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Hiperparatiroidismoprimario

Autor

Dr. Eduardo M. VegaMédico osteólogo, endocrinólogo del CIOBE

(Centro de Investigaciones en Obesidad y Endocrinopatías) Buenos Aires.Instituto de la Mujer, Campana, Buenos Aires.

INDICE

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Hiperparatiroidismo primario

IINTRODUCCIÓN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

EVALUACION Y DIAGNÓSTICO DEL HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO . . . . . 4

HIPERPARATIROIDISMO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

ETIOLOGIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

FISIOPATOLOGIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

CLINICA: SIGNOS Y SINTOMAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

METODOS COMPLEMENTARIOS DE DIAGNÓSTICO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

INDICACIONES PARA TRATAMIENTO QUIRUGICO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

HISTORIA NATURAL DE LOS PACIENTES CON . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO CON O SIN CIRUGIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

TRATAMIENTO MEDICO DEL HIPERPARATIROIDISMO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

AGENTES TERAPEUTICOS UTILIZADOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

EN EL TRATAMIENTO MEDICO DEL HIPERPARATIROIDISMO. . . . . . . . . . . . . . . . 23

CONDICIONES ESPECIALES. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

BIBLIOGRAFIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

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Separata Montpellier 2011 - Vol. 19 N°8

INTRODUCCIÓN

El hiperparatiroidismo es una enfermedad que se caracteriza por hipercalcemia debido a un incre-mento en forma autónoma de la secreción de parathormona (PTH) por encima de los valores nor-males. Clínicamente puede observarse en tres circunstancias distintas:

1. Hiperparatiroidismo primario. Donde la hipersecreción de parathormona se debe a una altera-ción propia de las glándulas paratiroides.

2. Hipeparatiroidismo secundario. En la cual el exceso de la secreción de PTH se produce en res-puesta a un estado de hipocalcemia crónica.

3. Hiperparatiroidismo terciario. Definición aun discutida, donde se produciría una alteración per-manente de las glándulas paratiroides a raíz de una situación de hipeparatirodismo sedundarioque se mantuvo crónicamente.

4. Hiperparatiroidismo paraneoplásico. Se debe a tumores que producen principalmente un poli-péptido de características similares a la PTH: PTHrp, que puede cumplir una actividad biológicasimilar. También se han descripto muy pocos casos en la literatura mundial donde se encontróuna secreción ectópica de PTH nativa.

El hiperparatiroidismo primario es una condición clínica relativamente común, con una incidenciaentre 1 cada 500 a 1 cada 1000 sujetos.[1] En un estudio reciente realizado en la Clínica Mayo (Ro-chester Epidemiology Project), la incidencia del hiperaparatiroidismo primario ajustada por edad ysexo fue 21.6 por cada 100.000 pacientes durante 9 años, con una mayor incidencia en las mujeres(28.4 por cada 100.000 habitantes). Dicha incidencia se incremento con la edad, alcanzando un picode 63.2 por cada 100.000 habitantes en el grupo entre los 65 - 74 años [2]. Es muy rara en jóve-nes. Es dos a tres veces mas frecuente en mujeres que en varones. Es también una enfermedad queque ha mostrado cambios clínicos distintos en su presentación durante los últimos sesenta años.En sus primera descripciones se caracterizaba por una tríada de "cálculos renales, trastornos óseosy gastritis". Se observó un incremento en su incidencia de entre 4 a 5 veces a partir de 1970: la in-troducción de los multianalizadores en controles bioquímicos y la mejoría en las determinacionesde la PTH intacta demostraron con el tiempo que el hipeparatiroidismo primario leve pasó a seruna afección relativamente común en la que la mayoría de los diagnósticos se realizan en pacien-tes asintomáticos o a raíz de determinaciones efectuadas en pacientes que consultan solamente poruna osteopenia densitométrica.[3]. El hiperparatiroidismo primario puede ocurrir en cualquier épocade la vida, pero es mas frecuente en la sexta década de la vida. Generalmente afecta a las mujeresmas que a los hombres (Con una relación mujer:hombre de 3:1). En la mayoría de las ocasiones ocu-

rre en mujeres postmenopáusicas, principalmente dentro de la primera década post-menopausia. Sise encuentra un caso de hiperparatiroidismo en un niño, lo cual es muy poco usual, es muy impor-tante tener en cuenta que podría tratarse de parte de una endocrinopatía con bases genéticas, comouna endocrinomatosis endocrina múltiple tipo 1 ó 2.

En la práctica clínica, podemos dividir dos grandes grupos en su presentación clínica, que requierende diferente tratamiento [1]: a) aquellos casos con hiperparatiroidismo leve (diagnosticado bioquí-micamente), que se presentan sin ningún síntoma y tienen un curso benigno aún sin tratamiento yb) Aquellos casos mas severos que cursan con hipercalcemia marcada, sintomáticos y que requie-ren paratiroidectomia para prevenir daños orgánicos significiativos a largo plazo. Sin embargo, con-tinúa el debate acerca de cual es la línea divisoria o los criterios para decidir el tratamiento a seguiren los dos casos: médico o quirúrgico.

EVALUACION Y DIAGNÓSTICO DEL HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO

El signo principal es la hipercalcemia. Las causas mas comunes de hipercalcemia son resumidas enla tabla 1. Tanto el hiperparatiroidismo primario como la principal causa secundaria (hipercalce-mia tumoral) acontecen en aproximadamente el 90% de los casos [4].El diagnóstico correcto puedeser establecido usualmente mediante una cuidadosa y detallada historia clínica, exámen físico y aná-lisis de laboratorio específicos. La tabla 2 resume las principales características para diferenciarentre la posibilidad de estar ante la presencia de una hipercalcemia por hiperparatiroidismo prima-rio o por causa tumoral. A este respecto, la disponibilidad de ensayos para medir la PTH intacta fa-cilitó significativamente el diagnóstico temprano. En la inmensa mayoría de los casos el incrementode PTHi establece que se trata de un hiperparatirodismo primario, pero existen alguno pocos casosde tumores secretantes de PTH. En nuestro medio Fernandez et al [5] describen un timoma que se-cretaba PTH. En líneas generales el paciente con hipercalcemia por hiperparatiroidismo se pre-senta con signos y síntomas clínicos mínimos, de cronicidad, mientras que en la hipercalcemiatumoral el desarrollo es más rápido, y muchas veces el paciente ya refiere antecedentes de alguntumor o inclusive se presenta la hipercalcemia durante la internación.

En los últimos tiempos se está prestando atención al denominado hiperparatiroidismo primario nor-mocalcémico, que fue descripto por primera vez en 1969 [6], y ocurre aproximadamente entre el20 al 30 % de los casos de hiperparatirodismo primafrio. Se caracteriza por la presencia de nivelesaumentados de PTH y calcemias normales.[7-8] Se discute aún si es una etapa preliminar del hiper-

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TABLA 1: Causas de hipercalcemia [4]

• MÁS FRECUENTES

1 - HIPERPARATIRODISMO PRIMARIO2 - Hipercalcemia tumoral:

• Enfermedades malignas: Carcinoma de pulmón, esófago, cabeza y cuello, renal, ovario y vejiga(producen sustancias aumentan la calcemia)

• Metástasis óseas líticas : Mieloma múltiple y carcinoma de mama (Estos tumores pueden pro-ducir hipercalcemias mediadas por factores humorales)

• POCO COMUNES- Endrocrinas Tirotoxicosis

Insuficiencia corticosuprarrenal (Addison)

Neoplasias endocrinas múltiples

Feocromocitoma

Vipoma (Tumor productor de Péptido Vasoactivo)

- Hipercalcemia familiar hipocalciúrica (Marx) ó hipercalcemia familiar benigna- Hipercalcemia inducicad por drogas:

