Trastornos Monogenicos Modificado 2011-Usmp
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Dra. ISMENIA GAMBOADra. ISMENIA GAMBOA2011
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CLASIFICACICLASIFICACI ÓÓN DE LOS N DE LOS TRASTORNOS GENTRASTORNOS GENÉÉTICOSTICOS
a) TRASTORNOS MONOGÉNICOS (HERENCIA MENDELIANA CLÁSICA): 7000
b) T. MULTIFACTORIALES (varios cientos)
c) T. CROMOSÓMICOS: + 1000
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d) HERENCIA ATd) HERENCIA AT ÍÍ PICA NO TRADICIONAL:PICA NO TRADICIONAL:
1.- AFECCIONES MITOCONDRIALES.
2.- AFECCIONES DEBIDO A IMPRINTING GENÉTICO (IMPRONTA GENÉTICA).
3.- AFEC. por DISOMIAS UNIPARENTALES.
4.- AMPLIFICACIÓN DE TRIPLETES REPETIDOS.
5.- MOSAICISMO GONADAL.
6.- MOSAICISMO SOMÁTICO
CLASIFICACICLASIFICACI ÓÓN DE LAS N DE LAS TRASTORNOS GENTRASTORNOS GENÉÉTICOSTICOS
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PATRONES DE HERENCIA AUTOSPATRONES DE HERENCIA AUTOSÓÓMICAMICADOMINANTEDOMINANTE
CARACTERCARACTER ÍÍ STICASSTICAS:
� Se expresa: heterocigoto
� Riesgo de recurrencia: 50% de los
hijos están afectados (progenitor
afectado)
�Varones y mujeres tienen la misma
probabilidad de transmitir el fenotipo
a sus hijos:
�Las mutaciones de novo: padre tiene
edad avanzada.
� Penetrancia y Expresividad variable.
� Herencia de tipo vertical
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Enroscamiento de la lengua Hoyuelo en la barbilla y en las mejillas
El pulgar Izquierdo sobreel derecho.
Dedos entrelazadosAnular más corto que
el índicePico de viuda
Cabello oscuro
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CITOGENCITOGEN ÉÉTICAMENTETICAMENTE ::
��HADHAD
��LOCUS: 4p16.3LOCUS: 4p16.3
��7070--80% casos MUTACIONES DE 80% casos MUTACIONES DE NOVONOVO
��El 99% de los casos es originado por dos El 99% de los casos es originado por dos mutaciones diferentes en el receptor de mutaciones diferentes en el receptor de FGG3.FGG3.
��El 98% de los casos la mutaciEl 98% de los casos la mutacióón es una n es una sustitucisustitucióón Gly 380 Arg. producida por un n Gly 380 Arg. producida por un cambio de C por A en el nuclecambio de C por A en el nucleóótido 1138tido 1138
ACONDROPLASIAACONDROPLASIA
FRECUENCIA: 1/12 a 20,000 RNVFRECUENCIA: 1/12 a 20,000 RNV
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OSTEOGENESIS OSTEOGENESIS IMPERFECTAIMPERFECTA
�Incidencia: aprox. 1:10000.
�Causada por mutación del gen COL1A1 en el cromosoma 17q y COL1A2 en el cromosoma 7q.
� Mayoría HAD, pocos HAR
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�Frecuencia: 1 en 3 000 para NFI�El 50% presentan Mutaciones de novo
NEUROFIBROMATOSIS NEUROFIBROMATOSIS
CITOGENCITOGEN ÉÉTICAMENTE:TICAMENTE:�HAD.�Penetrancia completa a los 5 años.�Expresión muy variable�Locus: 17q11.2
MOLECULARMENTE:MOLECULARMENTE:> Mutación gen NFI: proteína NEUROFIBROMINA¨ Existen aprox. 100 mutaciones diferentes en el gen ¨ Mutaciones: deleciones, inserciones, duplicaciones, sustituciones puntuales.
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SÍNDROME DE MARFAN
�Desorden hereditario del tejido conectivo:
Proteína alterada: fibrilina (glicoporoteina
grande)
�Locus: Gen Fibrilina FBN1: 15q21.1
�Presencia de mas de 15 mutaciones.
�El 30% presentan mutaciones de novo.
�Frecuencia: 1/ 5,000 RNV
CITOGENÉTICA Y MOLECULARMENTE:
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CITOGENCITOGEN ÉÉTICAMENTETICAMENTE ::· HAD· Locus: 4p16.3 (5000 genes)· Penetrancia casi completa.
