Perspectivas presentes y futuras de la …...PERSPECTIVAS PRESENTES Y FUTURAS DE LA NUTRIGENÓMICA Y...

RESUMEN

Las enfermedades no infecciosas, principalmentederivadas de una mala alimentación han reemplazadoa las enfermedades infecciosas como principal causade mortalidad. Durante los últimos años se ha exten-dido el concepto de dietas personalizadas como la so-lución a los trastornos de la salud derivados de unamala alimentación. ¿Hasta qué punto está preparada laciencia de la Genómica Nutricional y los profesionalesque con ella trabajan, para dar respuesta a esta nece-sidad? Este artículo de revisión da una visión generaldel actual estado del conocimiento sobre los factoresgenómicos, epigenómicos, metagenómicos y nutricio-nales que deberían permitir la personalización de ladieta para reducir el riesgo individual a la enfermedad,para así establecer el potencial actual y las perspecti-vas de la Genómica Nutricional como herramienta de lamedicina preventiva en el mantenimiento de la salud.Se propone también el camino a seguir, así como posi-bles cuestiones éticas a considerar.

PALABRAS CLAVE

Nutrigenómica, nutrigenética, medicina preventiva,nutrición personalizada, diabetes, obesidad, cardiovas-cular, genómica personal.

ABSTRACT

Non-infectious diseases, mainly resulting from poornutrition habits, have replaced infectious diseases asthe main cause of death. In recent years, the conceptof personalized diets has been popularized as the solu-tion to nutrition-related health problems. How pre-pared is the science of Nutritional Genomics and theprofessionals who work in this field, to respond to thisneed? This review article gives an overview of the cur-rent state of knowledge about the genomic, epige-nomic, metagenomic and nutritional factors thatshould allow personalization of diets to reduce the in-dividual disease risks, in order to establish the currentpotential and perspectives of Nutritional Genomics as atool of preventive medicine in maintaining health.Possible future directions, as well and potential ethicalissues, are considered.

KEYWORDS

Nutrigenomics, Nutrigenetics, Preventive Medicine,Missing heritability, Personalized nutrition, diabetes,obesity, cardiovascular, personal genomics.

INTRODUCCIÓN

La idea de una nutrición adecuada como clave parael mantenimiento de la salud es una de las pocas ideasque no han cambiado desde hace miles de años. Elmismo padre de la medicina, Hipócrates, así lo recono-cía: “Si pudiéramos darle a cada individuo la cantidad

92 Nutr. clín. diet. hosp. 2012; 32(2):92-105

Artículo de Revisión

Perspectivas presentes y futuras de la Nutrigenómica y la Nutrigenética en la medicina preventiva

Present and future perspectives of Nutrigenomics and Nutrigenetics in preventive medicine

De Lorenzo D

Centro Nutren-Nutrigenomics, Lleida.

Correspondencia: David de [email protected]

correcta de alimentos y ejercicio, no muy poco ni dema-siado, habríamos encontrado el camino más seguro ha-cia la salud”. Hoy día, esta aseveración es todavía másimportante, ya que las enfermedades no infecciosas de-rivadas de una mala alimentación han reemplazado alas enfermedades infecciosas como principal causa demortalidad (Omran AR. The Epidemiologic Transition: ATheory of the Epidemiology of Population Change. TheMilbank Memorial Fund Quarterly, Vol. 49, No. 4, Pt. 1,1971. pp. 509–38). Es la llamada transición epidemio-lógica, que tiene lugar principalmente en los países de-sarrollados, aunque lentamente se va extendiendo porel resto de regiones del mundo. Las enfermedades car-diovasculares, la obesidad, el cáncer y la diabetes sonresponsables de 35 millones de muertes al año en todoel mundo. En Europa, estas enfermedades crónicas noinfecciosas, representan el 70% de todos los falleci-mientos y suponen además una elevada carga econó-mica para los estados. Por ejemplo, sólo las enfermeda-des cardiovasculares cuestan a la economía europea laingente cantidad de 192.000 millones de Euros. Se es-tima que esta cantidad aumentará globalmente en un22% para el año 2030 (Bloom, D.E et al. (2011). TheGlobal Economic Burden of Noncommunicable Disea -ses. Geneva: World Economic Forum). Sin embargo, taly como fue observado por Hipócrates, una gran propor-ción de estas enfermedades (concretamente, un 80%de infartos y diabetes de tipo II, y un 40% de cánce-

res) podría ser evitada con una dieta adecuada y un au-mento del consumo de alimentos beneficiosos como lasfrutas y las verduras. La importancia de una correctaalimentación en el mantenimiento de la salud será ma-yor según vaya envejeciendo la población mundial,donde una de cada cuatro personas tendrá más de 60años para el 2050 (figura 1).

GENÉTICA Y NUTRICIÓN

Aunque las recomendaciones nutricionales son gene-rales, es sabido desde hace décadas que la respuesta acambios en los hábitos nutricionales es muy variableentre personas. Frente a una intervención nutricionalpara, por ejemplo, reducir los niveles de colesterol ensuero, existen individuos hipo-respondedores, normo-respondedores e hiper-respondedores, según su res-puesta a los cambios en la dieta (Martijn B. et al.Existence of consistent hypo- and hyperresponders todietary cholesterol in man. Am. J. Epidemiol. (1986)123 (2): 221-234). En la Figura 2 se representa una si-mulación (basada en datos reales) de los cambios en elcolesterol total que experimentarían 40 personas trasuna intervención nutricional, suponiendo una distribu-ción normal (con una media de -10 mg/dl y una desvia-ción típica de 20 mg/dl) de los valores obtenidos. Demanera similar a lo que ocurre en los casos reales ana-lizados, la simulación muestra que un número elevadode individuos presentan una respuesta en torno a la

93

NUTRICIÓN CLÍNICA Y DIETÉTICA HOSPITALARIA

Nutr. clín. diet. hosp. 2012; 32(2):92-105

Figura 1. La población mundial está creciendo y envejeciendo. Fuente: United Nations Population Division, 2011.

media (individuos normo-respondedores), mientras queexiste un porcentaje no despreciable de individuos quepresentan una disminución muy elevada en los nivelesde colesterol (individuos hiper-respondedores, a la iz-quierda del diagrama) y, en el otro lado de la distribu-ción, un subconjunto de individuos que, o bien no pre-sentan disminución de los niveles de colesterol, oincluso unos niveles de colesterol más elevados tras laintervención nutricional.

