PROCESOS FISIOLÓGICOS Y BIOQUÍMICOS QUE REGULAN

EL PARTO

Consideraciones anatómicas y fisiológicas del miometrio.

◦ Tiene características exclusivas en comparación con el musculo esquelético que confieren ventajas al miometrio para la eficiencia de las contracciones uterinas y el nacimiento del feto.

1. El grado de acortamiento de las células musculares lisas.

2. En las células musculares lisas pueden ejercer fuerzas en multiples direcciones.

3. El musculo liso no esta organizado en la misma forma que el musculo esquelético.

Regulación de la contracción y relajación miometriales.

Estas proteinas:1. Intensifican las interacciones entre las proteínas actina y miosina que producen la

contracción muscular.2. Aumentan la excitabilidad de las células miometriales individuales.3. Facilitan la comunicación intracelular que permite el desarrollo de contracciones

sincrónicas.

Interacciones actina-miosina. ◦ Es esencial para la contracción muscular, además

la actina debe unirse unirse con el citoesqueleto en puntos focales de la membrana celular para permitir el desarrollo de la tension.

◦ La interaccion de la miosina y la actina induce la activación del trifosfato de adenosina, la hidrolisis del trifosfato de adenosina y la generación de fuerza, esta interaccion se realiza atraves de fosforilacion enzimática.

◦ Esta reacción de fosforilacion esta catalizada por una enzima cinasa de cadena ligera de miosina, que se activa con el calcio.

◦ El calcio se une a la calmodulina, proteína reguladora de unión al calcio, que a su vez se une a la cinasa de cadena ligera de miosina y la activa.

Calcio intracelular.◦ Las condiciones que disminuyen la [Ca] y aumenta la [cAMP] o del cGMP favorecen

la relajación uterina.◦ Ademas de la contractilidady la excitabiliada del miocito tamien esta regulada por

cambios de grandiente de potencial electroquímico a través de la membrana plasmática. Antes del trabajo de parto, los miocitos mantienen una electro negatividad interior relativamente alta. Este estado se conserva por las acciones combinadas de la bomba Na-K impulsada por ATP-asa y el conducto de K sensible a voltaje y Ca de conductancia alta, los conductos maxi-k.

◦ durante la quiescencia uterina, el conducto maxi-k se abre y permite que el K salga de la celula para mantener la electronegatividad interior. Al momento del trabajo de parto, los cambios en la electronegatividad conducen a la despolarización y contracción.

Uniones intercelulares comunicantes miometriales.

◦ La comunicación entre las células miometriales se establece mediante las conecciones intercelulares comunicantes, que ayudan al paso de corrientes eléctricas o ionicas de acoplamiento metabolico. Los conductos transmembrana que conforman las uniones intercelulares comunicantes consisten en dos “semiconductos” proteicos. Estos se denominan conexones y cada uno esta compuesto por seis subunidades de proteína conexina.

◦ Estos pares de conexones establecen un conducto entre las células acopladas para el intercambio de pequeñas moléculas que pueden ser:

1. Nutrientes2. Productos de desecho3. Metabolitos 4. Segundos mensajeros o iones

Receptores en la superficie celular.◦ La mayor parte de los receptores acomplados a proteína G se relacionan con la

activación de la adenilciclasa, como CRHR1α y los receptores para LH. ◦ Los ligandos acoplados a proteína G incluyen a neuropeptidos, hormonas y

autacoides. Muchos de estos están disponibles en el miometrio en altas concentraciones durante el embarazo por varias vías.

◦ Las formas de disponibilidad incluyen:1. Endocrina: por la sangre martena.2. Paracrina: por tejidos contiguos o células adyacentes.3. Autocrina: por síntesis directa del miocito.

Dilatación del cuello uterino durante el trabajo de parto.

◦ La dilatación del cuello uterino se caracteriza por la entrada de abundantes leucocitos al estroma cervical. Los niveles en el tejido cervical de factores quimiotacticos, como IL-8.

◦ En los días que siguen al parto, la recuperación rápida de la estructura cervical comprende procesos que resuelven la inflamación, fomentan la reparación histica y recrean el tejido conjuntivo del cuello uterino denso y su integridad estructural.

FASE 1Quiescencia uterina y competencia

cervicouterina.

◦ Es probable que la fase 1 del parto humano y su estado quiescente sean resultado de muchos factores, que incluyen:

◦ 1. acciones del estrógeno y la progesterona a través de receptores intracelulares.◦ 2. aumentos del cAMP mediados por un receptor en la membrana plasmática de las

células miometriales.◦ 3. generación del cGMP◦ 4. otros sistemas, como las modificaciones en los conductos ionicos de la celula

miometrial.

Contribución de la progesterona y el estrógeno a la fase 1.

