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INTRODUCCIÓN Y EPIDEMIOLOGÍA El síndrome de Noonan (SN; OMIM163950) es un trastorno de herencia auto-sómica dominante, pero de presentaciónfrecuentemente esporádica. Su expresivi-dad clínica es variable y puede cambiar conla edad. Sus principales características clí-nicas son: la talla baja (de inicio postnatal),el aspecto facial característico y los defec-tos cardíacos congénitos. El fenotipo deestos pacientes, como se puso de mani-

fiesto en sus primeras descripciones clíni-cas, recuerda en muchos aspectos al sín-drome de Turner y, de hecho, fue denomi-nado erróneamente como: síndrome de Tur-ner masculino, fenotipo Turner con carioti-po normal o síndrome de Turner-like feme-nino, entre otras denominaciones.

Su importancia para el pediatra de Aten-ción Primaria y lo que justifica su inclusiónen este número de Pediatría Integral, dedi-

Síndrome de Noonan y síndromes relacionados(síndromes neuro-facio-cardio-cutáneos)

El síndrome de Noonan (SN) es un trastorno genético, no cromosómico, relativamente frecuente(1:1.000-2.500 recién nacidos vivos), clínicamente variable y genéticamente heterogéneo. Se hereda concarácter autosómico dominante, aunque la mayor parte de los casos son, o aparentan ser, esporádicos.Clínicamente, se caracteriza por: hipocrecimiento de inicio postnatal precoz, fenotipo facial característico,defectos cardíacos (especialmente, estenosis pulmonar) y un variable déficit cognitivo, entre otrosaspectos. Es causado por mutaciones germinales que, por diferentes mecanismos, hiperactivan la víaintracelular de transducción de señales Ras-MAPK. Hasta ahora, se conoce la existencia de 7 genesimplicados (PTPN11, SOS1, KRAS, SHOC2, RAF1, BRAF y MEK1), responsables deaproximadamente el 70% de los casos de síndrome de Noonan o de cuadros clínicos estrechamenterelacionados con él. El diagnóstico es clínico y se puede confirmar molecularmente en la mayoría de loscasos. El diagnóstico diferencial se plantea, especialmente, con un grupo de síndromes con fenotiposmuy similares y con base patogénica común, denominados genéricamente “síndromes neuro-cardio-facio-cutáneos” y entre los que se incluyen los síndromes de: LEOPARD, cardio-facio-cutáneo,Costello, neurofibromatosis-Noonan y Legius. El tratamiento de este síndrome es sintomático.Noonan; Síndrome; Cardiofaciocutáneo; Neurocardiofaciocutáneo; LEOPARD; Costello; Legius,Turner; neurofibromatosis.

NOONAN SYNDROME AND RELATED SYNDROMES (NEURO-CARDIO-FACIAL-CUTANEOUS-SYNDROMES)Noonan Syndrome (NS) is a relatively frequent genetic, non-chromosomal disorder (1>1,000/2,500live newborns), that is clinically variable and genetically heterogeneous. It is inherited with autosomaldominant character, although most of the cases are or seem to be sporadic. Clinically, it ischaracterized by early onset postnatal slow failure to thrive, characteristic facial phenotype, cardiacdefects (especially pulmonary stenosis) and a variable cognitive deficit, among other aspects. It iscaused by germ line mutations which, through different mechanisms, hyperactivate the RAS-mitogenactivated protein kinase (MAPK) signal transduction intracellular pathway. Until now, there isknowledge about 7 genes involved (PTPN11, SOS1, KRAS, SHOC2, RAF1, BRAF and MEK1) thatare responsible for about 70% of the cases of Noonan syndrome or closely related clinical pictures.The diagnosis is clinical and can be confirmed molecularly in most of the cases. The differentialdiagnosis is especially proposed with a group of syndromes that have very similar phenotypes and acommon pathogenic base, generically called “Neuro-cardio-facial-cutaneous-syndromes”. Amongthese, the following syndromes are included: LEOPARD, cardio-facial-cutaneous, Costello,neurofibromatosis-Noonan and Legius. The treatment of this syndrome is symptomatic.Noonan; Syndrome; Cardiofacialcutaneous; Neurocardiofacialcutaneous; LEOPARD; Costello;Legius; Turner; Neurofibromatosis.

J. Pozo Román

Médico Adjunto del Servicio de Endocrinología Pediátrica. Hospital Infantil Niño Jesús. Madrid.Profesor Asociado del Departamento de Pediatría de la Universidad Autónoma de Madrid

Resumen

Palabras clave

Abstract

Key words

Pediatr Integral 2010; XIV(8):636-647

El síndrome de Noonan es uno de lossíndromes no cromosómicos más frecuentes(1:1.000-2.500 recién nacidos vivos), deherencia autosómica dominante, aunquesuele presentarse de forma esporádica, ycuyas principales características clínicasson: la talla baja, el fenotipo peculiar y losdefectos cardíacos congénitos, especial-mente la estenosis pulmonar valvular.

cado a la Genética y Dismorfología, resideen que: 1) es uno de los síndromes no cro-mosómicos más frecuentes, con una inci-dencia estimada (1:1.000 a 1:2.500 reciénnacidos vivos) similar o superior a otros sín-dromes más conocidos, como sería el casodel propio síndrome de Turner (ST); 2) des-pués del síndrome de Down, es el síndro-me más frecuente responsable de enfer-medad cardíaca congénita; 3) si se cono-ce, su reconocimiento clínico es factible,al menos en la edad pediátrica, y se dis-pone de sistemas de puntuación clínicaque pueden facilitar su diagnóstico (TablaI); 4) la confirmación diagnóstica median-te estudios genéticos no sólo es posible,sino que está disponible, al menos, para lamayoría de los pacientes; y, por último,4) se han producido considerables avan-ces etiopatogénicos, diagnósticos y tera-péuticos, referentes a este síndrome, enlos últimos años.

MANIFESTACIONES CLÍNICASLa historia prenatal en los pacientes con

SN suele ser anodina, salvo en los raroscasos en los que se recoge el antecedentegestacional de polihidramnios, edema ohigroma quístico. Las manifestaciones clí-nicas a lo largo de la infancia y adolescen-cia pueden ser múltiples (Tabla II) y variarconsiderablemente, incluso entre los miem-bros afectos de una misma familia. Las másfrecuentes y características son las inclui-das en los sistemas diagnósticos de pun-tuación (Tabla I):

Fenotipo peculiar

La mayoría de los recién nacidos conSN, salvo que el hallazgo de linfedemasen dorso de manos y pies o la presencia deuna estenosis pulmonar permitan orientarun diagnóstico precoz, no son reconocidosen este período. La facies típica de estospacientes (Fig. 1) se va poniendo de mani-fiesto con la edad e incluye, entre otros ras-gos que pueden estar presentes: frente

ancha, hipertelorismo, epicantus, inclinaciónantimongoloide de las hendiduras palpe-brales (Fig. 2), ptosis palpebral, puente nasaldeprimido, filtrum ancho, micrognatia, pala-dar ojival, orejas pequeñas, de implantaciónbaja y con rotación posterior (Fig. 3), líneade implantación posterior del cabello bajay/o en W y cuello corto o palmeado (Pteri-gium colli). Con la edad, la forma de la caratiende a hacerse más triangular, los ojosmás prominentes, la ptosis palpebral másmarcada, los labios más gruesos y los sur-cos nasolabiales más marcados. Los adul-tos, de forma característica, tienden a tenerlos pliegues nasolabiales prominentes, lalínea de implantación anterior del cabelloalta y la piel arrugada; si bien, estos rasgos,si están presentes, pueden ser muy sutilesy pasar fácilmente desapercibidos.