Esta variabilidad en la respuesta a cambios en ladieta está en parte causada por las diferencias interin-dividuales del genoma humano. El genoma consiste entres mil millones de nucleótidos repartidos en 24 tiposdiferentes de cromosomas (22 autosomas y 2 cromoso-mas sexuales) que contienen toda la información nece-saria para construir un cuerpo humano y hacerle sobre-vivir el mayor tiempo posible, al menos un tiemposuficientemente largo como para poder reproducirse ytraspasar nuevas copias de estos genomas a nuevos in-dividuos. Cada célula de nuestro cuerpo posee dos co-pias completas del genoma, haciendo un total de unosseis mil millones de nucleótidos presentes en el interiordel núcleo de cada célula humana, compactado en untotal de 46 cromosomas (22 pares de autosomas y doscromosomas sexuales). No existen dos copias del ge-noma humano idénticas: de media, un 1‰ de la se-

cuencia nucleotídica es diferente entre dos genomas alazar, lo cual implica entre 3 y 6 millones de diferenciasen la secuencia del ADN entre dos personas cualquiera(Lander et al. Initial sequencing and analysis of the hu-man genome. Nature (2001) vol. 409 (6822) pp. 860-921 / Venter et al. The sequence of the human ge-nome. Science (2001) vol. 291 (5507) pp. 1304-51).Éstas y otras diferencias, como por ejemplo las estruc-turales o las epigenéticas, son las que en parte explicanla heterogénea respuesta humana a la dieta.

Un ejemplo muy ilustrativo de la interacción entre ladiversidad del genoma y los nutrientes es el caso des-crito por Mattei y colaboradores en 2009 (Mattei et al.Apolipoprotein A5 Polymorphisms interact with total di-etary fat intake in association with markers of metabolicsyndrome in puerto rican older adults. 2009. J. Nutr.139: 2301-2308), que relaciona la presión arterial, la in-gesta de grasa y la variabilidad en el gen APOA5. Losvalores óptimos de presión arterial se encuentran entre90-120 mmHg para la sistólica y 60-80 mmHg para ladiastólica. Cuando la presión arterial sube por encimade los valores máximos recomendables (120/80), au-menta progresivamente el riesgo de padecer algún pro-blema cardiovascular, como una retinopatía, un infartode miocardio o un derrame cerebral. Hablamos ya dehipertensión cuando se detectan valores de presión ar-


PERSPECTIVAS PRESENTES Y FUTURAS DE LA NUTRIGENÓMICA Y LA NUTRIGENÉTICA EN LA MEDICINA PREVENTIVA

Figura 2. Simulación de los valores de cambio en los niveles de colesterol total tras una intervención nutricional, suponiendo una dis-tribución normal con una media de -10 mg/dl y una desviación típica de 20 mg/dl. Cada barra en el eje de las X representa un indivi-duo, y su respuesta en el cambio de colesterol es el correspondiente valor en el eje Y.

terial por encima de 140/90 mmHg. En España, su in-cidencia entre la población general adulta es de aproxi-madamente un 35%, llegando a más del 60% en per-sonas mayores de 60 años. Afecta por tanto a más de12 millones de individuos adultos, y en el mundo se es-tima que más de 1.500 millones de personas padecenhipertensión. Si bien las dietas para reducir la hiperten-sión arterial deben limitar la ingesta de sal, la disminu-ción del consumo de grasas también es una forma dereducir la tensión arterial, ya que el consumo excesivode grasa (nutriente que posee una gran cantidad deenergía) se relaciona con un aumento de peso y portanto de la tensión arterial. De hecho, la estrategia máshabitual hasta ahora para personas hipertensas es unadieta equilibrada y moderada en calorías, principal-mente en grasas. En estos casos, normalmente se re-comienda que la grasa de la dieta no supere el 30% deltotal de nutrientes.

Mattei y colaboradores observaron que el efecto de lacantidad de grasa ingerida sobre la presión arterial in-teracciona con la variación presente en el gen APOA5del cromosoma 11. En concreto, con el polimorfismosrs3135506 (C/G), un polimorfismo no sinónimo queafecta al codón 19 de la secuencia génica. Este codón

puede ser TCG o TGG, según la variante del polimor-fismo presente en dicho gen. El codón TGG presenta ensu segunda posición la variante más frecuente, G, y co-difica para Triptófano (W). El codón TCG contiene la va-riante menos frecuente, C, y codifica para Serina (S).Este cambio S19W entre un aminoácido polar (Serina)y no polar (Triptófano) probablemente tiene importan-tes implicaciones en la estructura de la proteína, y portanto en su actividad funcional. A nivel epidemiológico,se observó que en aquellos individuos homocigotos GG,una ingesta de grasa superior al 30% de la energía to-tal ingerida estaba asociada significativamente a unamayor presión arterial. Sin embargo, en los individuosque poseían al menos una C en una de las dos posicio-nes homólogas del polimorfismo (individuos CG o bienCC) se observaba lo contrario, es decir, una menor pre-sión arterial asociada a una ingesta de grasa de más del30% de la energía dietaria (ver Figura 3).

¿Por qué sin embargo se recomienda una reducciónen la ingesta de grasa a aquellas personas con hiper-tensión, si como hemos visto, podría llegar incluso a sercontraproducente para algunas personas con el geno-tipo CG o CC en el polimorfismo rs3135506 del genAPOA5? La respuesta es inmediata, si observamos que

95



Figura 3. Modulación del efecto de la grasa total ingerida sobre la presión arterial, por parte de las variantes del polimorfismo rs3135506del gen APOA5. Un mayor porcentaje de grasa total en la dieta está asociado a una mayor presión arterial (tanto sistólica como diastó-lica) en individuos con genotipo GG. En el resto de individuos, la asociación se da al contrario: mayor grasa en la dieta se asocia a unamenor presión arterial. Modificado de MATTEI, J., et al. “Apolipoprotein A5 Polymorphisms Interact with Total Dietary Fat Intake inAssociation with Markers of Metabolic Syndrome in Puerto Rican Older Adults”, The Journal of Nutrition, 139 (2009), pp. 2.301-2.308.

la frecuencia de la variante C es muy baja (de alrede-dor de un 6%), y por tanto es baja también la frecuen-cia de individuos CG+CC (un 14%). Así, la recomenda-ción de reducir la ingesta de grasas si se padecehipertensión será muy probablemente adecuada en unamayoría de las personas (el grupo GG, un 86%).

