Taller de resistencia a antirretrovirales -...
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Taller de resistencia a
antirretrovirales
DRA. FERNANDA GUTIERREZ ESCOLANO
¿Qué significa resistencia?¿Qué es lo que hace que un paciente desarrolle resistencia?¿ Cómo sospechar que un paciente tiene resistencia a fármacos?¿ Con qué instrumentos cuento para poder construir un nuevo esquema? ¿ Que son las pruebas de resistencia ?¿ Cuando debemos solicitar pruebas de resistencia?¿Qué debo considerar al solicitar pruebas de resistencia?¿ Qué dificultades puedo tener al interpretar un genotipo?¿ Como puedo yo, como médico evitar o limitar la resistencia?¿ Qué debo hacer cuando detecto que un paciente tiene falla virológica?
RESISTENCIA DEL VIRUS A LOS FARMACOS ANTIRRETROVIRRALES
Algunas consideraciones…..
¿Qué significa resistencia?
Conjunto de mecanismos que un microorganismo puede desarrollar para evadir la presión ejercida por los fármacos administrados
Concepto de resistencia a fármacos
Cambios en la secuencia genética del virus (mutaciones) que disminuyen la susceptibilidad del virus a una droga con respecto a la susceptibilidad de la cepa silvestre
¿Qué es lo que hace que un pacientedesarrolle resistencia?
La emergencia de virus resistentes a las drogas es la consecuencia inevitable del fracaso para suprimir completamente la replicación viral
Resistencia del VIH a drogas
Apego incompleto del tratamiento
Efectos adversos o toxicidad de las drogas
Variaciones en la farmacocinética de la droga (absorción inadecuada, interacciones con medicamentos concomitantes, requerimiento de ayuno antes de tomar las drogas, etc.
Potencia subóptima de las drogas que componen el esquema
Factores asociados con falla al tratamiento
Los datos de algunas cohortes sugieren que el apego subóptimo y la toxicidad son responsables de 28 a 40% de las fallas al
tratamiento y suspensión del mismo
d'Arminio Monforte A, et al. AIDS. 2000;14:499-507Mocroft A, AIDS, 2001. 15(2):185-94.
Factores asociados con falla al tratamiento
¿Cómo sospechar que un paciente tiene resistencia a fármacos?
Masculino de 34 años de edad, VIH + diagnóstico realizado por escrutinio por prácticas de riesgo.
� A su llegada a la clínica de VIH asintomático� Sin antecedentes relevantes� CD4 basales 350 cél/mm3, CV: 85,000 copias/ml� Serología HCV -, HBV: HBs Ag -, Anticore –� Glucosa 80 mg/dl. Colesterol total 189 mg/dl, HDL 46 mg/dl, LDL
110 mg/dl, TG 153 mg/dl. � PFH y PF renal normales.
Caso clínico
De acuerdo con los criterios actuales de las guías de tratamiento, una vez estudiado el caso usted haría lo
siguiente:
Caso clínico
1. Mantener vigilancia hasta que los CD4 disminuyeran a <200 cél./mm3
2. Esperar a que tenga síntomas 3. Esperar hasta que el paciente esté convencido de iniciar tratamiento4. Hacerle pruebas de resistencia 5. Iniciar tratamiento inmediatamente
De acuerdo con los criterios actuales de las guías de tratamiento, una vez estudiado el caso usted haría lo
siguiente:
Caso clínico
1. Mantener vigilancia hasta que los CD4 disminuyeran a <200 cél./mm3
2. Esperar a que tenga síntomas 3. Esperar hasta que el paciente esté convencido de iniciar tratamiento4. Hacerle pruebas de resistencia 5. Iniciar tratamiento inmediatamente
Caso clínico
Durante los 4 siguientes años su apego fue >95%; sus CD4 se mantuvieron por arriba de 500 cel/mm3 y la carga viral por debajo de 20 copias/ml.
Hace 6 meses tuvo un episodio depresivo y su apego disminuyó a 50-75%.
Sus estudios de laboratorio mostraron:CD4 200 cél/mm3, CV 550 copias/mlQS, PFH y PF renal normales
La conducta adecuada a seguir es :
Caso clínico
1. Mantener el mismo esquema hasta que su carga viral sea mayor a 1000 copias/ml
2. Cambiar inmediatamente el esquema de tratamiento3. Enviarlo a Psicología4. Hacerle pruebas de resistencia 5. Investigar la adherencia y repetir la Carga Viral a las 4 semanas
La conducta adecuada a seguir es :
Caso clínico
1. Mantener el mismo esquema hasta que su carga viral sea mayor a 1000 copias/ml
2. Cambiar inmediatamente el esquema de tratamiento3. Enviarlo a Psicología4. Hacerle pruebas de resistencia 5. Investigar la adherencia y repetir la Carga Viral a las 4 semanas
Cuál es su diagnóstico?Cuál es la conducta a seguir?