Patrón de crecimiento y desarrollopuberal

El peso y la longitud al nacimiento enel SN, contrariamente a lo que ocurre enel síndrome de Turner, suelen ser norma-les, aunque es frecuente una pérdida sus-tancial de peso en la 1ª semana de vida,probablemente en relación con retenciónde fluidos. Las dificultades para la alimen-tación y el fallo para medrar son frecuen-tes en estos pacientes, aunque tienden amejorar en el 2º año de vida. Su patrón decrecimiento es bastante característico y sedispone de curvas de crecimiento especí-ficas. Durante el 1er año de vida e inde-pendientemente de la existencia o no deproblemas nutricionales, la velocidad decrecimiento disminuye, de forma que, alre-dedor del 2º-3er año de vida, la talla se sitúapróxima o por debajo del percentil 3 (pér-dida en el 1er año de 1-1,5 DE de talla).Simultáneamente, la maduración ósea seenlentece y la edad ósea se va retrasan-do, hasta alcanzar una media de 2 añosrespecto a la edad cronológica. A partir delos 2-4 años, la talla tiende a mantenersepróxima al percentil 3 (entre -2 y -3 DE)hasta, aproximadamente, la edad de 12años en los varones y de 10 años en lasmujeres; a partir de entonces, la talla tien-den a empeorar como consecuencia delinicio tardío de la pubertad, comportán-dose los pacientes como maduradores len-tos, con un pico de velocidad de creci-miento tardío y atenuado. La talla final enestos pacientes se alcanza tardíamente yla media oscila, según las series, entre 161- 637

Criterios diagnósticos Mayores Menores

1. Facies • Típica • Sugerente2. Cardíacos • Estenosis valvular pulmonar, • Otros defectos cardíacos

cardiomiopatía hipertróficaobstructiva y/o EKG típico

3. Talla • < Percentil 3 • < Percentil 104. Pared del tórax • Pectus carinatum/excavatum • Tórax ancho5. Historia familiar • Pariente de 1er grado con • Pariente de 1er grado con

diagnóstico establecido de SN diagnóstico sugerente de SN6. Otros • Presencia de las 3 anomalías • Presencia de alguna de

• Retraso mental las 3 anomalías• Criptorquidia• Displasia linfática

Interpretación: se establece el diagnóstico de síndrome de Noonan cuando:

• Facies típica + 1 criterio mayor• Facies típica + 2 criterios menores• Facies sugerente + 2 criterios mayores• Facies sugerente + 3 criterios menores

*Tomado de: Van der Burgt. Noonan syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2007; 2: 4-9.

TABLA I. Criteriosdiagnósticos desíndrome deNoonan (SN)*

Las características fenotípicas, quefrecuentemente llevan al diagnóstico, semodifican con la edad; de forma que, sonpoco manifiestas en el período neonatal yen el primero-segundo años de vida, sonmás expresivas durante la infancia y ado-lescencia y tienden, nuevamente, a ate-nuarse en la edad adulta.

Los pacientes con SN presentan unhipocrecimiento primario de inicio post-natal, que se acompaña de retraso en lamaduración ósea y en el inicio de la puber-tad. Este patrón de crecimiento es similar,en muchos aspectos, al de los niños nor-males con pubertad tardía; sin embargo,al contrario que en éstos, la alteración enel crecimiento se inicia más precozmente,con pérdida media de talla en el primer añode vida de 1-1,5 DE y de alrededor de 2DE respecto a la población de referenciaen la talla final.

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Características Semiología %

Crecimiento • Peso y longitud (media: 47 cm) al nacimiento normalesy pubertad • Dificultades en la alimentación y fallo para medrar en la infancia 40-60

• Talla baja (inicio postnatal): 50-80• Retraso puberal y de la edad ósea de ∼ 2 años:

– Edad media de menarquia: 14,6 años• Estirón puberal reducido/ausente

Cabeza/cuello • Cara triangular con frente amplia• Orejas (implantación baja y rotación hacia atrás, hélix grueso) 44-90• Anomalías oculares (ptosis palpebral, hendiduras palpebrales antimongoloides, epicantus, estrabismo, 95

proptosis, miopía y nistagmus)• Filtrum profundo con picos anchos del borde vermilión del labio superior 95• Anomalías en el cuello (corto o palmeado –Pterigium colli) 95• Paladar ojival 34-45• Maloclusión dentaria 35• Implantación baja de la línea posterior del cabello 32• Micrognatia 22

Cardiovascular • Defecto cardíaco congénito: 50-75– Estenosis pulmonar valvular (50%)– Defectos septales auriculares (10%)– Defectos septales ventriculares (5%)– Ductus arterioso persistente (3%)– Otros (estenosis aórtica, anomalías mitrales…)

• Cardiomiopatía hipertrófica obstructiva 10-20• EKG característico 60

Tórax • Anomalías en el esternón (pectus carinatum superior y excavatum inferior) 70-95• Tórax ancho con aumento de la distancia intermamilar

Genitourinario • Criptorquidia 60-80• Fertilidad disminuida en varones y normal en mujeres• Malformaciones del tracto urinario (estenosis pielo-ureteral y/o hidronefrosis) 10

Esqueleto • Cubitus valgo 50• Clinobraquidactilia 30• Sinostosis radio-ulnar 2• Hiperextensibilidad articular 50• Talipes equinovaros 12• Anomalías vertebrales y/o escoliosis torácica 25

Neurológico • Retraso leve en el desarrollo motor 26• Retraso del lenguaje 20• Trastornos del aprendizaje 15• Retraso mental, habitualmente leve (cociente intelectual medio de 85, pero con un rango muy amplio) 25-35• Problemas sociales, de atención y de conducta

Hematológico • Aumento de hematomas y sangrado 55– Aumento del tiempo de sangrado– Deficiencia del factor VIII (von Willebrand), XI y XII– Trombocitopenia– Defectos en la función plaquetaria

• Trastornos mieloproliferativos (leucemia juvenil mielomonocítica)

Dermatológico • Nevus pigmentados 25• Manchas “café con leche” 10• Lentígines 3• Queratosis pilaris en miembros y queratosis pilaris atrophicans de la cara, que puede conducir a la 14

desaparición de las cejas• Anomalías en el pelo: escaso y fino (10%) o espeso y rizado (30%) 40

Otros • Displasia de vasos linfáticos (hipoplasia, aplasia) 20– Linfedema del dorso de las manos y pies (desaparece en la infancia)– Linfedema generalizado– Linfangiectasia intestinal o pulmonar– Quilotórax espontáneo

• Pérdida de audición: 15-40– Por otitis media de repetición– Por sordera neurosensorial– Por anomalías estructurales del oído interno

• Hepatoesplenomegalia en la infancia (etiopatogenia incierta y sin disfunción) 25-50

TABLA II. Anomalías

fenotípicasasociadas alsíndrome de

Noonan

170 ± 5 cm en los varones y entre 150-153cm ± 5 cm en las mujeres (pérdida en latalla final de unas 2 DE respecto a la pobla-ción de referencia).

En cualquier caso, y aun siendo la tallabaja uno de los criterios diagnósticos mayo-res (Tabla I), alrededor del 50% de los niñoscon SN presentan una talla por encima de-2 DE respecto a la media de su poblaciónde referencia; de forma que, dependiendode la definición de talla baja que utilicemos,muchos de ellos serán considerados niñosnormales bajos.

Cardiopatía

La afectación cardíaca es una de lasmanifestaciones clínicas más característi-cas del SN y está presente en alrededor del50-90% de los pacientes. El tipo y la seve-ridad de la cardiopatía pueden ser muy varia-bles, oscilando entre formas muy leves yformas muy graves, capaces de poner enpeligro la vida del paciente. La estenosispulmonar valvular congénita y la cardio-miopatía hipertrófica obstructiva (CHO) sonlas más frecuentes, con incidencias varia-bles según las series y el tipo de muta-ción encontrado, pero se han descrito otrasmuchas anomalías, entre ellas: defectosseptales atrio-ventriculares, valvulopatíamitral, coartación de aorta y tetralogía deFallot. También, son frecuentes y caracte-rísticas las alteraciones electrocardiográfi-cas, en forma de: desviación del eje car-díaco a la izquierda (característico del adul-to, pero muy infrecuente en niños), relaciónR/S anormal en precordiales izquierdas (pre-dominio de S) y ondas Q anómalas (másanchas y profundas de lo normal). Estasmodificaciones en el EKG están presen-tes en el 50-60% de los pacientes y su cau-sa es desconocida, pero no se relacionancon la presencia de una determinada ano-malía cardíaca y pueden ser de ayuda diag-nóstica.

