Uso indiscriminado de ATB vs. control de la resistencia antimicrobiana

Prof. Alejandro L. Soraci MV.,Dr. Cs Vet., Ph.D Dpto. Fisiopatología

Área Toxicología FCV-UNCPBA CIVETAN -CONICET

“No es la especie más fuerte ni la más inteligente la que sobrevive sino aquella que mejor sabe adaptarse a los

cambios”

Charles Darwin, 1859

Game over….

La resistencia de las bacterias en un hecho biológico inexorable

Para el caso concreto de los ATBs, una Utilización Racional puede retardar significativamente en el tiempo la aparición de la misma

Utilización Indiscriminada de ATB…

Vía de administración?

Agente Causal ?

Farmacocinética???????

ATB ?

Intervalos de dosificación…?

Duración del tratamiento…?

Antibiótico Resistencia en Producción Porcina

Modalidades Antibióticas utilizadas en Producción Porcina

• Promotor del crecimiento (25-30 %)

• Prevención de enfermedades (50-70 %)

• Tratamiento de enfermedades (5-20 %)

Fuente: Enquête épidémiologique et qualité ANSES 2006

2005 2015

Resistencia a diferentes antibióticos de uso en Producción Porcina

Años

Anses - Agence nationale de sécurité sanitaire

de l’alimentation, de l’environnement et du travail

Re

sist

en

cia

Los 4 problemas ligados al uso indiscriminado de ATB en medicina veterinaria

1. Importante eliminación del ATB al medio Ambiente

2. Residuos de ATB en los Alimentos

3. Aumento de resistencia , particularmente en patógenos zoonóticos que pasen al hombre

4. Desarrollo de resistencia en la flora comensal y traspaso de genes

1928/9 Alexander

Fleming (Nobel

Prize) desubre la

peniclilina,

1908 Gelmo

sintetiza

sulfanilamidas

1940 β-Lactámicos

1948/1952

Aminoglucósidos

Macrólidos

Cloranfenicol

Tetraciclinas

1958/1962

Glucopéptidos

Quinolonas

Estreptograminas 2000

Oxazolidinonas 2002-2003

Lipopéptidos

2010

Mutilinas

38-40 años

Desarrollo cronológicos de Antibióticos-quimioterápicos

2005

Glicilciclinas

Resistencia antibiótica

Resistencia antibiótica

Resistencia antibiótica

Resistencia antibiótica

NUEVO ANTIBIÓTICO

ATB

ATB

ATB ATB

ATB

ATB

R

2 AÑOS PARA DESARROLLAR

RESISTENCIA

10 AÑOS PARA

SU COMERCIALIZACIÓN

Existen a nivel mundial alrededor de 50 antibióticos de uso en veterinaria

Todos son COMERCIALIZADOS en Producción Porcina

Amoxicilina Penicilina G y V

Ceftiofur Cefalexina Cefquinome

β -Lactámicos

Florfenicol

Fenicoles

Clortetraciclina Oxitetraciclina Doxiciclina

Tetraciclinas

Virginiamicina

Neomicina Gentamicina Kanamicina Espectinomicina Apramicina

Aminósidos

Fosfomicina

Deriv Ac.

Fosfónico

Colistina Polimixina B Bacitracina

Polipéptidos

Trimetropin

-Sulfas

Sulfamidas Benzilpirimidina

Tilmicosina Tilosina Tulatromicina Espiramicina

Eritromicina

Macrólidos

Enrofloxacina Norfloxacina

Danofloxacina Flumequina

Quinolonas

Valnemulina Tiamulina

Macrólidos y afines: Mutilinas

Clindamicina

Lincomicina

Macrólidos y

afines: Lincosaminas

Alta y media

Importancia

para

medicina

humana

Alta y media

Importancia

para

medicina

humana

Alta y media

Importancia

para

medicina

humana

Alta y media

Importancia

para

medicina

humana

Antibiótico

Reduce o interrumpe el crecimiento de las bacterias actuando a nivel de:

