Transm Material Hereditario
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TRANSMISIÓN DEL MATERIAL HEREDITARIO
• Conceptos acerca de la herencia antes y después del redescubrimiento del trabajo de Mendel.
• La transmisión del material hereditario.
• Evolución de los conceptos de la Genética mendeliana a la luz de la tecnología molecular.
• Organización y estructura química del gen.
DESARROLLO HISTORICO DE LA GENÉTICA
• La Genética se ha convertido en la disciplina central de las Ciencias Biológicas, su desarrollo como disciplina científica ha influenciado en los eventos sociales y políticos de los países, especialmente si observamos la evolución de la Genética Humana, que exhibe varias áreas que han sido utilizadas por algunas corrientes políticas.
• Haremos referencia a los eventos históricos que han marcado la evolución metodológica de la Genética, pero nos concentraremos en los de interés particular para la Genética Humana, en la medida que resulten esenciales para comprender la evolución metodológica de la Biología Celular.
LA GENÉTICA HUMANA ENTRE LOS GRIEGOS
ANAXAGORAS: (500 – 428 AC)
Pensaba que en el semen se encontraban las partes del organismo: uñas, pelos, arterias, huesos, etc. El hombre produce la semilla, la mujer proporciona el ambiente para su desarrollo.
HIPOCRATES: (460 - 377 AC)
Padre de la Medicina y uno de los padres de la Genética.Creía que el semen era producido por todo el organismo, postuló la PANGÉNESIS como hipótesis para explicar la herencia.
Herencia de los caracteres adquiridos.
ARISTOTELES: (384 - 322 AC. El Liceo)
Contribución cualitativamente diferente según el sexo: El semen proporciona el impulso para la concepción (carpintero), y la mujer la materia (madera).La herencia como mezcla de fluidos.Discutió la Pangénesis de Hipocrates y la rechazó.
PLATON: (La Academia, Politikos, República)Eugenia: selección de esposas hijos notables.
DEMOCRITO:Pensaba en la adquisición de habilidades mediante el ejercicio: nature nurture.
IDEAS PRE - MENDELIANAS
Luis MERCADO (1605), médico español: De morbis hereditariis, es notable la influencia de Aristóteles que prevalece hasta la edad media, postuló que “ambos padres contribuyen en la génesis de los hijos”.
MALPIGHI (1628 – 1694): Hipótesis de la Preformación: ovista (embrión de aves).
LEEUWENHOEK, van HAM y HARTSOEKER (1677): Animalculos en el esperma de animales. Espermatistas.
WOLFF: (1733 – 1794) En 1759 remarcó la necesidad de resultados experimentales, y postuló la EPIGÉNESIS: Formación de nuevas partes inexistentes en el huevo.
LAMARCK (1809) “La herencia de los caracteres adquiridos
• Jean Baptiste de MONET
• La ley del “uso y del desuso”
• Introdujo la idea de la “Transformación de las especies” = Evolución
LA SELECCIÓN NATURAL
Charles DARWIN (1859):El Beagle y su viaje alrededor del
mundo: La Evolución de las especies
WALLACE y MALTHUS Publicó su obra cumbre: el “Origen
de las especies”; la importancia de la selección natural.
Intentó explicar el mecanismo hereditario mediante la hipótesis de la Pangénesis y las gémulas.
HERENCIA DE ENFERMEDADES
En 1752 publicó el pedigree de una familia con polidactilia en 4 generaciones, y mostró que el carácter podía ser transmitido por el padre o la madre.
Método estadístico para el cálculo de P
Describió la herencia autosómica dominante.
Discutió la segregación en términos mendelianos.
“Mutaciones”.
Pedigrees.
MAUPERTIUS (1698 – 1759)
Joseph ADAMS (1756-1818)
Médico británico que en 1814 publicó el libro:
“Tratado sobre las supuestas propiedades hereditarias de las enfermedades”
Diferenciación entre congénito y hereditario.
Consaguinidad en enfermedades familiares.
Manifestaciones tardías de la enfermedad.
Influencia ambiental.
La edad en el aconsejamiento genético.
Enfermedades clínicamente idénticas pueden tener base genética diferente.
Fcia. de enfermedades familiares en aislados.
Reproducción en personas con enfermedades hereditarias.
HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA - X
OTTO (1803), HAY (1813) y BUELS (1815), describieron las características esenciales de la herencia recesiva ligada al X en 3 familias no emparentadas de Nueva Inglaterra.
NASSE (1820), médico alemán, formalizó en un pedigree el patrón de transmisión de la hemofilia.
TALMUD, dispensa de la circuncisión.