Vitamina D Diuréticos tiazídicos Litio

Aminofilina Vitamina A Intoxicación por aluminio

Aspirina Teofilina Tamoxifeno

Hormona de Crecimiento Foscarnet

- Inmovilización- Insuficiencia renal- Nutrición parenteral- Fase de recuperación después de rabdomiolisis por fallo renal- Sindrome neuroléptico maligno- Enfermedades Granulomatosas:

Sarcoidosis Tuberculosis Histoplasmosis

Coccidiodiomicosis Paracoccidiodiomicosis Granuloma por cuerpo extraño (Siliconas)

Lepra lepromatosa Beriliosis Brucelosis

Candidiasis Granulomatosis de Wegener Granuloma Eosinófilo

- Artritis Reumatoidea- Sindrome Lácteo-alcalino- Enfermedad de Gaucher- Enfermedad Hepática crónica avanzada- Oxalosis Primaria- Hipofosfatasia

• CAUSAS MUY RARAS- Displasia Metafisaria de Jansen- Produccióin Ectópica de PTH nativa- Sepsis (Aunque la hipocalcemia es la respuesta mas comun)- Seudohipercalcemia (Paraprotreina ligadora de calcio)

paratiroidismo primario o si la normocalcemia podría estar relacionada con una resistencia parcialde la acción de la PTH sobre riñon y huesos [9-10]. Parfitt y colab [11] postularon que el hiperpa-ratiroidismo primario normocalcémico puede presentar un curso bifásico, con una fase inicial de nor-mocalcemia que puede durar un tiempo, hasta que con el tiempo pasa a manifestarse lahipercalcemia. [12].En un estudio efectuado en Suecia se comenta que la incidencia podría llegar aconstituir mas del 27% de todos los casos de hiperparatiroidismo primario [13]. Se lo define comoun aumento de los niveles de PTH séricos en presencia de niveles de calcemia normales y ausenciade causas secundarias de incremento de PTH [14].

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TABLA 2: Principales características entre las dos causas más comunes de hipercalcemia: el hiperparatirodismo primario y la hipercalcemia tumoral [4]

HIPERPARATIROIDISMO

HIPERCALCEMIA PRIMARIO TUMORAL

Curso Clínico Gradual Rápido comienzo y progresión de los síntomas

Síntomas Generlamente leves A menudo severos

Calcemias Generalmente < 14 mg/dl Generalmente > 14 mg/dl

Fosfatemia Disminuida Normal ó Disminuida

PTHi sérica Aumentada Normal ó Disminuída

Osteocalcina sérica Aumentada Disminuída

pH sérico Disminuido (Acidosis) Aumentado (Alcalosis)

Cloremia Elevada (> 102 mEq/l) Disminuída (< 102 mEq/l)

Litiasis renal Frecuente Infrecuente

Anemia Poco frecuente Muy frecuente

Eritrosedimentación Normal Muy aumentada

Albuminemia Normal Disminuída

Absorción intestinal Aumentada Disminuídade calcio

Radiología Osteítis Fibrosa (OF) No evidencia de OF

ETIOLOGIA

La causa del hiperparatiroidismo es desconocida. Se han sugerido múltiples defectos genéticos enel control del crecimiento de las células paratiroideas en las diferentes formas clínicas. La mayorparte de los pacientes presentan un adenoma simple (80-85%, en general con una sola glándula afec-tada y las otras tres normales)y en raras ocasiones un adenoma doble (Tabla 3). El adenoma, his-tológicamente se describe como una confluencia de células paratiroideas con tejido normal en losmárgenes. El tamaño del adenoma generalmente es de aproximadamente de 0.5 a 1 gr. La presenciade elementos quísticos en las glándulas adenomatosas se asocian con una rara forma de hiperpara-tiroidismo familiar.

Aproximadamente un 15-20% presentan hiperplasia de las cuatro glándulas paratiroideas. Esta hiper-plasia puede ocurrir esporádicamente o en asociación con una Adenomatosis Edocrina Multiple(AEM en español, MEN en inglés) tipo I ó IIA ó IIB. El Dr. La AEM tipo I se caracteriza por la pre-sencia de tumores hipofisarios, de los islotes pancréaticos e hiperparatiroidismo. La AEM tipo II semanifiesta con carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma e hiperparatiroidismo. De esta seaceptan dos variantes: AEM IIA, que es la descripta y a la que raramente puede agregarse un líquencutaneo pruriginoso por depósito de amiloide en la región escapular, y la AEM IIB, con carcinomamedular de tiroides, feocromocitoma, hiperparatiroidismo y ganglioneuromas múltiples, a veces me-gacolon, además de fascies característica y hábito marfanoide. La frecuencia relativa de casos de hi-perparatiroidismo en estos síndromes es de aproximadamente 80% en los pacientes con AEM I,entre el 20 al 50% en los pacientes con AEM IIA, y de un 5% en los pacientes con AEMIIB [15].

La forma mas rara de hiperparatiroidismo primario es el carcinoma paratiroideo (aproximadamente1% de los casos). [16 ]. La anatomía patológica del tejido maligno pude mostrar mitosis, invasión vas-cular o capsular y fibrosis trabecular. Sin embargo, a menos que estén presentes metástasis localeso a distancia, el diagnótico del carcinoma paratiroideo es muy dificil de realizar microscópicamente.Estudios genéticos específicos y análisis inmunohistoquímicos pueden ayudar a distinguir entre te-jido paratiroideo benigno o maligno, pero aun no están claramente establecidos.

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TABLA 3. Formas de presentación del hiperparatiroidismo

- Adenoma de paratiroides

- Hiperplasia paratiroidea

- Carcinoma paratiroideo

- Hiperplasia familiar no asociada a neoplasia endócrina múltiple (MEN)

- Hiperparatiroidismo familiar asociado a MEN 1 y MEN 2

- Hipercalcemia hipocalciúrica familiar benigna.

Carcinoma de paratiroides

En la mayoría de las series ocurre en menos del 1% de los casos de hiperparatiroidismo primario[16]. Un estudio italiano del año 1998, refiere que el 5.2% de los pacientes operados de hiperpara-tiroidismo primario presentaron carcinoma de paratiroides.[17]

En la experiencia personal del autor, entre los años 1985 hasta la fecha, realizamos el diagnóstico de6 carcinomas de paratiroides (4 mujeres y 2 hombres): 4 fueron vistos en la Sección de Osteopa-tías del Hospital de Clínicas (3 de ellos publicados en 1991[18]), uno en el Centro de Osteopatías"Dr. Carlos Mautalen" y uno en el Instituto de la Mujer (Campana). La tabla 4 resume las princi-pales características de estos casos.

El examen de la anatomía patológica del tejido paratiroideo extraido puede mostrar mitosis, inva-sión capsular o vascular, y fibrosis trabecular. Sin embargo, a menos que se encuentren presentes me-tastasis locales o a distancia, el diagnóstico de cancer de paratiroides es muy dificultoso de realizarmicroscópicamente. Estudios genéticos específicos y análisis por inmunohistoquímicos (Gen HRPT2entre otros) pueden ayudar a distinguir entre tejido paratiroideo benigno o maligno cuando las téc-nicas standares no son claras.

Las características clínicas del carcinoma de paratiroides se deben principalmente a los efectos dela excesiva secreción de PTH por el tumor funcionante mas que por el proceso infiltrativo. En ge-neral predominan hipercalcemias elevadas, generalmente por encima de los 13 mg/dl [16] con sussíntomas y signos, y la ocurrencia de nefropatía hipercalcémica si la hipercalciuria es importante siel diagnóstico es tardío. La recurrencia en general es local y refleja su característica biológica rela-tivamente indolente, a diferencia de otros tumores, y si ocurren metástasis, pueden encontrarseprincipalment en pulmón e hígado. No ha preponderacia según sexo masculino o femenino. La tabla4 resume las principales diferencias entre pacientes con hiperparatiroidismo primario y carcinomade paratiroides. Como ya se expresó en el carcinoma de paratiroides hay generalmente calcemiassuperiores a 13 mg/dl, mayores niveles de fosfatasa alcalina, mayor proporción de nefrolitiasis y tam-bién puede presentar niveles elevados de la subunidad beta de la hCG la que es normal en los hi-perparatiroidismos primarios [19-20].