Caso clínico
Falla virológica: Incapacidad de logar o mantener la supresión de la replicación viral a niveles inferiores a 200 copias/mL
Respuesta virológica incompleta: Dos determinaciones consecutivas de carga viral de RNA plasmático ≥200 copias/mL después de 24 semanas de haber iniciado un régimen antiretroviral.
La carga virtal inicial o la potencia del regimen son algunos de los factores que pueden determiner la rspuesta .
Rebote virológico : Carga viral de VIH confirmada de ≥200 copias/mL después de la supresión virológica
Blip virológico: Después de la supresión virológica, cualquier determinación aislada de carga viral detectable , que posteriormente vuelve a niveles indetectables
Falla virológica: conceptos importantes
Caso clínico
El paciente volvió a tomar los medicamentos adecuadamente y su adherencia volvió a ser del 100%
Un mes después sus estudios de laboratorio mostraron:CD4 230 cél/mm3, CV 1200 copias/ml
Falla virológica: Incapacidad de logar o mantener la supresión de la replicación viral a niveles inferiores a 200 copias/mL
Respuesta virológica incompleta: Dos determinaciones consecutivas de carga viral de RNA plasmático ≥200 copias/mL después de 24 semanas de haber iniciado un régimen antiretroviral.
La carga virtal inicial o la potencia del regimen son algunos de los factores que pueden determiner la rspuesta .
Rebote virológico : Carga viral de VIH confirmada de ≥200 copias/mL después de la supresión virológica
Blip virológico: Después de la supresión virológica, cualquier determinación aislada de carga viral detectable , que posteriormente vuelve a niveles indetectables
Falla virológica: conceptos importantes
Falla virológica:
Incapacidad de logar o mantener la supresión de la replicación virala niveles inferiores a 200 copias/mL
Cuál es su diagnóstico?
Caso clínico
Cuál es la conducta a seguir?
Caso clínico
1. Mantener el mismo esquema hasta que su carga viral sea mayor a 1000 copias/ml
2. Cambiar inmediatamente el esquema de tratamiento3. Enviarlo a Psicología4. Hacerle pruebas de resistencia 5.Investigar la adherencia y repetir la Carga Viral a los 6 meses, porque
tiene carga viral de bajo nivel
Cuál es la conducta a seguir?
Caso clínico
1. Mantener el mismo esquema hasta que su carga viral sea mayor a 1000 copias/ml
2. Cambiar inmediatamente el esquema de tratamiento3. Enviarlo a Psicología4. Hacerle pruebas de resistencia 5.Investigar la adherencia y repetir la Carga Viral a los 6 meses, porque
tiene carga viral de bajo nivel
¿ Que son las pruebas de resistencia ?
Pruebas de resistencia
Hay cuatro fuentes de datos que sustentan la base del conocimiento
sobre resistencia a las drogas:
1. Correlaciones genotípicas-fenotípicas de aislados de laboratorio ( a
menudo confirmados por estudios de detección dirigida de
mutaciones)
2. Correlaciones genotípicas-fenotípicas de aislados clínicos de VIH 1
3. Correlaciones entre genotipo de VIH 1 y la historia del tratamiento de
pacientes de quienes se han obtenido secuencias de aislados virales
4. Correlaciones entre el genotipo del VIH-1 y la respuesta virológica a
un nuevo esquema de tratamiento
¿ Cuando debo solicitar pruebas de resistencia?
DHHS[1] IAS-USA EuroGuidelinesInfección primaria Recomendar Recomendar Recomendar
PEP (Fuente Pt) — — Recomendar
Crónica(< 2 años) Considerar RecomendarRecomendar /
Considerar
Falla al tratamiento Recomendar Recomendar Recomendar
Embarazo Recomendar Recomendar Recomendar
Niños — — Recomendar **
Recomendaciones para el usode pruebas de resistencia
¿Qué debo considerar al solicitar pruebas de resistencia?
Realizar la prueba de resistencia mientras el paciente está tomando el tratamiento que causa la falla o dentro de las 4 semanas después de haber dejado el tratamiento
En algunos pacientes, las pruebas de resistencia deben realizarse aún si se ha interrumpido el tratamiento durante más de 4 semanas, considerando que la ausencia de detección de mutaciones en este contexto no excluye la posibilidad de que estén presentes ( Archivadas)
Idealmente, el paciente debe tener al menos una carga viral de > 1000 copias/mL.