La presencia de un corazón normal enel período neonatal o en la primera infan-cia no descarta la posibilidad de que estospacientes desarrollen una CHO en la infan-cia más tardía; por ello, las evaluaciones car- 639

FIGURA 1. Imágenes faciales características de pacientes con síndrome deNoonan a diferentes edades

FIGURA 3. Paciente con síndrome de Noonan confirmado molecularmente(mutación en PTPN11) en el que pueden observarse diferentes rasgoscaracterísticos del síndrome: frente amplia, filtrum largo, micrognatia, orejasde implantación baja y rotación posterior, línea de implantación posterior delcabello baja y en W y múltiples lentígines en la espalda

FIGURA 2. A. Grado de oblicuidad de la fisura palpebral. El ángulo deinclinación de la hendidura palpebral respecto a la horizontal se sitúa, encondiciones normales (VN: valores normales), entre 0º y ± 7º. B. Uno de losrasgos fenotípicos más carácterísticos del síndrome de Noonan es lainclinación antimongoloide de las hendiduras o fisuras palpebrales

Inclinación mongoloidede la fisura palpebral

VN: 0 ± 7°

A

B

Inclinación antimongoloidede la fisura palpebral

La estenosis pulmonar valvular, la car-diomiopatía hipertrófica obstructiva y unpatrón electrocardiográfico característicoson las alteraciones cardíacas más fre-cuentes.

diológicas, incluyendo ecocardiografía yEKG, deben realizarse periódicamente a lolargo de la infancia y adolescencia.

Deformidad torácicaLas deformidades torácicas son muy

frecuentes en el SN (70-95%), especialmentela presencia de pectus carinatum en la par-te superior del esternón y pectus excava-tum en la parte inferior; en cualquier caso,pese a su frecuencia, rara vez precisancorrección quirúrgica. También es frecuen-te, al igual que en el síndrome de Turner, elhallazgo de un tórax ensanchado con aumen-to de la distancia intermamilar.

Alteraciones neurológicas

El retraso en el desarrollo motor y dellenguaje y los problemas de aprendizaje,con frecuencia asociados a trastorno pordéficit de atención e hiperactividad, son bas-tante comunes en los pacientes con SN, loque determina, en muchos casos, necesi-dades educativas especiales. La hipotonía,frecuente en los primeros años de vida, pue-de contribuir al retraso motor y las dificulta-des de audición y visión (Tabla II) al retra-so de aprendizaje. Pese a ello y, aunque elrango en el CI es muy amplio y se han des-crito situaciones de retraso mental severo,la mayoría de los pacientes con SN pose-en un CI dentro del rango bajo de la nor-malidad.

Los trastornos de conducta de estospacientes han sido escasamente estudia-dos; no obstante, se han descrito, entreotras alteraciones: trastornos del humor,impulsividad, dificultades en la adapta-ción social, en la planificación y organiza-ción de conductas y en la identificación yexpresión de los estados emocionales (ale-xitimia).

Otras alteraciones

La presencia de criptorquidia, uni obilateral, es un hallazgo frecuente en lospacientes con SN (60-80%); no obstante,se desconoce en qué medida contribuyea los frecuentes problemas de fertilidad quese observan en los varones y que se supo-ne son responsables, al menos en parte, dela mayor frecuencia, en las formas familia-res, de transmisión materna (3:1).

Los trastornos hematológicos sontambién una manifestación clínica carac-terística, en forma de diátesis hemorrágica(hematomas y sangrado) y aumento de laincidencia de trastornos mieloproliferativos.En cuanto a la diátesis hemorrágica, la pre-sentan alrededor del 50-60% de los pacien-tes y las anomalías más frecuentes inclu-yen: deficiencia de factores VIII (enferme-dad de von Willebrand), XI y XII, y trom-bocitopenia. La gravedad de la diátesishemorrágica es muy variable; de formaque, la mayoría tienen formas leves-mode-radas y, menos de un 5%, formas severas.Dado que estos pacientes sufren con fre-cuencia intervenciones quirúrgicas (orqui-dopexia, cardiopatía…), su valoración pre-via a cualquier intervención quirúrgica esimprescindible. Los trastornos mieloproli-ferativos, en concreto dos tipos de leuce-mias: leucemia mielomonocítica juvenil(LMMJ) y leucemia linfoblástica aguda(LLA), aunque infrecuentes, tienen una mayorincidencia en estos pacientes que en lapoblación normal y deben ser evaluadosperiódicamente. La LMMJ es una formarara de leucemia, que se asocia especial-mente a determinadas mutaciones en elgen PTPN11 y en las que se ha visto unaalta incidencia de regresión espontánea sintratamiento; no obstante, también se handescrito formas con un curso evolutivo másagresivo o que evolucionan a leucemia mie-loide aguda.

Los trastornos en el desarrollo delsistema linfático pueden determinar hallaz-gos intrauterinos (polihidramnios, aumentode la translucencia nucal, derrame pleu-ral…) o neonatales (edema en dorso demanos y pies, linfedema generalizado) quepueden contribuir a un diagnóstico precoz.Al igual que ocurre en el síndrome de Tur-ner, las alteraciones linfáticas estarían rela-cionadas con la patogenia de las altera-ciones fenotípicas de estos pacientes, asícomo con alguna de las alteraciones car-díacas.

ETIOPATOGENIA

El SN es un síndrome no cromosómicoque se presenta con un patrón mendelianode herencia autosómica dominante y conpredominio de transmisión materna (rela-ción 3:1); no obstante, la mayoría de loscasos parecen ser esporádicos (∼ 70%).Cuando el caso es esporádico, en todos loscasos estudiados, la mutación se ha pro-ducido en el alelo de origen paterno. La edadpaterna parece incrementar el riesgo y, porcausas desconocidas, el riesgo de presen-tar una mutación de novo es mayor en loshijos varones. Se han descrito, también,casos excepcionales de SN en situacio-nes de consanguinidad pero, la posibili-dad de una herencia autosómica recesiva,no está claramente demostrada en los casosesporádicos.

Desde el punto de vista genético, el SNes heterogéneo y sus bases molecularesdesconocidas hasta muy recientemente. En1994, Jamieson CR y cols. establecieron endos familias con características de SN larelación con un locus en el brazo largo delcromosoma 12 (12q); posteriormente, en2001, Tartaglia M y cols. identificaron estelocus y demostraron que mutaciones ger-minales activadoras de tipo missense (muta-ciones sustitutivas) en el gen PTPN11(12q24.1) eran responsables de, aproxima-damente, el 50% de los casos de SN. ElPTPN11 codifica una proteína citoplasmá-tica (SHP2) que se expresa en múltiples célu-las, con actividad tirosín-fosfatasa y que for-ma parte de la vía de señalización intrace-lular Ras-mitogen activated protein kinase(MAPK; proteín-kinasas activadas por mitó-genos).

Vía Ras-MAPKLa vía Ras-MAPK (Fig. 4) es una de las

vías de transducción, al interior de la célu-la, de las señales producidas por la unióna receptores extracelulares del tipo tirosín-640

Los pacientes con SN presentan confrecuencia un coeficiente intelectual (CI)en el rango bajo de la normalidad, asícomo: retraso motor y del lenguaje, difi-cultades de aprendizaje y trastornos deconducta.

Los pacientes con SN presentan, fre-cuentemente: criptorquidia, diátesis hemo-rrágica, determinadas formas de leucemiay alteraciones linfáticas.