De este resultado podemos deducir dos puntos im-portantes a la hora de entender la relación entre gené-tica y nutrición:

1. Las recomendaciones nutricionales generales diri-gidas a la sociedad (desde el punto de vista de lasalud pública) son aquellas que producen un be-neficio óptimo a la mayoría de la población. Sinembargo, puede haber un subgrupo de personasque no respondan de la misma manera que la ma-yoría. La causa de este comportamiento anómaloserá muy probablemente genética, ya que la va-riación genética es una de las principales fuentesde diferencias entre los individuos de una mismapoblación, que comparten un mismo ambiente.

2. Las recomendaciones nutricionales dirigidas al in-dividuo deberán tener en cuenta su perfil genéticoy ser por tanto personalizadas, para poder así de-tectar aquellas excepciones a las recomendacio-nes generales que, de otra manera, podrían haberfavorecido un estado patológico.

Como la frecuencia de individuos que se apartan dela norma es generalmente baja, es de suponer que de-finir quiénes son estas personas no interesa a la socie-dad, sino al individuo. Esta idea tendrá probablementeenormes consecuencias en el desarrollo de la nutriciónpersonalizada, que muy probablemente vendrá de lamano de la iniciativa privada, y no de la pública, lógica-mente más interesada en realizar recomendaciones quesirvan a un mayor número de personas.

En el ejemplo de los cambios en los niveles de coles-terol tras una intervención nutricional, habíamos vistoque existía una gran variación en la respuesta, y definí-amos así hiper-, hipo- y normo-respondedores. Y aun-que desde un punto de vista social podríamos conside-rar como buena la intervención nutricional (que comomedia reduce en 10 mg/dl los niveles de colesterol ensangre), un análisis más detallado de los resultados nospermite apreciar la gran variabilidad existente en la res-puesta, observándose una reducción de los niveles decolesterol en un total de 30 de los 40 individuos presen-tados (hiper- y normo-respondedores, con reduccionesque oscilan entre los -4 mg/dl y los -45 mg/dl). Pero en

el 25% restante (hipo-respondedores), los niveles decolesterol total no sólo no han bajado, sino que inclusohan aumentado.

NUTRIGENÓMICA Y NUTRIGENÉTICA

La Nutrigenómica, o Genómica Nutricional en gene-ral, puede definirse como el estudio de las interaccionesentre el genoma y los nutrientes, entendiendo genomacomo un concepto amplio que abarca no sólo al ADN,sino también al conjunto de ARN y proteínas que seproducen a partir de la información contenida en elADN (también denominados transcriptoma y proteoma)y al conjunto de metabolitos que se incorporan en ladieta y/o se producen a través de la actividad del me-tabolismo (metaboloma). Existen por tanto múltiplesposibles combinaciones entre nutrientes, ADN, ARN,proteínas y metabolitos, cuya interacción en las célulasdel cuerpo humano y su efecto en la salud es el primerobjetivo de la Nutrigenómica.

Actualmente, la Genómica Nutricional puede subdivi-dirse en dos partes (Figura 4), definidas por unos obje-tivos de conocimiento claramente distintos:

1. Entender cómo los nutrientes que incorporamoscon la dieta influyen en la homeostasis celular, al-terando la actividad génica, la producción de pro-teínas y/o la producción de metabolitos es el ob-jetivo de la Nutrigenómica propiamente dicha.Un ejemplo de la interacción entre nutrientes y ge-noma es el caso del metabolismo de los ácidosgrasos. La mayor parte de los genes implicados eneste metabolismo están regulados por uno de lostres miembros de la familia de receptores PPAR(Peroxisome Proliferator-Activated Receptors).Todos estos receptores se activan a través de suinteracción con diferentes ácidos grasos de ladieta, funcionando como sensores y reguladoresdel metabolismo de los ácidos grasos (Kliewer etal. Peroxisome proliferator-activated receptors:from genes to physiology. Recent Prog Horm Res(2001) vol. 56 pp. 239-63).

2. Caracterizar cómo las distintas variantes del ge-noma humano influyen en la respuesta del orga-nismo a los nutrientes, y a cómo aumentan o dis-minuyen el riesgo a padecer enfermedadesrelacionadas con la nutrición, es el objetivo de laNutrigenética. Un ejemplo clásico es el gen dela Metil-TetraHidroFolato Reductasa (MTHFR) pre-senta dos posibles nucleótidos en la posición 677



de la secuencia nucleotídica, una citosina (C) ouna Timina (T), dando lugar a dos posibles versio-nes de la proteína, una con el aminoácido alaninay la otra con el aminoácido valina, respectiva-mente. Se ha observado que en aquellas personasque poseen la variante T en sus dos copias del gen(homocigotos TT), la enzima MTHFR es termolábil(se destruye fácilmente con el calor corporal) ytiene por tanto una actividad significativamentemenor que en aquellas personas con dos varian-tes C (homocigotos CC) o con una variante C yuna T (heterocigotos CT). Al ser vital esta enzimapara reducir los niveles de homocisteína (una mo-lécula asociada a riesgo de enfermedades cardio-vasculares), estos individuos, que constituyen el20-40% de la población Europea, presentan habi-tualmente altos niveles de dicha molécula, y portanto un elevado riesgo de padecer enfermedadescardiovasculares y otras enfermedades (SchwahnB, Rozen R (2001). “Polymorphisms in the methyl-enetetrahydrofolate reductase gene: clinical con-sequences”. Am J Pharmacogenomics 1 (3):189–201). Esta falta de actividad enzimáticapuede compensarse con la presencia de ácido fó-lico en la dieta, por lo que aquellos individuos ho-

mocigotos TT (individuos con la variante termolá-bil de la enzima MTHFR) que llevan una dieta ricaen ácido fólico, presentan unos niveles de homo-cisteína en plasma similares a los individuos con lavariante normal del gen.

