NOTA CLNICA

Sndrome serotoninrgico: presentacin de un caso de evolucin letal y revisin de la literaturaJ. Bilbao Garay, N. Mesa Plaza*, V. Castilla Castellano y P. Dhimes Tejada*Servicios de Medicina Interna y * Anatoma Patolgica. Fundacin Hospital Alcorcn. Madrid.

Presentamos un paciente afectado por un sndrome serotoninrgico inducido por fluoxetina y selegilina que se manifest con encefalopata, mioclonas generalizadas, fiebre, rigidez y sudacin, se complic con insuficiencia renal aguda, rabdomiolisis y datos de coagulacin intravascular diseminada, falleciendo a los 6 das del ingreso. Discutimos sobre este sndrome analizando sus causas, fisiopatologa y su tratamiento. Hacemos un especial hincapi en los aspectos clnicos y en el diagnstico diferencial con el sndrome neurolptico maligno y otras entidades con las que puede confundirse y damos recomendaciones generales para evitar la aparicin de este sndrome, poco conocido, que como en nuestro paciente puede ser mortal PALABRAS CLAVE: sndrome serotoninrgico, selegilina, fluoxetina.Bilbao Garay J, Mesa Plaza N, Castilla Castellano V, Dhimes Tejada, P. Sndrome serotoninrgico: presentacin de un caso de evolucin letal y revisin de la literatura. Rev Clin Esp 2002; 202(4):209-11.

Serotonin syndrome: report of a fatal case and review of the literatureWe report here the case of a patient with fluoxetine and selegiline induced serotonin syndrome, which presented as encephalopathy, generalized myoclonias, fever, stiffness and sweating, complicated with acute renal failure, rhabdomyolysis and disseminated intravascular coagulation findings. The patient died 6 days after admission. This syndrome is discussed, with an analysis of its causes, pathophysiology and therapy. A special emphasis is placed on the clinical issues and differential diangnosis with the malignant neuroleptic syndrome and other clinical entities with which it could be mistaken. General recommentadions are provided to avoid this poorly characterized syndrome that, as in our patient, may have a fatal outcome. KEY WORDS: serotonin syndrome, selegiline, fluoxetine.

Introduccin El sndrome serotoninrgico es una condicin descrita originalmente en 1960 por Oates 1, secundaria a la hiperproduccin de serotonina, originado por medicamentos estimulantes de la neurotrasmisin de la serotonina. Aunque esta entidad es ms conocida por psiquiatras y farmaclogos, son pocos los trabajos clnicos que describen adecuadamente el sndrome clnico y lo diferencian de otros con los que puede estar emparentado 2, lo que ha hecho que este sndrome pase inadvertido para la mayora de los clnicos. Un libro bsico de Medicina Interna reciente, ni siquiera lo menciona 3. Se trata de una reaccin txica debida a un hiperestmulo de los receptores HT1a de la serotonina 2,4. Los pacientes afectados presentan alteracin del nivel de conciencia, que puede llegar al coma, acompaado de mioclonas, fiebre y sudacin, pudiendo aparecerCorrespondencia: J. Bilbao Garay. Unidad de Medicina Interna. Fundacin Hospital Alcorcn. C/ Budapest, 1. 28922 Alcorcn. Madrid. Correo electrnico: jbilbao@fhalcorcon.es Aceptado para su publicacin el 15 de marzo de 2001.

nuseas, vmitos y diarrea, por lo que es fcil confundir este sndrome con una infeccin. Tpicamente se produce cuando se combinan frmacos serotoninrgicos con inhibidores de la monoamino-oxidasa (IMAO) 4. Su incidencia se desconoce. Hemos realizado una bsqueda en la base de datos Medline entre los aos 1986 y 2000 y slo hemos encontrado 146 casos publicados que cumplan los criterios de Sternbach 4,5. Posiblemente la baja frecuencia del sndrome se deba a que algunos casos han pasado inadvertidos por la dificultad diagnstica que entraa, el desconocimiento de esta entidad entre la clase mdica y su confusin con un sndrome neurolptico maligno. Sin embargo, ya que el empleo de frmacos estimuladores de la serotonina va en aumento, y a medida que el conocimiento de este sndrome sea mayor entre los clnicos creemos que es probable que se observe con ms frecuencia en el futuro 2,5,6. Presentamos un caso grave de sndrome serotoninrgico secundario a la ingesta de fluoxetina y selegilina que llev al paciente a la muerte. Observacin clnica Se trata de un varn de 76 aos, que acudi el 14 de agosto de 2000 al Servicio de Urgencias de nues-

