ehrlinch a fines del siglo XIX encontró que la reacción de bilirrubinas con el acido
sulfanilico daba por resultado la formación de un compuesto de color violeta.
Posteriormente vandenbregh encontró que los pigmentos biliares en el suero eran
capaces de reaccionar en una forma dual con el reactivo de Ehlinch dependiendo de la
adición de alcohol a la reacción. Una fracción de la bilirrubina reacciona de forma
directa con el ac. Sulfanilico y otra fracción necesitaba la presencia de alcohol, en
consecuencia el llamo a la primera fracción bilirrubina directa y a la segunda bilirrubina
indirecta.
Como en el laboratorio clínico no es posible medir como tales las reacciones conjugada
y libre, analíticamente lo que se mide son las formas directa e indirecta mediante la
reacción de vanderbergh.
Por mucho tiempo se ha considerado que la bilirrubina directa corresponde a la
bilirrubina conjugada y la indirecta a la forma no conjugada. Esta relación no es tan
simple como se trata de asociar; hasta un 50% de la bilirrubina conjugada es capaz de
reaccionar en forma indirecta y hasta un 20% de la bilirrubina no conjugada puede
reaccionar en forma directa con el reactivo de Ehrlinch. Esto tiene importantes
repercusiones clínicas pues la interpretación fisiopatologica de un incremento de las
fracciones directa o indirecta debe tomar en cuenta el concepto anterior. En tal sentido y
para fines prácticos, si menos del 25% de la bilirrubina total es de forma directa se
puede asumir que toda la bilirrubina es de fracción no conjugada y la causa de ictericia
es de tipo pre hepático. En cambio si mas del 50% de la bilirrubina total es de forma
directa se puede asumir que toda la bilirrubina es conjugada y la causa de la ictericia sea
posiblemente obstructiva. Si los niveles de bilirrubina directa se encuentran entre 25 y
50% del valor de bilirrubina total, la causa probablemente es un problema hepatocelular
y no de vías biliares. Por supuesto, lo anterior es una generalización y es necesario el
juicio clínico y estudios adicionales para definir mejor el significado de estos resultados.
La concentración de bilirrubina total generalmente es menor de 1 mg/dl y
aproximadamente el 70% es de tipo indirecto(no conjugada), cuando mas del 80% es de
tipo indirecto hablamos de una hiperbilirrubinemia no conjugada y esto sugiere
hemólisis o síndrome de Gilbert, en estos casos el nivel de bilirrubina total
generalmente es menor de 6 mg/dl. Si mas del 50% de la bilirrubina total es de tipo
directo hablamos de una hiperbilirrubinemia conjugada lo cual indica disfunción
hepatocelular o colestasis. Cuando hay obstrucción de las vías biliares por la presencia
de cálculos la bilirrubina total raramente puede aumentar a mas de 15 mg/dl debido a la
obstrucción suele ser incompleta y casi siempre los valores de bilirrubina total son
menores de 6 mg/dl. Debido a que en estos casos la bilirrubina total es
predominantemente conjugada y por lo tanto acuosoluble, se excreta fácilmente por el
riñón y se puede detectar en la orina. Consecuentemente cuando el nivel de bilirrubina
es mayor de 25mg/dl, es improbable que se deba a una colestasis intra hepática.
La intensidad del nivel de bilirrubina total en el suelo en la mayor parte de los casos no
tiene un valor discriminativo para distinguir obstrucción extrahepatica de colestasis
intrahepatica.
Patología del Hígado, Vesícula Biliar y Páncreas Exocrino Dubón J., Martínez A., Solórzano L.
Significados clínicos de las fracciones de bilirrubina Hiperbilirrubinemia no conjugada: en el adulto indica un trastorno hemolítico. En el
Recién nacido llamada ictericia ¨filológica¨ se debe a una sobreproducción de
bilirrubina, a una disminución de la capacidad del hígado para excretar este compuesto
o una combinación de ambos.
En algunos recién nacidos la hemólisis o trastornos genético pueden producir niveles
muy altos de bilirrubina no conjugada ( 15-18mg/dl) que puede producir kernicterus.
Hiperbilirrubinemia conjugada: se refiere clásicamente a condiciones patológicas que
se caracterizan por un aumento de la bilirrubina directa.
Bilirrubina en la orina implica aumento de la bilirrubina directa en el plasma.
Generalmente indica la presencia de enfermedad hepatocelular y excluye la presencia de
hemólisis.
Urobilinogeno urinario: resulta del catabolismo de la bilirrubina conjugada por las
bacterias intestinales, normalmente se excreta unos 100 mg por día en las heces. Un 10
a 20% regresa a la circulación enteró hepática. Un aumento en el urobilinogeno urinario
sugiere hemólisis o disfunción hepática.
Fosfatasa alcalina
Es una hidrolasa que actúa sobre esteres monofosforicos cuyo ph optimo de acción es
entre 8 y 10, se localiza principalmente en la membrana celular. Las isoenzimas que
predominan en el suero son de tipo hepático y óseo.
Se encuentra elevada en mas del 80% de los pacientes con obstrucción extrahepatica y
normal en la mayoría de los casos de hepatitis viral, sin embargo se encuentra muy
elevada en condiciones que determina una colestasis intrahepatica y obstrucción biliar
intrahepatica como sucede en pacientes con cirrosis biliar, intoxicación por drogas
hepatotoxicvas, hepatitis colangiolitica y otras. Los aumentos son moderados o ausentes
en la cirrosis de Laennec y solo 50% de los pacientes con metástasis hepática que no
tiene ictericia presenta aumento de la fosfatasa alcalina en el suero.
Trastornos inflamatorios del hígado
Los trastornos inflamatorios del hígado dominan la práctica clínica de la hepatología.
Entre las alteraciones inflamatorias, la infección es, con diferencia, la más frecuente. El
hígado esta casi inevitablemente comprometido en las infecciones que se diseminan por
vía hematógena, tanto sistémicas como intra-abdominales. Las infecciones hepáticas
mas frecuentes son de tipo viral. Otras infecciones en las cuales hay afectación hepática
prominente incluyen la TB miliar, la malaria, la bacteriemia estafilocócica, la
salmonelosis, la candida y la amebiasis.
Hepatitis viral
A menos que se especifique lo contrario, el termino hepatitis viral se reserva para las
infecciones hepáticas producidas por un grupo de virus que tienen una afinidad por el
hígado. Las infecciones virales sistémicas que pueden afectar el hígado incluyen: (1)
mononucleosis infecciosa (virus de Epstein-Barr), que puede causar una hepatitis leve
Patología del Hígado, Vesícula Biliar y Páncreas Exocrino Dubón J., Martínez A., Solórzano L.
durante la fase aguda; (2) citomegalovirus, particularmente en el recién nacido y en
individuos inmunodeprimidos, y (3) fiebre amarilla, que ha sido la causa principal de
hepatitis en los países tropicales. De manera poco frecuente, los niños y los pacientes
inmunodeprimidos pueden presentar una afección hepática en el curso por de una
infección por rubéola, adenovirus, herpes virus o entero virus. Los virus hepatotropos
pueden causar patrones de enfermedades superponibles
Virus de la hepatitis A
Verdadero azote de las campañas militares de la antigüedad, produce una enfermedad
benigna y autolimitada.
PI: 2-6 semanas
El VHA no produce hepatitis crónica ni estado de portador, y solo excepcionalmente
causa hepatitis fulminante, por lo que la tasa de mortalidad asociada es cerca del
0.1%.. El pronostico puede ser peor si se superpone a hepatitis crónica por otro virus
(b o c) o alcohol.
Se encuentra en todo el mundo y es endémico en países con pobres condiciones de higiene y salubridad (Ac anti-VHA antes de los 10 años de edad detectables; en países
desarrollados se detecta anticuerpos en un 50% de la población a los 50 años de edad).
La enfermedad clínica puede ser leve o asintomática y poco frecuente después de la
infancia.
En conjunto el VHA es responsable de alrededor del 25% de las hepatitis agudas
clínicamente evidentes en el mundo.
El VHA es una picornavirus pequeño, sin envoltura, de RNA monocatenario, que ocupa
su propio genero, Hepatovirus..Tiene una capside icosaedrica de 27 nm de diámetro.
Se disemina por la ingestión de aguas o alimentos contaminados y se elimina en
heces durante 2-3 semanas antes y 1 después del comienzo de la ictericia. Eso explica
los brotes tipo institucional. En países desarrollados se pueden dar casos esporádicos al
Patología del Hígado, Vesícula Biliar y Páncreas Exocrino Dubón J., Martínez A., Solórzano L.
consumir mariscos crudos o cocidos al vapor. Los trabajadores de la industria
alimentaría infectados también pueden ser una fuente de brotes.
Debido a que la viremia del VHA es transitoria, la transmisión hematógena ocurre solo
en raras ocasiones, y por lo tanto no es necesario el estudio de este virus en los bancos
de sangre.
Diagnostico serológico con el comienzo de los síntomas aparecen en la sangre
anticuerpos de tipo igm específicos frente a VHA, que representa un marcador fiable de
la infección aguda. La eliminación fecal del virus termina cuando los títulos de igm
aumentan. En general, la respuesta igm inicia su descenso en pocos meses y es seguida
de la aparición de igg anti-VHA.
La igg persiste durante años, quizás durante toda la vida, otorgando protección
inmunitaria frente a la re-infección de cualquier cepa del VHA, por lo que la vacuna de
VHA es efectiva.
Virus de la hepatitis B
Puede producir:
1. Hepatitis aguda seguida de resolución
2. Hepatitis crónica que puede evolucionar a cirrosis
3. Hepatitis fulminante con necrosis hepática masiva, o
4. Puede constituir el terreno necesario para la infección por el VHD
Los pacientes con hepatitis crónica representan los portadores del virus en replicación
activa y la fuente de infección para otros individuos. El VHB juega un papel importante
en el desarrollo de hepatocarcinoma.
En el mundo:
Portadores= 350 millones; el 75% de los portadores crónicos se concentran en Asia y en la zona del Pacifico Oeste.
Se han infectado en algún momento= 2000 millones
Prevalencia global: 1. Altas (> 8%) en África, Asia y el Pacifico Oeste
Patología del Hígado, Vesícula Biliar y Páncreas Exocrino Dubón J., Martínez A., Solórzano L.
2. Intermedias (2-7%) en el sur y este de Europa
3. Baja prevalencia ( 2%) en el oeste de Europa, América del Norte y
Australia.
La vacuna del VHB ha demostrado ser altamente efectiva para reducir la prevalencia de
este virus en zonas endémicas.