El SN es un síndrome no cromosómi-co que se presenta de forma esporádicao familiar y que se hereda con un patrónautosómico dominante. Es causado pormutaciones germinales en heterocigosisque hiperactivan la vía de transducciónRas-MAPK. El más importante de los genesimplicados es el PTPN11, que codifica laproteína SHP2 y es responsable de alre-dedor del 50% de los casos.

kinasa de citoquinas, hormonas y facto-res del crecimiento. Esta vía supone unacascada de activación intracelular de pro-teínas y es uno de los principales media-dores implicados en los procesos de desa-rrollo, incluyendo: proliferación y diferen-ciación celular, organogénesis, plasticidadsináptica, crecimiento, apoptosis y enveje-cimiento celular.

El primer paso en la transducción de laseñal a través de la vía Ras-MAPK es la acti-vación de las proteínas Ras. Estas proteí-nas forman parte de las proteínas G mono-méricas, un grupo de proteínas que actúancomo interruptores en la transducción deseñales desde el exterior al interior de la célu-la, merced a su interacción con guanosinadi o trifosfato (su nombre deriva de guano-sina). Las proteínas Ras son, pues, GTPa-sas que ciclan entre la forma activa, ligadaa GTP (guanosina trifosfato), y la forma inac-tiva, ligada a GDP (guanosina-difosfato). Losgenes que codifican las proteínas Ras sonuna familia que incluye los protooncogenes:HRAS, NRAS y KRAS. Esta vía de activa-ción ha sido ampliamente estudiada debi-do a su potencial oncogénico; de hecho, laaparición de mutaciones somáticas activa-doras en estos genes es muy frecuente yestá implicada en más del 20% de los cán-ceres en humanos.

La activación de las proteínas Ras, encondiciones normales, se produce cuan-do una molécula, habitualmente un factorde crecimiento, se une a un receptor tiro-sín-quinasa, lo que induce su dimerización,autofosforilación y unión a la proteína adap-tadora GRB2 (growth factor receptor-boundprotein 2) modulada, a su vez, por la pro-teína SHP2. La GRB2 interacciona con fac-tores intercambiadores de nucleótidos deguanina (GEFs: guanine nucleotide exchan-ge factors), tales como: SOS1 y SOS2 (sonof sevenless 1 y 2). Tras la formación delcomplejo GRB2-SOS, éste se transloca ala membrana plasmática, estimulando elintercambio de nucleótidos en Ras y trans-formando Ras-GDP (forma inactiva) en Ras-GTP (forma activa). Esta forma activa esconstantemente inactivada por proteínasRas-GAP (proteínas que activan la GTP-asade Ras) como, por ejemplo: proteína NF1(neurofibromina) y p120-GAP.

La principal cascada de señalizaciónque continúa a la activación de las proteí-nas Ras es la vía MAPK; no obstante, no es

la única y otras vías intracelulares de trans-ducción de la señal pueden ser activadaspor las proteínas Ras, como es el caso, entreotras, de: PI-3-kinasa (fosfatidil-inositol-3-kinasa), y PLCe (fosfolipasa Ce). El primerpaso en la puesta en marcha de la vía MAPKes la activación, por parte de Ras activado,de las proteínas Raf. Éstas son un grupo detres proteínas (Raf-1, A-Raf y B-Raf), conactividad serina-treonina quinasa, denomi-nadas genéricamente como MAPKKKs (mito-gen-activated protein kinase kinase kinases).Otras proteínas, como SPRED1 y SHOC2,son capaces de modular la activación delas proteínas Raf por la acción de la prote-ína Ras activada.

Las proteínas Raf activadas, a su vez,fosforilan a las tirosina/treonina quinasasMEK1 y/o MEK2 (MAP/ERK kinases 1 y2), también denominadas MAPKKs (mito-gen-activated protein kinase kinases). LaMEK1 y/o la 2, finalmente, fosforilan a lasserina/treonina quinasas ERK1 y/o ERK/2(extracellular-regulated kinases 1 y 2, tam-bién denominadas MAPKs). Éstas últimasson los efectores finales de la cascada y,una vez activadas, pueden fosforilar a dife-rentes proteínas diana localizadas en la mem-brana plasmática y en el citoplasma, dan-do lugar a la activación de otras vías de seña-lización, o traslocarse al núcleo y fosforilardiversos factores de transcripción, como

son, entre otros: c-Myc, c-Jun, c-Fos, Elk-1 y p62TCF, produciendo así la activacióno la represión transcripcional de determi-nados genes.

Genes implicados en el SNHasta ahora, se conoce la existencia

de, al menos, 7 genes (PTPN11, SOS1,KRAS, SHOC2, RAF1, BRAF y MEK1) queson responsables de, aproximadamente, el70% de los casos de los SN o de condi-ciones estrechamente relacionadas conél, como es el caso del síndrome de LEO-PARD o el síndrome Noonan-like con pér-dida del pelo en anagén (SN-LAH; Noonan-like syndrome with loose anagen hair). Todaslas mutaciones conocidas se presentanen heterocigosis (herencia autosómica-domi-nante) y, por diferentes mecanismos (Fig.4), hiperactivan la vía de transducción deseñales Ras-MAPK. Por consiguiente, sedesconocen todavía las bases molecularesde alrededor del 30% de los SN.

Mutaciones en el gen PTPN11 (12q24.1),que codifica la proteína SHP2, son respon-sables de, aproximadamente, el 50% de loscasos de SN. Casi siempre son mutacionesgerminales missense. Los estudios de corre-lación genotipo-fenotipo han puesto de mani-fiesto su asociación positiva con: estenosispulmonar, talla baja, menor respuesta a lahormona de crecimiento, aparición fácil de 641

FIGURA 4. Esquema querepresenta lavía Ras-MAPK ylos genes oproteínasimplicados enlos síndromesneuro-cardio-facio-cutáneos(ver texto)

SN: síndrome de Noonan; SL: síndrome de LEOPARD; NF1: neurofibromatosis tipo 1;SNFN: síndrome neurofibromatosis-Noonan; SC: síndrome de Costello; SCFC: síndromecardio-facio-cutáneo; SNFL: síndrome neurofibromatosis tipo 1 o síndrome de Legius;SN-LHA: síndrome de Noonan con pérdida de pelo en anagen; SW: síndrome de Watson.

hematomas, deformidades torácicas y ausen-cia de déficit cognitivos severos; mientrasque, los SN no debidos a mutaciones enPTPN11 (SN PTPN11-negativos) presentancon mayor frecuencia: cardiomiopatía hiper-trófica obstructiva y un fenotipo facial menoscaracterístico. Determinadas mutaciones enPTPN11, especialmente Thr73Ile, muestranuna clara asociación con el desarrollo deLMMJ. Un tipo distinto de mutaciones ger-minales en PTPN11 han sido identificadasen pacientes con síndrome de LEOPARD,así como, en casos de enfermedad cardía-ca congénita aislada, lo que demuestra unamplio espectro fenotípico asociado a lasmutaciones en este gen.

Las mutaciones en el gen SOS1 (2p22.1)son la segunda causa más frecuente de SN(13% del total). Los pacientes con SN y muta-ciones en SOS1 exhiben un fenotipo lige-ramente diferente, caracterizado por: ano-malías ectodérmicas (queratosis pilaris enmiembros y queratosis pilaris atrophicansde la cara), ausencia de déficit cognitivosy una talla que se sitúa con menos frecuenciapor debajo del percentil 3.

Las mutaciones en el gen KRAS(12p12.1) son responsables de menos del5 % de los SN. Menos frecuentes aún, sonlas mutaciones en: RAF1 (3p25.1), BRAF(7q34), MEK1 (15q21) y SHOC2 (10q25).Las mutaciones en SHOC2 producen unfenotipo de SN asociado con una pérdidadel pelo craneal en fase de anagén (SN-LAH: Noonan-like syndrome with looseanagen hair). Además, presentan otros ras-gos clínicos característicos, como son:talla baja asociada a una probada defi-ciencia de GH, trastornos cognitivos conconducta hiperactiva, cardiopatía (displa-sia mitral y defectos septales), piel oscu-ra, pigmentada, con eccema y, en oca-siones, ictiosis.