HORNER (1876) Oftalmólogo suizo, describió el patrón de herencia recesiva ligada al X de la Ceguera a los colores.
TEST DE ISHIHARA
Francis GALTONEn 1865 publicó: “Herencia del talento y del carácter”.El método de los gemelos para separar la
influencia ambiental de la herenciaEstudió el color del pelaje en perros
Basset, caracteres continuos. Eugenesia: “Mejorar la calidad de la
especie humana”Ley de la herencia ancestral: ½ de la
sangre paterna y ½ de la sangre materna. (Mezcla de sangres).
No creía en la Pangénesis.Con la colaboración de K. PEARSON
(matemático) fundaron la Revista Biometrics y la Genética Biométrica.
RESULTADOS EXPERIMENTALES EN PLANTAS ANTES DE MENDEL
KOLREUTER (1733–1806). Mezcla de fluidos seminales (Nicotiana)
GAERTNER (1772 – 1850). Utilizó Pisum sativum, para sus experiencias, propuso la dominancia y recesividad de caracteres y observó la distribución 3:1, pero no la interpretó.
Prepararon el terreno para las experiencias de Mendel.
EL MATERIAL DE MENDEL
• Pisum sativum• -Planta anual.• -Autofecundación• -Polinización cruzada• -Protegidas contra• polinización extraña• -Fáciles de cultivar
LA FLOR DE Pisum sativum
EXPERIENCIAS MENDELIANAS
CARACTERISTICAS SELECCIONADAS
CARACTERES SELECCIONADOS POR MENDEL
CARACTER DOMINANTE RECESIVOColor semilla Amarillo verdeForma semilla Lisa rugosaColor vaina Verde AmarilloForma vaina Lisa OnduladaAltura tallo Alta (160 cm) Baja (40 cm)Posición flor Insterticial terminalColor flor colorada blanca
EXPERIENCIAS DE MENDEL:
COLOR DE LA SEMILLA
• P = GENERACION PARENTAL (líneas puras)
• F1 = GENERACION
F2: 3 AMARILLOS : 1 VERDE
APORTES CONCEPTUALES DE MENDEL
• CARÁCTER: El color de la flor• TRAZO: La forma del carácter,
ej. flores rojas• LINEAS PURAS:
El mismo trazo por generaciones, se obtienen por
autofecundación.
NUEVAS DENOMINACIONES
• P = Generación parental
• F1 = 1ra. generación filial
• F2 = 2da. generación filial
SUPUESTOS ADMITIDOS
TIPOS DE FECUNDACIÓN
FRECUENCIA TIPOS DE SEMILLAS
0.5 A x 0.5 A 0.25 Amarilla pura0.5 A x 0.5 V 0.25 Amarilla
híbrida0.5 V x 0.5 A 0.25 Amarilla
híbrida0.5 V x 0.5 V 0.25 Verde
DESCENDENCIA DEL CRUZAMIENTO P x P
• Toda la descendencia (F1) tiene solamente uno de los dos trazos (semillas amarillas).
• MENDEL denominó DOMINANTE al trazo que aparece en la F1 y RECESIVO al que no aparece (semillas verdes).
PRIMERA LEY DE MENDEL
• “Los genes alelos segregan”
LOS PADRES DIFIEREN ENTRE SI POR 2 CARACTERES:
• Amarilla lisa x verde rugosa
• Amarilla lisa
• Amarilla lisa• Amarilla rugosa• Verde lisa • verde rugosa.
TRANSMISION DE 2 PARES DE GENES ALELOS
SEGUNDA LEY DE MENDEL
• “Segregación independiente”
GENES Y CROMOSOMAS Concepto del gen fenotipo.
Cromosoma, mitosis y meiosis.
Segregación mendeliana y distribución cromosómica.
Citogenética Genética + Citología
Hertwig: Fertilización animal
Flemming: Verificó la separación de las cromátides hermanas.
Van Beneden: Distribución regular
Boveri: Individualidad del cromosoma
Waldeyer: Palabra Cromosoma
Naegeli: Idioplasma
Roux: Propiedades del material hereditario.
Weismann: Reducción del material genético.
Flemming
EL REDESCUBRIMIENTO DEL TRABAJO DE MENDEL
• En marzo de 1900:
Hugo de VRIES, botánico holandés
En abril
Carl CORRENS , botánico alemán
En junio
Erich von TSCHERMAK, botánico austriaco
Ley de la Segregación: “Los genes alelos segregan”
EL PARADIGMA MENDELIANO1900
• EL VIEJO PARADIGMA Variación fenotípica continua.
• EL NUEVO PARADIGMA:
• Variación fenotípica discreta.