PI: 4-26 semanas (media de 6-8 semanas)
El VHB permanece detectable en sangre durante los episodios activos de hepatitis aguda
y crónica. También esta presente en todos los fluidos corporales fisiológicos y
patológicos, con excepción de las heces. Es un virus resistente y puede tolerar
condiciones de humedad y temperatura extrema. Por ello, mientras que la sangre y los
fluidos corporales representan el principal vehiculo de transmisión, los virus también
pueden transmitirse por contacto con secreciones corporales como el semen, saliva,
sudor, lagrimas, leche materna y secreciones patológicas.
Las transfusiones, los hemoderivados, la diálisis, los pinchazos accidentales con agujas
entre el personal sanitario, el abuso de drogas intravenosas y la actividad homosexual
constituyen las principales categorías de riesgo de infección para VHB. En regiones
endémicas la transmisión vertical (20-60%) se da y esto a menudo lleva al neonato al
estado de portador de por vida.
El virus es un miembro de la familia Hepapnaviridae, virus que contienen DNA y que
causan hepatitis en muchas especies animales.
El virion maduro o ¨partícula de Dane¨ es una partícula de 42 nm, esférica de doble
capa, compuesta por una superficie externa formada por proteínas, lípidos e hidratos de
carbono, que rodean un núcleo ligeramente hexagonal, electrón-denso, de 28nm. El
genoma del VHB es una molécula de DNA circular que forma en partes una doble
cadena que tiene 3200 nucleótidos.
Todas las regiones del genoma codifican secuencias proteicas:
Patología del Hígado, Vesícula Biliar y Páncreas Exocrino Dubón J., Martínez A., Solórzano L.
Una proteína de nucluocapside o ¨core¨ (hbcag) y trascripto polipeptidico mas
largo con una región precore y core (hbeag). La región precore dirige el
polipéptido hbeag a ser secretado en la sangre, mientras que hbcag permanece en
los hepatocitos para el ensamblaje de los viriones completos.
Una envoltura glucoproteica. Los hepatocitos
De transcriptasa inversa; la replicación genomita ocurre a través de un molde infectados son capaces de sintetizar y secretar cantidades masivas des esta
proteína de superficie no infectiva, por encima de la síntesis de hbcag. El hbsag
aparece en el suero y en las células como esferas y túbulos de aproximadamente
22 nm de diámetro.
Una DNA polimerasa que presenta actividad intermedio de RNA.
Una proteína de región X (hbx), que es necesaria para la replicación del virus y
actúa como transactivador transcripcional de los genes virales y de una amplia
variedad de promotores de genes del huésped.
Las infecciones por el VHB de los hepatocitos atraviesan dos fases. Durante la fase
proliferativa, el DNA del VHB se encuentra en forma episómica, con la formación de
viriones completos y de todos los antígenos asociados. La expresión viral de hbcag y
hbsag del virus en la superficie celular, asociados a la MHC I, activa LT CD8+
citotóxicos, y la interacción de estas células con los hepatocitos infectados produce
destrucción hepatocitaria. Si los hepatocitos infectados no son destruidos por el sistema
inmune, el DNA viral puede incorporarse al genoma del huésped dando lugar a la fase
de integración.
Con la suspensión de la replicación del virus dentro e los hepatocitos y la aparición de
los anticuerpos virales, se interrumpe la infectividad y el daño hepático cede. Sin
embargo, debido a la integración del DNA en el genoma del huésped, el riesgo de
carcinoma hepatocelular persiste.
Es la respuesta inmune contra los antígenos virales expresados en los hepatocitos
infectados lo que ocasiona la lesión de la célula. El VHB desencadena tanto una
respuesta inmune celular como humoral.
Diagnostico serológico
Tras el periodo de incubación se sigue un periodo de enfermedad aguda de varias
semanas a meses de duración. La mayoría de los pacientes presenta una enfermedad
autolimitada:
El hbsag aparece antes del comienzo de los síntomas, su pico durante la enfermedad clínica evidente, y luego declina a niveles indetectables en un
intervalo de 3 a 6 meses.
El hbeag, VHB-DNA y la DNA polimerasa aparecen en el suero inmediatamente después del hbsag, y todos ellos representan replicación viral activa.
La igm anti-hbc comienza a ser detectable en el suero poco antes del comienzo de los síntomas, junto con el inicio de la elevación de las transaminasas sericas.
A lo largo de los meses siguientes la igg anti-hbc remplaza la igm.
El anti-hbe se detecta poco después de la desaparición de la hbeag, lo que
implica que la infección aguda llego a su pico máximo y la enfermedad esta
empezando a resolverse.
La igg anti-hbs no aumenta hasta que la fase aguda de la enfermedad ha acabado, y generalmente no se detecta hasta algunas semanas o varios meses
después de la desaparición de la hbsag. El anti-hbs puede persistir durante toda
la vida, otorgando protección frente a la enfermedad.
Patología del Hígado, Vesícula Biliar y Páncreas Exocrino Dubón J., Martínez A., Solórzano L.
El estado de portador se define por la presencia de hbsag en el suero durante al menos 6
meses a partir de su detección inicial. La replicación crónica de viriones se caracteriza
por la persistencia de hbsag, hbeag y DNA del VHB circulante, generalmente
acompañados de anti-hbc y ocasionalmente anti-hbs. Estos pacientes pueden presentar
daño hepático progresivo.
Virus de la hepatitis C
Es una causa importante de enfermedad hepática en todo el mundo. El VHC es la
infección crónica transmitida por sangre mas frecuente y representa la causa de casi la
mitad de todos los pacientes con enfermedad hepática crónica en Estados Unidos.
Las principales vías de transmisión son inoculaciones y transfusiones sanguíneas:
Uso de drogas IV 60%
Transfusiones realizadas antes de 1991 10%
Px en hemodiálisis y trabajadores del área de salud 5%.
La transmisión sexual es el único factor de riesgo probable en un 15% de los casos, aunque el riesgo de transmisión por esta vía es bajo.
Riesgo de transmisión peri natal 6%
Los pacientes con cirrosis idiopática y carcinomahepatocelular tienen grados de
prevalencia anti-VHC mayores del 50%. La infección aguda por VHC no se detecta
clínicamente.
Al contrario de lo que sucede en el VHB, la mayoría de los pacientes infectados
progresan a enfermedad crónica y, finalmente, desarrollan cirrosis cerca del 20% de
los px con infección crónica por VHC. Por eso en la próxima década el VHC podría
llegar a ser en el mundo occidental la primera cusa de enfermedad hepática crónica
debido a al sustancial aumento del numero de individuos con alto riesgo de progresión
a cirrosis.
El VHC y otro virus muy parecido, VHG, son hepacivirus y ocupan un genero en la
familia Flaviviridae. Es un virus pequeño, con envoltura, formado por una sola cadena
pequeña de RNA. El genoma codifica para una sola poliproteina en una sola pauta de
lectura, la cual es procesada posteriormente en proteínas funcionales.
Patología del Hígado, Vesícula Biliar y Páncreas Exocrino Dubón J., Martínez A., Solórzano L.
Debido a la baja fidelidad de la RNA polimerasa del VHC (NS5B), el virus es
intrínsecamente inestable, dando lugar a múltiples genotipos y subtipos. La proteína E2
de la envoltura, es el blanco al que se dirigen muchos anticuerpos anti-VHC, pero
también es la región mas variable de todo el genoma viral, posibilitando la emergencia
de variantes virales capaces de escapar a la neutralización por estos anticuerpos.
Además el VHC es capaz de evadir de forma activa la respuesta celular antiviral
mediada por interferón, debido a que inhiben la protein-cinasa de doble cadena RNA
activada inducida por interferón, que interviene en la respuesta antiviral al IFN. Una de
las características típicas por la infección de VHC es la aparición de brotes repetidos de
lesión hepática, resultantes de la reactivación de una infección PRE-existente o e la
emergencia de una nueva variante mutante endógena. La infección persistente y la
hepatitis crónica son las principales características de la infección por VHC, a pesar e
la naturaleza generalmente asintomática de la enfermedad aguda. La cirrosis puede
desarrollarse en un plazo de 5 a 20 años después de la infección aguda.
Diagnostico serológico
PI: 2-26 semanas con una media de 6 a 12 semanas. El RNA se detecta en sangre
durante 1-3 semanas, coincidiendo con la elevación sérica de las transaminasas.
Patología del Hígado, Vesícula Biliar y Páncreas Exocrino Dubón J., Martínez A., Solórzano L.
En la infección aguda sintomática por VHC, los anticuerpos anti-VHC se detecta solo
en un 50-70% de los pacientes; en el resto aparece después de las 3-6 semanas.
Una característica clínica que es muy típica de la inflamación crónica por el VHC es la
elevación episódica de las transaminasa sericas, alternando con intervalos en los que
los valores son normales o cerca de la normalidad.
Virus de la hepatitis D
También conocido como ¨ virus de la hepatitis delta ¨. Es el único virus RNA cuya
replicación es defectiva, y causa infección únicamente cuando esta encapsulado por
hbsag. Por es, aunque taxonómicamente es distinto del VHB, el VHD es absolutamente
dependiente de la información genética proporcionada por el VHB para poder
multiplicarse y solamente causa hepatitis en presencia de este otro virus. La hepatitis
delta aparece en dos situaciones:
1. Coinfección aguda
2. Sobre infección. Produce enfermedad después de aproximadamente 30-50 días.
La infección por el agente delta se encuentra en todo el mundo pero su prevalencia es
muy variable. En África, en el Este Medio y en el sur de Italia, del 20 al 40% de los
pacientes hbsag tienen anticuerpos anti-VHD. Sorprendentemente la infección por el
virus delta es muy poco frecuente en la gran población de pobladores de hbsag del
sudeste de Asia y China.
El VHD es una partícula de 35 nm y de doble envoltura que, al microscopio electrónico,
se parece a la ¨ partícula de Dane ¨ del VHB. Asociado con el hdag se encuentra una
pequeña molécula circular de RNA monocatenario, cuya longitud es menor que la del
genoma de cualquier virus animal conocido.
Diagnostico serológico
El RNA del VHD puede detectarse en la sangre y en el hígado inmediatamente antes y
en los días cercanos a los síntomas agudos de la enfermedad. El indicador mas fiable de
la exposición reciente al VHD es la igm anti VHD, aunque generalmente su aparición es
Patología del Hígado, Vesícula Biliar y Páncreas Exocrino Dubón J., Martínez A., Solórzano L.
tardía y su vida media es corta. No obstante, el mejor indicador de la coinfección por
VHD y VHB es la detección de la igm contra el hdag y el hbcag. Cuando la hepatitis
crónica delta se deba a una sobre infección por el VHD, se encuentra en el suero hbsag
y la igm anti-VHD persistente varios meses o aun mas tiempo.