HEREDABILIDAD Y NUTRIGENÉTICA

Hacia finales del año 2010, el catálogo de estudiosde asociación a genoma completo indicaba un total de700 estudios publicados, que ligaban unas 3.000 va-riantes a unas 150 enfermedades, como por ejemplo ladiabetes. Prácticamente cada semana se publican nue-vos estudios de asociación, por lo que este catálogocrece incesantemente. Sin embargo, la mayor parte delas variantes encontradas explican sólo una parte delas diferencias interindividuales en la predisposicióngenética a la enfermedad (el problema de la heredabi-lidad perdida). Un análisis publicado en Junio del 2010(Park, J. et al. Estimation of effect size distributionfrom genome -wide association studies and implicationsfor future discoveries. Nat Genet (2010) 42, 570–575)estimaba que, sumando todos los estudios hechospara la enfermedad de Crohn (enfermedad crónica au-toinmune en la cual el sistema inmunitario del indivi-duo ataca su propio intestino produciendo inflama-

97



Figura 4: La Nutrigenómica o Genómica Nutricional se divide en 1- Nutrigenómica propiamente dicha, que estudia el efecto de los nu-trientes en la actividad génica, y 2- la Nutrigenética, que analiza cómo las variabilidad del genoma afecta a la manera en que utilizamoslos nutrientes, y cómo esta variabilidad esta ligada a la aparición de enfermedades. Fuente: Nutrigenómica y Nutrigenética: hacia la nu-trición personalizada (libro).

ción), existían 142 SNPs asociados con la enfermedad,pero que sólo podían explicar el 20% de la variacióngenética existente para dicha enfermedad. En otraspalabras, en promedio, estas variantes están presentesen un 20% de los enfermos, y el 80% restante presen-tan variantes desconocidas que son causantes de laenfermedad. Este es, hoy día, uno de los mayores pro-blemas a la hora de poder trasladar la Nutrigenética ala práctica nutricional, ya que su capacidad predictivaes, de momento, reducida.

Las causas de esta ineficacia de los estudios de aso-ciación siguen todavía en discusión. Actualmente exis-ten varias teorías que intentan explicar esta falta de va-riante genéticas conocidas que expliquen la causa delas enfermedades más comunes. Por ejemplo se hapostulado que quizás los marcadores que explican lamayor parte del componente genético asociado a la en-fermedad son poco frecuentes (con una frecuencia me-nor de un 1%). Esta explicación se apoya en el hechode que la mayor parte de los marcadores utilizadoshasta ahora en los estudios de asociación son los másfrecuentes y extendidos entre poblaciones humanas, ypara haber llegado a extenderse tanto y alcanzar altasfrecuencias, debieron originarse hace mucho tiempo(ya que la expansión y frecuencia dependen básica-mente del tiempo transcurrido desde su aparición pormutación en una persona). Como son marcadores anti-guos, la acción de la selección natural sobre la regióngenómica en la que se encuentran localizados, aunquedébil, ha tenido tiempo suficiente para eliminar aquellasvariantes situadas cerca de los marcadores que pudie-ran tener efectos grandes en la salud de las personaque las portaran, quedando solamente variantes conefectos pequeños (que son las que vemos hoy día conlos estudios de asociación). Apoyando esta idea, un re-ciente estudio sobre glaucomas (Thorleifsson, G. et al.Common variants near CAV1 and CAV2 are associatedwith primary open-angle glaucoma. Nat Genet (2010)42, 906–909) encontró que una misma variante gené-tica asociada con el riesgo a Glaucoma, presente tantoen China como en Islandia, es mucho menos frecuenteen la población China, donde está asociada a un mayorriesgo a la enfermedad.

A pesar de que la contribución a la enfermedad de losmarcadores genéticos conocidos es en la mayoría de lasveces moderado, en algunos casos el efecto terapeúticotras la actuación farmacológica sobre algunos de losgenes implicados es significativamente mayor. Sirvacomo ejemplo el caso del gen HMGCR (3-hydroxy-3-

methylglutaryl-CoA reductasa), una de cuyas variantesgenéticas determina un pequeño cambio en los nivelesde LDL de sólo 2,8 mg/dl. Sin embargo, este gen es ladiana de las conocidas estatinas, un fármaco tomadopor millones de personas y que puede llegar a reducirsignificativamente los niveles de colesterol LDL.

Hoy día, con las nuevas técnicas de secuenciación seestá aumentando el catálogo de marcadores disponi-bles, buscando aquellos que se encuentran a bajas fre-cuencias. Sin embargo existe un problema en contra deesta explicación: si la mayor variabilidad se explica porvariantes poco frecuentes, ¿cómo es posible que estasenfermedades sean tan comunes? Hasta ahora se supo-nía que las enfermedades complejas más comunes se-guían el modelo establecido en los años 90 denominado“Enfermedad común, variante común” (CD/CV model –Common disease, common variant), según la cual lasenfermedades comunes son el resultado de la contribu-ción de variantes comunes presentes en varios genes(Reich, D. E. & Lander, E. S. On the allelic spectrum ofhuman disease. Trends Genet. 2001. 17, 502–510). Paraencontrar una respuesta necesitamos o bien más mar-cadores o bien nuevos modelos teóricos, o bien ambos.La búsqueda de marcadores menos frecuentes es unade las prioridades actuales en varios proyectos multina-cionales, mientras que el desarrollo de nuevos modelosse dirige actualmente hacia la incorporación de las inte-racciones gen-gen y gen-ambiente, es decir, hacia unavisión más global de los efectos de las distintas varian-tes genéticas, en vez de considerar cada gen y cada va-riante génica por separado.

APORTACIÓN DE LOS TESTS DE ASOCIACIÓN A LA NUTRIGENÉTICA

Los tests de asociación y los GWAS han permitido co-nocer más sobre la causalidad de las enfermedadescomplejas más comunes, y concretamente nos han per-mitido saber que:

1. la mayor parte de las enfermedades y característi-cas del ser humano tienen su base genética en unnúmero relativamente elevado de genes.

2. la mayor parte de las variantes comunes presen-tes en estos genes tienen un efecto moderado so-bre la enfermedad o la característica que determi-nan, aumentando el riesgo en un 10%-50%(similar al efecto de las variables ambientales).

3. muchos de los genes identificados como asociadosa enfermedades comunes ya se conocían, pero



muchos otros son nuevos genes que han permi-tido entender las bases metabólicas de estas en-fermedades (Tabla 1).

