Prostaglandinas AINES
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24/08/2014
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FISIOLOGIA DE LAPROSTAGLANDINAS
Y SU RELACION CON ELDOLOR Y LA INFLAMACION
DR. LUIS ALFONSO JUAREZ PAIZ
FARMACOLOGIA CLINICA
FACULTAD DE CIENCIASMEDICAS
USAC GUATEMALA
HISTORIA
1930 Kurzok y Lieb reportan que el semenhumano produce relajacin en segmentosuterinos
1933 Ulf y Von Euler descubre que estosefectos son por sustancias contenidas en ellquido seminal producido por la prostatahumana
HISTORIA
1960 Bergstrom logr cristalizar lasprostaglandinas PGE y PGF.
1961 Samuelsson investiga estassustancias y esclarece como se sintetizan ysu metabolismo
1965 Se logra aislar la medulina de lamedula renal del conejo, identificada hoy enda como la PGA
HISTORIA
1971, Sir John Vane publicaba que el cidoacetilsaliclico acetilaba e inhiba de formairreversible la enzima ciclooxigenasa (COX).
1973 Vane Descubre la prostaciclina y susefectos biolgicos.
1988 , Needelman et al publicaron unaregulacin positiva transcripcionaldependiente de IL-1 de COX en cultivos defibroblastos drmicos.
HISTORIA
1992 tuvo lugar una mayor conmocin conla clonacin molecular y la caracterizacinde la isoforma COX previamentedesconocida, denominada COX-2.
Hoy en da sabemos que lasprostaglandinas se encuentran en todo lostejidos y lquidos biolgicos de losmamferos, exceptuando los eritrocitos.
PROSTAGLANDINAS
Son moduladores cruciales de diversascondiciones fisiolgicas y patofisiolgicas
Inflamacin, dolor, regulacin inmune,cncer, artritis, etc.
Se sintetizan a partir de cidos grasosmonocarboxilicos insaturados de 20carbonos
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PROSTAGLANDINAS
En el hombre el precursor ms importantede las prostaglandinas es el cidoaraquidnico, el cual se forma del cidolinolico.
El metabolismo del cido araquidnico serealiza por un complejo enzimtico llamadoPG sintetasa
PROSTAGLANDINAS
El complejo PG sintetasa comprende:1. Peroxidasa2. Ciclooxigenasa3. Isomerasa4. Tromboxano sintetasa5. Enzimas desdobladoras
PROSTAGLANDINAS
Ciclooxigenasa (COX) es la enzimalimitante en la sntesis de lasprostaglandinas
Tres isoformas de esta enzima se hanidentificado
COX 1 COX 2 COX 3
PROSTAGLANDINAS
Ciclooxigenasa tipo 1 (COX 1) Expresada constitutivamente en la mayora
de tejidos y la encargada de sintetizarprostaglandinas de funcin fisiolgica:Homeostasis vascular, proteccin de lamucosa gstrica y mantenimiento de laintegridad renal
PROSTAGLANDINAS
Ciclooxigenasa tipo 2 (COX2) En contraste con la COX 1 esta es apenas
detectable en condiciones fisiolgicas Su expresin est regulada por estmulos
pro inflamatorios: factores de crecimiento,mitogenos y en condiciones donde haynotable inflamacin
Ciclooxigenasa tipo 3 (COX 3)
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PGE IsomerasaPGE Isomerasa PGF sintetasaPGF sintetasa PGI sintetasaPGI sintetasa TromboxanoSintetasaTromboxano
Sintetasa
Prostaglandinas
Las ms involucradas en los procesos inflamatorios son PGE2 y PGI2, alproducirvasodilatacin y aumento de las permeabilidad vascular ( calor, rubor yedema) y al sensibilizar a los nociceptores perifricos.
FOSFOLIPIDOS DE MEMBRANAFOSFOLIPIDOS DE MEMBRANA
FOSFATIDIL INOSITOLFOSFATIDIL INOSITOL
Fosfolipasa C + GliceridolipasasFosfolipasa C + GliceridolipasasFosfolipasa A2Fosfolipasa A2
FOSFATIDIL COLINAFOSFATIDIL COLINA
COX1 COX2COX1 COX2
COX1 COX2COX1 COX2
PROSTAGLANDINAS H2PROSTAGLANDINAS H2
PROSTAGLANDINAS G1PROSTAGLANDINAS G1
ACIDO ARAQUIDONICOACIDO ARAQUIDONICO
TXA2TXA2PGI2PGI2PGF2PGF2PGE2PGE2
Adaptado de The Coxibs, selective inhibitors od cyclooxygenase-2,Fitzgerald G. and Patrono. N Eng L Med. Vol 345,No 6, August 9 2001
PROSTAGLANDINAS
Secrecin de las prostaglandinas:Mltiples estmulos:
Estmulo neural NorepinefrinaHipoxemia Angiotensina IISerotonina BradicininasAcetilcolinaHistamina
MECANISMO DE ACCIONLa accin de las prostaglandinas no esespecfica, ya que una mismaprostaglandina puede estimulardeterminadas funciones e inhibir otras
Esta relacionada con cambios en el AMPcclico
PROSTAGLANDINAS PROSTAGLANDINAS
MECANISMO DE ACCIONLa misma prostaglandina puede estimular laadenilciclasa y en otro es capaz de inhibirlaLa intensidad de la accin es diferente encada prostaglandinaLas prostaglandinas son mediadoras de latransmisin del mensaje de hormonastrficas como la LH TSH y ACTH
PROSTAGLANDINAS Sistema de receptores de Prostanoides:
Existen varios receptores de prostaglandinas, lamayora ligados a la Protena G- Receptor de prostaglandina D (DP)- Receptor de prostaglandina E (EP 1 al 4)- Receptor de prostaglandina I (IP)- Receptor de Tromboxanos (TP TXA 2R)- Receptor de Prostaglandina F (FP)Otros como el 15d-PGJ 2 y PPAR
PROSTAGLANDINAS
Acciones fisiolgicas a nivel renal:El rin tiene en determinadascircunstancias un efecto protector en contradesarrollo de Hipertensin Arterial y quereside en las prostaglandinasLas prostaglandinas ms importantes de lafisiologa renal son PGF2 alfa, PGE2 PGA2Recientemente PGI2 (prostaciclina) y TXA2
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PROSTAGLANDINAS
La administracin exgena de PGE, PGA,PGG2 y PGD2 produce vasodilatacinintrarrenal, aumento del flujo renal ynatriuresis
La importancia fisiolgica de lasProstaglandinas en el mantenimiento delflujo sanguneo renal permanente es muydiscutida.