Virus de la hepatitis E
Es una infección transmitida por vía enteral, a través del agua, y afecta principalmente a
adultos jóvenes y adultos. Se comunicaron epidemias en Asia y en el Subcontinente
Indio, África Sub-Sahariana y México.
Una característica del VHE es la elevada mortalidad entre las mujeres embarazadas,
que casi llega al 20%. En la mayoría de los casos la enfermedad se auto limita; el VHE
no se asocia con enfermedad hepática crónica ni con viremia persistente.
PI= 6 semanas
El VHE es un virus RNA monocatenario y sin envoltura estructuralmente similar a los
Calliciviridae. Las partículas virales son de 32 – 34 nm de diámetro, y el genoma del
RNA tiene un tamaño aproximado de 7.6 kb. Durante la infección activa puede
identificase un antígeno especifico (VHE Ag) en el citoplasma de los hepatocitos, y los
viriones se excretan por las heces durante la enfermedad aguda.
Diagnostico serológico
El inicio del aumento de las transaminasas sericas, la enfermedad clínica y el aumento
de los títulos de igm anti-VHE son prácticamente simultáneos. Los síntomas ceden en 2
a 4 semanas, tiempo durante el cual la igm se reemplaza por un titulo persistente de igg
anti-VHE.
Otros virus de la hepatitis
Los hechos epidemiológicos que se atribuyeron al supuesto ¨ virus F ¨ no se han
reiterado, ni el agente F se ha Identificado. Sin embargo, un flavivirus que comparte
algunas características con el VHC se identifico en 1995 llamándolo virus de la hepatitis
G, este se transmite por sangre o productos sanguíneos contaminados y posiblemente
por vía sexual. La prevalencia del RNA del VHG en donantes de sangre se sitúa entre 1
Patología del Hígado, Vesícula Biliar y Páncreas Exocrino Dubón J., Martínez A., Solórzano L.
y el 4 %. El VHG se elimina del plasma hasta en un 75% de los casos; en los restantes
la infección se vuelve crónicas. El sitio de replicación viral mas frecuente son las
células mononucleares. El nombre VHG es inapropiado debido a que no es virus
hepatotropo, ni tampoco produce un aumento de las transaminasas sericas. Datos
adicionales indican que el VHG no tiene efecto patógeno, por lo que no seria necesario
realizar el estudio de RNA-VHG a los productos sanguíneos. Este virus se detecta con
frecuencia en pacientes VIH positivos, y curiosamente esta coinfección podría tener un
efecto protector en la progresión de la infección por VIH.
Síndromes clínico patológicos
Después de la exposición a un virus hepatotropo pueden presentarse varios síndromes
clínicos:
1. Infección asintomático aguda con recuperación completa: solo evidencia
serológica. Identificados de forma incidental por una elevación mínima de las
transaminasas o por presencia de anticuerpos antivirales. Mundialmente se
presenta más en niños.
2. Hepatitis aguda sintomática con recuperación completa: anicterica o icterica
3. Hepatitis crónica: con o sin progresión a cirrosis
4. Hepatitis fulminante: con necrosis hepática masiva o submasiva.
Otros agentes infecciosos o no, y en particular fármacos o tóxicos, pueden ocasionar
síndromes clínicos similares.
*Infección aguda sintomática con recuperación aguda completa
Cualquiera que sea el agente, la enfermedad es más o menos la misma, y puede
dividirse en 4 fases:
1. Periodo de incubación. El pico de infectividad se produce durante los últimos
días asintomáticos del periodo de incubación y en los primeros días de los
síntomas agudos.
2. Fase pre-ictérica esta marcada por síntomas constitucionales no específicos. El
malestar esta seguido en unos pocos días por fatiga general, nauseas y perdida
de apetito. La perdida de peso, cefaleas, mialgias y artralgias y diarreas son
inconstantes. El 10% de los pacientes con hepatitis aguda (sobre todo por VHB)
desarrollan un síndrome similar a la enfermedad del suero que consiste en fiebre,
erupción cutánea y artralgia, atribuible a los complejos inmunes circulantes. Se
ha propuesto que el verdadero origen de todos estos síntomas se debe a la
elevación sérica de las transaminasas. La exploración física revela un hígado
ligeramente aumentado de tamaño y doloroso a la palpación.
3. Fase ictérica. Si aparece, esta ocasionada principalmente por bilirrubina
conjugada. Es frecuente en adultos con una infección aguda por VHA, pero ésta
está ausente a en casi la mitad de los casos de VHB y en la mayoría de los casos de VHC. Curiosamente, cuando aparece la ictericia los síntomas empiezan a
ceder y el paciente empieza a sentirse mejor. La retención de ácidos biliares
puede ocasionar un prurito molesto. Los hallazgos de laboratorio incluyen la
prolongación del tiempo de protombina e hiperglobulinemia mientras que la
fosfatasa alcalina sérica suele sufrir solo un aumento ligero.
4. Convalecencia. En pocas semanas o meses los síntomas desaparecen. La
recuperación es iniciada por la generación de una fuerte respuesta de células T
Patología del Hígado, Vesícula Biliar y Páncreas Exocrino Dubón J., Martínez A., Solórzano L.
sobre los antígenos virales expresados en la superficie de las células hepáticas
infectadas.
* Hepatitis crónica La hepatitis crónica se define como la evidencia sintomática, bioquímica o serológica de
la prolongación o de la reaparición de una enfermedad hepática durante mas de 6 meses,
asociada a una inflamación y necrosis histológicamente documentada. Aunque los virus
de la hepatitis son los responsables de la mayoría de los casos de hepatitis crónica,
existen otras causas como alcoholismo crónico, enfermedad de Wilson, deficiencia de
1- antitripsina, fármacos (isoniazida, metildopa, metrotexato ) y la inmunidad. En todas las instancias de hepatitis crónica, la etiología es el indicador individual más
importante del riesgo de progresión a cirrosis.
Las hepatitis virales crónicas constituyen un estado de portador, en el que aquellos
individuos albergan un virus en replicación y, por lo tanto, pueden transmitirlo. Los
portadores de virus hepototropos incluyen:
Aquellos que alberga uno o mas de estos virus pero que sufren poco o ningún efecto clínico ni histológico,
Aquellos que tienen una enfermedad crónica por los hallazgos histológicos o de
laboratorio pero que están asintomáticos desde el punto de vista clínico y sin
incapacidad, y
Aquellos que tienen una enfermedad crónica clínicamente evidente.
Todos estos pacientes constituyen reservorios de la infección. Los individuos con
alteraciones a la inmunidad tienen una particular propensión a ser portadores, debido a
que no pueden desarrollar una respuesta protectora por parte de los linfocitos T.
En algunos pacientes, el único signo de enfermedad crónica es la persistente elevación
de los niveles séricos de las transaminasas. El síntoma más común es la fatiga. Los
hallazgos físicos son escasos, lo más común es la aparición de arañas vasculares,
eritema palmar, hepatomegalia leve, dolor hepático y leve esplenomegalia. Los estudios
de laboratorio pueden revelar un tiempo de protrombina prolongado y, en algunos
casos, hiperglobulinemis, hiperbilirrubinemia, y aumentos leves de los niveles de
fosfatasa alcalina. Los complejos circulantes pueden causar vasculitis o
glomerulonefritis. La crioglobulinemias se presenta en aproximadamente el 35% de los
pacientes con hepatitis crónica por VHC.
La evolución clínica de la hepatitis viral es impredecible. Las principales causas de
muerte son la cirrosis, con fallo hepático y encefalopatía hepática o hematemesis masiva
por rotura de las varices esofágicas, y carcinoma hepatocelular en aquellos con una
infección de largo tiempo por VHB (particularmente de adquisición neonatal) o por
VHC.
Patología del Hígado, Vesícula Biliar y Páncreas Exocrino Dubón J., Martínez A., Solórzano L.
Patología del Hígado, Vesícula Biliar y Páncreas Exocrino Dubón J., Martínez A., Solórzano L.
Hepatitis fulminante
Se denomina fallo hepático fulminante a la insuficiencia hepática que progresa a
encefalopatía hepática en 2 a 3 semanas desde el comienzo de los síntomas. Un curso
menos rápido, que se extiende hasta 3 meses, se denomina fallo hepático subfulminante.
Las causas de hepatitis fulminante incluyen:
Viral en un 12%, casi todos ellos debido a VHA o VHB
Toxicidad por fármacos o sustancias químicas 52%
Misceláneas, como la exposición a mico toxinas de los hongos Amanita phalloides.
En el 18 % de los casos la causa es desconocida.
Patología del Hígado, Vesícula Biliar y Páncreas Exocrino Dubón J., Martínez A., Solórzano L.
Morfología
El hígado puede estar comprometido en su totalidad o solo en algunas áreas distribuidas
al azar. Con la perdida masiva de sustancia, el hígado se retrae hasta pesar solo 500 a
700g, y se trastorna en un órgano flácido, rojo, cubierto por una capsula arrugada y
demasiado grande. Al corte las áreas necróticas tienen un aspecto rojo fangoso, pastoso,
con zonas de coloración biliar. Microscópicamente, la destrucción completa de
hepatocitos en lóbulos continuos deja una red de reticulita colapsada y respeta los
espacios porta. De forma sorprendente, la reacción inflamatoria puede ser pequeña.
Si el paciente sobrevive más de una semana es posible observar la actividad
regeneradora secundaria de los hepatocitos y de los conductos biliares.
Con la necrosis zonal centrolobulillar provocada por hepatotoxinas directas o isquemia,
la estructura del parénquima se conserva.
En los pacientes con un curso prolongado de necrosis submasiva en parches puede
ocurrir cicatrización fibrosa, dando lugar al desarrollo de la llamada cirrosis
posnecrotica.
El fallo hepático fulminante puede presentarse como ictericia, encefalopatía y aliento
hepático.
Las complicaciones que ponen en riesgo la vida incluye la coagulopatia y sangrado,
inestabilidad cardiovascular, fallo renal, síndrome de distres respiratorio del adulto,
alteraciones acido-base y electrolíticas, y sepsis. La tasa de mortalidad varía en un rango
del 25 a 90% en ausencia de transplante hepático.