DIFUSOR DEL MENDELISMO
• William BATESON (Biólogo inglés), difundió activamente el trabajo de Mendel y se enfrentó a la escuela biometrista de GALTON
• Creador de la palabra “Genética”
RELACIÓN ENTRE GENES Y CROMOSOMAS
• Los trabajos de Boveri y Sutton y su relación con los factores mendelianos.
• La “Teoría Cromosómica de la Herencia” y el trabajo de Morgan en Drosophila melanogaster
EL MATERIAL BIOLÓGICO DE BOVERI Y SUTTON
• BOVERI (1902) citólogo alemán, trabajaba en la meiosis del erizo de mar.
• SUTTON (1903) estudiante NA. Trabajaba con la Brachistola magna.
• Ambos observaron los cromosomas meióticos y encontraron:
• “ANALOGIA EN EL COMPORTAMIENTO DE LOS CROMOSOMOS HOMOLOGOS Y LOS FACTORES MENDELIANOS (GENES ALELOS) DURANTE LA MEIOSIS”
• y propusieron:• “LA TEORIA CROMOSÓMICA DE LA
HERENCIA”
BOVERI
SUTTON
“LA TEORIA CROMOSÓMICA DE LA HERENCIA”
A
• Aa• a
LOS GENES ALELOS SEGREGANLOS CROMOSOMAS HOMOLOGOS TAMBIEN SEGREGAN
“LOS CROMOSOMAS SON EL ASIENTO FISICO DE LOS GENES”
TEORIA CROMOSOMICA DE LA HERENCIA
MORGAN Y EL MUTANTE OJOS BLANCOS
MAC CLINTOCK: LOS CROMOSOMASDEL MAIZ Y LOS GENES SALTARINES
LA GENETICA HUMANA Y GARROD
GARROD: médico inglés, amigo de BATESON, en 1902 publicó:
“The incidence of alkaptonuria: A study in chemical individuality”
Albinismo y cistinuria.
“Inborn errors of metabolism”:• 1 gene 1 enzima
BEADLE y TATUM: Neurospora crassa: 1 gene 1 enzima
“VIA METABOLICA DE LA FENILALANINA”
• FENILCETONURIA• ALCAPTONURIA• ALBINISMO
HALLAZGOS PRECOCES DE LA GENETICA HUMANA
Grupos sanguíneos: ABO y Rh
K. LANDSTEINER (1900)
VON DUNGERN Y HIRSCHFELD
BERNSTEIN (1924)• Ley de Hardy - Weinberg• Genética de Poblaciones
HALDANE y FISHER en UK (1918) y
WRIGHT en USA
DISTRIBUCION POBLACIONAL DE GRUPOS
SANGUINEOS
GRUPO B
LA EUGENESIA Y LA POLITICA
• Matrimonios dirigidos.• Caracteres positivos• Caracteres negativos• UK Y USA• GALTON• Alemania: Rassenhygiene• Unión Soviética: Lysenko• Comportamiento
DESARROLLO DE LA GENÉTICA MEDICA
• Epidemiología Genética.• Métodos bioquímicos y
citológicos.
L. PAULING, I. VERNAM: Hb
• Errores congénitos del metabolismo: GARROD.
Linus PAULING
INDIVIDUALIDAD GENÉTICA Y BIOQUÍMICA
• G-6-PD• Farmacogenética• Heterogeneidad bioquímica• Polimorfismos adaptativos• Histocompatibilidad
CITOGENETICA, GENETICA DE CELULAS SOMATICAS, Dx PRE NATAL
– Estados Intersexuales– Defectos congénitos– LMC– Cromosomas humanos–Mapa genético– Dx Pre natal: Bioquímico y citogenético
TJIO
GENETICA CLINICA
• Gran desarrollo.• Dx de enfermedades genéticas en hospitales.• Aconsejamiento Genético• Programas sistemáticos.• Evolución de conceptos científicos
QUE ESTUDIA LA GENÉTICA?
• Como se transmite el material hereditario?
• Cuál es la naturaleza química del material genético?
• Cuál o cuales son los mecanismos que regulan la expresión génica?
LA EXPERIENCIA DE GRIFFTIH (1928)
LA TRANSFORMACIÓN BACTERIANA
LA TRANSFORMACION BACTERIANA
EL ADN ES EL PRINCIPIO TRANSFORMANTE (Avery, Mc Leod y Mc Carthy, 1944)
TRABAJOS DETERMINANTES
• AVERY, Mc LEOD Y Mc CARTHY (1944):
• LA TRANSFORMACION DE PNEUMOCOCOS
• EL PRINCIPIO TRANSFORMANTE ES EL DNA
EL DNA ES EL MATERIAL HEREDITARIO
CHASE - HERSHEY (1952)
WATSON Y CRICK, 1953LA ESTRUCTURA MOLECULAR DEL DNA
Rosalynd FRANKLIN
• En 1951 Watson y Crick construyeron un modelo de la estructura del DNA en triple hélice, los autores invitaron a Wilkins y su asistente R. Franklin a Cavendish para que miraran su modelo y ella les demostró que estaba errado.