En la experiencia personal del autor, la mayoría en el Hospital de Clínicas (junto con el Dr. CarlosMautalen), se pudo observar que presentaron valores de calcemia generalmente muy elevados res-pecto de los casos promedio de hiperparatiroidismo primario (Valores que se aproximan a los ob-servados en las hipercalcemias tumorales. Ver tabla), como se describe en la literatura, y que loscasos con mayores complicaciones clínicas y presencia de metástasis se observaron hace mas deveinte años, donde obviamente no era común solicitar evaluaciones del metabolismo mineral comocalcemia total, calcio iónico y PTH. Los casos 1 y 3 de la tabla 5 fallecieron debido a complicacio-

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TABLA 4: Datos Clínicos de seis pacientes con diagnóstico de carcinoma de paratiroides.

Edad Metástasis Signos Litiasis renal Calcemia Fosfatemia PTH Calciuriay sexo radiológicos Local Distancia

mg/dl mg/dl pg/ml mg/24 hs

31 / F Si Si Si Si 18.3 2.8 4900 (MM) 566

58 / F Si No No No 14.4 1.6 1100 (MM) 419

59 / M Si No Si Si 14.2 1.6 850 (MM) 450

29 / F No No No No 13.2 2.1 930 (MM) ND

52 / F No No No No 12.3 2.6 180 (intacta) 278

53 / M No No No Si 13.3 1.6 179 (intacta) 350

# PTH-medio molecular: valores normales: hasta 100 pg/ml, PTHintacta: valores normales: hasta 65 pg/ml. ND: no dosada

TABLA 5: Perfil bioquímico de 15 pacientes (mujeres) con hiperparatiroidismo primario entre 2009 - 2010 (*)

Parámetro Promedio Rango normal

Calcemia 10.6 8.9 - 10.4 mg/dl

Calcio iónico 5.29 4.25 - 4.75 mg/dl

Fosfatemia 2.7 2.5 - 4.5 mg/dl

F. Alcalina Osea 101 hasta 95 U/l

Osteocalcina sérica 57 15 - 42 mg/ml

25OHvitamina D 21 r.ideal: 30 - 80 ng/ml

PTHintacta sérica 129 Hasta 65 pg/ml

Crosslaps sérico 739 80 - 590 mg/ml

Calciuria/creatininuria 24 hs 279 Hasta 250 mg/24 hs

Litiasis renal 45 % ( 7/15 )

DMO lumbar disminuida 93% (14/15)

* Pacientes mujeres diagnosticadas en el CIOBE (Buenos Aires). (n=11) y en el Instituto de la Mujer (Campana) (n=4). (Experiencia del autor) (Datos no publicados)

nes: metástasis pulmonar y fracturas patológicas en caso 1 y nefropatía hipercalcémica el caso 3, apesar del tratamiento con dosis elevadas de pamidronato endovenoso. En el caso 2, la paciente se-guía con controles normales y sin ningún tipo de recidiva durante un seguimiento de casi 15 añosposterior al tratamiento, hasta que dejó de concurrir al hospital. En la paciente del caso 4 no se pudorealizar el seguimiento debido a que cambió su residencia en el exterior del país. De los dos últi-mos casos, en el primero la cirugía se realizó en el año 1995, y no se ha producido ninguna recidivahasta la fecha, y en el segundo, la cirugía se efectuó en enero del 2007, sin recidivas hasta el momento.

Otras afecciones clinicas raras

El Hiperparatirodismo familiar es una enfermedad rara, que tiene mayor agresividad que el esporá-dico. Estos pacientes tienen al menos un familiar directo que realizó una cirugía por hiperparatiroi-dismo, en general son jóvenes y presentan nefrolitiasis en proporción elevada (47%). Tienen una tasade cura quirúrgica alta (cerca del 80%) (Necesitan realizar una paratiroidectomia subtotal con timec-tomía transcervical y un seguimiento riguroso a largo plazo. También se han observado unos pocoscasos de hiperparatirodismo familiar asociado a tumor mandibular, que es un sindrome caracterizadopor la presencia de hiperparatiroidismo primario y tumores osteofibrosos en el maxilar inferior,que presentan un riesgo elevado de sufrir carcinomas de paratiroides, tumor de Wilms y otras pa-tologías (Hamartomas, poliquistosis). Los tumores mandibulares no son los típicos osteoclastomasdel hiperparatiroidismo esporádico clásico, que generalmente retrogradan luego de la paratiroidec-tomía. [15]

FISIOPATOLOGIA

La fisiopatología del hiperparatirodismo primario está relacionada con la pérdida del feed-back quenormalmente ejerce el control de la secreción de PTH por los niveles de calcio extracelular. Bajoprácticamente todas las demas causas de hipercalcemia, la glándula paratiroides está suprimida, y losniveles de PTH están bajos o suprimidos. En los adenomas, las células paratiroideas pierden su sen-sibilidad normal al calcio, mientras que en el hiperparatiroidismo primario causado por hiperplasiade las glándulas paratiroides, el "set point" o umbral para el calcio no estaría alterado en una de-terminada célula, sino que habría un incremento marcado del total de células paratiroideas paraproducir la hipercalcemia [1].

El exceso de secreción de PTH lleva a un incremento de la resorción ósea y de la reabsorción tu-

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bular de calcio a nivel del túbulo distal renal, asi como también a una disminución de la reabsorciónde fósforo a nivel del túbulo proximal. La PTH produce también un incremento de la producciónde 1,25(OH) vitamina D3 en el túbulo proximal, con el aumento de la absorción de calcio y fósforoa nivel intestinal. Estas alteraciones producen hipercalcenia e hipofosfatemia y cuando siguen aumen-tando los niveles de calcemia, al incrementar la filtración glomerular el túbulo renal no puede reab-sorber tanta cantidad y entonces se produce la hipercalciuria. Por esta razón es muy comun que, enlos hiperparatiroidismo leves de comienzo relativamente reciente, pueden encontrarse calciuriasnormales.

Se sigue investigando la etiología del hiperparatirodismo primario , así como las alteraciones de labiología molecular [21]. El orígen clonal de la mayoría de los adenomas sugiere un efecto a nivel delgen que controla el crecimiento de las células paratiroideas o de la expresión de PTH. En algunospacientes se observó una reacomodación del gen de la PTH, ubicándose en un sitio adyacente al on-cogene PRAD , o a una sobre-expresión del gen de la ciclina D1. También se encontró en algunoscasos, la pérdida de una copia del gen supresor del MEN 1, ubicado en el cromosoma 11,q13 [1].Entre otros, el Gen del Receptor sensor del calcio, que se clonó en el año 1993, y se encuentra enlas células paratiroideas y en las células C de la tiroides, cuya alteración parece estar relacionadocon la génesis del sindrome de Hipercalcemia Hipocalciúrica familiar y también del hiperparatiroi-dismo neonatal severo (es una mutación que produce pérdida parcial o severa de la función de laproteína G extracelular acoplada al receptor del calcio). También podría ser el causante del hiper-paratiroidismo primario familiar aislado [22]. En tejido paratiroideo patológico se ha detectado su-bregulación heterogénea y variable del sensor del calcio. Esta alteración fue hallada tanto en la formanormo como en la hipercalcémica. La expresión de la proteína del Receptor sensor del calcio varíaen los adenomas con un rango que va desde la normalidad hasta una reducción marcada. Tanto enlos adenomas como en la hiperplasia coexisten células normales y con expresión alterada del re-ceptor sensor del calcio. El calcitriol, vía su receptor (VDR) inhibe la secreción de PTH y la prolife-ración celular . Los haplotipos de VDR b, a y T, acoplados presumiblemente a una expresióndisminuida de VDR, constituyen un factor de riesgo para el hiperparatiroidismo primario.

