Louis Pasteur y la Dissymetrie

En 1848, Louis Pasteur estudio las sales de ácido tartárico cristalino, derivado del vino, e identifico y separo dos clases distintas de cristales los cuales fueron imagenes en espejo. La muestra original (era una mezcla 50:50 de la molecula en sus dos formas de cristalizacion).

Louis Pasteur (1822-1895)

William Thomson, primer

Barón Kelvin. (define

quiralidad) Belfast Irlanda

“Llamo a cualquier figura

geométrica, o grupo de puntos,

quiral, y digo que tiene quiralidad, si

su imagen en un espejo plano,

idealmente realizada, no puede ser

llevado a coincidir con ella misma.“

Definicion dada por Lord Kelvin en

1904 en Baltimore Lectures on

Molecular Dynamics and the Wave

Theory of Light.

Barón Kelvin (1824-1907)

H

Br

Cl

F

Br

Cl

H

F

Cushny y la Farmacologia Quiral

• Considera que el "receptor" quiral al combinarse con los enantiómeros de un fármaco produce complejos con el receptor-fármaco diastereoisomérico.

• “…..diferencia en la acción no reside en la facilidad con la cual la combinación química es formada, sino en las características físicas del compuesto resultante”

(Cushny, 1926)

Arthur R. Cushny 1866 - 1926

Arthur Cushny y Farmacología Quiral

• (-)-Hioscimina es casi exactamente dos veces más activo que la atropina [(±)-Hioscimina] (1904).

• (-)-Adrenalina es dos veces mas potente que la (±)-adrenalina su racemato como vasoconstrictor (1908); la (-)-adrenalina es de 12-15 veces más potente que la (+)-adrenalina sobre los vasos simpáticos (1909).

Biological Relations of Optically Isomeric Substances (1926)

Arthur R. Cushny 1866 - 1926

El Nobel de Química en 2001

El premio Nobel de Química en 2001 trató sobre moléculas que existen

en dos formas, imágenes especulares (enantiómeros) una de la otra.

A menudo es importante producir sólo una de ellas, ya que a pesar de

ser tan similares, poseen funciones diferentes en nuestras células.

Ejemplos: S-Amlodipino, S-Atenolol, S-Metoprolol.

http://www.nobel.se/chemistry/laureates/

William S. Knowles Ryoji Noyor K. Barry Sharpless

The Nobel Prize in Chemistry 2005 was awarded jointly to Yves

Chauvin, Robert H. Grubbs and Richard R. Schrock "for the

development of the metathesis method in organic synthesis".

El Nobel de Química en 2005

¿Que es un una molécula Quiral?

Una molécula quiral es aquella que cuenta con un

carbono asimétrico

CARBONO CARBONO

H

H H

ATOMO DE CARBONO CON SUS CUATRO ENLACES

ATOMO DE CARBONO SIMETRICO

H HO

COOH

NH3

ATOMO DE CARBONO ASIMETRICO

H

HO COOH

NH3

IMAGEN ESPECULAR

S(-)Pantoprazol o Levopatoprazol

R(+)Pantoprazol o Dextropantoprazol

ISOMERIA ESTRUCTURAL

B

A

C

D B

C

A

D

R= Rectus S= Sinistrus

La actividad de un fármaco es un tema de esteroselectividad

Biochem J, 1933, 27:1257 Biochem J, 1933, 27:1257

DISTOMERO

Efecto farmacológico

no deseado o adverso

EUTOMERO

Efecto farmacológico

deseado

Hipotesis de Easson & Stedman (1933)

Ventajas de los Productos Isómeros

Puros

• Perfil menos complejo en su farmacodinamia y mas selectivo.

• Un perfil farmacocinético menos complejo.

• Potencial para una mejora en el índice terapéutico.

• Reduce el potencial para interacciones complejas de los

fármacos.

• Menos complejas relaciones entre las concentraciones en

plasma y sus efectos.

Que se traducira en:

� ↓↓↓↓ Requerimientos de dosis, o sea mayor potencia.

� ↓↓↓↓ Efectos Adversos.

� ↑↑↑↑ Acción Terapéutica.