Infecciones por bacterias, parásitos y helmintos
Las infecciones bacterianas extrahepaticas, particularmente la sepsis, pueden producir
una inflamación hepática leve y varios grados de colestasis hepatocelular. Un
determinado numero de bacterias puede infectar al hígado e manera directa, entre las
que se incluyen Staphylococcus aureus en los casos de síndrome de Shock toxico,
Salmonella Typha en la fiebre tifoidea, Treponema pallidum en la sífilis secundaria y
terciaria. Además las bacterias pueden proliferar en un árbol biliar que esta alterado por
una obstrucción parcial o completa. En estos casos la composición de la población
Patología del Hígado, Vesícula Biliar y Páncreas Exocrino Dubón J., Martínez A., Solórzano L.
bacteriana refleja la población intestinal, y la importante respuesta inflamatoria aguda
que se desarrolla dentro del árbol biliar intrahepatico se denomina colangitis
ascendente.
Las infecciones por parásitos y helmintos incluyen malaria, esquistosomiasis,
estrongiloidosis, criptosporidiosis, leishmaniasis, equinococosis, y las infecciones por
Fasciola hepática, Clonorchis sinensis y Opisthorchis viverrini.
En los países en vías de desarrollo los abscesos hepáticos son frecuentes. La mayoría
representan infecciones por parasitos, como por ejemplo los abscesos amibianos o
equinococicos, y en menor frecuencia otros organismos protozoarios y helmintos.
La mayoría de los casos se trata de abscesos piógenos, que representan una
complicación de la infección bacteriana de otra localización. Los organismos pueden
llegar al hígado por diferentes vías:
1. La vena porta
2. Vía arterial
3. Vía ascendente por una infección de la vía biliar (col angitis ascendente)
4. Invasión directa del hígado a partir de un foco cercano
5. A través de una herida penetrante
La mayoría de los abscesos hepáticos son el resultado de la propagación portal de
infecciones intraabdominales.
Morfología
El absceso hepático puede presentarse como lesiones únicas múltiples, con un tamaño
variable desde milímetros hasta lesiones masivas de muchos centímetros de diámetro.
La diseminación bacteriana a través de los sistemas arterial o portal se asocia a
múltiplex abscesos de pequeño tamaño, mientras que la extensión por continuidad o el
trauma producen generalmente grandes abscesos solitarios. Los abscesos de origen
biliar, que con frecuencia son múltiples, pueden contener material purulento procedente
de los conductos biliares adyacentes. Las características microscópicas y microscópicas
son similares a las que se pueden ver en cualquier otro tipo de absceso. Ocasionalmente
puede identificarse los organismos causantes, como en el caso de abscesos fúngicos o
parasitarios. En raras ocasiones, los abscesos localizados en la región subdiafragmatica,
en particular los amebianos, se pueden abrir a la cavidad torácica dando lugar a
empiemas o abscesos pulmonares. De la misma manera, la rotura de un absceso
subcapsular hepático puede producir peritonitis o abscesos peritoneales localizados.
Se asocian con fiebre y, en muchos casos, con dolor en el hipocondrio derecho y
hepatomegalia. La tasa de mortalidad de los abscesos hepáticos de gran tamaño varía
del 30 al 90%. Con un diagnostico y tratamiento precoces se puede alcanzar una
supervivencia desde hasta el 80% de los casos.
Hepatopatía alcohólica (Enfermedad Hepática Alcohólica): El consumo excesivo de alcohol es la primera causa de enfermedad hepática en el
mundo. El consumo crónico de alcohol tiene una amplia variedad de efectos adversos,
los de mayor impacto, sin embargo, son las tres formas de enfermedad hepática, que
aunque distintas se superponen con frecuencia: (1) esteatosis hepática, (2) hepatitis
alcohólica, y (3) cirrosis. Estas tres entidades se agrupan en el término de enfermedad
hepática alcohólica. Como las dos primeras formas se pueden desarrollar
independientemente, no se les considera necesariamente cambios continuos.
Patología del Hígado, Vesícula Biliar y Páncreas Exocrino Dubón J., Martínez A., Solórzano L.
Morfología:
Esteatosis hepática (hígado graso). Después de una ingestión incluso moderada de
alcohol aparecen pequeñas (microvesiculares) gotas de lípidos en los hepatocitos. Con
la ingestión crónica, los lípidos se acumulan hasta formar grandes glóbulos
macrovesiculares claros que comprimen y desplazan el núcleo hacia la periferia de los
hepatocitos. Esta transformación se inicia en el centro del lobulillo.
Macroscópicamente, el hígado graso asociado a alcoholismo crónico representa un
órgano aumentado de tamaño (por encima de los 4 a 6 Kg), blando, amarillento y graso;
al inicio no hay fibrosis o puede ser escasa. Si se suspende la ingesta de alcohol los
cambios grasos son completamente reversibles.
Hepatitis alcohólica. La hepatitis alcohólica se caracteriza por lo siguiente:
Edema y necrosis hepatocitarios: las células sufren, de forma aislada o en grupo, edema (balonización) y necrosis. El edema resulta de la acumulación de
grasa y agua, y también de proteínas que en condiciones normales son
secretadas. En algunos casos se observa colestasis en los hepatocitos que
sobreviven y un depósito leve de hemosiderina (hierro) en hepatocitos y
células de Kupffer.
Cuerpos de Mallory: algunos hepatocitos acumulan ovillos de filamentos intermedios de citoqueratina y otras proteínas. Estas inclusiones son
características pero no patognomónicas de la enfermedad hepática alcohólica,
Patología del Hígado, Vesícula Biliar y Páncreas Exocrino Dubón J., Martínez A., Solórzano L.
ya que también pueden verse en la cirrosis biliar primaria, enfermedad de
Wilson, síndromes colestásicos crónicos y tumores hepatocelulares.
Reacción neutrofílica: los neutrófilos penetran en los lóbulos y se acumulan
alrededor de los hepatocitos en degeneración, particularmente aquellos que
tienen cuerpos de Mallory. Los linfocitos y los macrófagos también penetran
en los espacios porta y se extienden hacia el parénquima.
Fibrosis: la hepatitis alcohólica casi siempre se acompaña de una importante activación d las células sinusoidales estrelladas y fibroblastos de los espacios
porta, lo que genera un aumento de la fibrosis.
Aunque se pueden observar hepatocitos esteatósicos, están entremezclados con células
inflamatorias y células estrelladas activadas.
Macroscópicamente, el hígado es de aspecto rojo moteado con aéreas teñidas de bilis;
con frecuencia se observan nódulos y fibrosis, indicando la evolución a cirrosis.
Cirrosis alcohólica. La forma final e irreversible de la enfermedad hepática alcohólica
generalmente tiene una evolución lenta e insidiosa. Inicialmente, el hígado cirrótico es
pardoamarillento y graso y está aumentando de tamaño, y de su peso se aproxima a los
2Kg. Con los años, el hígado toma un color marrón, retraído, sin grasa, y en ocasiones
llega a pesar menos de 1 Kg. La cirrosis se puede desarrollar más rápido en el marco de
una hepatitis alcohólica en un periodo de 1 a 2 años.
La actividad regenerativa de los hepatocitos que quedan atrapados en el parénquima
genera «micronodulos» de tamaño bastante uniforme. Con el tiempo, la nodularidad se
hace más prominente, y la presencia de grandes nódulos diseminados en la superficie le
dan la apariencia de empedrado. Cuando los tabiques fibrosos disecan y rodean los
nódulos, el hígado se vuelve más fibroso, pierde la grasa y progresivamente disminuye
Patología del Hígado, Vesícula Biliar y Páncreas Exocrino Dubón J., Martínez A., Solórzano L.
de tamaño. Los islotes parenquimatosos son comprimidos por bandas de tejido fibroso
cada vez más anchas, y el hígado va adoptando un patrón mixto micronodular y
macronodular. La necrosis isquémica y la obliteración fibrosa de los nódulos dan lugar
a regiones de tejido de aspecto indurado, pálido y cicatrizal («cirrosis de Leannec»). Por
ello, la cirrosis alcohólica en estadio terminal se parece, tanto macroscópica como
microscópicamente, a la cirrosis desarrollada de forma secundaria a hepatitis viral
y de otras causas.
Patogenia:
La ingestión en un corto espacio de tiempo de más de 80 gramos de alcohol (ocho
cervezas o 7 onzas de licor de graduación alcohólica del 80%) durante uno o varios días
produce en general cambios hepáticos leves y reversibles, como el hígado graso. Sin
embargo, solo el 10 al 15% de los alcohólicos desarrollan cirrosis. Las mujeres son
más susceptibles al daño que los hombres probablemente debido a que presentan un
metabolismo gástrico de etanol más lento y una menor masa corporal. Posiblemente por
causas genéticas, determinados individuos pueden presentar una mayor susceptibilidad.
Sin embargo, todavía no se han podido identificar marcadores genéticos fidedignos de
mayor susceptibilidad. La cirrosis se puede desarrollar sin evidencia previa de esteatosis
o hepatitis alcohólica. En ausencia de una clara comprensión de los factores
patogénicos que influyen en el daño hepático, no puede proponerse un límite superior
«seguro» de consumo de alcohol (a pesar de la actual popularidad de los vinos tintos en
la prevención de la enfermedad vascular coronaria).
Además el alcohol es un alimento y puede convertirse en una de las principales fuentes
calóricas de la dieta de un alcohólico, desplazando a otros nutrientes y llevando a la
malnutrición y deficiencia de vitaminas (como la vitamina B₁₂). Esto se acompaña de alteración de la función digestiva, principalmente relacionada con el daño crónico de la
mucosa gástrica e intestinal, y pancreatitis. El alcohol induce también la liberación de
endotoxinas bacterianas dentro de la circulación portal desde el intestino lo que
produce eventos inflamatorios dentro del hígado.
De esta manera, la enfermedad hepática alcohólica es una enfermedad crónica
caracterizada por esteatosis, fibrosis progresiva, cirrosis y una marcada alteración de
la perfusión vascular. En esencia, la enfermedad hepática alcohólica debe considerarse
un estado de desadaptación, en el cual las células hepáticas responden de una manera
exageradamente patológica a un estimulo (alcohol) que originalmente solo tuvo un
efecto solo ligeramente perjudicial.
Manifestaciones clínicas:
La esteatosis hepática puede manifestarse con hepatomegalia y un aumento leve de los
niveles séricos de bilirrubina y fosfatasa alcalina. Por el contrario, la hepatitis
alcohólica se manifiesta de forma aguda, generalmente después de un periodo de
ingesta alcohólica intensa. Las manifestaciones clínicas y de laboratorio pueden variar
desde mínimas hasta similares a un fallo hepático fulminante. Puede presentarse un
síndrome colestásico agudo que puede simular la obstrucción de los conductos biliares
mayores. La hepatitis alcohólica también puede superponerse a una cirrosis ya
establecida. Sin embargo, en algunos pacientes, a pesar de la abstinencia, la hepatitis
persiste y progresa a cirrosis.