CLÍNICA: SIGNOS Y SÍNTOMAS

El hiperparatiroidismo primario está clásicamente asociado con complicaciones renales y esquelé-ticas. La enfermedad esquelética mas conocida en la llamada: "Osteítis Fibrosa Quística" , que se ca-racteriza por la presencia de resorción subperióstica en las falanges distales y en extremo distal delas clavículas, a veces con una apariencia puntiforme en la calota (conocida como "cráneo en sal y

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pimienta"), quistes óseos y los denominados "tumores pardos" en los huesos largos. Estos signos tanevidentes se observan actualmente solo en menos de un 5% de los pacientes afectados de hiperpa-ratirodismo. No obstante, en los últimos tiempos es muy raro encontrar las lesiones quísticas, sinoque es mas evidente la presencia de una osteopenia densitométrica a predominio cortical, mayor-mente en el tercio distal del radio. Trabajos recientes [23] mostraron que, en un grupo de 150 pa-cientes consecutivos con hiperparatirodismo primario en los que se midio la morfometríavertebral(comparados con controles de similar sexo y edad) se detectó un 24% de los pacientes vs4% de los controles, que mostraban la presencia de fracturas vertebrales moderadas.

Las otras manifestaciones clínicas mas frecuentes son principalmente renales (hipercalciuria, nefro-litiasis, disminución de la función renal) y neuromusculares (astenia, debilidad muscular, principal-mente en la parte proximal de los miembros, depresión, pérdida de la memoria, cambios depersonalidad así como alterciones psiquiátricas como depresión, irritabilidad y ocasionalmente ver-daderas psicosis) [24, 25].

En cuanto la litiasis renal, se estima que la litiasis renal disminuyó de un 33% en los años sesenta, aun 20% en los últimos años., pero sigue siendo una de las complicaciones mas frecuentes. Los cál-culos son en general bilaterales, se componen principalmente de oxalato de calcio. La hipercalciu-ria se observa en una 30% de los pacientes aproximadamente. La progresión de la enfermedad y lafalta de tratamiento podrían llevar a la ocurrencia de infecciones urinarias crónicas o a una dismi-nución de la función renal con el tiempo.

En nuestro medio el Dr. Spivacow [26] refiere que no es posible en la actualidad explicar la forma-ción de cálculos en el hiperparatiroidismo primario por un único mecanismo fisiopatogénico, y con-cluye que algunos de los elementos que podrían tener algún rol en su génesis serían:

- El incremento de la PTH sérica

- El aumento del 1,25(OH)2vitamina D sérico en un tercio de los pacientes.

- El incremento de la absorción intestinal del calcio en dos tercios de los pacientes.

- La mayor hipercalciuria que suele observarse en los formadores de cálculos.

- La hipersaturación para el oxalato y la brushita de los formadores de cálculos.

- El incremento del índice calcio/citrato urinario, observado en la serie estudiada por el Dr. Spi-vacow.

La presencia de polidipsia y poliuria, síntomas atribuibles a la hipercalcemia, dependen de la magni-tud de la misma. La asociación del hiperparatiroidismo primario con úlcera péptica es leve y es masprobable que se observe en el MEN 1.

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A nivel del aparato digestivo, los pacientes pueden presentar anorexia, náuseas, gastritis o úlceraspérpticas. La pancreatitis, que se describía en los sesenta como una de las complicaciones clásicas,es poco frecuente actualmente, por hacerse el diagnotico con hipercalcemias leves o moderadas. Enun trabajo reciente, Khoo et al [27], revisando los casos de pancreatitis aguda diagnosticados entre1965-2001, observaron que 10 de 684 pacientes (solo un 1.5%) con hipeparatiroidismo primerio des-arrollaron pancreatitis aguda, comparado con 32 de 1364 pacientes (2.3%) de la población control.Concluyeron en una tasa de pancreatitis aguda en pacientes con hiperparatirodismo primario de hi-perparatiroidismo primario de 114 por 100.000 pacientes año. La mayoría de estas pacientes eranmujeres (7/10) y el promedio de edad fue de 70.6 años al tiempo de la pancreatitis aguda. Los va-lores de calcemia no estaban relacionados signficativamente con el desarrollo de pancreatitis aguda.

Aunque en los últimos tiempos puede haber un incremento de los casos de hipertensión arterial enpacientes con hiperparatiroidismo primario, se corrige raramente después de una cirugía exitosa. Enel hiperparatiroidismo primario clásico, se han descripto complicaciones cardiovasculares que inclu-yen posibilidad de infarto de miocardio y calcificaciones vasculares (entre ellas las carotideas), hi-pertrofia ventricular izquierda, rigidez de la pared arterial, etc, con el subsecuente aumento de lamortalidad. Aunque es necesario destacar que estas complicaciones se han observado en casos dehiperparatiroidismo moderado a marcado, y son muy raras en los casos leves o asintomáticos [1, 28-29 a,b]. Un estudio reciente, mostró que la cirugía no ofrece ningún beneficio sobre los síntomascardiovasculares [30].

Están descriptas asociaciones de casos de hiperparatirodismo primario con otras patologías comola Enfermedad de Paget [31-32] o con gamapatías monoclonales [30]. La coexistencia de hiperpa-ratiroidismo primario con Enfermedad de Paget fue investigada por varios autores: Siris et al [33]encontraron una prevalencia del 5% en una población de 864 pacientes con pagéticos contra el 1%en una población control de 500 pacientes sanos. S. Posen et al [34] cruzó los datos de sus pacien-tes con diagnóstico de hiperaparatiroidismo primario y enfermedad de Paget evaluados durante 13años, encontró una coexistencia de 9 casos entre 173 pagéticos y 105 hiperparatiroideos primarios,que resultó estadísticamente significativo. En nuestro país, un estudio del G. Fromm et al [35] (en elque participó el autor), observaron una prevalencia de hiperparatirodismo primario del 1.6% entre511 pacientes pagéticos, todos ellos de sexo femenino, y con una edad media superior a la del restode la población analizada. En otro trabajo en el que participamos (Vega et al, 1988 [36]), sobre 66pacientes con enfermedad de Paget, encontramos un 3% con diagnostico de hiperparatiroidismoprimario (no confirmado quirúrgicamente) y que un 23% presentaban elevaciones de la PTH, con cal-cemia y función renal normal (cuyas causas podrían ser: la presencia de hiperparatirodismo normo-calcémico o hiperparatirodismo secundario a las marcadas fluctuaciones del "pool" intercambiablede calcio que presentan los pacientes pagéticos.

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En muy raras ocasiones, el paciente con hiperparatiroidismo primario puede presentar una crisis go-tosa o pseudogota, las cuales son secundarias a la acumulación de cristales de ácido úrido o de fos-fato de calcio en la articulación. Son depósitos que se ven radiológicamente como opacidadesintrarticulares. Las articulaciones mas afectadas son la rodilla y el codo, aunque pueden verse en laspequeñas articulaciones [37]. Finalmente, otras afecciones sistémicas que ocurrían en el pasado ,y fundamentalmente debido a los diagnósticos mas tempranos, están actualmente relegados a talpunto de ser considerados "curiosidades"como la anemia, la queratopatía en banda y la pérdida den-taria [1].