◦ Regulación hormonal esteroidea de la comunicación intercelular miometrial.

◦ Es probable que la progesterona aumente la quinescencia uterina mediante efectos directos o indirectos que reducen la expresión de las proteínas asociadas a la contracción.

◦ La función exacta del estrógeno en la regulación de la actividad uterina humana y competencia cerviuterina se conoce aun menos. No obstante, parece que el estrógeno puede estimular la capacidad de respuesta a la progesterona y al hacerlo, favorece la quiescencia uterina.

Receptores acoplados a proteína G que favorecen la relajación miometrial.

◦ Receptores adrenérgicos β◦ Receptores para la hormona luteinizante (LH) y gonadotropina coriónica humana

(hCG)◦ Relaxina ◦Hormona liberadora de corticotropina (CRH)◦ Prostaglandinas

Péptidos natriuréticos auricular y cerebral y monofosfato cíclico de guanosina (cGMP).

◦ La activación de la guanicilciclasa aumenta la cantidad intracelular de cGMP, lo que también favorece la relajación del musculo liso. La actividad de la guanicilciclasa y el contenido de cGMP son mayores en el miometrio gestante antes del inicio del trabajo de parto que cuando éste ya comenzó.

◦ Su nivel se incrementa por la acción de los receptores para ANP y para BNP. El amnios secreta grandes cantidades de BNP y el ANP se expresa en la placenta.

◦ El NO reacciona con el hierro y lo estimula para producir cGMP y relajación miometrial. El NO se sintetiza en la decidua, los vasos sanguíneos miometriales y los nervios.

Degradación acelerada de uterotonina y fase 1 del parto.

◦ Algunas de estas y sus enzimas degradantes son PGDH, que degrada las prostaglandinas; encefalinasa y endotelinas; oxitocinasa y oxitocina; diaminooxidasa e histamina; catecol-O-metiltransferasa y catelaminas; angiotensinasas y angiotensina II, y acetilhidrolasa y el factor activador de plaquetas (PAF)

FASE 2Activación uterina y maduración del cuello

uterino.

Antagonistas del receptor para progesterona y el parto humano.◦ Cuando se administra la antiprogestina esteroidea mifepristona durante la fase

tardía del ciclo ovárico, induce la menstruación en forma prematura. También es un abortivo eficaz al comienzo del embarazo. La mifepristona es un antagonista esteroideo típico que actúa al nivel del receptor para progesterona.

◦ parece que la mifepristona tiene cierto efecto en la maduración del cuello uterino y el aumento de la sensibilidad miometrial a las uterotoninas.

Supresión funcional de la progesterona en el parto humano.◦ En teoría, la supresión funcional o antagonismo de la progesterona podrían inducirse

por medio de varios mecanismos:1. Cambios en la expresión relativa del receptor nuclear para progesterona (PR),

isoformas PR-A, PR-B y PR-C.2. Cambios en la expresión relativa de los receptores para progesterona unidos a la

membrana.3. Modificaciones posteriores a la traducción del receptor para progesterona.4. Alteraciones en la actividad del receptor para progesterona mediante cambios en la

expresión de los coactivadores o corepresores que influyen de manera directa en la función del receptor.

5. Desactivación local de la progesterona mediante enzimas que metabolizan esteroides o síntesis de un antagonista natural.

Receptores para la oxitocina.◦ Aumentan los receptores miometriales para

oxitocina en la fase 2 del parto. Además, su activación incrementa la actividad de la fosfolipasa C, con aumentos subsecuentes en el calcio citosólico y la contractilidad uterina. Parece que la progesterona y el estradiol son los principales reguladores de la expresión del receptor para oxitocina.

Relaxina.◦ Aunque es posible que la relaxina participe en el

mantenimiento de la quiescencia uterina, también tiene funciones en la fase 2 del parto. Éstas incluyen remodelación de la matriz extracelular del útero, cuello uterino, vagina, mamas y sínfisis púbica, además de facilitar la proliferación celular e inhibir la apoptosis.

◦ La relaxina media la síntesis de glucosaminoglucanos y proteoglucanos, y que degrada macromoléculas de la matriz, como colágena, mediante la inducción de metaloproteasas de la matriz. La relaxina favorece el crecimiento del cuello uterino, la vagina y la sínfisis púbica, y es necesaria para la remodelación mamaria antes de la lactancia.

Contribuciones fetales al inicio del trabajo de parto.

◦ El feto podría emitir la señal mediante una sustancia en la sangre que actuara sobre la placenta.