DIAGNÓSTICO Y DIAGNÓSTICODIFERENCIAL

El SN es un síndrome heterogéneo, conmúltiples anomalías congénitas pero, clíni-camente, reconocible. A ello puede contri-buir la utilización de alguno de los sistemasdiagnósticos de puntuación disponibles (elmás utilizado, el de Van der Burgt, tabla I).La mayoría de los casos de SN parecen seresporádicos (70-80%); no obstante, es posi-ble que un significativo número de ellos seanfamiliares, debido a la atenuación con laedad de los rasgos fenotípicos en el pro-genitor afectado. Por ello, se recomiendaque, ante la sospecha o el diagnóstico deun SN, se evalúe el fenotipo de ambos pro-genitores a partir de fotografías realizadasa la misma edad del paciente, para poderdetectar la posibilidad de casos familiares yrealizar el preceptivo consejo genético. Eldiagnóstico de SN puede confirmarse, enla mayoría de los casos (∼50-70%), median-te los estudios moleculares correspondien-tes.

El diagnóstico diferencial del SN se plan-tea con el síndrome de Turner y con otrosmuchos síndromes dismorfológicos que aso-cian: talla baja, alteraciones cardíacas y ras-gos dismorfológicos semejantes, y, espe-cialmente, con un grupo de síndromes deno-minados genéricamente: “síndromes neu-ro-cardio-facio-cutáneos”.

Síndrome de Turner (ST)Debido a las similitudes clínicas entre el

SN y el ST, las niñas con SN pueden serdiagnosticadas inicialmente, de forma erró-nea, de ST. La presencia en este último casode un cariotipo anormal permite establecercon facilidad el diagnóstico.

Síndromes neuro-cardio-facio-cutáneos

El principal problema de diagnósticodiferencial del SN se plantea con un grupode síndromes que presentan alteraciones yrasgos dismorfológicos comunes o muysemejantes al SN, con cariotipo normal ycon una base etiopatogénica e incluso mole-cular común. Este grupo de síndromes hansido recientemente agrupados bajo la deno-minación de: “síndromes neuro-cardio-facio-cutáneos” (SNCFCs) y, entre ellos,se incluirían los síndromes: LEOPARD, car-

dio-facio-cutáneo, Costello, neurofibroma-tosis-Noonan y Legius. Todos ellos son debi-dos a mutaciones germinales, de herenciaautosómica dominante, en un subgrupo delos genes conocidos responsables de SN,así como en otros genes que participanen la misma vía de transducción de seña-les Ras-MAPK (Fig. 4).

Síndrome de LEOPARD (SL; OMIM151100)

El nombre de LEOPARD es un acróni-mo que recoge las principales característi-cas del síndrome: Lentiginosis, anomalíasde conducción en el EKG, hipertelorismoOcular, estenosis Pulmonar, genitales Anor-males, Retraso de crecimiento y sorderaneurosensorial (sensorineural Deafness). Lamayoría de los pacientes son varones ylas anomalías que presentan se solapan engran medida con las del SN, incluyendosu dimorfismo facial, aunque suele ser másleve. Las lentígines están presentes en lagran mayoría de los pacientes y son el ras-go físico más característico del síndrome.Se trata de máculas planas, de color marrón-negruzco, semejantes a “pecas”, que apa-recen alrededor de los 4-5 años localizán-dose, sobre todo, en cara, cuello y partesuperior del tronco y que se incrementan ennúmero (cientos o miles) hasta la pubertad.También son frecuentes (70-80%) las man-chas “café con leche”, de aparición, habi-tualmente, previa a las lentígines. Aproxi-madamente, el 85% de los pacientes tienendefectos cardíacos que son similares a losde los pacientes con SN pero, con fre-cuencia, diferente (CHO en el 75% y apa-rece a lo largo de la infancia; estenosis pul-monar valvular en el 25%). Otros hallazgosincluyen: sordera neurosensorial de gradovariable (20%), talla baja (50%), retraso men-tal leve (30%) y criptorquidia (30%). Gorlin ycols. (1969) propusieron, como criterios clí-nicos diagnósticos del síndrome, la presenciade: a) lentígines múltiples más otras dos alte-raciones cardinales (las alteraciones cardi-nales serían las que dan lugar al acrónimo);o b) en ausencia de lentígines, tres de lasotras alteraciones cardinales del síndro-me.

El SL, al igual que el SN, es un rasgo deherencia autosómica dominante, debido amutaciones en, al menos, 3 genes de la víaRas-MAPK, todos ellos implicados tambiénen la patogenia del SN: PTPN11 (90%; el642

El diagnóstico del SN es un diagnós-tico clínico que, en la mayoría de los casos,puede ser confirmado mediante estudiosmoleculares. Su diagnóstico diferencial seplantea con el síndrome de Turner y concualquier otro síndrome dismorfológicoque asocie: talla baja, alteraciones cardí-acas o rasgos dismorfológicos semejan-tes, especialmente con un grupo de sín-dromes fenotípica y etiopatogénicamente

muy similares, denominados genérica-mente: “síndromes neuro-cardio-facio-cutáneos”.

SL se asocia a un espectro restringido demutaciones en este gen), RAF-1 y BRAF.

Síndrome cardio-facio-cutáneo (SCFC;OMIM 151100)

Es un síndrome raro, de presentaciónesporádica que, como su nombre indica,se caracteriza por: anomalías cardíacas,apariencia facial característica y anomalíascutáneas. El solapamiento clínico con el SNes muy marcado y, de hecho, se discutesi no podría ser una variante más severa deSN.

Los rasgos fenotípicos cráneo-facialesson muy similares a los del SN pero, conalgún rasgo distintivo: macrocefalia absolu-ta o relativa (perímetro cefálico normal parala edad cronológica pero aumentado parala edad talla), frente amplia y prominente,con estrechamiento bitemporal, hipertelo-rismo, epicantus, fisuras palpebrales anti-mongoloides, raíz nasal deprimida con lasnarinas ligeramente antevertidas y la pun-ta de la nariz, bulbosa. Se podría decir quees una facies semejante a la del Noonanpero más tosca, sin llegar a serlo tanto comola del síndrome de Costello. El cuello, comoen el SN, suele ser corto, a veces con pte-rigium colli, y la línea de implantación pos-terior del cabello, baja. Son frecuentes lasanomalías esternales (pectus carinatum y/oexcavatum).

La afectación cutánea incluye: xero-sis, hiperqueratosis en brazos, piernas, caray zonas palmo-plantares, ictiosis, querato-sis pilaris, “manchas café con leche”, ecce-ma, nevus pigmentados, lentígines y heman-giomas, entre otros posibles hallazgos. Elpelo suele ser ralo o lanoso, fino o grueso-pero, habitualmente, rizado. Los párpadosy las pestañas pueden ser normales pero,frecuentemente, son escasos o están prác-ticamente ausentes. Las uñas pueden serdistróficas. Las alteraciones cardíacas másfrecuentes son: estenosis pulmonar, CHO,defectos septales y trastornos del ritmo car-díaco.

El crecimiento suele, aunque no siem-pre, estar alterado, de una forma similar alSN. Como en éste, es habitual el fallo demedro asociado a problemas gastrointesti-nales y de alimentación (reflujo gastroeso-fágico, vómitos, aversión por la comida…).durante los primeros dos años de vida.

Las alteraciones neurológicas son, prác-ticamente, constantes: hipotonía, retraso

del desarrollo y retraso mental, habitual-mente más grave que en el síndrome deNoonan (moderado-severo). Otros hallaz-gos neurológicos que pueden estar pre-sentes son: epilepsia (50%), alteraciones enel EEG y anomalías cerebrales estructura-les (hidrocefalia, ventriculomegalia, hipo-plasia del lóbulo frontal, del cuerpo callosoo del vermis cerebeloso, malformación deChiari o paquigiria, entre otras posibilida-des).