METODOS COMPLEMENTARIOS DE DIAGNÓSTICO

Las determinaciones de laboratorio fundamentales para el diagnóstico continúan siendo la calcemiay la PTH sérica, ya que en la casi totalidad los pacientes con hiperparatiroidismo primario presen-tan un incremento simultáneo de la PTH y de la calcemia (excepto en los ya comentados casos dehiperpartiroidismo normocalcémico). Se considera que un paciente tiene hipercalcemia cuando elcalcio sérico es superior a 10.4 mg/dl en el hombre y a 10.2 mg/dl en la mujer. En la práctica clínicahabitual, la elevación de la calcemia suele ser moderada en los pacientes con litiasis renal y ausen-cia de osteopatía manifiesta. Cuando la calcemia total se encuentra en el límite superior de la nor-malidad, se puede determinar el calcio iónico sérico, que está casi universalmente incrementado enlos pacientes con hiperparatiroidismo primario. Generalmente, la fosfatemia se encuentra disminu-ída, pero como la presencia de normofosfatemia no descarta el diagnótico.

La determinación de los niveles de PTH por RIA es muy importante para el diagnóstico de hiper-paratiroidismo. Desde hace algunos años se empleaba la determinación de PTH medio molecular(que reconoce la hormona intacta y los fragmentos medio-molecular y carboxiloterminal) y en losúltimos años se utiliza principalmente la determinación de la PTH intacta.

La calciuria y la fosfaturia se encuentran aumentadas habitualmente. La reabsorción tubular de fós-foro (RTP), que normalmente oscila entre el 85 y el 95%, se encuentra disminuída en los pacientescon hiperparatiroidismo primario. [38].

En los últimos años, la disponibilidad de los marcadores óseos nos sirve como un complementomas, observando, en la experiencia del autor, niveles generalmente elevados de Fostatasa alcalinaósea, osteocalcina o crosslaps séricos (Tabla 5), aunque no son indispensables para el diagnóstico.Se confirma lo observado en general, de niveles incrementados de PTH o levemente incrementa-dos de calcemia. Alrededor de un 10% de los pacientes presentan calcemias superiores a 12 mg/dl

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e hipercalciuria marcada. Por otra parte, si la sospecha clínica es clara y la calcemia total no sobre-pasa los 10.5 mg/dl pero no baja de 10.2 mg/dl, puede ser conveniente determinar el nivel de calcioiónico sérico [22].

La radiología anteroposterior de ambas manos y del extremo distal de las clavículas es de utilidadpara evaluar la presencia de resorción subperióstica. Si hubieses dolores óseos localizados en miem-bros, columna, o maxilares la radiología convencional de esos lugares permitiría revelar la presen-cia de quistes o tumores pardos, aunque estas manifestaciones son muy poco frecuentementeobservados en los últimos tiempos.

La densitometría ósea es de suma utilidad para evaluar el grado de osteopenia durante el segui-miento del tratamiento médico o quirúrgico, o para tomar eventualmente una decisión quirúrgicaen pacientes asintomáticas [21]. En la práctica del autor, varios de los diagnosticos surgieron de-bido a la consulta realizada por mujeres postmenopáusicas en las cuales la densitometría de con-trol mostraba la presencia de osteopenia u osteoporosis densitométrica, a raíz de las cuales sesolicitó laboratorio de control que mostró la hipercalcemia.

Un cirujano experto podría encontrar las paratiroides alteradas en más del 95% de los casos, en pa-cientes no operados, por lo que los estudios complementarios preoperatorios de localización (eco-grafía, tomografía computada (TAC), RMN y Centelleografía por 99mTc sestamibi) serían más utilesen la re-cirugía de los pacientes por recidiva del hiperparatiroidismo primario. La técnica de Sesta-mibi (MIBI) consiste en la captación tanto por la tiroides y la paratiroides, pero persiste mas tiempoen las paratiroides, por lo que las imágenes tardías persistentes (2-3 horas) corresponderían a pa-ratiroides patológicas, aunque habría algunos nódulos tiroideos que podrían dar falsos positivos.[21].

A gran línea, la ecografía y el MIBI serían de mayor utilidad para localizar paratiroides ubicadas ensitios habituales, mientras que la TAC y la RMN serían de mayor utilidad en las localizaciones ectó-picas (intratorácicas entre otras).

En la cirugía se han desarrollado técnicas de localización de tejido paratiroideo durante el acto qui-rúgico, para ubicar mas rápidamente la glándula afectada. También puede ser de suma ayuda la me-dición de la PTH intraoperatoria, en centros y cirujanos con gran experiencia.

Igualmente, en la tabla 6 resume un posible algoritmo para investigación de una hipercalcemia.

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TABLA 6: Algoritmo de investigación de casos de hipercalcemia.

TABLA 7 : Criterios para cirugía del hiperparatiroidismo primario

a) Calcemia > 12 mg/dlb) Cualquier complicación del hiperparatiroidismo primario (Alteraciones esqueléticas, nefrolitiasis, dis-

minución significativa de la función renal).c) Hipercalciuria marcada, persistente: Calciuria > 400 mg/24 hs en hombres y > 350 mg/24 hs en mujeresd) Disminución significativa de la DMO en columna, cuello femoral o radio distal (t score < -2.5)e) Menores de 50 años.f) Presencia de síntomas (Enfermedad neuromuscular clásica)

CALCEMIA

1- Laboratorio general

2- PTH sérica

Aumentada

Hiperparatirodismo primario

Ecografía de cuello

Normal ó disminuida

1 - Hipercalcemia tumoral

2 - Drogas

3 - Granulomatosis

4 - Inmovilización

5 - Enfermedades endócrinas

no paratiroideas

6 - Enfermedades genéticasCentelloeg Ta Tc Adenoma PT

Tratamiento

Hiperplasia ó Adenoma PT

Quirúrgico

Adenoma atípico

RMN CUELLOTratamientoQuirúrgico

TratamientoQuirúrgico

+-

+-

+-

Hiperplasia de PT Adenoma ectópico

INDICACIONES PARA TRATAMIENTO QUIRUGICO

La tabla 7 resume los criterios para decidir el tratamiento quirúrgico en pacientes con hiperpara-tiroidismo primario. De manera prácticamente universal se siguen los criterios del Consenso de losInstitutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos del año 1990 [39], reformulado en el año2002[40-41]. Un grupo de expertos de nuestro medio sugieren además, tener en cuenta otras si-tuaciones en las cuales podría considerarse el tratamiento quirúrgico, ademas de los criterios men-cionados [42], que son las siguientes:

- Pacientes que no puedan puedan o no quieran someterse a controles médicos periódicos parael seguimiento de la enfermedad.

- Pacientes con hiperparatiroidismo que presenten marcadores de recambio óseo muy elevados(Como crosslaps, fosfatasa alcalina ósea u osteocalcina sérica)

- Pacientes con hiperparatiroidismo que presenten una disfunción neuromuscular o neuropsico-lógica.

- Pacientes con fracturas a repetición.

- Pacientes con hiperparatiroidismo asociado con un déficit de vitamina D, el cual podría agravar elgrado de hiperparatiroidismo, el compromiso óseo e incrementar el tamaño del adenoma. Por estemotivo, algunos autores han mostrado que puede reemplazarse su déficit mediante el uso de dosismoderadas de vitamina D. En este caso se deben monitorear cuidadosamente los nivels de calcemiay calciuria. Si se produce un agravamiento bioquímico habría que indicar una conducta quirúrgica.En un caso publicado en nuestro medio (por la Sección de Osteopatías del Hospital de Clínicas) sedescribe inclusive la evolución clínica de una paciente con hiperparatiroidismo primario y déficit devitamina D en el cual corregido dicho déficit y la enfermedad primaria después de dos operacionesy superado un postoperatorio que cursó con una hipocalcemia severa, se observó un importanteincremento de la masa ósea, llegando a valores muy superiores a lo normal tanto en la columnalumbar, el fémur proximal y el esqueleto total [43].