Estructuras de la pared

Membrana citplasmática

Síntesis de proteínas

Complejo ADN

Bacteria agredida por el ATB

Transformación

ADN libre

Plásmido

Cromosoma

Conjugación

Virus

Transducción

Tn

Tn

Tn

Tn

Adquisición de resistencia antibiótica

• Absorción

– Minimiza la difusión a través de la pared celular

• Aminoglucósidos y ausencia de porinas

• Distribución

– Impide que el antibiótico llegue a la diana

• Tetraciclinas y sistemas de protección ribosomal

• Biotransformación

– Inactiva el antibiótico • Beta-lactamasas

• Eliminación

– Elimina el antibiótico • Bombas de extrusión

– Tetraciclinas

• Capacidad

– Añade vías metabólicas para no estar exhausto

• Sulfamidas

• Afinidad

– Antibiótico inerte hacia su diana

• Quinolonas

Ejemplos de mecanismos de resistencia

Los mecanismos de resistencia...

Se completan los unos a los otros

Minimiza el riesgo que éstos se saturen

No son específicos de sustrato

La resistencia no desaparece después de una tregua

Se transmiten de unas bacterias a otras

También en ausencia de antibióticos

• La selección de bacterias resistentes

Incrementa con el uso del antibiótico

Implicancias

Resistencia Bacteriana:

Factores que se suman al uso indiscriminado de antibióticos

Calidad de la formulación – Cálculo de Dosis- Interacciones con el alimento -Uso de genéricos- Biodisponibilidad-

Jerarquización de la Información Farmacológica en prospectos

87%

11% 1% 1%

Oral Parenteral

Vías de administración de antibióticos en CERDOS

70 %

En el alimento

El aparato digestivo: reservorio de

bacterias comensales

• El más grande reservorio : 1014 bacterias expuestas a los ATB administrados por vía oral o

para cierto ATB, por vía parenteral

Bajo Nivel de resistencia Alto antibiótica

Población ANTES del Contacto con el ATB

Entrada del ATB Proceso de selección

Población final

Medioambiente Intestinal

Resistencia antibiótica en producción Porcina

Formulaciones Galénicas Antibióticas

• Acceso a canales de comercialización de dudosa

Procedencia

• Calidad de la formulación: Estabilidad, interacciones

con el alimento

ATB: Incorporación a las harinas, peletizado, almacenamiento.

Amoxicilina : degradación durante el almacenamiento en harinas 10-50% ( 14 días a 30-40 °C)

Amoxi 1 Amoxi 2 Amoxi 3 Amoxi 4 Amoxi 5

Pico cromatográfico de Amoxicilina

M

M

A

A

M

M

Oxitetraciclina: La extrusión provoca un 30 % de pérdida del ATB

Estratificación

Acumulación

centrifuga

del contenido

gástrico

Interacciones con el alimento

3.3 CONTRACCIONES/MIN

Fase propulsión Fase de vaciado Fase de retropulsión

* ATB + ATB + ATB

Alimento: interacción con el antibiótico

12.5 mg/ml (sonda) Agua

2000 mg/kg alimento

500 mg/kg alimento

180 mg/kg alimento

Perfiles plasmáticos de Tiamulina (lechones de 15 kg)

CIM !!!!!

Antibiótico Resistencia

Clortetraciclina 18 % Oxitetraciclina 4.8 % Tiamulina 39 % Amoxicilina 23 -36 % Fosfomicina 30 % Tilosina 22.5 %

Biodisponibilidad oral de los ATBs en el alimento:

Mayor exposición ATB vs Bacteria= mayor posibilidad de desarrollo de resistencia

Empíricos aumentos de dosis:

Ejemplo amoxicilina en lechones de destete Adaptado de del Castillo (2010)