Finalmente, otra de las aportaciones más significati-vas de los estudios de asociación es que gracias a ellos,el estudio de la genética humana ha pasado del deter-minismo clásico (en el cual poseer una mutación equi-valía a desarrollar una enfermedad) a un modelo pro-babilístico típico en el estudio de enfermedadescomplejas (el estar sano o enfermo se determina conuna probabilidad: p. ej. tener un 40% de probabilidadde padecer una enfermedad cardiovascular, predisposi-ción genética calculada a partir de las variantes genéti-cas presentes en el genoma individual). Gracias a estefactor, ha sido más fácil para la comunidad científica re-conocer el papel que los factores genéticos tienen en lapredisposición a padecer trastornos ligados a laNutrición, como pueden ser las enfermedades cardio-vasculares, la diabetes y el cáncer.

OTROS FACTORES NO GENETICOS

El Epigenoma

Hasta hace poco se pensaba que la mayor parte dela variación heredable que se observaba en poblacionesera debida a cambios en la secuencia del ADN, que pro-ducían un cambio en la proteína derivada de dicha se-

cuencia (para el caso de regiones codificantes) y de esecambio se derivaba un efecto a nivel fenotípico, comopor ejemplo, un cambio en el color de los ojos o la sus-ceptibilidad a una enfermedad. El proyecto genoma hu-mano era en parte un esfuerzo de catalogación de estavariación genética. Una vez que se consiguiera este ob-jetivo, se pensaba que sería relativamente fácil y rápidorelacionar esta variación con aquellas enfermedadesque tengan un componente genético. La aparición de laEpigenética ha cambiado este concepto, y ya no sólolos cambios en la secuencia de ADN influyen en el fe-notipo. Los cambios epigenéticos (no de secuencia)pueden también modificar un determinado fenotipo,pero no lo hacen a través del cambio de la forma o dela función del producto de la actividad génica (como ha-cen los cambios en la secuencia de ADN), sino a travésde la alteración de la secuencia temporal de dicha acti-vidad, y de la cantidad de producto generado.

Se definen cambios epigenéticos aquellas alteracio-nes del ADN que no implican la modificación de su se-cuencia de bases nucleotídicas. Estos cambios consis-ten en marcas químicas que influyen en la funcióngénica, es decir, en la determinación de dónde ycuándo un determinado gen debe activarse. Las basesmoleculares de este mecanismo epigenético de modifi-cación de la actividad génica son varias, aunque las me-jor estudiadas son la metilación del ADN y la modifica-ción de las histonas (Figura 5). Otros mecanismos

99



Enfermedad Número Marcadores Genes y mecanismo Referencia

Diabetes de tipo 2 39 SNVs

Situados en genes relacionados con lasecreción de insulina, que apuntaría a serla causa principal de esta enfermedad,más que hacia la resistencia a la insulina.

Voight, B. F. et al. Twelve type 2diabetes susceptibility lociidentified through large-scaleassociation analysis. NatureGenet. 42, 579–589 (2010).

Síndrome de Crohn 71 SNVsSituados en genes relacionados con la inmunidad, autofagia yseñalización celular por interleucinas.

Franke, A. et al. Genome-widemeta-analysis increases to 71the number of confirmed Crohn’sdisease susceptibility loci. NatureGenet. 42, 1118–1125 (2010).

Genética de los lípidos(LDL, HDL y triglicéridos)

95 SNVs

59 de las 95 regiones genómicasencontradas nunca antes habían sidoasociadas con el metabolismo lipídico.Algunos de estos nuevos genesencontrados tienen un efecto directo enlos niveles lipídicos en plasma, lo cual hapermitido identificar nuevas víasmetabólicas que podrían ser diana denuevos fármacos.

Teslovich, T.M. et al. Biological,clinical and population relevanceof 95 loci for blood lipids. Nature466, 707–713 (2010).

Tabla 1. Genética de algunas enfermedades complejas relacionadas con la nutrición, revelada por los tests de asociación.

descritos son los complejos de remodelación de la cro-matina dependientes de ATP, los complejos de proteí-nas tipo Polycomb/Trithorax y la silenciación génicamedia da por ARN no codificante (microARN). Nos cen-traremos principalmente en los mecanismos de metila-ción del ADN y de modificación de las histonas, no sólopor ser mejor conocidos, sino también porque ademásson los mecanismos que más están ligados a la interac-ción entre la nutrición y la epigenética.

Durante los últimos años se ha estudiado la asocia-ción entre ambiente, cambios epigenéticos y algunasde las enfermedades complejas más comunes como elcáncer, las enfermedades cardiovasculares, la diabetestipo 2 e incluso la obesidad. Como las modificacionesepigenéticas pueden incluso ser heredadas, son de he-cho factores hereditarios de predisposición a la enfer-medad (aunque no genéticos). En este caso, al incor-porar el estudio del epigenoma individual en ladeterminación del riesgo a enfermedades y la persona-lización de la nutrición, la pregunta que debemos seríano sólo qué variantes genéticas de riesgo tiene unapersona, sino también qué genes y/o qué variantes seencuentran activados o silenciados epigenéticamente.

Si conociéramos los factores ambientales (entre elloslos factores nutricionales) que modifican estos factores,sería posible entonces personalizar la nutrición para re-ducir la probabilidad individual de padecimiento de laenfermedad a través del cambio (mediado por la nutri-ción) de las marcas epigenéticas. Se ha de tener encuenta que, al contrario de las mutaciones del ADN, loscambios epigenéticos son reversibles. Por tanto, aun-que no podemos modificar nuestra predisposicióngené tica a las enfermedades, si es posible, al menosteóri camente, modificar las predisposiciones epigenéti-cas (a través de fármacos o nutrientes epigenética-mente activos).

Ejemplos de nutrientes epigenéticamente activos sonaquellos que afectan a las enzimas implicadas en la cre-ación y borrado de marcas epigenéticas. Por ejemplo,algunos polifenoles como pueden ser la genisteína de lasoja y la epigalocatequina del té verde son inhibidoresde las ADN-metiltransferasas (DNMT, enzimas que cata-lizan la metilación del ADN), mientras que otros como elresveratrol (antioxidante presente en el vino tinto) y losisotiocianatos (presentes en alimentos como el brócoli,las coles de Bruselas o la coliflor) inhiben la actividad de



Figura 5. Mecanismos epigenéticos: A- Metilación del ADN, consistente en la incorporación de grupos metilo en posiciones concretasdel ADN. B- Modificación de histonas. Las histonas son proteínas alrededor de las cuales se compacta el ADN para darle estabilidad enel cromosoma. Esta modificación cambia su capacidad de adhesión y compactación del ADN. Fuente: U.S. National Institute of Health.

las histonas deacetilasas (HDAC, modificadores de his-tonas). Los efectos a nivel de la maquinaria de progra-mación epigenética de estos componentes bioactivos enfrutas y verduras podrían explicar la clara asociación ob-servada entre su consumo y la disminución del riesgo depadecer varios tipos de cáncer. En concreto, estos com-puestos probablemente reducen la hipermetilación y laconsiguiente inactivación que se observa en genes su-presores de tumores (como por ejemplo los genes repa-radores de errores en el ADN, como hMLH1, BRCA1 yMGMT), evitando así la aparición de mutaciones queproducirían una transformación neoplásica de la célula yla consiguiente aparición del tumor.