El SCFC es, también, un síndrome gené-ticamente heterogéneo (Fig. 4). En el 60-90% de los casos se encuentran mutacio-nes en los genes: KRAS, BRAF, MEK1 yMEK2. El más frecuentemente implicado esel gen BRAF (37-88%), seguido de las muta-ciones en MEK1 y 2 (10-15%) y, por último,las asociadas a KRAS (< 5%).

Síndrome de Costello (SC; OMIM 218040)Este síndrome, extremadamente raro,

se caracteriza por un peso al nacimientopor encima de la media (acúmulo de líqui-do), seguido de graves dificultades en laalimentación (95%) que conducen a fallode medro en los primeros años de vida ya la frecuente necesidad de alimentaciónpor sonda. En el 97% de los pacientes, latalla adulta es baja. El dismorfismo facial(98%) es semejante al del SN y al del SCFC,con algunas peculiaridades, como son:boca ancha (78%), labios gruesos (95%)y, en general, un aspecto facial muy tos-co. La piel es muy laxa (94%), blanda, elás-tica y con tendencia a hacer arrugas pro-fundas, éstas son especialmente llamati-vas en las palmas de las manos y de lospies (99%). El pelo puede ser fino o grue-so pero, habitualmente, rizado. Tambiénes frecuente la hipotonía, la hiperlaxitudarticular, especialmente de las pequeñasarticulaciones, una característica desvia-ción cubital de las manos y los problemasortopédicos y óseos. El retraso de desa-rrollo y mental son constantes (100%) sibien, a lo largo de la infancia, muestran unapersonalidad: agradable, sociable, gracio-sa y tranquila. Las alteraciones cardíacasmás frecuentes son: CHO, estenosis pul-monar valvular, defectos septales y arrit-mias. Una peculiaridad de este síndromees la tendencia a desarrollar tumores sóli-dos, tanto benignos (44%), en forma depapilomas/fibromas en la región perina-sal y perianal, como malignos (15%), espe-

cialmente rabdomiosarcomas y, menos fre-cuentemente, neuroblastomas y carcino-mas de vejiga.

El fenotipo de estos pacientes es difí-cil de distinguir del SN y, más aún, del SCFC,especialmente en los primeros años de vida;posteriormente, la diferencia se hace másclara. Los rasgos más distintivos del SC son:la desviación ulnar de las manos, la marca-da laxitud de las pequeñas articulaciones,las arrugas palmares profundas y, más tar-díamente, los papilomas perinasales, facia-les o en otras localizaciones corporales, cuyapresencia puede ayudar a confirmar el diag-nóstico.

Una mutación en el protooncogénHRAS (Fig. 4) se ha encontrado en el 83-100% de los casos de síndrome de Cos-tello. No se han descrito mutaciones enotros genes; por ello, la ausencia de ano-malías en este gen debe hacer cuestionarel diagnóstico.

Síndrome neurofibromatosis-Noonan(SNFN; OMIM 601321)

Este síndrome se caracteriza por la con-junción de síntomas de neurofibromatosistipo 1 y de SN, incluyendo: talla baja, pto-sis palpebral, hipoplasia mediofacial, Pteri-gium colli, estenosis pulmonar y trastor-nos de aprendizaje, entre otros síntomas ysignos.

La neurofibromatosis tipo 1 (NF1;OMIM 162200) es una enfermedad muyconocida, de herencia autosómica domi-nante, con una incidencia relativamentealta (1:2.500-3.000 sujetos) caracterizadapor: manchas “café con leche”, nódulosde Lisch en el iris, tumores fibromatososde la piel y un incremento de la suscepti-bilidad al desarrollo de tumores. Está cau-sada por mutaciones en el gen de la neu-rofibromina (NF1; 17q11.2), una proteínaque está implicada en la vía Ras-MAPK(Fig. 4) donde actúa como una Ras-GAP(proteínas que activan la GTP-asa de Ras)modulando la activación de las proteínasRas.

Es discutible si el SNFN representa unavariante de NF1, de SN o una entidad clíni-ca diferente. Se han descrito dos pacientescon doble mutación, en NF1 y en PTPN11,pero, la gran mayoría de los SNFN, mues-tran mutaciones aisladas en heterocigosisen NF1. Dado que las mutaciones en NF1asociadas a este fenotipo son limitadas y 643

cosegregan con la condición en las familiasafectadas, parece probable que el SNFNrepresente una variante fenotípica de la NF1,caracterizada, además de por rasgos dis-mórficos semejantes al SN, por una menorincidencia de: neurofibromas plexiformes,nódulos de Lish, anomalías esqueléticas ytumores internos.

Otro síndrome que asocia síntomas deNF1 y, en menor medida, algún rasgo deSN, es el síndrome de Watson (OMIM193520), también denominado “estenosispulmonar con manchas café con leche”.Este síndrome es un trastorno autosómicodominante, caracterizado por: estenosis pul-monar, manchas “café con leche”, nódulosde Lish, pecas axilares, neurofibromas, dis-minución de la capacidad intelectual y tallabaja. Se debe a mutaciones en el gen NF1y se considera, también, una variante deNF1.

Síndrome de Legius (OMIM 611431)Este síndrome, previamente conocido

como neurofibromatosis tipo 1-like, es otrosíndrome, autosómico dominante, en el quese combinan rasgos de NF1 y de SN. Eneste caso, se caracteriza por: manchas “cafécon leche”, pecas axilares múltiples y, enalgunos individuos, un fenotipo facial simi-lar al SN. Las dificultades de aprendizaje yla hiperactividad son frecuentes. A dife-rencia de la NF1, estos pacientes no tienennódulos de Lish, ni neurofibromas, ni tumo-res del sistema nervioso; mientras que, loslipomas son un hallazgo frecuente. Se debea mutaciones, con pérdida de función en elgen SPRED1 (15q13.2), que codifica unaproteína que actúa como modulador inhibi-dor de la vía Ras-MAPK; por lo que, estasmutaciones favorecen la hiperactividad dela vía.

Otros cuadros sindrómicos Múltiples cuadros sindrómicos que aso-

cian: talla baja, defectos cardíacos y alte-raciones faciales dismorfológicas, puedenplantear problemas de diagnóstico dife-rencial con el SN. Este sería el caso, entreotros muchos, de los síndromes de: Beu-ren-Williams (OMIM 194050; microdele-ción 7q11.23), Aarskog-Scott (OMIM305400; locus Xp11.21), Kabuki (muta-ciones en MLL2; 19q13.1) o velo-cardio-facial (OMIM 192430; microdeleción22q11.2).

TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO

Una vez establecido el diagnóstico deSN, es necesario realizar o programar unaserie de actuaciones y exploraciones com-plementarias que permitan evaluar la exten-sión de la enfermedad en un individuo con-creto y transmitir una adecuada informacióna los progenitores sobre la enfermedad y suposible evolución posterior.

Actuación con los progenitoresAmbos progenitores recibirán informa-

ción sobre las características del síndrome,los riesgos a corto y largo plazo, la evolu-ción esperable y la necesidad de realizarevaluaciones periódicas. Deberán, además,ser evaluados ellos mismos, ante la posibi-lidad de un SN de origen familiar (fenotipo,análisis de fotografías de la infancia, eco-cardiograma, EKG, pruebas de coagula-ción…). Si el defecto molecular es conoci-do, se realizará estudio molecular a los pro-genitores. Si los padres son jóvenes y con-sideran la posibilidad de tener más hijos,serán remitidos a un genetista para un ade-cuado consejo genético. El riesgo para losfuturos hijos depende del estatus genéticode los padres:• Si uno de los progenitores está afec-

tado o tiene la mutación causante de laenfermedad, el riesgo para la descen-dencia es de un 50%.