LA FAMOSA FOTO DE ROSALYND
DIFRACCION CON RAYOS X
LA RAZON DE BASES DE CHARGAFF (1950)
• A + T/C + G ≠ 1 Variable según las especies, pero constante para todos sus miembros.
• C/G y A/T = 1, o casi igual a 1, y constante en todas las especies estudiadas.
RELACIONES COMPLEJAS ENTRE GENES Y CARACTERES
1 GEN 1 CARÁCTER (proteína) 1 proteína tiene generalmente efectos sobre varios tejidos u órganos del organismo.
1 gene 1 carácter 1 carácter 1 carácter
Efecto pleiotrópico: Osteogénesis imperfecta Hemoglobina S
EFECTO PLEIOTRÓPICO
Osteogénesis imperfecta:
El gene COL1A1 Síntesis de colágeno.
Fracturas espontáneas
Esclerótica azul+
Sordera congénita
OSTEOGÉNESIS IN UTERO
MUTACIÓN GÉNICA
ANEMIA SICLÉMICA
CUADRO CLÍNICO PATOLÓGICO DE LA ANEMIA FALCIFORME
• Hb S • Hematíes falciformes • Aglutinación intravascular • Trombosis y hemolisis Ictericia• Isquemia Necrosis múltiples• Anemia hipodesarrollo fisico y mental• hipercelularidad de m.o.
ESTRUCTURA GENICA EN EU Y PROCARIOTES
REGULACION DE LA EXPRESION GENICA
SPLICING ALTERNATIVO
LA REGLA GT - AG
EL GRAN PROYECTO DEL GENOMA HUMANO
• Nació oficialmente en 1990.
• Objetivos iniciales a ser alcanzados en 15 años.
• Creado, coordinado y financiado por el Departamento de Energía y los Institutos de Salud de los EE. UU.
OBJETIVOS INICIALES
• DETERMINAR LA SECUENCIA NUCLEOTÍDICA TOTAL.
• IDENTIFICAR TODOS LOS GENES HUMANOS. (30 000 ACTUALMENTE)
• ORGANIZAR LA INFORMACION EN BASES DE DATOS DE FACIL ACCESO.
• MEJORAR LAS METODOLOGÍAS DEL ANÁLISIS GENÉTICO.
• TRANSFERIR LAS NUEVAS TECNOLOGÍAS AL SECTOR PRIVADO.
• DIRIGIR LA POLITICA LEGAL, ETICA Y SOCIAL SURGIDA DEL PROYECTO (ELSI).
OBJETIVOS ALCANZADOS ANTES DEL 2005
• 1999: Secuencia completa del cromosoma 22• 2000: Secuencia completa del cromosoma 21• 2001: Borrador de la secuencia de bases N• 2003: Secuencia en limpio• NACIMIENTO DE NUEVOS PROGRAMAS: GENOMES TO LIFE HUPO GENOMAS DE OTROS ORGANISMOS: Mus musculus, C. elegans, A. thaliana, S. cerevisae, D. melanogaster
IMPLICANCIAS DEL PROYECTO DEL GENOMA HUMANO EN LA SALUD PUBLICA
-LAS PRUEBAS GENETICAS. (DNA)
-LA TERAPIA GENICA.
-EL ACONSEJAMIENTO
GENETICO.
-LA FARMACO –GENOMICA.
LA TECNOLOGÍA DEL DNA EN LA GENÉTICA MÉDICA
• Aplicaciones de la Genética Molecular y de la tecnología del DNA para resolver los problemas de la Genética Médica.
• Polimorfismos del DNA• Dx a nivel del DNA
PROBLEMAS PENDIENTES
• Regulación génica• Desarrollo embrionario• Control del sistema inmune y del desarrollo
cerebral.• Ética: abortos selectivos e infanticidios de
recién nacidos malformados severos
El Homo sapiens sapiens
•FIN
REFERENCIA BIBLIOGRAFICAS
VOGEL F & MOTULSKY AG. (1997). Human Genetics Problems and Approaches. Third Edition, Springer, Heidelberg.
STRACHAN T. & READ AP. (2003). Human Molecular Genetics. 3ª. Ed. Garland Sciences/Taylor & Francis Group
F. MIESCHERLa nucleína (1,869)
HIBRIDIZACION GENOMICA COMPARADA