But. Soc. Cat. Pediatr., 41, 303, 1981

PERSPECTIVAS FUTURAS DE TRATAMIENTODE LA LEUCOSIS LINFOIDE AGUDA

A. Muñoz Villa *

Introducción

Los grandes éxitos obtenidos en el tratamiento de la leucosis linfoideaguda (L.L.A.) infantil a partir de los arios sesenta, han permitido resolveralgunos importantes problemas, al tiempo que aparecían otros nuevos. Elhecho de que en un elevado número de pacientes, cercanos al 50 %, seaPosible obtener remisiones completas y mantenerlas ininterrumpidamente,ha evidenciado que otro gran grupo de pacientes se beneficia escasamentede los actuales tratamientos. Si bien en muchos de ellos pueden lograrsetambién remisiones completas, éstas son de corta duración y aparecen pre-cozmente en ellos infiltraciones del S.N.C. y otras localizaciones extrame-dulares, que llevan al fracaso terapéutico.

Un objetivo esencial en los pasados arios ha sido tratar de identificarlos rasgos clínicos y analíticos que permitieran predecir qué pacientes res-ponderían a los protocolos terapéuticos disponibles, y cuáles lo harían malO incompletamente. En los primeros, la actual quimioterapia proporcionauna remisión completa, que en la mayoría es posible mantener ininterrum-Pidamente. En ellos podría ser posible reducir tanto la intensidad como laduración de los actuales protocolos.

En los segundos es preciso descubrir y aplicar nuevas modalidadesterapéuticas para tratar de obtener resultados equiparables a los del grupoanterior.

Criterios pronósticosSe han podido identificar diversos rasgos clínicos y analíticos con sig-

(*) Centro Especial «Ramón y Cajal», Madrid

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nificación pronöstica, pero las revisiones casuísticas amplias han reveladouna gradación en la importancia de los mismos y por otro lado la existenciade correlaciones entre algunos de ellos, lo que les priva de significaciónindividual (19).

Por otra parte, los datos ofrecidos por distintos autores resultan enocasiones contradictorios el 2 '), e incluso el rasgo más comúnmente acep-tado como indicativo del mal pronóstico (leucocitosis al diagnóstico >100.000) es rechazado por otros (") • Resulta evidente la necesidad de aplicartécnicas estadísticas multivariales, que pueden resolver algunas de estascontradicciones.

En este sentido, Palmer y cols. (") han desarrollado una clasificaciónpronóstica para Ja L.L.A., estudiando 32 variables en un grupo de 209 niñossometidos a un mismo protocolo terapéutico y demostrando que sólo 12de esas variables poseían un valor pronóstico estadísticamente significativosobre la duración de la primera remisión. El estudio multivarial de las 12variables, reveló que su significación estadística puede explicarse por sólo3 de ellos actuando simultáneamente.

— Recuento leucocitario al diagnóstico.

— Clasificación morfológica de los blastos (F A B).

— Porcentaje de linfoblastos P A S -I- con grumo grueso.

La aplicación de un simple sistema de puntuación basado en estas tresvariables, permite a los autores identificar tres grupos de pacientes —de«alto», «medio» y «bajo» riesgo— que en su opinión son fácilmente repr o

-ducibles y de una gran fiabilidad.

Las clasificaciones inmunológicas de la L.L.A., que tan rápido desarrollohan tenido en los últimos arios, contribuirán probablemente en el futuroa definir subgrupos de la enfermedad con implicaciones pronósticas y tera-péuticas. En este campo los esfuerzos se concentran en la obtención deheteroantisueros que permitan una mayor individualización de las pobl a

-ciones (7)•

Tratamiento de los pacientes de «alto riesgo»

En los pacientes de «bajo» riesgo, el tratamiento de inducción con laasociación de tres drogas —vincristina, prednisona y L-asparaginasa— hademostrado ser el más eficaz, con la obtención de remisiones completas encerca del 100 % de los casos. En el grupo de pacientes de «alto» riesgo, laremisión completa se alcanza en porcentajes variables entre el 80 y el 95( <). En los casos refractarios, la utilización combinada de VM-26 y cita-rabina ha demostrado gran efectividad ("). En los pacientes de «alto» riesgo,la duración de la remisión suele ser inferior a un ario. El principal factor

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clesencadenante de las recaídas parece ser la aparición de células leucémicasresistentes a la quimioterapia. Para evitar esas resistencis pueden adoptarsediversas estrategias:

A) Aplicación de protocolos de inducción a la remisión más agresivosY/0 prolongados, con inclusión del mayor número posible de drogas sinresistencia cruzada y en algunos casos con la asociación de radioterapiarnecliastínica y testicular ("). Algunos de estos protocolos han conseguidoevidentes resultados, generalmente a costa de un serio incremento dela morbilidad y mortalidad derivados de la terapia (").