La mayor parte de los laboratorios pueden realizer la prueba con CV entre 350 y 500 copias /ml
Sospecha de resistencia a ARV
Presión del tratamiento
Virus sensible
Virus mutado
Virus resistente
¿ Cómo interpreto un genotipo ?
Genes del VIH
gag
pol
nef
env
vpu nef
LTR LTR
5’ 3’
vpr
PR RT IN
tat
rev
102 103 104GAC AAA AGT
D K S
GAC AGTD SAAT
N
Mutación
Codón
102 103 104Asp Lys SerD K S
Asp Asn SerD N S
K103NDesignación de la mutación:
Nomenclatura de las mutaciones
Ensayos de resistencia del VIH a drogas: Genotipo
Plasma
Extracción
de RNA
RNA VIH-1
RT
DNAc VIH-1
PCR
Amplicones
SecuenciaciónSecuencia de nucleótidos
Edición y análisis
Electroforesis
Interpretación de los resultados
¿ Qué dificultades puedo tener al interpretar un genotipo?
Falta de amplificación del virus
•Historia de tratamientos previos•Genotipos previos•Algoritmos de interpretación
Dificultades de interpretación
Dificultades de interpretación: EQUIPO
http://hivdb.stanford.edu/
SCORE DE MUTACIONES DEL ALGORITMO DE STANFORD
Sensible: Valor total menor de 30 puntosActividad intermedia: valor total 30-45Mínima actividad : Valor total 45-55Resistente: Valor total mayor de 60
http://sierra2.stanford.edu/sierra/servlet/JSierra?action=mutationsInput
Interpretación: ALGORITMOS (STANFORD)
Interpretación: ALGORITMOS (STANFORD Y OTROS )
Dificultades de interpretación: ALGORITMOS
¿ Como puedo yo, como médico evitar o limitar la resistencia?
Estrategias para limitar la resistencia
• Establecer una buena relación médico –paciente ( detección de depresión, consumo de drogas etc.
• Trabajar fuertemente en la adherencia
• Seleccionar esquemas terapéuticos robustos
• Valorar interacciones farmacológicas
Guías de tratamiento ARV, DHHS , 2014
ADAPTADO DE Enf Infec Microbiol Clin 2001;19 (Monográfico): 3-13
INTR
INNTR
IP
BarreraFarmaco-cinética Genética
Dinámica de generación de resistencias
Enf Infec Microbiol Clin 2001;19 (Monográfico): 3-13
Dinámica de generación de resistencias
BarreraFarmaco-cinética
BarreraGenética
INTR Buena Variable:
Baja: 3TC
Alta: d4T y ddI
INNTR Excelente Baja
(1 sola mutación)
IP Baja
(Oscilaciones
en niveles)
Muy buena
(alta)
COMBINACIÓN Excelente Excelente
Interacciones farmacológicas
¿ Qué debo hacer cuando detectoque un paciente tiene falla virológica?
Una vez que se ha confirmado la falla virológica, debe
hacerse un esfuerzo para detector falta de adherencia
o interacciones entre drogas antirretrovirales y otras
drogas o alimentos
En general, si los criterios de falla virológica
persisten después de que se hayan corregido estos
factores, el regimen ARV debe ser cambiado lo antes
possible para evitar la acumulación de mutaciones de
Resistencia.
Falla virológica
Guías de tratamiento ARV, DHHS , 2014
Suspender o interrumpir brevemente el tratamiento puede condicionar un
rápido aumento de la carga viral y disminución de las células CD4 y
aumentar el riesgo d progresión clínica.
NO se recomienda la suspensión del tratamiento ARV
Falla virológica
Guías de tratamiento ARV, DHHS , 2014
Usar una droga nueva que un paciente no ha tomado previamente no garantiza que la droga será plenamente activa
Existe la posibilidad de resistencia cruzada
Las mutaciones “archivadas” pueden no detectarse mediante pruebas de resistencia a los fármacos estándar, particularmente si se realizan cuando el paciente no está tomando el medicamento.
Esto muestra la importancia de considerar tanto la historia d tratamientos historia y los resultados de las pruebas de resistencia a los fármacos anteriores y actuales para diseño de un nuevo régimen.
La potencia de las drogas y la susceptibilidad viral son factores más importantes a considerar que el número de fármacos componentes.
En general, deben administrarse 3 fármacos activos o al menos 2 activos y uno o dos con actividad parcial
Falla virológica
Guías de tratamiento ARV, DHHS , 2014
Selección de un nuevo régimen
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