◦ Aun cuando las señales provinieran del feto, es probable que el útero y el cuello uterino tuvieran que prepararse primero para el trabajo de parto antes que una uterotonina producida por el feto o en otro sitio tuviera una eficacia óptima

Estiramiento uterino y parto.◦ El crecimiento fetal es un componente importante de la activación uterina en la

fase 1 del parto. En relación con el crecimiento fetal, se producen aumentos significativos de la tensión miometrial y la presión del líquido amniótico.

◦ El estiramiento aumenta la expresión de la proteína de la unión intercelular comunicante conexina 43, así como de receptores para oxitocina.

◦ la mecanotransducción, podría incluir activación de receptores en la superficie celular o conductos iónicos, transmisión de señales por la matriz extracelular o liberación de moléculas autocrinas que actúan de manera directa en el miometrio.

Cascadas endocrinas fetales que conducen al parto.

◦ Se demostró que esta señal proviene del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal es del feto. Un elemento esencial en el ser humano podría ser la capacidad única de la placenta de producir grandes cantidades de hormona liberadora de corticotropina (CRH).

◦ Cascada endocrina suprarrenal placenta-feto. En la parte final del embarazo, la hormona liberadora de corticotropina (CRH) estimula la producción fetal suprarrenal de sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S). Ésta estimula la producción de CRH placentaria, lo cual induce una cascada con retroalimentación positiva que intensifica la producción hormonal esteroidea suprarrenal (ACTH, hormona adrenocorticotrópica).

Acciones de la hormona liberadora de corticotropina en la glándula suprarrenal fetal.

◦ Se calcula que la producción diaria de esteroides en las suprarrenales fetales cerca del término es de 100 a 200 mg.

◦ Producción placentaria de la hormona liberadora de corticotropina.◦Una CRH idéntica a la CRH materna y fetal hipotalámica se sintetiza en la placenta en

cantidades considerables, el cortisol estimula la producción de CRH placentaria. Esta capacidad permite crear una cascada endocrina con retroalimentación positiva que no termina hasta la separación entre el feto y la placenta en el parto.

◦ Las concentraciones plasmáticas maternas de CRH son bajas en el primer trimestre y suben desde la parte intermedia del embarazo hasta el término. En las últimas 12 semanas, los niveles plasmáticos de CRH aumentan en forma exponencial y alcanzan su nivel máximo durante el trabajo de parto para luego caer en forma súbita después del nacimiento

Hormonas liberadoras de corticotropina y el momento del parto.

◦ Es probable que la CRH placentaria intensifique la producción fetal de cortisol para ejercer una retroalimentación positiva, de manera que la placenta produce más CRH. La concentración alta de CRH resultante podría modular la contractilidad miometrial mediante la interacción con la isoforma CRH-R1d del receptor para CRH. Se sabe que esta isoforma aumenta la respuesta contráctil del miometrio.

◦ También se propuso que el cortisol afecta el miometrio en forma indirecta al estimular a las membranas fetales para que aumenten la síntesis de prostaglandinas.

◦ la CRH estimula la síntesis suprarrenal fetal de esteroides C19, lo que aumenta el sustrato para la aromatización placentaria. El aumento de la síntesis de estrógenos modificaría la proporción estrógeno-progesterona y favorecería la expresión de una serie de proteínas contráctiles en el miometrio, lo que conduciría a la pérdida de la quiescencia miometrial.

Surfactante pulmonar fetal y el parto.

◦ La proteína surfactante A (SP-A) producida por los pulmones fetales es indispensable para la maduración de los mismos. Su concentración es alta en el líquido amniótico al final de la gestación.

◦ el aumento de la concentración de SP-A en el líquido amniótico activa a los macrófagos del líquido para migrar al miometrio e inducir un factor de transcripción, el factor nuclear kB. Este factor activa los genes de respuesta inflamatoria en el miometrio, lo que a su vez favorece la contractilidad uterina.

FASE 3.Sistemas para asegurar el éxito del parto

◦ La fase 3 del parto es sinónimo de contracciones uterinas que dan lugar a dilatación progresiva y el nacimiento.

◦ El incremento en la producción de uterotonina aparecería después de la suspensión de la fase 1 y cuando se ponen en marcha los procesos de la fase 2. Es probable que varias uterotoninas sean importantes para el éxito de la fase 3, es decir el trabajo de parto activo.

◦ Las uterotoninas que son candidatas para la inducción del trabajo de parto incluyen oxitocina, prostaglandinas, serotonina, histamina, PAF, angiotensina II y muchas otras. Se ha demostrado que todas estimulan la contracción del músculo liso mediante el acoplamiento con la proteína G.

Oxitocina◦ Al final del embarazo, durante la fase 2 del parto, hay un

aumento de 50 veces o más en el número de receptores miometriales para oxitocina. Este aumento coincide con el incremento en la capacidad de respuesta contráctil uterina a la oxitocina.