B) Terapia «cíclica» tras la obtención de la primera remisión, con-sistente en la rotación de drogas con diferentes mecanismos de acción, conObjeto de evitar una exposición prolongada a las mismas drogas, que pu-diera facilitar la aparición de resistencias. Esta terapia «cíclica» debe ha-cerse siempre con poliquimioterapia, dado que se ha comprobado la inefi-cacia de la monoquimioterapia. Si la remisión completa en estos pacientesde alto riesgo se mantiene durante 2 arios, quizás el riesgo de recaída sub-siguiente se reduzca al de los pacientes de riesgo «bajo» o «medio» (1°).

C) Utilización de nuevas drogas y de nuevas combinaciones de drogasYa conocidas. A partir de los buenos resultados obtenidos con la asociaciónde VM-26 y citarabina en el tratamiento de pacientes en recaída o en losrefractorios al tratamiento de inducción a la remisión, Simone y cols. (")han diseñado para sus pacientes de «alto riesgo» un protocolo basado en:

Utilización inicial de VM-26 y citarabina con objeto de obtener unarápida destrucción de masa turnoral (2 semanas).

Continuación de la inducción con vincristina, 1-asparaginasa y pred-nisona (4 semanas).

Repetición alternativa de ambos ciclos hasta completar 1 ario. Du-rante este primer ario, profilaxis neuromeníngea con methotrexateintratecal.

— Tras el primer ario, los pacientes que permanecen en remisión com-pleta reciben profilaxis neuromeníngea con radioterapia (2.400 rads)y methotrexate I.T.

— Continuación de la terapia con VM-26 y citarabina durante un añomás.

— Alcanzados 2 arios en remisión completa, biopsia testicular bilateral,nueva profilaxis neuromeníngea y terapia de mantenimiento con 6-mercaptopurina y methotrexate durante un ario y medio.

D) Un importante campo de investigación futura lo constituye el me-canismo de adquisición de resistencia a las drogas por las células leucé-inicas. Es del mayor interés el hecho de que la leucemia del adulto es más

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resistente al tratamiento que la infantil. Las razones de esta diferencia noson conocidas, pero estos hechos ofrecen estimulantes perspectivas para laexploración de las diferencias biológicas en las células o en sus bués"pedes (').

Prevención de la infiltración neuromeningea

Si bien la asociación de radioterapia craneal a la dosis de 2.400 rads Yde methotrexate I.T. ha demostrado prevenir eficazmente la infiltraciónneuromeníngea en la mayoría de los pacientes de L.L.A., en los últimos ajoseste procedimiento se ha revelado no exento de efectos secundarios. Aúncuando el tema está aún sujeto a controversia y con frecuencia se trata dehallazgos retrospectivos en pacientes sin controles previos a la terapia, al-gunos hechos parecen claros:

Riesgo de aparición de encefalopatía desmielinizante en pacientessometidos a radioterapia a los que se asocia methotrexate intrave

-noso en dosis superiores a 40 mg/m2.

— Aparición de microangiopatía mineralizante, dilataciones ventricik

lares y atrofia de la sustancia cerebral en algunos pacientes (").

— Alteraciones importantes del cociente intelectual en pacientes radia-dos antes de los 5 arios de edad (s).

Por otra parte, algunos estudios han apreciado una mayor incidenciade recaídas hematológicas en pacientes sometidos a radioterapia craneal( 1 20 ), lo que se ha atribuido a que estos enfermos presentarían una maYorlinfopenia, reflejo de una perturbación de su sistema inmunológico queconduciría a una mayor frecuencia de recaídas sistémicas.