Medio Intestinal

Bacterias Comensales

Bacteria con capacidad de transmitir resistencia

Antibiótica

Cerdas y camada Destete y 70 Días de vida

Muestreos

Detección de genes de resistencia

Genes de resistencias a diferentes ATB

1 Antibiótico 2. Antibióticos 3.Antibióticos 4.Antibióticos 5. antibióticos

100%

60 %

destetes

68 %

78.4%

Medio Ambiente : Potenciales Vectores de transmisión

La mayor parte de la dosis del ATB no es utilizable por el animal

Entre el 70-90 % de la dosis administrada se encuentra en el medio ambiente

Degradación de ATB en Materia fecal

ATB Degradación (%) Días

Clortetraciclina 24 84

Oxitetraciclina 0 43

Sulfas 0 28

Ceftiofur 60 1

Aminoglucósidos 0 30

Tiamulina 50 26

Tilosina 50 2

Enrofloxacina 1 56

Presión de selección de resistencia en el medio ambiente

Una equivalencia químico no implica

necesariamente una bioequivalencia

• Un problema que el Médico Veterinario enfrenta en la práctica

clínica es la confiabilidad en la sustitución del uso de

un ATB original por otros ATBs similares (genéricos).

Amoxicilin

Amoxicilina

Trihidratada

50 %

? ? ?

Amoxicilina

Trihidratada

50 %

A

Uso de Genéricos no bioequivalentes

ATBs Bioequivalentes

No bioequivalentes

ppm

mg/kg

Consumo

peso

g/tonelada

%....????

Cálculo de la dosis oral de antibiótico

Amoxicilina

Trihidratada

50 %

B

Inconvenientes para el Cálculo de dosis Animales sub-dosificados

o Animales sobre-dosificados

30 𝑥 20 ÷ 2% 𝑥 50

Información

Farmacológica

de la formulación

Tasa de dosis

Tiempo de retiro

Interacciones

Toxicología

?

Información Farmacológica: Jerarquizada

Interpretable/ Manejable por un Profesional

Veterinario

Resistencia Bacteriana a los antibióticos: Impacto en la salud pública

inmunodeprimido

Pasaje de resistencia del animal al hombre: riesgo de personas en relación con la producción y

riesgo de personas no relacionadas

Resistencia: Flora Nasal y Faríngea

con Genes de resistencia

S. aureus, Estreptoc.

19% Amoxicilina

57 % resistencia a Macrólidos (eritro, Tilo,

Linco)

32 % Quinolonas (cipro,peflox)

c

c

ATB

Ampicilina 70 %

Estreptomicina 72 %

Gentamicina 47 %

Tetraciclinas 70 %

Resistencia flora digestiva E. Coli

con Genes de resistencia

Fuente : Aubry-Damon, Ministère de l’Aménagement du territoire et de l’Environnement, 2011

Resistencia flora digestiva E. Coli

con Genes de resistencia

Maternidad

Destete

Recría

Terminación

Cuarentena

Ampicilina 72 %

Estreptomicina 50 %

Gentamicina 2 %

Tetraciclinas 52%

Macrólidos 52 %

Fuente : Aubry-Damon, Ministère de l’Aménagement du territoire et de l’Environnement, 2011

• Participantes en un congreso veterinario

Internacional: 345 (7.0%) de los

veterinarios, 34 (12.0%) de técnicos eran

portadores de SRAM

In: Clin Microbiol Infect. 2008;14 (1):29-34.

• 272 (12.5%) participantes a un

Congreso Internacional Porcino

en Dinamarca eran portadores de

SARM

Riesgos de personas no relacionadas con la

producción: Residuos de ATB en matrices consumibles

y/o Factores de resistencia

Antibiótico resistencia: Opiniones diferentes

Se estima como débil el riesgo para la salud pública ligado al uso de

ciertos antibióticos en cerdos. La gran mayoría de los antibióticos de alta

prioridad en medicina Humana no son utilizados en producción porcina

Se estima que el 96 % de los problemas de antibiótico-resistencia en los

humanos son atribuibles a la utilización de los mismos en el hombre y no al

uso en los cerdos

No toda la culpa la tiene el cerdo:

La mayoría de la gente no está en contacto directo con los animales

de Producción Porcina

Opiniones de Paneles de expertos de organizaciones gubernamentales

en Resistencia antibiótica

(Canada, Francia, USA)

El 45 % de los propietarios de mascotas (perros y gatos ) duermen

con las mismas

En 2009, La enf. Vaca Loca involucró 214

muertes de personas en el mundo

Una realidad Palpable: Mortalidad en el hombre atribuible a la resistencia a los antibióticos

…….A pesar de los debates el aumento de la resistencia

no es sólo un problema de SALUD PÚBLICA la realidad

está en NUESTRAS GRANJAS

HOY

ANTES

Utilización responsable de los Antibióticos

Qué hacer…. ?