Las manifestaciones de la cirrosis alcohólica son similares a las de otras formas de
cirrosis presentadas anteriormente. Con frecuencia, los primeros signos de cirrosis se
relacionan a complicaciones de la hipertensión portal, incluyendo la hemorragia por
Patología del Hígado, Vesícula Biliar y Páncreas Exocrino Dubón J., Martínez A., Solórzano L.
varices que pone en peligro la vida. Finalmente, la cirrosis puede permanecer silente
clínicamente, siendo descubierta tan sólo en la autopsia o cuando una situación de
estrés, como infección o trauma, provoca un desequilibrio hacia la insuficiencia
hepática.
En la enfermedad alcohólica terminal las causas de muerte son: (1) coma hepático, (2)
hemorragia intestinal masiva, (3) infección intercurrente, (4) síndrome hepatorrenal
posterior a un episodio de hepatitis alcohólica, y (5) carcinoma hepatocelular en el 3 al
6% de los casos.
Objetivo 6
Cirrosis:
La cirrosis se sitúa entre las primeras diez causas de muerte en el mundo occidental. Sus
principales causas a nivel mundial son el abuso de alcohol y las hepatitis virales. La
cirrosis como estadio terminal de la enfermedad hepática crónica se define por tres
características:
1. Puentes fibrosos septales en forma de delicadas bandas o de cicatrices anchas
que unen un espacio porta con otro o con venas hepáticas terminales.
2. Nódulos parenquimatosos formados por proliferaciones hepatocitaria rodeada
por fibrosis, con diámetros variables desde muy pequeños (< 3 mm,
micronódulos) a grandes (varios centímetros, macronódulares).
3. Alteraciones de la arquitectura completa del hígado.
Varias características de la cirrosis deberían remarcarse:
El daño del parénquima y la fibrosis consecuente son difusos, extendiéndose a través del hígado.
La nodularidad es parte del diagnóstico y refleja el equilibrio entre la actividad
regenerativa y la cicatrización constrictiva.
El parénquima afectado y las cicatrices reorganizan la arquitectura vascular con la formación de interconexiones anormales entre la afluencia vascular y los
canales de flujo de salida de la vena hepática.
La fibrosis es el elemento característico del daño progresivo del hígado.
La única clasificación satisfactoria de cirrosis se basa en la etiología supuesta
subyacente. La etiología de la cirrosis varia tanto geográfica como socialmente. Las
siguientes son las frecuencias aproximadas de las categorías etiológicas en el mundo
occidental:
Enfermedad hepática alcohólica 60 al 70%
Hepatitis viral 10%
Enfermedades biliares 5 al 10%
Hemocromatosis primaria 5%
Enfermedad de Wilson rara
Déficit de α₁-antitripsina rara
Cirrosis criptogenética 10 al 15%
Después de que se han excluido todas las causas conocidas de cirrosis, un número
sustancial de cirrosis permanece sin aclarar. Denominada cirrosis criptogenetica, la
magnitud de esta categoría «cajón de sastre» habla de forma elocuente de la dificultad
para discernir entre las múltiples causas de cirrosis.
Patología del Hígado, Vesícula Biliar y Páncreas Exocrino Dubón J., Martínez A., Solórzano L.
Una vez que la cirrosis está establecida, generalmente es imposible establecer un
diagnóstico etiológico basándose solamente en las características morfológicas.
Patogenia:
Los procesos patogénicos centrales en la cirrosis son la fibrosis progresiva y la
reorganización de la microarquitectura vascular del hígado. En la cirrosis, el colágeno
tipo I y III se deposita en los lóbulos, creando tractos fibrosos finos y gruesos. Se
forman nuevos canales vasculares en los tabiques que conectan las estructuras
vasculares de la región portal (arterias y venas portales) con las venas hepáticas
terminales, intercomunicando la sangre alrededor del parénquima.
En particular, la secreción hepatocelular de proteínas (p. ej., albúmina, factores de la
coagulación, lipoproteínas) esta muy afectada.
En la cirrosis la mayor fuente de colágeno son las células estrelladas perisinusoidales
que se encuentran en el espacio de Disse. Aunque normalmente funcionan como células
que almacenan vitamina A (células de Ito), durante el desarrollo de la cirrosis
comienzan a activarse por un proceso que incluye: (1) una potente actividad mitótica en
aéreas donde se desarrolla fibrosis parenquimatosa, (2) una variación fenotípica del
estado de lipocito en reposo a un fenotipo transicional de miofibroblasto, y (3) una
aumento en la capacidad de síntesis y secreción de matriz extracelular.
Además, la mayor activación de las células estrelladas se encuentra en áreas de gran
necrosis hepatocelular e inflamación. El estimulo para la activación de las células
estrelladas puede llegar desde diferentes fuentes:
Inflamación crónica.
La producción de citocinas por células endógenas activadas.
Alteración de la matriz extracelular.
Estimulación directa de células estrelladas por toxinas.
A través de todo el proceso de de daño y fibrosis del hígado, los hepatocitos remanentes
son estimulados a regenerar y proliferar como nódulos esféricos.
El resultado final es un hígado fibrótico y nodular con una grave limitación de la
distribución de sangre a los hepatocitos, y la consiguiente disminución de la capacidad
de los hepatocitos para secretar sustancias en el plasma. Así, el paciente cirrótico puede
Patología del Hígado, Vesícula Biliar y Páncreas Exocrino Dubón J., Martínez A., Solórzano L.
desarrollar ictericia e incluso fallo hepático, a pesar de tener una masa hepática
normal.
Manifestaciones clínicas:
Todas las formas de cirrosis pueden ser clínicamente silentes. Cuando la enfermedad es
sintomática, presenta manifestaciones clínicas inespecíficas: anorexia, pérdida de peso,
debilidad, osteoporosis y, en los casos de enfermedad avanzada, debilidad franca. Puede
desarrollarse fallo hepático en forma incipiente o claramente evidente.
La mayoría de las muertes relacionadas con cirrosis involucran los siguientes
mecanismos:
(1) Fallo hepático progresivo, (2) complicaciones relacionadas con la hipertensión
portal, o (3) el desarrollo de carcinoma hepatocelular.
Hipertensión Portal El aumento de la resistencia en la vena porta puede deberse por una variedad de
circunstancias, que se pueden dividir en:
Pre hepáticas: trombosis obstructiva, estenosis portal , esplenomegalia masiva que
desplace mucha sangre a la vena esplácnica.
Hepáticas: mayormente cirrosis, en
menor cantidad esquistosomiasis,
esteatosis hepática masiva,
enfermedades granulomatosas
difusas (sarcoidosis y TB miliar) y
enfermedades de la micro circulación portal
(hiperplasia regenerativa nodular)
Posthepaticas: Insuficiencia cardiaca
derecha severa, pericarditis
constrictiva y la obstrucción del
flujo de salida de la vena hepática
Las cuatro consecuencias clínicas
mayores son:
Ascitis
“Cortocircuitos” venosos
portosistemicas
Esplenomegalia congestiva
Encefalopatía Hepática
Ascitis La ascitis es la acumulación
excesiva de liquido en la cavidad
peritoneal. Usualmente es un
liquido seroso con menos de 3 gr/dL de proteínas.
Cuando la ascitis tiene mucho tiempo de evolución, el liquido peritoneal se puede filtrar
por los vasos linfáticos transdiafragmaticos causando hidrotórax.
Patología del Hígado, Vesícula Biliar y Páncreas Exocrino Dubón J., Martínez A., Solórzano L.
La ascitis se causa por estos mecanismos:
Hipertensión sinusoidal
Filtración de linfa hepática a la cavidad peritoneal
Extravasación de liquido intestinal
Retención renal de agua y sodio
Cortocircuitos Venosos Portosistemicos
Con la hipertensión portal, se dan cortocircuitos donde la circulación portal comparte
capilares con la circulación sistémica. Los sitios principales son las venas rectales
(hemorroides), en la unión gastroesofagica (varices esofágicas), el retroperitoneo y el
ligamento falciforme del hígado (circulación colateral peri umbilical o cabeza de
medusa).
Esplenomegalia
Con la hipertensión portal a largo plazo se puede causar esplenomegalia congestiva. El
grado de la esplenomegalia varía y puede hasta causar anormalidades hematológicas.
Neoplasias Malignas Hepáticas El hígado y los pulmones son los órganos donde mas se metastatizan los canceres.
Los canceres primarios del hígado son:
Hepatoblastoma
Angiosarcomas
Carcinoma Hepatocelular
Colangiocarcinoma
El hepatoblastoma es el tumor hepático mas común de la niñez, usualmente fatal. Se
deriva de células embrionarias y tiene dos variantes anatomicas:
Tipo epitelial
Tipo Mesenquimal y epitelial mixto
El angiosarcoma es similar a los que aparecen en otros lugares, pero son de interés por
su relación con la exposición a cloruro de vinilo, arsénico o Thorotrast. Es altamente
agresivo, y mata en un año.
Carcinoma Hepatocelular El (carcinoma hepatocelular) CHC constituye casi toda la incidencia de carcinomas
hepáticos primarios.
Mas del 85% de los casos de CHC ocurren en países con alta incidencia de infección del
VHB. La transmisión vertical de la madre a los niños aumenta 200 veces el riesgo de
CHC en la vida adulta. En la mitad de estos casos, no se presenta la cirrosis, y el cáncer
aparece entre los 20 y 40 años.
En los países con baja incidencia de VHB, la cirrosis esta en el 85 a 90% de los casos de
CHC, y rara vez se encuentra en pacientes menores de 60 años.
Patología del Hígado, Vesícula Biliar y Páncreas Exocrino Dubón J., Martínez A., Solórzano L.
Patogenia
Las tres asociaciones etiológicas mas importantes en el CHC son:
Infecciones virales (VHB, VHC)
Alcoholismo Crónico
Contaminantes alimenticios (principalmente aflatoxinas)
Se ha podido relacionar la hepatitis viral crónica por el virus de hepatitis B y C y el
CHC. Estos factores han sido implicados:
Ciclos a repetición de muerte celular y regeneración.
Mutaciones genéticas celulares
Displasia de los hepatocitos
Inestabilidad genética del hepatocito por la presencia de ADN viral
Morfologia
El CHC puede ser macroscópicamente unifocal, multifocal o difuso. Los tres patrones
causan hepatomegalia, especialmente el unifocal y multifocal.
Los CHC son usualmente más pálidos que el parénquima circundante y a veces toman
un color verdoso cuando tienen células bien diferenciadas que secretan bilirrubina.
Todos los patrones de CHC tienen una gran propensidad a invadir los vasos sanguíneos,
causando metástasis intrahepaticas extensas y hasta invasión de la vena porta, cava y
hasta la aurícula derecha.