El riesgo de estas complicaciones ha planteado la necesidad de ell"contrar procedimientos que los disminuyan, sin reducir la eficacia en laprofilaxis neuromeníngea. La aplicación de una dosis de radioterapia recill'cida —1.800 rads— se ha probado tan eficaz como la habitual de 2.400 radsen los pacientes de riesgo «bajo» o «medio», pero no así en lo de alto riesgo("), no siendo aún conocido si esta reducción en la dosis disminuirá 105efectos secundarios.

La asociación de methotrexate intratecal con methotrexate intravenosaa dosis «intermedias» y sin radioterapia, parece ser eficaz según algunosestudios preliminares en la profilaxis neuromernngea en los casos de riesgo«bajo» o «medio» ( 8 "). A dosis altas, su eficacia parece extenderse tambiéna los pacientes de «alto riesgo» ("). Hay que añadir que las investigacionesrealizadas en pacientes sometidos a profilaxis de S.N.C. con methotrexatesolamente, no han detectado ellos anomalías cerebrales (") • Estos dat°spreliminares indican la necesidad de profundizar en ese camino.

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Terapia de mantenimientoEstá claramente demostrada la necesidad de una quimioterapia de man-

tenimiento una vez obtenida la remisión (''). La asociación de 6-mercapto-Purina y methotrexate continúa siendo la más efectiva de las utilizadashasta el presente. La adición de una o más drogas a las anteriores, incre-Menta la morbilidad y mortalidad sin mejorar los resultados ('). En cuantoa la utilidad de las «reinducciones» periódicas durante la fase de manteni-miento, utilizando las mismas drogas que en la fase de inducción a laremisión, ésta ha sido puesta en tela de juicio en estudios comparativos (') •

Por otra parte, la terapéutica de mantenimiento, prolongada a lo largode varios arios, provoca una deplección de las poblaciones linfoide y mieloi-de, con una elevada tasa de infecciones. Rapson y cols. (") han demostradorecientemente que la utilización intermitente —en ciclos de 5 días separa-dos por tres semanas de descanso— de la asociación de 6-mercaptopurinaY methotrexate, resulta tan eficaz como su uso continuado en la prevenciónde las recaídas, reduciendo en cambio de forma notable las infeccionesintercurrentes.

Un problema pendiente de resolución es el establecimiento de protoco-los de mantenimiento individualizados para los pacientes de «bajo» y «alto»riesgo, que pudieran permitir reducir tanto su duración como su intensidaden los primeros.

Tratamiento de las recaídas

Deben diferenciarse dos situaciones:

1) Recaídas en pacientes en tratamiento de mantenimiento. Es posiblelograr una nueva remisión en una proporción elevada de casos, siendo deParticular interés los resultados ya mencionados de Rivera y cols., con laasociación de VM-26 y citarabina. Sin embargo el principal problema loConstituye el mantenimiento de la nueva remisión. Dado que las drogasMas eficaces se utilizan en el tratamiento inicial, surgen resistencias a ellasY subsiguientes recaídas en la mayoría de los casos. La búsqueda de pautasde mantenimiento eficaces en estas situaciones constituyen un problema dela máxima actualidad.

Kimball y cols. (") mediante la utilización de methotrexate, daunoblas-tina, 6-mercaptopurina, prcdnisona y vincristina en un grupo de 22 niños

mayoría de los cuales ya habían recibido estas drogas previamente—Obtuvieron el mantenimiento de la remisión durante una media de 35 se-manas, y en 8 de ellos la remisión ha podido mantenerse ininterrumpida-Mente. Las remisiones fueron más prolongadas en los pacientes a los quese administró simultáneamente, methotrexate I.T. Debe tenerse en cuentaque la recaída hematológica implica un alto riesgo de afectación neurome-nitigea y viceversa.

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Otros esfuerzos se están realizando en este sentido (") •

2) Recaídas tras la supresión del tratamiento. En esta situación, tantola obtención de una remisión como su mantenimiento parece menos difícilque en el grupo anterior ("). Aquí, el riesgo de afectación neuromeníngeaes tan grande como en la fase inicial de la enfermedad. Puede optarse Poruna nueva profilaxis radioterápica, con el peligro de serias secuelas, o Porla administración in tratecal de citarabina y methotrexate, cuya eficacia pa-rece probada (").