El Metagenoma

El microbioma humano puede llegar a constituir el40-50% del volumen de la materia presente en eltracto digestivo, con importantes efectos a nivel nutri-cional, fisiológico e inmunomodulador. Sólo reciente-mente, con la aparición de las nuevas técnicas de se-cuenciación de ADN, se han podido caracterizar yestudiar las diferentes especies presentes, así como su

efecto en nuestra salud. Uno de los primeros estudiosrealizados con este tipo de aproximación (Arumugam,M. et al. Enterotypes of the human gut microbiome.Nature. 2011. Vol. 473, 174-180) reveló que, a pesarde la gran diversidad existente en las especies de mi-croorganismos que pueden estar presentes en el mi-crobioma, y por tanto la gran diversidad potencial demicrobiomas posibles, existen sólo tres grandes gruposde microbiomas (denominados enterotipos) determi-nados por un conjunto de géneros que caracterizancada uno de estos enterotipos: los Firmicutes (40%),Bacteroidetes (20%) y Actinobacteria (5%) (Figura 6).Este tipo de distribución (con unos pocos grupos prin-cipales y muchos grupos a bajas frecuencias) es frutodel tipo de proceso por el que se realiza la colonizacióndel intestino: unas pocas especies consiguen sobrevi-vir a la presión selectiva producida tanto por los meca-nismos de defensa del anfitrión como por la competen-cia entre todos los microorganismos presentes, yllegan a dominar el intestino.

Además de identificar los géneros bacterianos quecaracterizan a cada uno de los enterotipos, el estudio

101



Figura 6. Línea superior) Relaciones entre los géneros bacterianos para cada uno de los enterotipos observados. Línea inferior) Frecuenciadel género característico principal de cada uno de los enterotipos observados (Bacteroides - enterotipo 1. Prevotella - enterotipo 2.Ruminococcus - enterotipo 3). Fuente: Arumugam, M. et al. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature (2011) Vol. 473, 174-180.

también analizó las vías metabólicas propias de cadauno de ellos. Cada enterotipo tiene diferentes formasde obtener energía de los nutrientes disponibles en eltracto digestivo. Pero además de romper carbohidratosy proteínas en un formato mejor asimilable por los en-terocitos, también son capaces de sintetizar vitaminas.Así, cada enterotipo puede caracterizarse no sólo porsus requerimientos nutricionales óptimos, sino tambiénpor los subproductos que sintetiza y que son utilizablespor el anfitrión en el que se alojan.

Las bacterias del enterotipo 1, caracterizado por lapresencia de Bacteroides, obtienen su energía princi-palmente de la fermentación de carbohidratos y prote-ínas, sobre todo polisacáridos de origen vegetal. Y encuanto a la síntesis de vitaminas, son más efectivas a lahora de sintetizar biotina (vitamina B7), riboflavina (vi-tamina B2), pantotenato (vitamina B5) y ácido ascór-bico (vitamina C).

El enterotipo 2, rico en Prevotella, parece ser espe-cialmente hábil en la degradación de las mucinas, glico-proteínas constituyentes del biofilm mucoso que rodeala pared del tracto digestivo, y en la síntesis de tiamina(vitamina B1) y ácido fólico (vitamina B9).

Finalmente, el enterotipo 3, el más frecuente, carac-terizado por el género Ruminococcus, además de poderigualmente degradar mucinas, es capaz de degradar lacelulosa presente en la pared celular de los tejidos ve-getales. También es rico en transportadores de mem-brana, principalmente azúcares, indicando un óptimoaprovechamiento de su actividad glicolítica.

Existen por tanto unas diferencias metabólicas entreenterotipos, quizá como vestigios de una primitivaadaptación a nichos ecológicos específicos. Pero aun-que todavía es muy básica la información metabólicadisponible de cada uno de los enterotipos, una vez másse pone en evidencia que las recomendaciones nutricio-nales generalistas no tienen sentido. La información delenterotipo que posee cada persona en su tracto gas-trointestinal puede contribuir a la elaboración de dietaspersonalizadas que pudieran ser óptimamente aprove-chadas por el microbioma personal. Un siguiente pasosería la optimización del enterotipo individual a travésde la ingesta de pre- y probióticos, según los requeri-mientos nutricionales individuales, determinados por elgenoma y el epigenoma. Por ejemplo, si una persona eshomocigota para la mutación termolábil de la metilte-trahidrofolato reductasa del que se ha hablado previa-mente, y por tanto requiere una mayor cantidad de fo-

lato circulante para compensar este defecto metabólico,en este caso le convendrá más poseer el enterotipo 2(un más eficiente productor de folato) que cualquierade los otros dos enterotipos.