Cuando se elige la cirugía, es fundamental la actuación de un cirujano experimentado en cirugía deparatiroides, en cuyo caso la tasa de éxito es de un 95% para un adenoma simple y del 80% para lashiperplasias. Sin embargo, si la cirujía es realizada por cirujanos sin la sufienciente experiencia la tasade éxitos disminuye. (Tabla 8). Las mayores complicaciones de la cirugía incluyen el desarrollo deun hipoparatiroidismo o lesiones del nervio recurrente. Esta incidencia es de menos del 1% enmanos experimentadas. El tratamiento exitoso puede causar una estabilización o reversión de lasanormalidades bioquímicas y esqueléticas, junto con la mejoría de los síntomas.[44]. La disminución

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de la masa ósea puede revertirse a niveles cercarnos a la normalidad, especialemente en la columnalumbar, pero la magnitud de la respuesta varía y es generalmente parcial: 10-20% en 3-4 años [45-49]. En nuestro medio Mautalen et al [45] observaron un incremento del 10% del contenido mine-ral óseo cortical (radio) a los 20 meses postrataminento, superior a la ganancia encontrada porotros autores (5-6% en el mismo lapso postoperatorio), lo que significaría que cuanto mayor es lapérdida de masa ósea previa, mayor es la recuperación de la misma postcirugía.

En los casos que el paciente con hiperparatiroidismo primario presente sintomatología clínica de hi-percalcemia, o si bien está asintomático la calcemia fuese superior a los 12 mg/dl o el calcio iónicofuese superior a los 6 mg/dl, se necesita un tratamiento médico previo para llegar a la cirugía conla menor calcemia posible. El tratamiento consiste en:

- Hidratación oral o parenteral

- Bisfosfonatos: pamidronato en dosis de 60 a 90 mg por infusión endovenosa en dos horas o bienzoledronato endovenoso, en dosis de 4 o 5 mg

- calcitonina:solo para uno o dos días previos a la cirugía: 8 U/kg peso/día. Su acción hipocalce-miante es rápida pero su efecto es breve.[50]

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TABLA 8: Resultados de la paratiroidectomía. [44]

Cura ó remisión > 90 %

Mortalidad < 0.2 %

Parálisis de cuerdas vocales (Recurrente) 0.2 %

Problemas respiratorios < 1.5 %

Hipocalcemia (transitoria) 10 %

Hipoparatiroidismo 2 %

HISTORIA NATURAL DE LOS PACIENTES CON HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO CON O SIN CIRUGÍA

En los pacientes con hiperparatiroidismo primario, los estudios longitudinales son dificiles de reali-zar debido a que la enfermedad tiende a ser asintomática en la mayoría de los casos en la actuali-dad. El grupo liderado por el Dr. J Bilezikian (Silverberg et) al publicó su experiencia basada en 10años de seguimiento prospectivo en pacientes con hiperparatioridismo primario [51], observandoque la mayoría de los pacientes (83%) estaban asintomáticos. La mitad de los pacientes asintomáti-cos fueron operados mientras la otra mitad no lo fué. Entre los pacientes que efectuaron cirugíaparatiroidea, la calcemia y los otros índices del hiperparatiroidismo se normalizó, La DMO en la co-lumna lumbar se incrementó un 8% por año y en un 12.3% luego de los 10 años.En el cuello femo-ral, los incrementos fueron del 6% y del 14% al año y a los 10 años respectivamente. El radio distalno cambió significativamente. Los aumentos mas substanciales fueron observados en la columnalumbar en pacientes con osteopenia, con un promedio de incremento del 21% a los 4 años. La ci-rugía paratiroidea llevó también a la normalización de los índices bioquímicos.

La tabla 9 muestra los principales datos bioquímicos (Valores promedio) de pacientes con hiper-paratiroidismo primario durante un seguimiento de 10 años, entre pacientes tratados quirúrgica-mente y que no realizaron cirugía [51].

Aunque la maoría de los pacientes (73%) que no realizaron cirugía de paratiroides no mostró nin-guna progresión de la enfermedad, un pequeño grupo (27%) mostró evidencia de progresión de laenfermedad. En el período de observación estudiado, la calcemia superó los 12 mg/dl en solo dos

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TABLA 9 : Datos bioquímicos (Valores promedio) de pacientes con hiperparatiroidismo primario durante un seguimiento de 10 años, entre

pacientes tratados quirúrgicamente y que no realizaron cirugía.

Parámetro Basal (Año 0) Año 10

CALCEMIA (Rango normal: 8.4- 10.2 mg/dl)CIRUGIA 10.8 mg/dl 9.4 mg/dl *SIN CIRUGIA 10.5 mg/dl 10.3 mg/dl

PTHi (Rango normal: 10-65 pg/ml)CIRUGIA 126 pg/ml 49 pg/ml *SIN CIRUGIA 118 pg/ml 106 pg/ml

* p<0.001 comparado con los valores basales / Modificado de referencia 51.

pacientes, la hipercalciuria mayor a 400 mg/día ocurrió en 8, y la DMO cortical disminuída (Z-score<-2.0) fue vista en seis. Estos pacientes eran mas jóvenes basalmente que aquellos pacientes que nomostraron evidencia de progresión de la enfermedad (52 vs 60 años). No hubo otras manifestacio-nes de progresión de la enfermedad en estos pacientes, tales como nefrolitiasis, reducción del cle-arence de creatinina, fracturas o crisis hiperparatiroidea. Estas observaciones revelaron que si ladecisión en un paciente asintomático fue de no operar porque no presenta los criterios para reali-zarla, dicho paciente debería sin embargo ser monitoreado. En la opinión de dichos autores, debe-rían realizarse entonces mediciones bianuales de la calcemia y anuales de la calciuria y de la DMO.

El estudio longitudinal de los pacientes sintomáticos con hiperparatiroidismo primario asevera la im-portancia de la cirugía en estos casos. Entre los 12 pacientes con litiasis renal que fueron operadosno hubo recurrencia de los cálculos renales. De los ocho pacientes que rehusaron la cirugía, todospresentaron dificultades adicionales, incluyendo recurrencia de cálculos renales en 6 de los 8 pacien-tes, y con nuevas indicaciones para cirugía en tres pacientes durante el seguimiento. Estos datos su-gieren que la cirugía debería recomendarse fundamentalmente en aquellos pacientes conhiperparatiroidismo primario sintomático.

El mismo grupo extendió su seguimiento a 15 años, publicado recientemente [52]. En el mismo in-cluyeron 116 .pacientes (25 hombres y 91 mujeres) de los cuales 99 (85%) estaban asintomáticos.De este grupo 51% efectuaron la paratiroidectomía y el resto fue seguida sin cirugía. La DMO dela columna lumbar permaneció etable durante los 15 años. Sin embargo, la DMO comenzó a dismi-nuir en los sitios con hueso cortical aun antes de los 10 años, disminuyendo 10% promedio en elcuello femoral, y 35% en el radio distal, en los pocos pacientes seguidos por 15 años. Treinta y sietepor ciento de los pacientes asintomáticos mostraron progresión de la enfermedad (reuniendo unao mas condiciones para cirugía) en cualquier momento durante los 15 años. Los criterios quirúr-gicos al tiempo basal no predijeron quienes podían desarrollar la enfermedad progresivamente. LaDMO aumentó en los pacientes que fueron paratiroidectomizados y se mantuvo durante los 15años. Los autores concluyeron que la paratiroidectomía llevó a una normalización de los paráme-tros bioquímicos y aumentos sostenidos en la DMO. En los pacientes que no efectuaron cirugía, elhiperpartiroidismo primario progresó en un tercio de los individuos a lo largo de los 15 años. LaDMO cortical disminuyó en la mayoría de los sujetos durante el período de seguimiento. Estos re-sultados ofrecen preguntas relacionadas sobre cuanto tiempo deben ser seguidos los pacientes conhiperparatiroidismo primario que no recibieron tratamiento quirúrgico.