Es interesante destacar que si bien en los pacientes fuera de tratamientolas recaídas suelen ser idénticas a las de los pacientes en tratamiento —Pororden de frecuencia: hematológica, neuromeníngeas y testiculares— puedenaparecer otras diferentes. Entre ellas, en partes blandas, riñón, ojo, cuerocabelludo, etc.; esto evidencia la existencia de focos extramedulares ocultos

por razones no conocidas durante la terapia de mantenimiento, y quepueden llegar a manifestarse al suprimirla. Dado que estas recaídas extra-medulares menos habituales, tenderán a aumentar previsiblemente en Cl

futuro, a medida que mayor porcentaje de enfermos lleguen a la situaciónde supresión del tratamiento, resultará necesario aplicar, probablementeya en la fase de inducción, procedimientos terapéuticos que permitan laerradicación de esos focos ocultos de enfermedad leucémica.

Los resultados obtenidos en este sentido por Freeman y Moe con lautilización a dosis altos de methotrexate por vía intravenosa ("2) parecenprometedores.

interrupción del tratamiento

Con los actuales protocolos terapéuticos, un gran número de pacientespueden sobrevivir más de 3 arios en remisión completa ininterrumpida(R.C.I.). Dados los riesgos de la quimioterapia prolongada para los enfermos,es fundamental llegar a establecer cuándo puede suprimirse el tratamiento.La mayoría de los autores lo interrumpen tras 2,5-5 arios de R.C.I. El Chil.drens Cancer Study Group (') realizó un estudio aleatorio sobre 318 pacien-tes que habían completado tres arios de tratamiento y permanecían en R.Cd•A un grupo de 157 se les suprimió el tratamiento, en tanto que otro gruP°de 161 pacientes continuó recibiéndolo dos arios más. Tras 36 meses de

observación, la supervivencia sin recaída era idéntica en ambos grupos. Elporcentaje de recaídas fue significativamente mayor en los varones quelas hembras. Estos datos coinciden plenamente con otras experiencias(9 18 30).

De todas ellas se deduce que:

a) El mantener la quimioterapia más allá de tres arios no parece jus"tificado, sobre todo en las niñas. En los varones, la frecuencia de las recaídastesticulares explica en parte, pero no totalmente, el mayor porcentaje de re"

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caídas que presentan respecto a las hembras. Estos porcentajes son del3 0 y el 20 % respectivamente (9) •

b) Salvo el sexo, no conocernos actualmente ningún factor pronósticoPara predecir qué pacientes tienen mayor riesgo de recaída al interrumpirel tratamiento.

c) La mayoría de las recaídas se presentan dentro de los cuatro ariosSiguientes a la supresión del tratamiento, siendo excepcional que ocurranMás tardiamente.

A partir de estas observaciones, George ha establecido una definiciónde curación en la L.L.A. ('), según la cual podrían considerarse en esa situa-ción los pacientes que hayan superado 6,5 arios en R.C.I. De cara al futuro,serán precisos medios diagnósticos para objetivar la posible enfermedadresidual en los pacientes en R.C.I., no sólo para establecer criterios de-finitivos de curación, sino también para individualizar la duración del tra-tamiento (1 ) ).

Otras terapéuticas

Transplante de médula ósea

Los primeros resultados del transplante de médula ósea en enfermosde L.L.A. fueron desalentadores, obteniéndose menos de un 15 % de largasremisiones sin recaída. Se trataba de pacientes con varias recaídas previas,resistentes a diversas combinaciones quimioterápicas, y en ellos las infec-ciones y la enfermedad injerto contra huésped constituyeron los princi-pales problemas ("). Corno señala Mayer (''), desde entonces se ha pro-gresado mucho en el conocimiento de las condiciones óptimas para prac-ticar un transplante en esta enfermedad. Los pacientes en situación de re-misión son los más adecuados. Si se trata de enfermos clasificados comode «bajo riesgo», es preferible transplantarlos tras una segunda remisión,en tanto que en los de «alto riesgo», sería preferible hacerlo en su primeraremisión ( 2 ) • El Bone Marrow Transplantation Team de los hospitales Royal

Marsden y Westminter ha presentado recientemente ( 3) su experiencia en15 niños con L.L.A. sometidos a transplante. Seis de ellos sobrevivían sinrecaída, con períodos de observación entre 12 y 16 meses. Cuatro habíanSido transplantados en segunda remisión y dos en la primera, uno de ellosconsiderado de «alto riesgo». Para los autores, estos resultados prelirni-u:are igualaban al menos los obtenidos hasta ahora con los tratamientosConvencionales.