• Si los progenitores no están afectadosy no tienen la mutación, el riesgo para sudescendencia es bajo (< 1%), aunquecabría la posibilidad de un mosaicismogerminal que conllevara un mayor riesgo.

• En los casos familiares, cuando el ries-go es del 50%, es posible la realización

de un diagnóstico prenatal de sospe-cha mediante ecografía de alta resolu-ción. Son datos sugerentes de afecta-ción del feto: polihidramnios, imágenesde alteración linfática (pliegue nucal,ascitis, higroma quístico…) y/o defec-tos cardíacos. En los casos en que lamutación es conocida, el diagnósticopuede establecerse con alta seguridadmediante el análisis del ADN fetal obte-nido por amniocentesis (15-18 semanade gestación) o biopsia de vellosidadescoriales (12 semanas de gestación).

Actuación con el pacienteEstos pacientes requieren un enfoque

multidisciplinar y deben ser evaluados perió-dicamente por diferentes especialistas pediá-tricos. Por ello, es muy importante que supediatra general, además de atender susnecesidades médicas generales, como lasde cualquier otro niño (vacunas, infeccio-nes, prevención de salud…), realice unalabor de coordinación de los distintos espe-cialistas. También, es importante que pon-ga en contacto a las familias con asocia-ciones de pacientes y que derive a los padresa los trabajadores sociales para que, trasuna evaluación social y económica de lafamilia, orienten a los progenitores sobre lasposibles ayudas o posibilidades educativasdisponibles en el sistema. La evaluacióngeneral de estos pacientes conlleva la rea-lización de:• Examen físico y neurológico completo

con valoración del desarrollo motor ynivel intelectual.

• Exploración de genitales en los varonesante la posibilidad de criptorquidia unio bilateral.

• Valoración del crecimiento (antropo-metría y maduración ósea, con utiliza-ción preferente de gráficas de creci-miento específicas). Seguimiento paravalorar la velocidad de crecimiento yla posibilidad de una deficiencia aso-ciada de hormona de crecimiento.

• Estudio cardiológico completo, inclu-yendo EKG y ecocardiograma. Lospacientes con SN, aunque la evaluacióninicial sea normal, deben seguir con-troles periódicos ante la posibilidad dedesarrollar una miocardiopatía hiper-trófica obstructiva.

• Los frecuentes problemas oculares(estrabismo, errores de refracción) y644

El seguimiento de los pacientes conSN, debido a las múltiples patologías aso-ciadas, requiere del concurso de múltiplesespecialistas que deberían ser coordina-dos por el pediatra general del niño. Unaadecuada información y consejo genéticoa los padres es imprescindible. El trata-miento es sintomático. La hormona de cre-cimiento (GH) se ha empleado para mejo-rar la talla, pero su utilización en esta indi-cación no ha sido aceptada, todavía, enEuropa. La posibilidad de un tratamientocausal, mediante el empleo de fármacoscapaces de inhibir parcialmente la vía dela Ras-MAPK, se encuentra actualmenteen fase de investigación.

auditivos (sordera de transmisión oneurosensorial), sugieren la conve-niencia de realizar evaluaciones perió-dicas por los especialistas corres-pondientes.

• Realizar estudios de coagulación paravalorar la posibilidad de diátesis hemo-rrágica.

• Una ecografía abdómino-pélvica ayu-dará a descartar la presencia de hepa-toesplenomegalia o de malformacionesurinarias acompañantes.

• Valoración clínica y radiológica de lasposibles malformaciones torácicas yespinales.

• Si presenta síntomas neurológicos, valo-rar la realización de pruebas de imagen(RM) de cerebro y médula espinal, asícomo EEG en el caso de crisis comi-ciales.

• Las alteraciones orofaciales (microgna-tia, paladar ojival…) favorecen las malo-clusiones dentarias y el apiñamientodental; por lo que, estos pacientes reque-rirán la valoración periódica de un den-tista pediátrico.

Tratamiento sintomáticoEl tratamiento en el SN es puramen-

te sintomático y no difiere, habitualmente,del realizado en la población general consintomatología semejante: tratamientomédico-quirúrgico de la patología cardio-vascular, inclusión del paciente en pro-gramas de intervención precoz y utiliza-ción de estrategias educativas especialese individualizadas para mejorar el desa-rrollo y los problemas de aprendizaje o tra-tamiento de la diátesis hemorrágica si éstaexiste (evitar aspirina, administración defactores deficitarios, prevenir y estar pre-parado ante el riesgo de sangrado en lasintervenciones quirúrgicas programadas–criptorquidia, vegetaciones, cardiopa-tía…–). Un aspecto relativamente nove-doso en el tratamiento de estos pacientesha sido la utilización de hormona de cre-cimiento (GH) en el tratamiento de la tallabaja.

La causa de la talla baja en el SN esincierta. Excepcionalmente, algunos pacien-tes presentan deficiencia de GH, pero seha descrito, también, la posibilidad de queestén presentes alteraciones menores ensu secreción (secreción insuficiente o dis-función neurosecretora) y, más reciente-

mente, situaciones de resistencia post-receptor a su acción (especialmente, lospacientes con mutaciones en PTPN11);no obstante, la existencia real de estasalteraciones no está demostrada. En cual-quier caso, el hecho cierto es que muchosde los pacientes con SN presentan nive-les séricos de IGF-I en el rango bajo de lanormalidad. Este hecho, unido a los resul-tados positivos obtenidos con GH en eltratamiento de la talla baja asociada a otroscuadros sindrómicos fenotípicamente simi-lares, como es el caso del síndrome deTurner, impulsó la utilización de la GH eneste síndrome. Los estudios iniciales emple-ando dosis de 0,05 mg/kg/día sugeríanuna respuesta positiva pero, hasta hacepoco, se desconocían los efectos del tra-tamiento sobre la talla final. Los datos delos que disponemos actualmente, aunquetodavía escasos, carentes de grupo con-trol y con resultados variables, sugierenun beneficio, al menos discreto, en la tallafinal, del orden de 0,6 a 2 DE (4-13 cm).El beneficio parece ser mayor cuanto másprecoz es el inicio del tratamiento y mayorsu duración. En cuanto a la seguridad deltratamiento, existía una preocupación ini-cial ante la posibilidad de que este trata-miento pudiera influir negativamente sobrela aparición o evolución de alguna de laspatologías asociadas al SN, como es elcaso de la cardiomiopatía hipertrófica obs-tructiva, la escoliosis o, lo que es más gra-ve, del riesgo de leucemia u otros trastor-nos mieloproliferativos. La realidad es queno se han observado efectos secundariosreseñables en relación con el tratamiento;si bien, es necesario poner de manifiestoque, en la mayoría de los casos, los pacien-tes con cardiomiopatía hipertrófica obs-tructiva han sido excluidos de los ensayosde tratamiento. En la actualidad, sólo enEE.UU. la FDA ha aprobado la utilizaciónde la GH en el síndrome de Noonan. EnEspaña y en el resto de Europa, su utili-zación en esta indicación no ha sido toda-vía aprobada y sigue considerándose expe-rimental.

Perspectivas futurasUna de las expectativas futuras en lo

referente al tratamiento del SN y, en gene-ral, de las patologías derivadas de la hipe-ractivación de la vía Ras-MAPK, es la posi-bilidad de mejorar, al menos, algunas de las

manifestaciones clínicas, mediante el empleode drogas capaces de inhibir o modulardicha vía. Debido al interés derivado delpotencial oncogénico de este tipo de muta-ciones, se han desarrollado una serie desubstancias (sorafenib, lorafarnib…) capa-ces de inhibir alguno de los pasos de estavía. Algunas de ellas han sido utilizadasclínicamente, pero sus efectos secundarioslas hacen inaceptables para un tratamientoa largo plazo. Otro tipo de substancias conefecto inhibidor de la activación de Ras sonlas estatinas, unas drogas con las que sedispone de amplia experiencia, merced asu utilización habitual en el tratamiento delas hipercolesterolemias (inhibición de laHMG-CoA reductasa). Algunos estudios enmodelos animales de NF1 han demostradoefectos beneficiosos de una de estas esta-tinas, en concreto de la lovastatina, sobrela capacidad de aprendizaje. Aunque pro-metedora, la posible utilización de estos fár-macos en el tratamiento de estas enferme-dades continúa siendo una expectativa leja-na.