Enterotipos y obesidad

En un importante estudio en 2006, el grupo de inves-tigación de Jeffrey Gordon encontró una asociación sig-nificativa entre la composición del microbioma y la obe-sidad en humanos (Ley, R.E., Turnbaugh, P.J., Klein, S.& Gordon, J.I. Microbial ecology: human gut microbesassociated with obesity. Nature. 2006. 444, 1022-1023). El descubrimiento de que la obesidad podría te-ner un componente microbiano tuvo un gran impactoen la comunidad tanto científica como no científica, porsus claras implicaciones terapéuticas. Ya se conocíadesde 2004 que al trasplantar el microbioma de rato-nes normales a ratones mantenidos en un ambiente es-téril, éstos últimos incrementaban su grasa corporal sinun aumento de su ingesta calórica. La explicación essencilla: el microbioma ayuda a procesar y digerir mu-chos nutrientes que sin ellos no es posible digerir. Portanto la nueva presencia de un microbioma desarro-llado en los ratones trasplantados aumentaba la canti-dad de energía extraída de los alimentos ingeridos, yde ahí se explica el aumento de la cantidad de grasacorporal. Se sabía también que las diferencias en el mi-crobioma de ratones genéticamente obesos frente a losno obesos se centraban en los dos grupos principalesde bacterias del microbioma: las Firmicutes y lasBacteroidetes. Así, los ratones obesos tenían hasta un50% menos de Bacteroidetes y, por tanto, másFirmicutes que sus parientes no obesos. En un estudiocomparativo, Gordon y su equipo de colaboradores en-contraron que en los seres humanos se repetía elmismo patrón: las personas obesas tenían más Fir -micutes y menos Bacteroi detes en su microbioma quelas personas no obesas. En un estudio paralelo, elequipo de Gordon encontró la explicación: al compararuna muestra del ADN extraído de bacterias de ratonesobesos y no obesos, vieron que el metagenoma de losratones obesos contenía una mayor cantidad de genesrelacionados con el metabolismo y degradación de car-bohidratos complejos, como por ejemplo el almidón.Así consiguen catalizar los carbohidratos complejos deuna manera mucho más eficiente que los ratones noobesos, proporcionando así a sus hospedadores unamayor cantidad de moléculas pequeñas de azúcares fá-cilmente absorbibles por el intestino, y por tanto una



mayor cantidad de calorías a partir de la misma canti-dad de alimento.

Podemos por tanto concluir que la población de bac-terias del microbioma está íntimamente conectada conla alimentación: comidas ricas en policarbohidratosaumentarán la proporción en el microbioma de bacte-rias eficientes en la degradación de estos compuestos(Firmicutes, que corresponderían al enterotipo 3 des-crito previamente), proporcionando al individuo quelas contiene unos carbohidratos más sencillos y fácilesde absorber. Sin embargo, no está todavía claro si estaenergía adicional obtenida puede llegar a explicar ladiferencia en grasa corporal observada por Gordon ysu equipo de colaboradores. De hecho, el estudio delos enterotipos previamente descrito no encontró unaasociación significativa entre la proporción deFirmicutes en el intestino y el índice de masa corporal.La obesidad resulta sin lugar a dudas de un desequi-librio en el balance entrada-salida de energía y proba-blemente el perfil metagenómico observado contri-buirá a este desequilibro, pero seguramente no será elfactor determinante.

DISCUSIÓN

Durante los últimos años se ha extendido el conceptode dietas personalizadas como la solución a los trastor-nos de la salud derivados de una mala alimentación.Pero ¿hasta qué punto está preparada la ciencia de laGenómica Nutricional y los profesionales que con ellatrabajan, para dar respuesta a esta necesidad? El fu-turo de la nutrición y la salud humana pasa por la com-prensión de las interacciones entre tres conjuntos degenomas:

1. El Genoma Humano, con mayúsculas, en su ver-sión más amplia, que incluye genoma, epigenoma,transcriptoma, proteoma y metaboloma.

2. El genoma de nuestros alimentos, ya que hemosde pensar que son, en su mayor parte, seres vi-vos, y como tales poseen un genoma que sintetizamoléculas bioactivas para su uso particular, peroque por similitud estructural, pueden llegar a in-terferir con nuestro metabolismo. Un ejemploclaro serían los fitoestrógenos presentes en las be-bidas de soja (como la isoflavona genisteína), mo-léculas procedentes de plantas y que, por su simi-litud con el estrógeno animal, son capaces deunirse a los mismos receptores y competir con elestrógeno natural.

3. Finalmente un tercer genoma, el genoma de nues-tro microbiota. Todos los microorganismos que vi-ven en nuestro tracto digestivo forman un ecosis-tema complejo que por supuesto influye demanera muy importante en el metabolismo de suorganismo anfitrión. De hecho, el 90% de las cé-lulas de nuestro cuerpo son bacterias, y sólo un10% son células humanas. Durante su paso por eltracto gastrointestinal, los nutrientes son metabo-lizados por esta enorme cantidad y diversidad debacterias, y nosotros absorbemos los resultadosde su metabolismo y los subproductos asociados.

Este escenario, ya de por sí complejo, se complica siconsideramos que los nutrientes son en realidad mez-clas de una gran variedad de compuestos a diferentesconcentraciones. Por ejemplo, un producto de nuestradieta relativamente simple, el vino, contiene no sólo di-ferentes tipos de alcoholes (alcohol etílico, glicerol y bu-tilenglicol entre otros), sino también ácidos (tartárico,málico, cítrico, succínico, láctico y acético), azúcares(glucosa y fructosa principalmente), sales minerales(potasio, sodio, magnesio, hierro y calcio), colorantesnaturales (antocianinas y taninos) y otras sustancias enmínimas pero relevantes cantidades (sulfitos, aldehí-dos, ésteres y cetonas).

Ante esta complejidad de nutrientes, ADN, ARN, pro-teínas y metabolitos, ¿qué puede hacer la Nutrigenó -mica? ¿Es quizás una utopía pensar que algún día po-dremos no sólo conocer todas las posibles interaccionesentre nutrientes y biomoléculas como el ADN, sino tam-bién las consecuencias en nuestra salud de dichas inte-racciones? A corto plazo es probable que no sea así,aunque su contribución a la comprensión de las causasde las enfermedades comunes relacionadas con la ali-mentación es hoy día considerable. Pero su mayor con-tribución a la salud humana del siglo XXI será a medioy largo plazo, cuando evolucione de ser una ciencia bá-sicamente experimental a ser una ciencia casi exacta:sustentada en la experimentación y la observación,pero que pueda sistematizarse utilizando el lenguajematemático para expresar sus conocimientos. Para ello,los objetivos a medio y largo plazo de la investigaciónen genómica nutricional deben ser claros y localizadosalrededor de los siguientes puntos clave:

• La identificación de los factores (factores de trans-cripción, moléculas transportadoras, etc.) que ac-túan como sensores de nutrientes, así como losnutrientes a los que son sensibles y los genes so-bre los que actúan.

103



• La identificación de las vías metabólicas y los ge-nes influenciados por los nutrientes, así como lacuantificación de las variaciones que éstos produ-cen en la actividad génica.

• La comprensión de los procesos de desregulaciónmetabólica producida por nutrientes y la identifica-ción de genotipos, epigenotipos y metagenotiposde riesgo que los favorecen.

• El desarrollo de modelos y biomarcadores que per-mitan detectar señales de desregulación metabó-lica o estrés celular producido por la dieta y quepueda desembocar en trastornos de la salud.