Rev Clin Esp 2002;202(4):209-11

209

BILBAO GARAY J, ET AL. SNDROME SEROTONINRGICO: PRESENTACIN DE UN CASO DE EVOLUCIN LETAL Y REVISIN DE LA LITERATURA

tro centro por fiebre. Diagnosticado de enfermedad de Parkinson de larga evolucin con situacin funcional aceptable, y autosuficiente para las actividades bsicas de la vida diaria. Segua tratamiento con L-dopa y carbidopa (Sinemet ) 1/2 comprimido (125/12,5 mg) cada 8 horas. Deprimido desde haca aos, reciba desde hace ms de un ao fluoxetina 20 mg/da. Una semana antes de acudir a Urgencias fue visto por un mdico por una cada casual. La exploracin fsica mostr rigidez parkinsoniana. Se realiz una tomografa axial computarizada (TAC) de crneo y una analtica de sangre que fue normal. Se increment la dosis de L-dopa/carbidopa (Sinemet, 250 mg/25 mg cada 8 horas), aadindose al tratamiento selegilina (Plurimen) 10 mg/da. A las 24 horas comienza con mal estado general, estupor progresivo acompaado de temblores generalizados y dificultad para alimentar al paciente por parte de sus cuidadores, motivo por el que acude a urgencias 7 das despus. A la exploracin fsica la tensin arterial (TA) era de 105/50 mmHg y la temperatura 39 C; estaba desconectado del medio, con temblores generalizados compatibles con mioclonas, rgido, sudoroso y con sequedad de las mucosas. El resto de la exploracin fsica fue normal. Las pruebas complementarias aparecen en la tabla 1. La gasometra arterial basal mostr: pH 7,42; PCO2 28 mmHg, PO2 71 mmHg, y bicarbonato, 18 mmol/l. El sedimento urinario fue normal. El estudio de coagulacin mostr un tiempo de protrombina prolongado de 47 segundos y una actividad de protrombina baja del 60% con un INR de 1,8. Una radiografa de trax, otra de abdomen y un TAC de crneo fueron normales. Se realiz una puncin del lquido cefalorraqudeo que fue normal. Los hemocultivos, cultivo deTABLA 1 Valores de laboratorio del hemograma y bioqumica sanguneaSiete das antes del ingreso Leucocitos 10 3/l Hemoglobina (g/dl) Plaquetas 10 3/l Glucosa (mg/dl) Urea (mg/dl) Creatinina (mg/dl) Sodio (mmol/l) Potasio (mmol/l) CPK (U/l) GOT (U/l) GPT (U/l) Fosfatasa alcalina (U/l) Bilirrubina (mg/dl) Albmina (g/dl) Al ingreso A las 24 horas Quinto da de ingreso

orina y cultivo de lquido cefalorraqudeo fueron estriles. Se realiz un electroencefalograma que mostr exceso de actividad beta, con enlentecimiento de la actividad bioelctrica, sugestivo de afectacin cerebral difusa moderada, sin signos bioelctricos de epilepsia, encefalopata espongiforme ni encefalitis, compatible con encefalopata metablica. El paciente recibi tratamiento con sueroterapia y antibiticos de amplio espectro (amoxicilina-clavulnico), suspendindose la fluoxetina y la selegilina desde el ingreso, aadindose L-dopa, 250 mg/8 horas, por sonda nasogstrica. Las mioclonas se controlaron con clonacepan. El paciente permaneci durante todo el tiempo del ingreso desconectado del medio y con fiebre de 38 C. A pesar de las medidas de sostn falleci el sexto da de ingreso. Se interrog dirigidamente a la familia y a sus cuidadores sobre los frmacos consumidos, descartndose la ingesta previa de neurolpticos y la supresin brusca de levodopa. La autopsia, limitada a la cavidad torcica y abdominal, no revel alteraciones significativas. Discusin Los criterios diagnsticos del sndrome serotoninrigico recomendados por Sternbach 4 y comnmente aceptados son: a) la reciente adicin o aumento de dosis de un agente capaz de aumentar la neurotrasmisin de serotonina; b) al menos 3 de los siguientes sntomas o signos: cambios en el estado mental (confusin, agitacin, hipomana, coma), alteracin en el tono muscular o actividad muscular (incoordinacin motora, temblores, hiperreflexia, mioclonas, rigidez), inestabilidad autonmica (sudacin, taquicardia, hipertensin o hipotensin), fiebre y diarrea; c) deben excluirse otras etiologas (infecciosas, metablicas), y d) el paciente no debe haber ingerido neurolpicos antes de la aparicin de los sntomas. Puede complicarse en casos graves con coagulacin intravascular diseminada, rabdomiolisis, arritmias, insuficiencia renal, convulsiones, coma y muerte 2,4-6. Nuestro paciente se present con un sndrome caracterizado por fiebre elevada, encefalopata grave con mioclonas generalizadas, rigidez, sudacin y taquicardia, demostrndose en los anlisis realizados insuficiencia renal aguda y datos de coagulacin intravascular diseminada, todo ello compatible con un sndrome serotoninrgico 4, falleciendo a pesar del tratamiento sintomtico a los 6 das del ingreso. Podemos descartar, razonablemente, una enfermedad infecciosa por la negatividad de los cultivos y la ausencia de respuesta a los antibiticos. La sudacin al ingreso y la fiebre menor de 40 C, as como la escasa respuesta al tratamiento sintomtico, en un ambiente fresco con aire acondicionado como el de nuestro centro, hacen poco probable un golpe de calor. Descartamos un sndrome neurolptico maligno por la falta de ingesta de estos frmacos y por la ausencia de suspensin brusca de levodopa 2. Adems, la presencia de mioclonas tan llamativas, como las que present nuestro paciente, es un dato que orienta ms a un sndrome serotoninrgico que a un sndrome neurolptico maligno 2.