En una editorial de Fuleihan [53], haciendo comentarios sobre el artículo anterior, el autor concluyeque dichas observaciones invitan a reconsiderar los pardigmas de la decisión clínica actual. Mientrasla cirugía era el "gold standard" antes de 1970 y 1980, las decisiones sobre pacientes sin cirugía fue-ron una opción aceptada en muchos sujetos asintomáticos en las últimas dos décadas. Sin embargo,

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concluye que la proporción substancial de sujetos que experimentan una pérdida significativa demasa ósea y progresión de la enfermedad, la falta de predictores consistentes para tales evolucio-nes, y el impacto aún desconocido de la hipercalcemia crónica sobre la salud a largo plazo, contras-tan con la alta tasa de mejoría definitiva en las alteraciones esqueléticas y renales (litiasisprincipalmente) que ocurren luego de la paratiroidectomía, tornando la cirugía como la primera op-ción más atractiva en muchos pracientes en la actualidad.

TRATAMIENTO MEDICO DEL HIPERPARATIROIDISMO

A pesar de lo expresado anteriormente, el advenimiento de nuevos agentes que actúan sobre lamasa en los últimos veinte años también ha permitido controlar la hipercalcemia, la pérdida de masaósea y el incremento de la calciuria en aquellos pacientes que por diversas causas no reúnan los cri-terios para cirugía o por su edad presenten mayor riesgo cardiovascular para efectuarla o bien noacepten dicho tratamiento quirúrgico, o en casos de carcinoma paratiroideo irresecable.

Para tratar a estos pacientes con hiperparatiroidismo que no puedan o no deseen realizar la ciru-gía se dispone de los siguientes agentes:

1- Terapia hormonal de reemplazo

2 - Moduladores selectivos del receptor estrogénico (SERM)

3- Calcitonina

4- Bisfosfonatos

5- Calcimiméticos.

Segun un panel de expertos en nuestro país [54], se destacan los grupos de pacientes que tendríanmayor beneficio con estos tratamientos:

- Pacientes que rechazan el tratamiento quirúrgico.

- Pacienes con elevado riesgo cardiovascular quirúrgico o anestésico.

- Persistencia del hiperparatiroidismo, sin posibilidades de cirugía

- Pacientes en espera del tratamiento quirúrgico.

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- Aquellos que presentan cáncer de paratiroides no resuelto (con recidiva local y/o metástasis noabordables mediante cirugía)

- Pacientes con alto recambio óseo (Crosslaps muy elevado entre otros)

- Pacientes con algunas sintomatologías marcadas (como trastornos neuromusculares, neuropsi-quiátricos y anorexia, entre otros) los cuales no se comprobó que reviertan con la cirugía.

Debemos considerar que en los pacientes en los cuales se decida seguir un tratamiento médico, sincirugía, se deben hacer evaluaciones periódicas[55]: Cada 6 meses: evaluación clínica, y determina-ciones de calcemia total y calcio iónico sérico y calciuria/creatininuria principalmente. Si es posi-ble, opcionalmente podemos evaluar fosfatemia, fosfatasa alcalina ósea, PTHi, crosslaps sérico yosteocalcina sérica, además de la función renal. Anualmente: evaluación clínica más los paráme-tros comentados a los 6 meses, agregando la determinación de la DMO (Columna lumbar y radiodistal, principalmente. Eventualmente puede ser de utilidad la determinación del esqueleto total ysus subregiones). La determinación de la DMO también es de gran utilidad para el seguimiento si elpaciente debe realizar cirugía finalmente[48]. Opcionalmente se puede solicitar una radiografía sim-ple de abdomen o una ecografía abdominal para detectar nefrolititasis o nefrocalcinosis o una ra-diografía AP de manos para evaluar signos de resorción subperióstica.

Cuando se inicie un tratamiento la primera evaluación bioquímica debería realizarse a los 3 meses.

Los principios generales para el tratamiento y seguimiento médicos [55] se basan en:

- Instruir al paciente sobre una adecuada hidratación. Si hubiere episodios de vómitos requeriránasistencia médica inmediata.

- Estimular la actividad física. Advertir que el reposo prolongado aumenta la resorción ósea, em-peorando la hipercalcemia y la hipercalciuria.

- Controlar la evolución de la hipertensión arterial.

- Se instruirá en que deben evitarse medicaciones que puedan empeorar la hipercalcemia, comoel uso de tiazidas o litio [54]

- Asegurar un aporte adecuado de calcio(evitar su restricción) y dosis fisiológicas de vitamina D(No superiores a los 800 U/día) [54]

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AGENTES TERAPÉUTICOS UTILIZADOS EN EL TRATAMIENTO MÉDICO DEL HIPERPARATIROIDISMO

Bisfosfonatos

En la décadad del 80 varios autores utilizaron el clodronato por vía oral, observando una reducciónde la calcemia de corta duración [56, 57]. Reasner et al [58] utilizaron una dosis de risedronato oralentre 20 a 40 mg por día durante una semana en 19 pacientes con hiperparatirodismo primario, ob-servando que la disminución de la calcemia se acompañaba de una disminución de la resorción óseay un incremento de la PTH.

El pamidronato endovenoso, en dosis por infusión endovenosa entre 30 a 90 mg , con frecuenciamensual o trimestral, fue utilizado exitosamente para el tratamiento de la crisis paratiroidea o lahipercalcemia en pacientes con carcinoma de paratiroides o hipercalcemia tumoral [59-61, 18].

En los últimos años se han efectuado varios estudios en los cuales se realizó tratamiento médicopara pacientes con hiperparatiroidismo primario, utilizando el alendronato oral. En todos se evaluóla utilidad de 10 mg diarios de alendronato por vía oral mas, el aporte de calcio entre 800 a 1000mg/día.[62-66]. Se observó en general un incremento de la DMO en la columna lumbar y en el cue-llo femoral, principalmente en los trabajos randomizados. La DMO del radio no cambió significati-vamente. Se observó leve disminución de la calcemia y reducción significativa de los marcadoresóseos (F.alcalina ósea, osteocalcina, N-telopeptidos, etc) y un incremento leve en los niveles de PTH.Se puede inferir que el alendronato es una alternativa válida para recuperar o preservar la masa ósea.La dosis de 70 mg semanales es homologable a la de 10 mg por día, de acuerdo con las experien-cias internacionales y de nuestro medio [54]. No se ha demostrado hasta ahora su efecto sobre laincidencia de fracturas.

En nuestro medio, los expertos coinciden que el alendronato constituye como el tratamiento deelección dentro de los tratamientos médicos disponibles para el hiperparatiroidismo primario [54].

Con la disposición de nuevos bisfosfonatos se deberá evaluar en el futuro la posibilidad de utilizaribandronato oral (150 mg/mes) o endovenoso (2-4 mg en frecuencia mensual o trimestral) o rise-donato mensual (150 mg/mes).

Terapia de reemplazo hormonal

Entre las décadas de 1970 y 1980 se realizaron algunos estudios observacionales utilizando la THRcon estrógenos para tratamiento médico de pacientes con hiperparatiroidismo primario [67-68]. En

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los mismos se observó un aumento de la DMO en los sitios estudiados, principalmente en los sec-tores con hueso trabecular, junto con una disminución de los marcadores óseos, leve disminuciónde la calcemia y sin cambios significativos en los niveles de PTH o de la calciuria.

El advenimiento de drogas mas potentes sobre el metabolismo mineral como los bisfosfonatos, yluego de la publicación de los resultados del estudio WHI (Women Health Iniciative) se limitó el usode los estrógenos a aquellas mujeres que presentan síntomas climatéricos evidentes en la postme-nopausia reciente. Teniendo en cuenta estos resultados, actualmente se sugiere utilizar la terapiahormonal de reemplazo exclusivamente en las mujeres con hiperparatiroidismo primario y con me-nopausia sintomática reciente, que no deseen cirugía [54].

En nuestro medio, el Dr. A. Sanchez refiere que en la práctica clínica, puede ser perfectamente ló-gica la asociación de THR con un bisfosfonato (pamidronato, alendronato, risedronato, ibandronato,etc) en algunos casos de mujeres postmenopáusicas e hiperparatiroidismo primario que no puedanrecibir cirugía y sus calcemias estén moderadamente elevadas [25].