• La elaboración de sistemas expertos que permitan,computacionalmente, integrar toda esta informa-ción para poder determinar la nutrición óptima enbase al genoma individual.

Perspectivas éticas

El hecho de que la Nutrigenómica, como el resto deciencias ómicas, trabaje sobre el acervo genético hu-mano, implica la necesidad de prestar atención al tra-tamiento que se le da a dicha información y la maneraen que se obtiene. En el caso de aquellas investigacio-nes que se lleven a cabo en personas, es importanteque la información que se les proporciona sea clara yrefleje los objetivos del estudio. Finalmente, uno de losaspectos más importantes es la manera en que se co-munican los resultados de la investigación a los parti-cipantes. La genómica, y en especial el estudio de losmarcadores de riesgo genético, son temas que todavíainspiran una idea de determinismo en algunas perso-nas. Por tanto las consecuencias de los resultados de-ben ser explicadas con el concepto probabilístico querealmente tiene.

Precisamente es en esta área (la de los ensayos enhumanos) donde la genómica nutricional se desvía encuanto a perspectivas éticas del resto de genómicas: adiferencia de otros ensayos más clínicos, el estudio delos efectos de la nutrición en la salud humana no tienelas mismas implicaciones en la salud del sujeto volun-tario que otros ensayos clínicos, por lo que es conve-niente considerar por separado un protocolo de actua-ción específico de la genómica nutricional.

En el almacenamiento tanto del material biológico ygenético, como de la información genética de los suje-tos participantes en la investigación, se deben seguirlas normas que proporcionan instituciones internacio-

nales como la Organización Mundial de la Salud (OMS),la Organización del Genoma Humano (HUGO - HumanGenome Organisation) y la Organización de GenómicaNutricional (NUGO - Nutrigenomics Organisation). En lapágina web de esta última (http://www.nugo.org) haydisponible una guía bioética para los estudios deNutrigenómica.

Finalmente, y debido a los problemas de salud deri-vados de un estilo de vida y una alimentación inadecua-dos en las sociedades desarrolladas, se observa en és-tas un gran interés por las dietas personalizadas y laNutrigenómica. Debido a esta demanda, ya existen em-presas que se dedican a proporcionar asesoramientonutricional basado en la información genética obtenidadel paciente/cliente. Sin embargo, muchas de estasempresas proporcionan información que puede llevar aengaño si no es interpretada por un profesional, y quecon frecuencia se utiliza para promocionar suplementosnutricionales a precios abusivos. Este tipo de acción esposible gracias a que las consecuencias en la salud deun asesoramiento nutricional incorrecto no se aprecianhasta el medio-largo plazo, e incluso en muchas ocasio-nes son difíciles de demostrar. Pero precisamente por-que existen consecuencias para la salud, este tipo deactitudes no son éticas bajo ningún concepto. Portanto, la actividad de toda empresa que se dedique a lagenómica nutricional debería ser regulada por ley, o almenos por una asociación profesional. En este sentido,nuestro país carece de una Asociación Española deNutrigenómica y Nutrigenética, que en mi opinión esnecesaria para asegurar la adhesión a programas decalidad de los servicios de Genómica Nutricional y die-tas personalizadas basadas en la Nutrigenómica, asícomo de la utilización de profesionales debidamentecualificados.

BIBLIOGRAFÍA

Arumugam, M. et al. Enterotypes of the human gut microbiome.Nature. 2011. Vol. 473: 174-180.

Bloom, D.E., Cafiero, E.T., Jané-Llopis, E., Abrahams-Gessel, S.,Bloom, L.R., Fathima, S., Feigl, A.B., Gaziano, T., Mowafi, M., Pandya,A., Prettner, K., Rosenberg, L., Seligman, B., Stein, A.Z., & Weinstein,C. 2011. The Global Economic Burden of Noncommunicable Diseases.Geneva: World Economic Forum.

De Lorenzo, D et al. Nutrigenomica y Nutrigenética: hacia la nutriciónpersonalizada. 2011. Libro. ISBN: 978-8493891015. Librooks,Barcelona.

Franke, A. et al. Genome-wide meta-analysis increases to 71 thenumber of confirmed Crohn’s disease susceptibility loci. NatureGenet. 2010. 42: 1118-1125.



Kliewer et al. Peroxisome proliferator-activated receptors: from genesto physiology. Recent Prog Horm Res. 2001. 56: 239-63.

Lander et al. Initial sequencing and analysis of the human genome.Nature. 2001. 409 (6822): 860-921.

Ley, R.E., Turnbaugh, P.J., Klein, S. & Gordon, J.I. Microbial ecology:human gut microbes associated with obesity. Nature. 2006. 444:1022-1023.

Martijn B. et al. Existence of consistent hypo- and hyperresponders todietary cholesterol in man. Am. J. Epidemiol. 1986. 123 (2): 221-234.

Omran AR. The Epidemiologic Transition: A Theory of theEpidemiology of Population Change. The Milbank Memorial FundQuarterly, 1971. Vol. 49, No. 4, Pt. 1. pp. 509–38.

Park, J. et al. Estimation of effect size distribution from genome-wideassociation studies and implications for future discoveries. Nat Genet.2010. 42: 570–575.

Reich, D. E. & Lander, E. S. On the allelic spectrum of human disease.Trends Genet. 2001. 17, 502–510.

Schwahn B, Rozen R. Polymorphisms in the methylenetetrahydrofo-late reductase gene: clinical consequences. Am J Pharmacogenomics.2001. 1 (3): 189–201.

Teslovich, T.M. et al. Biological, clinical and population relevance of 95loci for blood lipids. Nature. 2010. 466, 707–713.

Thorleifsson, G. et al. Common variants near CAV1 and CAV2 are as-sociated with primary open-angle glaucoma. Nat Genet. 2010. 42,906–909.

Venter et al. The sequence of the human genome. Science. 2001. 291(5507): 1304-51.

Voight, B. F. et al. Twelve type 2 diabetes susceptibility loci identifiedthrough large-scale association analysis. Nature Genet. 2010. 42:579–589.

105



Perspectivas presentes y futuras de la …...PERSPECTIVAS PRESENTES Y FUTURAS DE LA NUTRIGENÓMICA Y...

Documents

Transcript of Perspectivas presentes y futuras de la …...PERSPECTIVAS PRESENTES Y FUTURAS DE LA NUTRIGENÓMICA Y...