Los CHC varían desde muy bien diferenciado a muy indiferenciado. En el bien y
moderadamente diferenciado, las células toman una disposición trabecular o acinar
pseudoglandular. En los pobremente diferenciados, los tumores son pleomorficos con
células anaplasicas gigantes.
Un variante de CHC es el carcinoma fibrolaminar. Ocurre en jóvenes adultos (20-40
años) sin factores de riegos. Usualmente solo es un tumor duro, único “cirrótico” con
bandas fibroticas a través de el.
El CHC se disemina extensamente dentro del hígado y puede metastatizar por via
hematogena principalmente por la vena hepática al pulmon, cuando ya esta avanzada la
enfermedad. Tambien hay invasión de los nódulos linfáticas cercanos.
Colangiocarcinoma El colangiocarcinoma es un tumor maligno del árbol biliar, originado de ductos biliares
intra y extra hepáticos.
Los factores de riesgo para el colangiocarcinoma son:
Colangitis esclerosante primaria
Enfermedades fibropolicisticas congénitas del sistema biliar
Exposicion al Thorotrast (medio de contraste)
Morfología
Los colangiocarcinomas intrahepaticos ocurren en el hígado sin cirrosis y pueden seguir
el sistema de los ductos intrahepaticos portales para crear una masa tumoral con forma
similar a un árbol. Tambien puede ser una masa. En ambos casos, se da una invasión
linfática y vascular que da por resultado un gran numero de metástasis intrahepaticas.
Patología del Hígado, Vesícula Biliar y Páncreas Exocrino Dubón J., Martínez A., Solórzano L.
Los colangiocarcinomas son similares a los adenocarcinomas y pueden ser muy
variables en su morfología. La mayoría son adenocarcinomas esclerosantes
moderadamente diferenciados con estructuras glandulares tubulares.
En algunos pacientes se dan variantes donde se presentan ambos el CHC y el
colangiocarcinoma. Se conocen tres formas:
Masas separadas de CHC y colangiocarcinoma en el mismo hígado
Tumores en colision, donde las masas tumorales de CHC y CC se unen en una
línea identificable
Tumores en el cual el CHC y CC están unidos y mixtos a un nivel celular.
Tumores Metastasicos Los tumores metastasicos del hígado son mucho mas comunes que las neoplasias
primarias.
Las neoplasias que producen metástasis hepática mas frecuente son:
Mama
Pulmón
Colon
Aunque cualquier cáncer puede dar metástasis a hígado, incluyendo las leucemias y
linfomas.
Usualmente las metástasis son múltiples, nodulares y tomas casi el 80% del espacio
desplazando el parénquima y causando hepatomegalia.
Estas metástasis tienden a crecer mas rápido que su irrigación, lo que causa necrosis
central. El hígado no manifiesta señales de insuficiencia hasta que el daño ha sido
masivo.
Enfermedades de la Vesicula biliar
Colelitiasis La colelitiasis es una enfermedad muy común que se encuentra en hasta el 20% de la
población de algunos países, aunque la gran mayoría son asintomáticos.
Hay dos tipos de litos:
Cálculos de colesterol (monohidrato de calcio cristalizado)
Cálculos de Pigmento (sales de calcio de bilirrubina)
Patogenia De Cálculos de Colesterol
Para formar los cálculos de colesterol, se deben dar estas 4 condiciones
simultáneamente:
Supersaturacion de la bilis de colesterol
Hipomotilidad de la vesicula
Aceleracion de la nucleacion del colesterol
Hipersecrecion de moco de la vesicula, que atrapa los cristales, permitiendo su
agregación.
Patología del Hígado, Vesícula Biliar y Páncreas Exocrino Dubón J., Martínez A., Solórzano L.
Condiciones que exacerban los defectos del vaciado vesicular y asi aumentan el riesgo a
la formación de cálculo son: el embarazo, ayuno prolongado, perdida de peso súbita,
alimentación exclusivamente parenteral y daño a la medula espinal.
Cálculos de Pigmento
Los cálculos de pigmento son mezclas complejas de sales de calcio insolubles de
bilirrubina no conjugada con sales de calcio inorgánicas. Por ende, lo que aumente la
bilirrubina no conjugada, aumenta el riesgo de formar cálculos de pigmento.
Prevalencia y Factores de Riesgo
Morfología
Los cálculos de colesterol se dan exclusivamente en la vesicula biliar y varian en su
composición desde el 100% colesterol (raro) hasta el 50%.
Los cálculos de colesterol puro son amarillo palido, redondeadas y tienen una
superficie dura, finamente granular. Al aumentar las proporciones de de carbonato de
calcio, fosfatos y bilirrubina, los cálculos muestras decoloración y al corte pueden ser
laminados de color blanco-grisaseo a negro. Usualmente se encuentran varias piedras
que llegan a tener varios centímetros de diámetro.
Los cálculos compuestos en su mayoría por colesterol son radiolucentes, mientras que el
10-20% tienen suficiente carbonato de calcio para hacerlos radio opacos.
Los cálculos de pigmento se clasifican como negros y cafes. Los cálculos negros se
encuentran en la bilis de la vesicula esteril, mientras que los cálculos cafes se
encuentran en los ductos intra o extra hepáticos infectados.
Los cálculos negros raramente tienen un diámetro mayor a 1.5 cm, y casi siempre tienen
un gran numero con una relación inversa entre el tamaño y el numero, y se deshacen al
tocarse.
Los cálculos cafes suelen ser laminares y suaves y ser de consistencia grasosa.
Debido a su composición, mas de la mitad de los cálculos negros son radio opacos,
mientras que todos los cálculos cafes no lo son.
Patología del Hígado, Vesícula Biliar y Páncreas Exocrino Dubón J., Martínez A., Solórzano L.
Colecistitis La colecistitis se define como inflamación de la vesicula biliar y puede ser aguda,
crónica o aguda superpuesta en el crónica. Casi siempre ocurre en relación con los
cálculos, y es una causa muy común de las cirugías abdominales.
Colecistitis Aguda La colecistitis aguda calculosa es una inflamación aguda de la vesicula, precipitada en
un 90% de los casos por obstruccion del cuello o el ducto cístico.
La colecistitis aguda acalculosa ocurre en la ausencia de cálculos, usualmente en el
paciente grave. La mayoría de los casos se dan en:
Pacientes postopeartorios
Trauma severo
Quemaduras severas
Falla multiorganica
Sepsis
Hiperalimentacion intravenosa prolongada
Post parto
Patogenia
La colecistitis aguda calculosa resulta de la irritación e inflamación química de la
vesicula obstruida. La continuidad de la capa mucosa esta compromotida, exponiendo al
epitelio a las sales biliares. Las prostaglandinas liberadas contribuyen a la inflamación
del muro y la mucosa.
Se desarrolla una dismotilidad vesicular, y la distención y el aumento de la presión
intraluminal comprometen la irrigación de la mucosa.
Todos estos eventos se dan en la ausencia de infección bacteriana. La contaminación se
da mas tarde.
La colecistitis aguda acalculosa se da por isquemia. La arteria cística es única y sin
circulación colateral. Los siguientes factores contribuyen:
Deshidratacion y transfusiones repetidas, aumentando el pigmento
Estasis vesicular, que se da en hiperalimentacion y ventilación asistida
Acumulacion de microcristales de colesterol o moco causando obstruccion del
ducto, sin formar cálculos.
Inflamacion y edema de la pared, comprometiendo la irrigación
Contaminacion bacteriana.
Morfología
En la colecistitis aguda la vesícula se encuentra grande y tensa, rojiza o parda con
descoloraciones violeta a verde-negruzcas de las hemorragias subserosas. La serosa
tiene una capa de fibrina y a veces un exudado supurativo coagulado. No hay diferencia
morfológica entre la colecistitis calculosa y acalculosa, excepto que en una hay calculos
y la otra no.
Cuando el exudado dentro de la vesicula es puro pus, se llama empiema de la vesicula.
En los casos leves, la pared de la vesicula esta engrosada, edematosa e hiperemica.
Patología del Hígado, Vesícula Biliar y Páncreas Exocrino Dubón J., Martínez A., Solórzano L.
En los casos severos, la vesicula esta verde-negruzca y necrótica, llamada colecistitis
gangrenosa, con perforaciones pequeñas o grandes.
Colecistitis Cronica
La colecistitis crónica puede ser una secuela de la colcistitis aguda a repetición. Se
relaciona con colelitisis, en 90% de los casos y su evolución no es muy conocida. En la
crónica, no es necesaria la obstruccion del flujo de salida de la vesicula.
Morfología
Los cambios son variables y a veces minimos. La serosa es lisa y brillante, pero puede
tener fibrosis. La pared puede o no estar gruesa, la pared se encuentra opaca y puede
estar menos flexible que lo usual. La mucosa usualmente se conserva.
En lo microscópico, la inflamación es variada. En los casos mas leves, hay pocos
linfocitos, células plasmáticas y macrófagos en la mucosa y la subserosa. En casos mas
graves, hay fibrosis subepitelial y subserosa, con infiltrado mononuclear.
La proliferación reactica de la mucosa y unión de pliegues mucosos dan lugar a criptas
de epitelio dentro de la pared vesicular. Cuando se dan divertículos de la mucosa se les
llama senos de Rokitansky-Aschoff.
En casos raros, la calcificación extensa da una vesicula de porcelana, que tiene alta
incidencia de cáncer asociado.
Otra condición rara es la colecistitis xantogranulomatosa que se confunde con una
neoplasia maligna, donde la vesicula esta encogida, nodular, crónicamente inflamada,
con focos de necrosis y hemorragias. Las paredes se encuentran muy engrosadas.
Una vesicula atrófica, crónicamente obstruida puede tener solo secreciones claras,
enfermedad llamada hidrops de la vesicula.
Complicaciones
Superinfección bacterial con colangitis o sepsis
Perforación de la vesícula y formación de abscesos
Ruptura de la vesicula con peritonitis difusa
Fistula colecistoenterica biliar con drenaje de bilis a los órganos adjacentes,
entrada de aire y bacterias al árbol biliar y protencialmente ileo provocado por
calculos.
Exacerbacion de enfermedades preexistentes con descompensación cardiaca,
pulmonar, renal o hepática.
Carcinoma de la Vesícula El carcinoma de la vesicular es un poco mas común en las mujeres mayores de los 70.
Usualmente se detecta en estadios tardíos y tiene una muy mala sobrevida. Hay cálculos
en el 60 a 90% de los casos.