Moduladores selectivos del receptor estrogénico (SERM)

Una vez descartados los tratamientos médicos anteriores, la utilización de los SERM se transformaen otra posibilidad de tratamiento. Se publicaron dos trabajos utilizando raloxifeno, el primero deellos aleatorio y controlado, realizado en nuestro país por los Dres. Zanchetta y Bogado [69] y otroobservacional [70]. En estos estudios se observó una disminución de los marcadores de remode-lación ósea y un incremento de la DMO. Por otra parte, dichos estudios fueron de corta observa-ción y con un número pequeño de pacientes. No se han realizado nuevos estudios con mayornúmero de pacientes y seguimiento hasta la fecha, por lo cual esta probabilidad de tratamiento seutilizaría solamente en casos excepcionales.

Calcimiméticos

Una vez descubierto el receptor-sensor del calcio se fueron desarrollando diversos agentes capa-ces de actuar sobre el mismo, modulandolo. El cinacalcet es un agente calcimimético de segunda ge-neración, que actúa como un modulador alostérico del receptor-sensor del calcio, el cual se expresafuertemente en la superficie de las células paratiroideas asi como en otros tejidos [71]. Actúa au-mentado la sensibilidad del receptor de calcio, disminuyendo los niveles de PTH circulantes y la cal-cemia de manera dosis-dependiente, sin aumentar la calciuria.

Su uso fue aprobado, tanto en los Estados Unidos como en Europa, para el tratamiento del cáncerde paratiroides y del hiperparatiroidismo secundario [72].

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Varios trabajos, utilizando dosis entre 30 a 50 mg dos veces por día, mostraron la normalización dela calcemia en un alto porcentaje de los pacientes, con una disminución de la PTH durante la fasede mantenimiento. La calciuria no se modificó significativamente, así como no se observaron cam-bios en los niveles de DMO [73-74].

En el trabajo de Silverberg et al [75] se observó una disminución marcada de los niveles de PTH,con mejoría del sindrome hipercalcémico.

Un estudio reciente de Marocci et al [76], que incluyó 17 pacientes con hiperparatiroidismo prima-rio "intratable" (definido como aquel hiperparatiroidismo primario que no se resolvió luego de laparatiroidectomía o presenta contraindicaciones médicas para realizar la paratiroidectomía, y conuna calcemia mayor de 12.5 mg/dl). Se utilizaron dosis entre 30 mg dos veces por día a 90 mg cua-tro veces por día por 16 semanas hasta que la calcemia llegase a los 10 mg/dl o menos. Si la calce-mia aumentaba durante la fase de mantenimiento, estaban permitidas las dosis adicionales decinacalcet. La normalización de la calcemia se observó en un 88% de los pacientes. La PTHi dismi-nuyó durante las primeras 2 a 4 horas después de cada dosis, pero no pudo sostenerse durante elperíodo total. Los niveles de fosfatemia tendieron a aumentar levemente. No hubo cambios en losniveles de creatininemia a lo largo del estudio. Hubo una tendencia a la disminución de los nivelesde fosfatasa alcalina ósea (33%) y del NTX sérico pero, debido al número de pacientes estudiadospresentó gran variabilidad. Los eventos adversos mas comunes fueron: náuseas, vómitos y pareste-sias, que no llegaron a ser serios.

El cinacalcet también se está estudiando para su utilización en pacientes con hiperparatiroidismo se-cundario en pacientes en hemodiálisis o en diálisis peritoneal [77,78].

En resumen, el cinacalcet es una droga muy promisoria, pero que aún no se dispone en nuestro país.

Finalmente, si bien el tratamiento quiúrgico es el ideal, coincidimos en que sigue vigente lo manifes-tado por la Dra. Z. Man, [79] quien concluye que el tratamiento médico es muy tentador, ya que estáprácticamente al alcance de todos y es universalmente reconocido para su uso en la osteoporosis,pero sin lugar a dudas, es mas costoso que el tratamiento quirúrgico. Los controles bioquímicos(como ya se mencionó), deben hacerse más frecuentemente, fundamentalmente la calcemia total, elcalcio iónico sérico y los niveles de PTH y la calciuria entre otros, que sumado al costo de los me-dicamentos lo torna mas elevado. Pero en algunas oportunidades, finalmente, es la única opción quepodemos ofrecerles a los pacientes.

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CONDICIONES ESPECIALES

Embarazo

El hiperparatiroidismo primario es un problema muy poco frecuente durante el embarazo, pero siocurre conlleva un riesgo incrementado tanto para la madre como para el feto. En una mujer jóvencon un hiperparatiroidismo primario asintomático que planea quedar embarazada, se debe reco-mendar el tratamiento quirúrgico antes del embarazo. Cuando se diagnostica un hiperparatiroi-dismo primario durante los dos primeros trimestres del embarazo el tratamiento debe serconservador, con particular atención a la mantención de la hidratación adecuada, la disminución decalcio en la dieta y la suspensión de drogas tales como las tiazidas. Si se presenta una hipercalcemiasevera los expertos aconsejan realizar una paratiroidectomía al final del segundo trimestre [80]. Siel diagnóstico se realiza en el último trimestre del embarazo y la condición no es tan severa, la ci-rugía podrá postergarse hasta luego del parto. Al nacimiento, el niño puede desarrollar una tetaniacomo resultado de la supresión paratiroidea causada por la hipercalcemia materna. En este caso, senecesitan altas dosis de suplementos de calcio, oral o endovenoso para controlar la hipocalcemia sin-tomática del neonato. El problema puede resolverse espontáneamente durante un período de dosa tres semanas.

En un trabajo reciente de Hultin et al [81] estudiaron 52 mujeres con diagnóstico de adenoma deparatiroides comparando con 519 mujeres sin hiperparatiroidismo, que cursaron con un embarazo,entre 1973 y 1997. Observaron que la presencia de un adenoma de paratiroides previa al parto es-taba significativamente asociada (p<0.001) con pre-eclampsia, concluyendo así que la presencia deun adenoma de paratiroides durante el embarazo debería contemplarse como asociada a un riesgoelevado de pre-eclampsia, con los efectos deletéreos tanto para la madre como para el feto.

Hiperparatiroidismo en niños

El hiperparatiroidismo primario en los niños es excepcional, y hay muy pocas observaciones en laliteratura. Generalmente es producido por hiperplasia de células claras o principales de la glándulay es de origen autosómico recesivo. También puede encontrarse la denominada Hipercalcemia hi-pocalciurica familiar, antiguamente llamada Hipercalcemia Familiar Benigna, que se trasmite en formaautosómica dominante, en la cual los bebés tiene hipercalcemia y PTH elevada o normal, pero sinhipercalciuria. En pediatría, finalmente, es mas frecuente el hiperparatiroidismo de causas secunda-rias [82].

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Hipercalcemia hipocalciuria familiar

Como ya se comentó en el punto anterior, esta es una condición que se transmite en forma auto-sómica dominante, y que es causada por un defecto hereditario en el receptor-sensor del calcio dela célula paratiroidea que aumenta el set point alrededor del cual se regula la calcemia. En algunoscasos ser comprobó la presencia de anticuerpos dirigidos contra el receptor-sensor del calcio [83].La mayoría de los pacientes con ésta condición presentan un curso benigno, y la paratiroidectomíano brinda ningún beneficio sobre la reducción de la calcemia ni a nivel clínico [84]. Es importanteestablecer el diagnóstico y realizar un estudio a todos los miembros de la familia afectada, fundamen-talmente para evitar la realización de una cirugía innecesaria. Como excepción, hay muy pocas si-tuaciones, en las cuales se justificaría efectuar una paratiroidectomía:

- En un adulto con pancreatitis a repetición.

- En adultos o niños con hipercalcemia severa (> 14 mg/dl)

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