BIBLIOGRAFÍALos asteriscos reflejan el interés del artículo a jui-cio del autor.

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Las publicaciones 1 y 2 son los trabajos históri-cos donde se describieron por primera vez lascaracterísticas clínicas del SN y se puso de mani-fiesto su similitud con el síndrome de Turner.

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Estudio que puso de manifiesto la varibilidad enla expresión clínica del SN en una misma familia,la modificación del fenotipo con la edad y su ate-nuación en la edad adulta, que puede llevar aconsiderar esporádicos casos que son familia-res.

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Las referencias 4 a 7 recogen los principales estu-dios sobre la evolución natural de la talla en pacien-tes con SN. Son los datos de estas series los quehan permitido que podamos disponer de gráfi-cas de crecimiento específicas para este síndro-me.

8.*** Expert Workshop on Noonan-Syndrome.Horm Res. 2009; 72 (Suppl 2): 1-64.

Este suplemento de la revista Hormone Research(órgano de expresión de la Sociedad Europea deEndocrinología Pediátrica –ESPE–) recoge en sus64 páginas las ponencias del Expert Workshopdedicado al síndrome de Noonan celebrado enCopenhague en noviembre de 2008. Estas ponen-cias actualizan todos los aspectos clínicos, mole-culares y terapéuticos de este síndrome. De lec-tura muy recomendable para una puesta al día.

9.** Raaijmakers R, Noordam C, Noonan JA,Croonen EA, van der Burgt CJ, DraaismaJM. Are ECG abnormalities in Noonan syn-drome characteristic for the syndrome?Eur J Pediatr. 2008; 167: 1363-7.

Artículo donde se analizan las características elec-trocardiográficas de 118 pacientes con SN, nosometidos a cirugía cardíaca, donde se conclu-ye que estos pacientes presentan un EKG carac-terístico, no relacionado con un defecto cardía-co específico y que puede ser de utilidad diag-nóstica.

10.** Van der Burgt. Noonan syndrome. Orp-hanet J Rare Dis. 2007; 2: 4-9.

Breve y sencilla revisión sobre el síndrome deNoonan, accesible libremente en la red(http//www.ORJD.com/content/2/1/4).

11.*** Tartaglia M, Zampino G, Gelb BD. Noo-nan syndrome: clinical aspects and mole-cular pathogenesis. Mol Syndromol. 2010:1: 2-26.

Excelente y muy actualizada revisión que analizaespecialmente las bases genéticas y los meca-nismos patogénicos implicados en el SN y en lossíndromes relacionados (síndromes neuro-car-dio-facio-cutáneos).

12.** Roberts A, Allanson J, Jadico SK, Kava-mura MI, Noonan J, Opitz JM, et al. Thecardiofaciocutaneous syndrome. J MedGenet. 2006; 43: 833-42.

Excelente artículo de revisión sobre el síndromecardiofaciocutáneo.

13.* Denayer E, Legius E. What’s new in theneuro-cardio-facial-cutaneous syndro-mes? Eur J Pediatr. 2007; 166: 1091-8.

Artículo de puesta al día de este grupo de sín-dromes que resultan de la hiperactivación de lavía Ras-MAPK.

14.** Guía de diagnóstico clínico del síndromede Costello.

Guía diagnóstica de este raro síndrome, distri-buida con el apoyo de Virginia Proud y la Red deFamilias de Síndrome de Costello (CSFN). Resu-me los signos y síntomas más importantes y apor-ta un buen número de fotografias de calidad denumerosos pacientes. Muy recomendable. Sepuede descargar libremente de la red como docu-mento pdf, en la siguiente dirección: http://costellokids.com/cs_description/VP%20CS%20trifold%20122205b%20Spanish.pdf

15.* Sarkozy A, Digilio MC, Dallapiccola B. Leo-pard syndrome. Orphanet J Rare Dis.2008; 3: 13-20.

Breve revisión actualizada sobre el síndrome deLEOPARD.

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Varón de 11 años de edad derivadodesde la consulta de Neuropediatría paravaloración de rasgos dismorfológicos suge-rentes de síndrome de Noonan.

Antecedentes personales. Embara-zo controlado. Fue un recién nacido a tér-mino (37 semanas), con un peso al naci-miento de 3.100 g (+0,4 DE) y longituddesconocida. Parto eutócico. Buen esta-do al nacer. Período neonatal sin inciden-cias. Lactancia artificial. Ingresó el 2º mesde vida en su Hospital de referencia porfallo de medro secundario a dificultadesen la alimentación. Está siendo controla-do en Neuropediatría por retraso psico-motor y epilepsia en tratamiento con val-proico y oxcarbazepina. Asiste a un cole-gio especial. Fue intervenido de criptor-quidia izquierda a los 3 años de vida. Hapresentado otitis serosas de repetición.

Antecedentes familiares. Madre:sana, 49 años, menarquia a los 11 años,talla: 149,1 cm. Gestaciones/abortos/vivos:3/0/3. Padre: sano, 50 años, pubertad nor-mal. Talla: 160 cm. Talla diana: 161 ± 5cm. Dos hermanos varones, uno de 25años, con psicosis depresiva, y otro de 20años con secuelas neurológicas tras trau-matismo craneoencefálico grave.

Exploración. Edad: 11 años y 5meses. Talla: 128,7 cm (-2,48 DE). Peso:30,5 kg. Perímetro cefálico: 56,5 cm (+2DE para la edad cronológica y + 2,9 DEpara la edad talla). Impresiona de retrasopsicomotor leve-moderado con fenotipopeculiar (Fig. 5): facies tosca, frente ampliacon estrechamiento bitemporal, escasezde pelo en las cejas, hipertelorismo, raíznasal deprimida, narinas ligeramente ante-vertidas y punta nasal bulbosa, boca gran-de, micrognatia, orejas de implantaciónbaja y rotación posterior, cuello corto concabello espeso y rizado con la línea deimplantación posterior baja, pectus exca-vatum. Auscultación cardiopulmonar nor-mal. Abdomen normal, sin visceromega-lias. Genitales externos masculinos nor-males en estadio puberal I de Tanner I (G1,P1, Aa) con teste derecho en bolsa de 2mL y consistencia normal. No se palpa tes-te izquierdo.

Principales pruebas complementa-rias. Cariotipo: 46 XY. Estudio de coagu-lación: normal. Valoración cardiológica: nor-mal. Eco abdominal: normal. Eco testicu-lar: teste izquierdo en canal inguinal (pre-cisó nueva orquidopexia). Niveles séricosde IGF1, TSH y T4L: en rangos normales.Edad ósea: 11 años para 11 años y 5meses de edad cronológica. Estudio mole-cular del gen PTPN11: sin alteraciones.

Juicio diagnóstico. Las manifesta-ciones clínicas del paciente orientan haciael grupo de síndromes neuro-cardio-facio-cutáneos. La variabilidad y el solapamien-to físico entre estos síndromes es muy mar-cada y, aunque no puede descartarse quese trate de un síndrome de Noonan (lasmutaciones en el PTPN11 son responsa-bles sólo del 50% de los casos), algunosrasgos del paciente, como: la marcadatosquedad facial, el retraso psicomotorimportante y el pelo rizado con clara dis-minución de las cejas, son más sugeren-tes de un síndrome cardio-facio-cutáneoe, incluso, de un síndrome de Costello nodemasiado severo. Desgraciadamente,todavía no ha sido posible estudiar lasmutaciones implicadas en estos síndro-mes.

Caso clínico

FIGURA 5.