Morfología
Los carcinomas de la vesicula tienen dos patrones de crecimiento:
Exofitico
Infiltrante
Patología del Hígado, Vesícula Biliar y Páncreas Exocrino Dubón J., Martínez A., Solórzano L.
El exofitico es mas común y aparece como un area poco definida de engrosamiento e
induración difusa que puede medir centímetros o estar en toda la vesicula. Estos
tumores son firmes y crecen en una forma de coliflor que crece hacia la luz e invade la
pared subyacente. La parte luminal puede ser necrótica, hemorrágica y ulcerada. Los
sitios más comunes son el fondo y el cuello de la vesicula.
La mayoría de los carcinomas de la vesicula son adenomarcinomas. Algunos son
papilares y son de bien a moderadamente diferenciados. Otros son infiltrativos y de
pobremente a no diferenciado. Mas o menos 5% son de células escamosas o tienen
diferenciación adeno escamosa.
Para cuando se detectan, la mayoría ya han invadido el hígado en forma centrifuga y
pueden extenderse a los conductos biliares y los nódulos linfáticos portahepaticos. Las
metástasis a distancia se dan en el peritoneo, tracto gastrointestinal y pulmón
comúnmente.
El páncreas
Pancreatitis aguda: La pancreatitis aguda es un grupo de lesiones reversibles que se caracterizan por una
inflamación del páncreas que varía en gravedad desde edema y necrosis grasa a una
necrosis del parénquima con hemorragia importante.
La pancreatitis aguda es relativamente frecuente, con una tasa de incidencia anual en los
países occidentales de 10 a 20 casos por 100,000 habitantes. Alrededor del 80% de los
casos de los países occidentales se asocian con una de estas dos patologías: enfermedad
del tracto biliar o alcoholismo. La proporción de hombres/ mujeres es de 1:3 en el grupo
de patología biliar y de 6:1 en el de alcoholismo.
Entre las causas menos frecuentes de pancreatitis se encuentran las siguientes:
Obstrucción del sistema de
conductos pancreáticos.
Fármacos (diuréticos tiazidicos, la azatioprina, los estrógenos, la
furosemida, las sulfonamidas, la
metildopa, la pentamidina y la
procainamida).
Infecciones como las paperas, los virus coxsackie y Mycoplasma
pneumoniae.
Trastornos metabólicos.
La isquemia aguda inducida por
trombosis vascular, embolismo,
vasculitis y estados de shock.
Traumatismos.
Alteraciones hereditarias en los genes que codifican las enzimas
pancráticas y sus inhibidores.
Patología del Hígado, Vesícula Biliar y Páncreas Exocrino Dubón J., Martínez A., Solórzano L.
Es importante señalar que entre el 10 y el 20% de las pancreatitis agudas no tienen una
causa conocida asociada. Aunque esta situación se suele conocer como pancreatitis
idiopática. Las alteraciones genéticas asociadas con el desarrollo de pancreatitis
necesitan por lo tanto una mención especial:
Tripsinógeno catiónico:
Este trastorno se debe a mutaciones (hereditarias) en la línea germinal en el gen del
tripsinógeno catiónico (conocido también como PRSS1). Esta mutación abroga un
mecanismo de seguridad, al afectar a un lugar de la molécula de tripsinógeno catiónico
que es esencial para la escisión (inactivación) de la tripsina. Cuando se produce la
mutación en este punto, la tripsina anormalmente activa produce a su vez una activación
de otras proenzimas digestivas, lo cual provoca la aparición de la pancreatitis.
Inhibidor de la serín proteasa, tipo Kazal 1 (SPINK1):
El gen SPINK1 codifica un inhibidor de tripsina pancreática que, como su nombre
sugiere, inhibe la actividad de la tripsina, lo que ayuda a evitar la autodigestión del
páncreas por la tripsina activada. De este modo, las mutaciones hereditarias
inactivadoras en el gen SPINK1 pueden llevar también al desarrollo de una pancratitis.
Morfología:
La morfología de la pancreatitis aguda varia de desde una inflamación y un edema leves
hasta una necrosis y una hemorragia extensas y graves. Las alteraciones básicas son:
(1) extravasación microvascular que produce edema, (2) necrosis de la grasa por
las enzimas lipolíticas, (3) una reacción inflamatoria aguda, (4) destrucción
proteolítica del parénquima pancreático, y (5) destrucción de los vasos sanguíneos
con la posterior hemorragia intersticial. La extensión y el predominio de cada una de
estas alteraciones dependen de la duración y de la gravedad del proceso.
En la forma más leve, la pancreatitis intersticial aguda, las alteraciones histológicas se
limitan a un edema intersticial y a aéreas focales de necrosis en el tejido pancreático y
en la grasa peripancreática.
En la forma más grave, la pancreatitis aguda necrosante, la necrosis del tejido
pancreático afecta a los tejidos acinares y ductales, así como a los islotes de Langerhans.
Puede haber
un daño suficiente en los vasos como para producir una hemorragia en el parénquima
pancreático. Macroscópicamente, el tejido pancreático muestra zonas de hemorragia
roja-negra intercaladas con focos amarillos-blancos de color tiza de necrosis grasa. Los
focos de necrosis grasa se pueden ver también en el tejido graso extrapancreático, como
el epiplón y el mesenterio del intestino, e incluso fuera de la cavidad abdominal, como
en el tejido subcutáneo.
En su forma más grave, la pancreatitis hemorrágica, la necrosis pancreática extensa se
acompaña de una hemorragia difusa de la glándula.
Patología del Hígado, Vesícula Biliar y Páncreas Exocrino Dubón J., Martínez A., Solórzano L.
Patogenia:
Los cambios anatómicos de la pancreatitis aguda sugieren una autodigestión de tejido
pancreático por enzimas pancreáticas inapropiadamente activadas. Esta hipótesis se ve
apoyada por las formas hereditarias de pancreatitis ya descritas.
Como se ha dicho, las enzimas pancreáticas están presentes en las células acinares en
forma de proenzimas, y se tienen que activar para lograr su potencial enzimático
completo. Las enzimas activadas anormalmente producen la desintegración de las
células grasas y el daño de las fibras elásticas de los vasos sanguíneos, respectivamente.
La tripsina convierte también la precalicreína en su forma activada, lo que pone en
marcha el sistema de las cininas, y mediante la activación del factor de Hageman,
también los sistemas de coagulación y del complemento. De esta forma, la inflamación
y la trombosis de los pequeños vasos se amplifican. Por la tanto, la activación del
tripsinógeno es un desencadenante importante en la pancreatitis aguda.
Mecanismos posibles por los que se inicia la activación de las enzimas pancreáticas:
1. Obstrucción de los conductos pancreáticos: la impactación de un cálculo o de
barro biliar en la región de la ampolla de Vater aumenta la presión
intrapancreatica. El bloqueo del flujo ductal favorece la acumulación de un
líquido intersticial rico en enzimas. Dado que la lipasa es una de las pocas
enzimas secretadas en forma activa, puede producir una necrosis grasa local de
la grasa. Según esta hipótesis el edema compromete aun más el flujo sanguíneo,
lo que produce insuficiencia vascular y lesión isquémica de las células acinares.
2. Lesión primaria de la célula acinar: este mecanismo es el más claramente
implicado en la patogénesis de la pancreatitis aguda producida por determinados
virus (p. ej., parotiditis), fármacos y traumatismos directos del páncreas, así
como después de situaciones de isquemia y shock.
3. Transporte intracelular alterado de las proenzimas dentro de las células
acinares: en los modelos animales de lesión acinar, las proenzimas pancreáticas
se liberan a un compartimiento intracelular que contiene hidrolasas lisosómicas
lo que permite la activación de las proenzimas, las rotura de los lisosomas y la
liberación local de las enzimas activadas. El papel de este mecanismo en la
pancreatitis aguda en humanos esta menos claro.
La forma en que el alcohol produce pancreatitis no se conoce. El aumento de la
secreción pancreática exocrina, la contracción del esfínter de Oddi (el musculo en la
ampolla de Vater), y los efectos tóxicos directos sobre las células acinares han sido
hipótesis apoyadas por estudios experimentales. Muchos expertos piensan que la mayor
parte de las pancreatitis alcohólicas son exacerbaciones bruscas de pancreatitis
crónicas, que se presentan como aparentes pancreatitis agudas de novo. Según esta
teoría, la ingestión crónica de alcohol produce la secreción de un fluido pancreático rico
en proteínas, lo que lleva a la producción de depósitos de proteínas y a la obstrucción de
los pequeños conductos pancreáticos, seguidas de los acontecimientos ya descritos.
Patología del Hígado, Vesícula Biliar y Páncreas Exocrino Dubón J., Martínez A., Solórzano L.
Características clínicas: El dolor abdominal es la principal manifestación de la pancreatitis aguda. Su intensidad
varia de ser leve y producir molestias hasta ser grave e incapacitante. La sospecha
diagnostica de pancreatitis aguda se corrobora fundamentalmente por la presencia una
elevación de los niveles pancreáticos de amilasa y de lipasa, y por la exclusión de otras
causas de dolor abdominal.
La visualización directa de un páncreas inflamado en las pruebas de imagen es útil para
el diagnóstico de pancreatitis.
Aunque la mayor parte de los pacientes con una pancreatitis aguda se recuperan
completamente, alrededor del 5% mueren por shock durante la primera semana de la
enfermedad. E un 40 al 60% de los pacientes con una pancreatitis aguda necrosante los
restos necróticos se infectan, generalmente por microorganismos gramnegativos del
tracto digestivo, lo que complica aún más la evolución clínica.
Pancreatitis crónica: La pancreatitis crónica se caracteriza por la inflamación del páncreas con destrucción
del parénquima exocrino, fibrosis y, en las fases más avanzadas, la destrucción del
Patología del Hígado, Vesícula Biliar y Páncreas Exocrino Dubón J., Martínez A., Solórzano L.
parénquima endocrino. Aunque la pancreatitis crónica se puede presentar como
episodios repetidos de pancreatitis aguda, la distinción principal entre pancreatitis aguda
y crónica es la alteración irreversible de la función pancreática que caracteriza a la
pancreatitis crónica. La prevalencia de pancreatitis crónica es difícil de establecer, pero
probablemente oscila entre el 0,04 y el 5%. La causa más frecuente de pancreatitis
crónica es el abuso prolongado del alcohol, y se suele tratar de pacientes varones de
mediana edad.
Entre las causas menos frecuentes de pancreatitis crónica se encuentran las siguientes:
Obstrucción prologada del conducto pancreático por seudoquistes, cálculos, traumatismo, neoplasias o páncreas divisum.
Pancreatitis tropical, que se ve en África y Asia. Se ha atribuido a la
desnutrición.