Consumo de Antibiótico

Europa consume 60-100

mg de antibiótico por kg

de carne producida http://www.sante.gouv.fr/IMG/pdf/guide-2.pdf

Argentina !???

Conocer los consumos de antibióticos en Producción Porcina

Qué hacer…. ?

No caer en la trampa de NO utilizar ATB a todo precio e

inmediatamente…… Es necesario crear las condiciones

propicias para hacerlo..

Un disminución del uso de ATB no se puede hacer en

detrimento del bienestar animal o del control de enfermedades

zoonóticas

Realizar ciertas actividades,.. Ya! Mañana, sin

demasiados esfuerzos… otros en el próximo mes…y

para otros, quizás se necesitará un análisis mas

exhaustivo de la situación de granja ….. Lo que SÍ es

seguro que en un plazo no lejano no se podrá

utilizar un ATB sin Probada Justificación

Qué hacer…. ?

Extremar las medidas de control de enfermedades

Preguntas :

Realizamos al menos 2 recorridos/día de los galpones,

todos los días ¡?????

Nuestros sistemas de ventilación y control de temperatura

son adecuados……y funcionan¡????

La Limpieza y desinfección de los galpones son adecuados ??.

Siguen un protocolo???, lo realiza personal idóneo????...

Evaluamos la calidad del lavado y desinfección ????

El lugar está seco al momento de la entrada de los animales???

• Realizamos todos los esfuerzos para prevenir la entrada

de patógenos a nuestras Granjas….Medidas de Bio- seguridad??

La gestión y control de la “Farmacia de la granja” es adecuada??

La Heladera… Funciona¡?.... Los ATB no están vencidos?…

Utilizamos material descartable? Cómo es la higiene de jeringas

y agujas ¡?

Qué hacer…. ?

Rodaluvios y pediluvios

Duchas

Cambio y lavado de ropa

Higiene del personal

Movimientos de personal

Preguntas

E

• Prescripción y supervisión veterinaria en el uso de

ATB y formación del personal de granja actuante

• Elegir bien el ATB Racionalmente y no administrar

por administrarlo : ‘Mejor elegir que dar’

• Limitar los ATB clase I II como factores de

crecimiento

Todo problema de salud no justifica el uso de un ATB.

Los ATB no tratan Micotoxinas, desbalances nutricionales,

Infecciones virales o parasitarias

Justificar el uso de ATB según el contexto

Qué hacer…. ?

• Limitar la modalidad de uso profiláctico como práctica de rutina

Qué hacer…. ?

• Considerar la incorporación de un silo para alimento medicado

en nuestras granjas

• Compost elimina entre un 50 a 70 % ciertos ATB

• Uso obligatorio de barbijo/máscara y guantes en personal

afectado a planta de alimento

• Uso obligatorio de guantes en personal afectado a

manejo de animales

• Pensar en alternativas al uso de antibióticos

Qué hacer…. ?

• En lo posible favorecer la administración

individual mas que grupal

• Evitar el uso de dosis sub- terapéuticas y de acuerdo a las

características del ATB administrarlos un tiempo justo

• Extremar la profilaxis Vacunal

Conclusiones finales

La lucha contra la antibiótico-resistencia es una responsabilidad compartida entre todo los integrantes de la cadena porcina… El éxito de la misma depende de Sentido Común, Decisión, Conocimiento y Profesionalismo….Tenemos mucho por hacer…. manos a la obra!!

El sector porcino esta sobre “la buena senda”. Debemos predicar con el ejemplo para no caer en los falsos mitos o en “La percepción social” de que la carne porcina es un alimento perjudicial para la salud por su contaminación antibiótica y/o transferencia de resistencia

GRACIAS POR LA ATENCIÓN !!!!