PROSTAGLANDINAS
Prostaglandinas y proteccin gstrica
El efecto citoprotector de lasProstaglandinas en el estmago esconsecuencia probablemente de lacombinacin de diferentes acciones a estenivel. PGE 2
PROSTAGLANDINAS
Este efecto citoprotector es independiente de sucapacidad para inhibir el cido e incluye:Incremento de la secrecin de mocoIncremento de produccin de bicarbonatoEstimulan la sntesis de fosfolpidos de membranaEstimulan la reparacin celularEstimulan transporte activoAumentan el flujo sanguneo mucosoDisminucin de la secrecin cidaPrevencin de la ruptura de la barrera mucosa
PROSTAGLANDINAS
Funciones fisiologicas aparato reproductor:Las prostaglandinas ms activas en elsistema reproductor femenino son la PGE ylas PGFIntervienen en el proceso de maduracinfolicular y la ovulacin. Aumenta el estradioly disminuye la progesteronaLa PGF2 desempea un papel importanteen el proceso del parto
PROSTAGLANDINAS
Inhibe la secrecin de progesterona Sensibiliza la fibra muscular uterina a la
accin de la oxitocina Probablemente disminuye el flujo de sangre
a la placenta En la clnica se usa la PGF para inducir el
parto con buenos resultados
PROSTAGLANDINAS
Hay evidencia acumulada que lasprostaglandinas desempean un papelimportante como mediador de inflamacin ,fiebre y dolor
La respuesta febril est dada por la PGE2 atravs de un receptor llamado EP3
Demostrado en un estudio hecho en Japnpor Naruyima
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PROSTAGLANDINAS
Inflamacin: La PGE 2 es la principal prostaglandina
producida por la mayora de clulas. Estudios In vivo han demostrado que los
inhibidores de COX 2 reducen msprofundamente la sntesis de la PGE 2 quede otras prostaglandinas.
La PGE 2 es la prostaglandina que mscontribuye a la inflamacin
PROSTAGLANDINAS
Prostaglandinas y dolor: Durante la inflamacin citocinas como la
interleuquina 1b (IL 1b) y el factor denecrosis tumoral (TNFa) entre otros,estimulan la expresin de la COX 2 y lasntesis de PGE 2 y PGI 2.
Participan de manera importante en lasensibilizacin de terminacionesnociceptivas
PROSTAGLANDINAS
La PGE 2 ha demostrado ser laprostaglandina mas importante en lahiperalgesia mecnica
Esto mediado a travs del receptor EP 1 LA PGI 2 con importancia similar a la PGE 2
en la sealizacin de los estmulos de dolor,es rpidamente producida en situaciones delesin tisular.
PROSTAGLANDINAS
Funciones fisiolgicas a nivel del sistemanervioso central:Adquisicin de MemoriaSueoFiebreDolor
Relacin con patologas neurolgicas:Alzheimer, Parkinson, ELA Familiar
PROSTAGLANDINAS
IMPLICACIONES CLINICAS Una hiptesis muy difundida es que el
efecto teraputico de los AINES es por lainhibicin de la COX 2 y los efectosadversos por la inhibicin de la COX 1
Con el descubrimiento de las 2 isoformas deCOX estn emergiendo datos acerca de supapel fisiolgico y patolgico
COX-1constitutiva
Prostaglandinas
Proteccin de lamucosa gstrica
COX-2inducible
Prostaglandinas
Dolor, inflamacin yfiebre
Hemostasis
cido araquidnico
Rin
Adaptado de Paulus HE, Bulpitt KJ. En: Klippel JH, ed. Primer on the Rheumatic Diseases. 11 ed. Atlanta: Arthritis Foundation, 1997:422-426;Robinson DR J Rheumatol 1997;24(supl. 47):32.39; Vane JR, Botting RM Inflamm Res 1995;44:1-10.
Blancos de Accin de las PGBlancos de Accin de las PG
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Mecanismo de Accin de los AINEs
Adaptado de Paulus HE, Bulpitt KJ.En: Klippel JH, ed. Primer on the Rheumatic Diseases.
AINEsCOX-1
constitutiva
Prostaglandinas
Proteccin de lamucosa gstrica
COX-2inducible
Prostaglandinas
Dolor, inflamaciny fiebreHemostasis
cido araquidnico
Mecanismo de Accin de losCOXIBs
COXIBsCOX-1
constitutiva
Prostaglandinas
Proteccin de lamucosa gstrica
COX-2inducible
Prostaglandinas
Dolor, inflamaciny fiebreHemostasis
cido araquidnico
Adaptado de Paulus HE, Bulpitt KJ.En: Klippel JH, ed. Primer on the Rheumatic Diseases.