11.070 15,8 167.000 151 61 1,2 144 3,74 98

21.420 18 277.000 138 117 2,59 158 3,4 5.160 41 25 187

20.480 18 205.000 112 194 5,74 168 4,49 10.010 183 59 186 199 2,48 134

1,33 2,82

0,72

CPK: creatinfosfocinasa; GOT: transaminasa glutamicoxalactica; GTP: transaminasa glutamicopirvica.

210

Rev Clin Esp 2002;202(4):209-11

BILBAO GARAY J, ET AL. SNDROME SEROTONINRGICO: PRESENTACIN DE UN CASO DE EVOLUCIN LETAL Y REVISIN DE LA LITERATURA

El sndrome serotoninrgico se observa ms frecuentemente cuando se utilizan agentes serotoninrgicos con inhibidores de la monoamino-oxidasa. Los frmacos involucrados aumentan la actividad de la serotonina por: a) inhibir su metabolismo; b) potenciar la actividad de la serotonina; c) activar receptores de la serotonina; d) inhibir su degradacin o e) aumentar los precursores 2,4. Los frmacos ms implicados son los recaptadores de la serotonina cuando se asocian a frmacos IMAO, tanto los clsicos como los ms modernos. Se han descrito tambin casos de sndrome serotoninrgico con antidepresivos tricclicos, triptfano, dextrometorfan, meperidina y con la ingesta de la droga recreativa conocida como xtasis (MDMA: 3,4-metilendioximetamfetamina) 2,4,5,7. Generalmente el sndrome aparece cuando se emplean 2 o ms frmacos que actan interaccionando con la serotonina, aunque ocasionalmente se ha descrito con la utilizacin de un nico producto 2. La selegilina, frmaco usado como antiparkinsoniano, es un inhibidor de la monoamino-oxidasa tipo B. Se han descrito casos de sndrome serotoninrgico cuando se utiliza la asociacin selegilina y otros frmacos serotoninrgicos 8. De hecho, ya el laboratorio productor ha recomendado recientemente no utilizar la selegilina combinada con la fluoxetina por la toxicidad neurolgica que puede provocarse y que puede estar mediada por un sndrome serotoninrgico, si bien la aparicin de este sndrome en los pacientes con Parkinson que tomaban adems de selegilina un antidepresivo no parece ser muy frecuente 9. Nuestro paciente reciba tratamiento con fluoxetina, desde haca tiempo y fue al introducir la selegilina cuando comenz con la sintomatologa. Los sntomas ms frecuentemente observados en el sndrome serotoninrgico son los cambios en el estado mental, con aparicin de estupor, irritabilidad y coma, acompaado de mioclonas, que son muy sugestivas de este sndrome y se observan hasta en el 63% de los casos 2,5, sudacin (50%) y temblores. Hasta el 50% de los casos presentan fiebre, que generalmente no es muy elevada 2. Puede aparecer ms raramente, como en nuestro paciente, insuficiencia renal, rabdomiolisis y datos de coagulacin intravascular diseminada 2,4-6. Aunque generalmente el cuadro mejora al suspender los frmacos provocadores, hay casos descritos de muerte como ocurri en nuestro caso 10. El diagnstico diferencial se plantea con aquellas entidades capaces de producir fiebre, encefalopata y rigidez, como son el sndrome neurolptico maligno, el golpe de calor (heat stroke) y la hipertermia maligna postanestesia. Siempre debe realizarse una puncin lumbar para descartar una encefalitis, ya que puede presentarse de una forma similar 2. El sndrome serotoninrigo debe plantearse cuando aparecen datos de encefalopata, especialmente si se acompaa de mioclonias y temblor, asociado a fiebre y sntomas autonmicos, en pacientes que consumen uno o ms frmacos estimuladores de la serotonina.