◦ La oxitocina, que literalmente significa nacimiento rápido, fue la primera uterotonina implicada en el inicio del parto.

◦ Aunque la oxitocina no parece inducir el inicio del parto, es probable que sea uno de los participantes que asegura la eficacia del trabajo de parto.

Función de la oxitocina el las fases 3 y 4 del parto.

◦ Las observaciones siguientes brindan un sustento adicional a esta teoría:1. El número de receptores para oxitocina aumenta mucho en los tejidos miometrial

y decidual cerca del final de la gestación.2. La oxitocina actúa sobre el tejido decidual para estimular la liberación de

prostaglandina.3. La oxitocina se sintetiza de manera directa en los tejidos decidual y fetal

extraembrionarios, así como en la placenta.◦ hay concentraciones séricas maternas altas de oxitocina: 1. Durante la segunda etapa del trabajo de parto, el final de la fase 3 del parto; 2. Al comienzo del puerperio, y3. Durante la lactancia, fase 4 del parto

Prostaglandinas y fase 3 del parto.

Las prostaglandinas tienen una importancia crucial en la fase 3 del parto.Los datos que apoyan esta teoría son los siguientes:1. Los niveles de prostaglandinas, o sus metabolitos, en el líquido amniótico, plasma

materno y orina materna se incrementan durante el trabajo de parto (Keirse, 1979).

2. El tratamiento de las embarazadas con prostaglandinas, por una de varias vías de administración, induce aborto o trabajo de parto en todas las etapas de la gestación (Novy y Liggins, 1980).

3. La administración de inhibidores de la sintasa tipo 2 de prostaglandina H (PGHS-2) a las embarazadas retrasa el inicio espontáneo del trabajo de parto y a veces detiene el trabajo de parto prematuro (Loudon et al., 2003).

Fenómenos uterinos que regulan la producción de prostaglandinas.◦Durante el trabajo de parto, la producción de prostaglandinas en el miometrio y la

decidua es un mecanismo eficiente de activación de las contracciones. la síntesis de prostaglandinas es alta y constante en la decidua durante las fases 2 y 3 del parto, lo que apoya la participación de las prostaglandinas en la activación y estimulación.

◦ Es probable que la mayor parte de la prostaglandina provenga de la decidua. Las membranas fetales y la placenta también producen prostaglandinas. La prostaglandina, sobre todo PGE2, aunque también PGF2a, se detectan en el líquido amniótico en todas las etapas de la gestación. Conforme el feto crece, los niveles de prostaglandinas en el líquido amniótico aumentan en forma gradual.

◦ En conjunto, estos aumentos en las citosinas y las prostaglandinas degradan aún más la matriz extracelular, lo que debilita las membranas fetales.

Factor activador de plaquetas.◦ El receptor para PAF es miembro de la familia de receptores acoplados con proteína

G de los receptores transmembrana. La estimulación de PAF sobre este receptor aumenta las concentraciones de calcio en la célula miometrial y fomenta las contracciones uterinas.

◦ Los niveles de PAF en el líquido amniótico aumentan durante el trabajo de parto y el tratamiento del tejido miometrial con PAF estimula la contracción. Este factor se desactiva por acción enzimática de la PAF-acetilhidrolasa (PAF-AH), presente en los macrófagos, que se encuentra en grandes cantidades en la decidua.

◦ Por lo tanto, el miometrio puede protegerse de la acción de PAF mediante la PAF-AH durante el embarazo.

Endotelina-1.◦ El receptor para endotelina A se expresa de manera preferente en el músculo liso y

produce un incremento del calcio intracelular.

◦ En el útero se expresan dos receptores para angiotensina II vinculados con proteína G: AT1 y AT2.

◦ La unión de angiotensina II con el receptor en la membrana plasmática induce la contracción.

Angiostensina-II.

Contribución de los tejidos intrauterinos al parto.

◦Amnios: Toda la fuerza tensil de la membrana depende del amnios. Este tejido avascular es muy resistente a la penetración por leucocitos, microorganismos y células neoplásicas. También constituye un filtro selectivo para prevenir que las secreciones pulmonares y cutáneas fetales con partículas lleguen al compartimiento materno.

◦Corion liso: Esta capa de tejido también es, de manera primordial, protectora y permite la aceptación inmunitaria. El corion también está enriquecido con enzimas que desactivan las uterotoninas, como la deshidrogenasa de prostaglandina (PGDH), oxitocinasa y encefalinasa. hay datos de que los niveles de PGDH en el corion disminuyen durante el trabajo de parto. Esto permitiría mayor actividad de la metaloproteinasa de la matriz (MMP) estimulada por prostaglandina relacionada con la rotura de la membrana. Además, permitiría la entrada de prostaglandina al compartimiento materno para estimular la contractilidad miometrial