Pancreatitis hereditaria, que se debe a mutaciones de la línea germinal en los genes PSRR1 o SPINK1.
Pancreatitis crónica idiopática.
Hasta el 40% de los pacientes con pancreatitis crónica no tienen un factor predisponente
reconocible. Sin embargo, del mismo modo que ocurre con la pancreatitis aguda, se
demuestra que un número cada vez mayor de estos casos «idiopáticos» se deben a
mutaciones hereditarias en los genes asociados con la pancreatitis.
Patogenia:
La patogenia de la pancreatitis crónica no está bien definida. Se han propuesto cuatro
hipótesis para explicar el desarrollo de la pancreatitis crónica:
1. Obstrucción ductal por concreciones: los coágulos ductales se pueden calcificar
formando cálculos compuestos por precipitados de carbonato cálcico, y estos
cálculos pueden a su vez obstruir los conductos pancreáticos y contribuir al
desarrollo de la pancreatitis crónica.
2. Tóxica-metabólica: las toxinas, incluyendo el alcohol y sus metabolitos, pueden
ejercer un efecto toxico directo sobre las células acinares; finalmente a la
fibrosis del parénquima pancreático.
3. Estrés oxidativo: el estrés oxidativo inducido por alcohol puede generar
radicales libres en las células acinares, lo que produce la oxidación de los lípidos
de la membrana y la activación de los factores de transcripción. El estrés
oxidativo favorece, por lo tanto, la fusión de los lisosomas y de gránulos de
zimógeno, la necrosis acinar, la inflamación y la fibrosis.
4. Necrosis-fibrosis: se ha propuesto que la pancreatitis aguda inicia una secuencia
de fibrosis perilobular, distorsión ductal y secreción pancreática alterada. El
principal apoyo de esta hipótesis proviene de la observación de los pacientes con
pancreatitis hereditaria. Casi todos los pacientes con episodios repetidos de
pancreatitis aguda desarrollan más tarde una pancreatitis crónica. Esto sugiere
que la tripsina activada puede producir por si misma pancreatitis crónica.
Se han identificado distintas quimiocinas en la pancreatitis crónica, incluyendo la
interleucina-8 (IL-8) y la proteína quimiotactica de monocitos (MCP-1). Además el
factor transformante de crecimiento β (TGF-β) y el factor de crecimiento derivado de
plaquetas inducen la activación y la proliferación de los miofibroblastos periacinares
Patología del Hígado, Vesícula Biliar y Páncreas Exocrino Dubón J., Martínez A., Solórzano L.
(células pancreáticas esteladas), que da lugar a la formación e depósitos de colágeno y,
finalmente, a fibrosis.
Morfología:
La pancreatitis crónica se caracteriza por la fibrosis parenquimatosa, la reducción
del número y tamaño de los acinos respetando relativamente los islotes de
Langerhans, y por una dilatación variable de los conductos pancreáticos.
Estos cambios se suelen acompañar de un infiltrado inflamatorio crónico localizado
alrededor de los lóbulos y conductos. El epitelio ductal puede estar atrofiado o
hiperplásico, o puede mostrar metaplasia escamosa, y las concreciones ductales pueden
ser evidentes. La pérdida acinar es una característica constante. Los islotes restante s de
Langerhans se encuentran incluidos en el tejido esclerótico y se pueden fusionar y
aparecer aumentados de tamaño.
Macroscópicamente, la glándula esta indurada, algunas veces con unos conductos muy
dilatados y con calcificaciones visibles.
Características clínicas:
La pancreatitis crónica puede presentarse de distintas formas. Se puede asociar con
ataques repetidos de dolor abdominal moderado, ataques recurrentes de dolor leve o
dolor abdominal o dolor de espalda persistente. Los ataques pueden verse precipitados
por el consumo de alcohol, las comidas muy copiosas (o que requiere un aumento de la
demanda de la función del páncreas) o el uso de opiáceos o de otros fármacos que
aumentan el tono del esfínter de Oddi.
Aunque la pancreatitis crónica no suele ser una situación de riesgo vital inmediato, el
pronóstico a largo plazo de los pacientes con pancreatitis crónica es malo, con uma
mortalidad a los 20-25 años del 50%. Se puede producir una insuficiencia pancreática
exocrina grave y una malabsorción, así como diabetes mellitus. En otros pacientes, el
dolor crónico grave puede ser el problema dominante.
Carcinoma pancreático: El adenocarcinoma ductal infiltrante del páncreas, conocido con mas frecuencia como
«cáncer de páncreas» es el cuarta causa de muerte por cáncer es Estados Unidos,
precedida solo por el cáncer de pulmón, colon y mama.
El cáncer de páncreas tiene una de las mayores tasas de mortalidad de los cánceres. La
supervivencia estimada a los 5 años es descorazonada, inferior al 5%.
Patología del Hígado, Vesícula Biliar y Páncreas Exocrino Dubón J., Martínez A., Solórzano L.
Precursores del carcinoma de páncreas:
Al igual que hay una progresión en el colon y el recto desde un epitelio no neoplásico
hasta adenoma y luego carcinoma invasivo, hay una progresión en el páncreas de
epitelio no neoplásico a lesiones histológicamente no invasivas en los pequeños
conductos y ductillos hasta carcinoma invasivo. Estas lesiones precursoras se llaman
«neoplasias pancreáticas intraepiteliales» (PanIN).
Carcinogénesis molecular:
Como todos los cánceres, el cáncer de páncreas es fundamentalmente una enfermedad
genética –una enfermedad de mutaciones hereditarias y adquiridas en los genes
asociados con el cáncer-. Las alteraciones moleculares en la carcinogénesis pancreática
incluyen las siguientes:
K-RAS. El gen K-ras (cromosoma 12p) es el oncogén alterado que se asocia con mas frecuencia con el cáncer de páncreas. Este oncogén esta activado por
una mutación puntual en el 80 al 90% de los cánceres de páncreas.
p16. El gen p16 (cromosoma 9p) es el gen supresor de tumores que se inactiva
con más frecuencia en el cáncer de páncreas. Esta inactivado en el 95% de los
casos.
SMAD4. El gen supresor de tumor SMAD4 (cromosoma 18q) esta
inactivado en el 55% de los cánceres
pancreáticos.
p53. La inactivación del gen supresor tumoral p53 (cromosoma
17p) se ve en el 50 al 70% de los
cánceres de páncreas.
Alteraciones de la metilación. La
hipermetilación del promotor de
distintos genes supresores de
tumores se asocia con la silenciación
transcripcional de los genes.
Expresión génica. Además de las alteraciones del DNA, el análisis global de la expresión génica ha identificado distintos genes que están muy sobreexpresados
es en cáncer de páncreas.
Patología del Hígado, Vesícula Biliar y Páncreas Exocrino Dubón J., Martínez A., Solórzano L.
Epidemiologia, etiología y etiopatogenia:
El cáncer de páncreas es fundamentalmente una enfermedad que aparece en edad
avanzada, ocurriendo el 80% de los casos entre los 60 y 80 años de edad. Es más
frecuente en negros que en blancos y es ligeramente más habitual en personas de
ascendencia judía.
La principal influencia ambiental es el tabaco, que se cree que dobla el riesgo de cáncer
de páncreas. El consumo de una dieta rica en grasas también se ha implicado, aunque
con menos consistencia. La pancreatitis crónica y la diabetes mellitus se han asociado
con un aumento del riesgo de cáncer de páncreas. El consumo de tabaco alcohol en
pacientes con pancreatitis crónica puede ser la base de alguna asociación. Se ha descrito
la agregación familiar del cáncer de páncreas, y se reconoce cada vez más un mayor
número de síndromes que aumentan el riesgo de cáncer de páncreas.
Morfología:
Alrededor del 60% de los cánceres de páncreas se producen en la cabeza de la glándula,
el 15% en el cuerpo y el 5% en la cola. Las neoplasias afectan de forma difusa a toda la
glándula. Los carcinomas del páncreas suelen ser masas duras, de color gris blanquecino
y mal definido.
La gran mayoría de los carcinomas son adenocarcinomas ductales. Dos rasgos
caracterizan al cáncer de páncreas: es muy invasivo y provoca una importante reacción
no neoplásica del huésped compuesta de fibroblastos, linfocitos y matriz extracelular
(llamada respuesta «desmoplásica»).
La mayor parte de los carcinomas de la cabeza del páncreas obstruyen el conducto
biliar distal común en su trayecto por la cabeza del páncreas. Como consecuencia de
ello, hay una importante dilatación del árbol biliar en alrededor del 50% de los
pacientes, y casi todos desarrollan ictericia.
En clara contraposición, los carcinomas del cuerpo y de la cabeza del páncreas no
afectan al árbol biliar, y de ahí que permanezcan silentes durante algún tiempo.
Pueden ser bastante grandes y encontrarse diseminados en el momento de su
descubrimiento. La metástasis a distancia se produce principalmente en los pulmones y los huesos.
Microscópicamente, no existen diferencias entre los carcinomas de la cabeza del
páncreas y los del cuerpo y la cola del páncreas. El aspecto suele ser el de un
adenocarcinoma entre moderado y mal diferenciado que forma estructuras
tubulares abortivas o agrupaciones de células, y que muestra un patrón de
crecimiento agresivo y muy infiltrativo. Las glándulas malignas son atípicas,
irregulares, abigarradas y suelen estar recubiertas de células epiteliales cuboidales-
columnares. Los tumores bien diferenciados son la excepción.
Formas menos frecuentes de cáncer de páncreas incluyen carcinomas de células
acinares, carcinomas adenoescamosos, y carcinomas indiferenciados con células
gigantes de tipo osteoclasto.
Patología del Hígado, Vesícula Biliar y Páncreas Exocrino Dubón J., Martínez A., Solórzano L.
Características clínicas:
El dolor suele ser el primer síntoma, pero en el momento en que aparecen los cánceres
suelen ser incurables. La ictericia obstructiva se asocia en la mayor parte de los casos
con carcinomas de la cabeza del páncreas. La pérdida de peso, la anorexia y el malestar
general y la astenia suelen ser signos de enfermedad avanzada. La tromboflebitis
migratoria, conocida como signo de Trousseau, se produce en alrededor del 10% de los
pacientes. Irónicamente, Trousseau diagnóstico su propia enfermedad fatal como un
cáncer de páncreas cuando desarrollo de forma espontánea estas trombosis que
aparecían y desaparecían.
El curso clínico del carcinoma de páncreas es típicamente corto y progresivo. A pesar
de la tendencia de las lesiones de la cabeza del páncreas de obstruir la vía biliar, menos
del 20% de los carcinomas de páncreas son resecables en el momento del diagnóstico.