No existe ningn dato de laboratorio especfico de este sndrome y los niveles de serotonina en plasma no se correlacionan con la gravedad 5. El diagnstico se establece por un cuadro clnico compatible excluyendo otras entidades. El tratamiento recomendado en el sndrome serotoninrgico es fundamentalmente sintomtico, adems de retirar rpidamente los frmacos causantes. Se han empleado, aunque no hay estudios controlados, ciproheptadina, metisrgida, bloqueadores beta, benadril, nitritos y clorpromacina, con resultados dispares, no pudiendo recomendarse especialmente ninguna de estas sustancias, debiendo insistirse en el tratamiento sintomtico. El papel de los antagonistas de los receptores de la serotonina precisa mayor estudio y es necesario el diseo de estudios controlados para aclarar este punto 2,4,5. Para evitar este sndrome, que puede ser mortal como en nuestro caso, lo ms recomendable es evitar combinaciones de frmacos que acten sobre la serotonina, espacialmente los inhibidores de la recaptacin de la serotonina y los IMAO. Los mdicos deben conocer este sndrome potencialmente mortal, que puede confundirse con cuadros infecciosos y con un sndrome neurolptico maligno, con el fin de suspender rpidamente los frmacos involucrados; dada la frecuencia con la que se utilizan los antidepresivos estimuladores de la serotonina puede estar en aumento. El conocimiento de este sndrome servir para replantearse la necesidad de utilizar las combinaciones farmacolgicas que puedan inducirlo con el fin de prevenir su aparicin. Como conclusin presentamos un caso de sndrome serotoninrgico inducido por fluoxetina y selegilina, que curs con encefalopata, mioclonas, insuficiencia renal aguda, rabdomiolisis y datos de coagulacin intravascular diseminada, con evolucin fulminante a pesar de un tratamiento sintomtico adecuado. La prevencin, el reconocimiento precoz, la rpida eliminacin de los agentes causantes y las medidas de soporte son importantes para el manejo adecuado del sndrome serotoninrgico.BIBLIOGRAFA 1. Oates JA, Sjoerdsma A. Neurologic effects of tryptophan in patients receiving a monoamine oxidase inhibitor. Neurology 1960;10:1076-8. 2. Carbone JR. The neuroleptic malignant and serotonin syndromes. Emerg Med Clin North Am 2000;18:317-25 3. Harrisons. Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw Hill; 1998. 4. Sternbach H. The serotonin syndrome. Am J Psichiatry 1991;148: 705-13. 5. Mason PJ, Morris VA, Balcezak TJ. Serotonin syndrome. Presentation of 2 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore) 2000;79:201-9. 6. Bodner RA, Lynch T, Lewis L, Kahn D. Serotonin syndrome. Neurology 1995;45:219-23. 7. Mueller PD, Korey WS. Death by ecstasy: the serotonin syndrome? Ann Emerg Med 1998;32:377-80. 8. Suchowersky O, Vries JD. Interaction of fluoxetine and selegiline. Can J Psychiatry 1990;35:571-2. 9. Richard IH, Kurlan R, Tanner C, Factor S, Hubble J, Suchowersky O, Waters C. Serotonin syndrome and the combined use of deprenyl and an antidepressant in Parkinsons disease. Parkinson study group. Neurology 1997;48:1070-7. 10. Kline SS, Mauro LS, Scala-Barnett DM, Zick D. Serotonin syndrome versus neuroleptic malignant syndrome as a cause of death. Clin Pharm 1989;8:510-4.

Rev Clin Esp 2002;202(4):209-11

211