Isómeros Aislados en la Gastroenterologia:

Inhibidor de la Bomba de Protones Innovado

IBP y sus aminoacidos a los que se unen

IBP Residuos de Cisteina

Levopantoprazol 813,822

Lanzoprazol 813,321

Rabeprazol 813,321,892

Omeprazol 813,892

Esomeprazol 813,892

La Potencia es debida a la especificidad de unión del principal isomero

del Levopantoprazol con las Cisteínas 813,822 que controlan la producción de

Hidrogeniones en la Bomba de Protones

Restoration of Acid Secretion Following Treatment With Proton Pump Inhibitors

Gastroenterology 123(5):1588-1597, 2002

Niveles hepáticos de cada una de las

formas de CYP450

P4502D6

Other

P4501A2

P4502A6P4502B6

P4503A4

P4502C8

P4502C9

P4502C19 P4502E1

Bajos niveles!!!

25

26

S-Pantoprazole: Indian Clinical Trial

PROTOCOL CODE : Emc/S-Panto/GERD/02/2004

TRIAL DESIGN

Multicentric, randomized, double-blind, parallel group, comparative clinical trial

DEMOGRAPHIC VARIABLES

Reference group

(Pantoprazole 40 mg)

Test group

(S-pantoprazole 20 mg)

Number of patients

182

187

Male : female

115:67

114:73

Age in years (Mean ± SD)

42.3 ±11.7

42 ±12.3

27

S-Pantoprazole: CT data

% IMPROVEMENT IN SYMPTOMS

57 58.2

51

66.4

58.6

64.3

73.5*67.8*

72.767.8

40

50

60

70

80

90

100

HEART B

URN

REGURG

ITA

TION

BLOA

TING

NAUSEA

DYSPHAG

IA

%

REF

TEST

Fig.1 Percentage improvement in GERD symptoms in two treatment groups at the end of 14 days

Up to 74% patients experience relief in 14 days vs. 59% with racemate

Day 14

28

S-Pantoprazole: CT data

% IMPROVEMENT IN SYMPTOMS

79.381.3

76.582.4

74.4

84.781.3

86.7*

92.9*

85.5*

40

50

60

70

80

90

100

HEA

RT B

URN

REG

URG

ITA

TIO

N

BLO

ATI

NG

NA

USEA

DYS

PHA

GIA

%

REF

TEST

Fig.2 Percentage improvement in GERD symptoms in two treatment groups at the end of 28 days

Up to 93% patients experience relief in 28 days vs. 83% with racemate

Day 28

29

S-Pantoprazole: CT data

Percentage improvement in heart burn, acid regurgitation & bloating in two treatment groups on day14 & 28

40

50

60

70

80

90

100

%

Day_28 Day_14

Summary

30

S-Pantoprazole: CT data

95% confidence interval analysis for differences between proportions*,

(Absolute Risk Reduction)

Symptom; day Absolute Risk

Reduction

(% test - % ref)

95% C.I. for difference in

improvement

Lower limit Upper limit

HEARTBURN;

day 28 +11.1% +2.7% +19.4%

ACID REGURGITATION; day 14 +15.3% +5.3% +25.0%

ACID REGURGITATION; day 28 +10.5% +3.6% +17.5%

BLOATING;

day 14 +16.8% +5.7% +27.9%

BLOATING;

day 28 +10.2% +1.4% +19%

* Only significant differences in favor of test group have been analyzed.

31

“S-Pantoprazole IV at half the dose of racemate was found to be an effective and

safe PPI option for patients with peptic ulcer and/or moderate to severe GERD.”

32

33

34

37

RESOLUCION PREPARATIVA (desde casi el 1900)

1.-Se hace a pequeña escala

en laboratorios de investigación con fines no comerciales.

2.-Se obtiene solo el 50% de isómero deseado y el otro 50% debe ser

descartado ya que es el isómero no deseado en el momento de la

resolución. 3.-No sirve para fines comerciales.

RESOLUCION DE ALTA EFICIENCIA (mediados de los 80s)

1.-Se hace a gran escala generalmente

en plantas farmacéuticas de alta tecnología con fines comerciales usando

patentes propias de este tipo de desarrollos.

2.-Se obtiene el isómero de alta pureza y con una pérdida minima de

aproximadamente el 5% del total de lo producido en forma de isómero no

deseado. 3.-Sirve para fines comerciales