Hay que señalar que en general, los resultados en la L.L.A. por lostransplantes medulares son inferiores los logrados en la leucemia mieloideaguda. Por otro lado, las dificultades para encontrar donantes adecuadosY la relativa complejidad técnica del procedimiento, impiden por ahora sudifusión.

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inmunoterapia

Las experiencias con la inmunoterapia en la L.L.A., iniciados por Mathéy cols., en los arios sesenta, han sido objeto desde entonces de una grancontroversia, habiéndose publicado resultados contradictorios ( 6 13).

La inmunoterapia se ha empleado básicamente de dos formas: cornosustitutivo de la quimioterapia de mantenimiento tras haberse obtenidola remisión, o como prolongación de la terapéutica en enfermos a los quese interrumpen la quimioterapia tras permanecer tres o más arios en R.C.I.Mencionaremos algunas experiencias recientes.

Dentro de la primera modalidad, la EORTC Hemopathies WorkingParty desarrolló un estudio sobre 226 pacientes en R." tras un ario dequimioterapia. Un grupo continuó recibiendo quimioterapia de manten i

-miento. El otro se trató exclusivamente con inmunoterapia, mediante es-

carificaciones con BCG y blastos de L.L.A. alogénicos crioconservados y noirradiados. No se encontraron diferencias significativas entre ambos gruposen la supervivencia global y en la supervivencia sin recaída, siendo muYa considerar, según los autores, la ausencia de complicaciones por toxicidaden 'el grupo tratado con inmunoterapia.

En cuanto a la segunda forma de utilización de la inmunoterapia,Haghbin y cols. ( u) efectuaron un estudio aleatorio en 39 niños con L.L.A.que permanecían en R.C.I. tras tres arios de quimioterapia. A un grupo sele administró inmunoterapia oral con BCG, mientras a otro se le suprimiótodo tratamiento; no hubo diferencias significativas entre ambos gruposen cuanto a porcentajes de recaídas.

De lo expuesto se deduce que la inmunoterapia actualmente disponible,si bien carece de riesgos y complicaciones en su utilización, aún no haacreditado su eficacia suficientemente.

Secueias terapéuticas

A medida que se incrementa el número de pacientes en R.C.I., se acre-cienta el interés en el conocimiento y la prevención de los efectos secun-darios de la terapéutica. Ya hemos señalado los problemas derivados de

la radioterapia sobre el S.N.C. Los estudios efectuados no han evidenciadotrastornos endocrinológicos debidos a alteraciones hipofisarias pero Si

retrasos en el desarrollo estatural ("), relacionados con la radioterapia cra-neal y no con la quimioterapia.

Existe ya considerable experiencia sobre la descendencia de los super'vivientes de L.L.A., sin hallar evidencia de anomalías importantes en ella (29.Son necesarios estudios sobre la posible afectación por la quimioterapia deórganos tales como riñón, hígado, pulmón, etc. Otras incógnitas son la

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existencia de alteraciones genéticas derivadas del tratamiento y el riesgode Presentación de una segunda neoplasia en los supervivientes.

Conclusiones

Podemos tratar de resumir así lo anteriormente expuesto:

Es necesario perfeccionar los criterios pronósticos en la L.L.A.Para identificar los pacientes de menos riesgo de aquellos otros de mayorriesgo, en relación con los tratamientos actuales.

2.° En los pacientes de riesgo bajo es preciso establecer si puedenreducirse tanto la duración como la intensidad de los protocolos en uso,tratando de aminorar el riesgo de secuelas.

3.° En los pacientes de alto riesgo, el problema fundamental es desa-rrollar protocolos de inducción a la remisión que permitan R.C.I. compara-bles a las obtenidas actualmente en el grupo anterior.

4.° Debe profundizarse en la búsqueda de los métodos más eficacesY Menos tóxicos para prevenir la enfermedad extramedular.

5.° Los tratamientos no quimioterápicos —inmunoterapia, transplantetnedular y otros— presentan por ahora diversos problemas en cuanto a sueficacia y posibilidades de aplicación.

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