· MOLECULARMENTEMOLECULARMENTE::
· El ARN codifica la proteína HUNTINGTINA (rica en glutaminas)HUNTINGTINA (rica en glutaminas). . Tiene 67 exonesTiene 67 exones· Se expresa en las células del SNC.· Función aún desconocida.· Muy baja tasa de mutación.
Normal: 9-36
Pre mutación: 36-40
Mutación: >40-120
Repetición del trinucleótido CAG en 5'
COREA DE HUNGTINTON (CH)COREA DE HUNGTINTON (CH)
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OTRAS ENFERMEDADES DE HAD
��BRAQUIDACTILIAS BRAQUIDACTILIAS
* Acortamiento de los dedos en manos y pies
��HIPERCOLESTEROLEMIAHIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARFAMILIAR
��ENF. POLIQUISTICA DEL RIENF. POLIQUISTICA DEL RI ÑÑONON
��DISTROFIA MIOTDISTROFIA MIOT ÓÓNICANICA
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PATRÓN DE HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA
CARACTERÍSTICAS :
�Se expresa en homocigosis. (2 alelos afectados)
� El 25% de los hijos son afectados.
� Igual frecuencia en uno y otro sexo.
� Penetrancia completa.
� La expresión del defecto es uniforme
� Se producen por mutaciones de novo
� Las mutaciones afectan a proteínas
enzimáticas
� Los progenitores pueden ser consanguíneos
� Árbol genealógico horizontal.
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PATRONES DE HERENCIA PATRONES DE HERENCIA AUTOSAUTOSÓÓMICA RECESIVAMICA RECESIVA
CUADROS DE PUNNETT’S
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CITOGENCITOGEN ÉÉTICAMENTETICAMENTE :¨ HAR¨ Locus: 7q21La proteína que codifica es: RTFQ=CFTR regulador transmembranoso de la fibrosis quística.¨ Frecuencia: 1/2 000 a 3 000 (Oeste de Europa)
1/12 000 (negros sudafricanos)Chile: 1/2000 a 4000 RNV
MOLECULARMENTEMOLECULARMENTE :¨ Identificado aprox. 600 mutaciones (mutaciones erroneas del marcode lectura, de puntos de división, sin sentido y por deleción)
¨ La mayoría de estos son infrecuentes.
FIBROSIS QUFIBROSIS QUÍÍ STICA (FQ)STICA (FQ)Defecto transporte Cloro en membranas celulares, presencia de secreciones viscosas: tapones de moco
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METABOLISMO DE LA FENILALANINAMETABOLISMO DE LA FENILALANINA
FENILALANINA TIROSINA
H4-biopterina H2-biopterina
Dehidropterina
Trifosfato
NAD+ NAD+ +H
Melanina
Epinefrina
Tiroxina
Ac. Fenilláctico Ac. Fenilacetato
Ac. Fenilpirúvico
OH H 2O
23
1. FENILALANINAHIDROXILASA (FAH)
2. DEHIDROPTERINA REDUCTASA (DHPR)
3. DEHIDROPNEOPTERINA SINTETASA
4. NAD+ (Nicotina Adenina Dinucleótido)
1
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CLASIFICACICLASIFICACI ÓÓN DE LAS HIPERFENILALANINEMIASN DE LAS HIPERFENILALANINEMIAS
CARACTERCARACTER DDÉÉFICIT FICIT ENZIMATICOENZIMATICO FA SANGUINEAFA SANGUINEA CARACT. CARACT.
CLCL ÍÍ NICASNICAS TRATAMIENTOTRATAMIENTO
HFA
BENIGNA
MADUREZ ENZIMÁTICA RETARDADA
INICIO >2-6 mg/dl NORMAL
DIETA HIPOPROTEICA SUPLEMENTO
VIT. C
HFA PERSISTENT
E
> 3% ACTIV. DE FAH
INICIO
>10mg/dl NORMAL NINGUNO
PKUCLÁSICA
AUSENCIA FAH >20 m/dl RM y SIGNOS CARACTERIST.
FA 250-500 mg/día
DÉFICIT
DHPRDÉFICIT DEL
COFACTOR DHPR > 20 mg/dl RM y ESTIGMAS CARACTERIST.
NO RESPONDE A LA DIETA.DISM. FA
ADMIN. COFAC
PKU
MATERNAPKU CLÁSICA EN
LA MADRE > 10 mg/dl
MICROCEFALIA
RM. CARDIOPATÍA
CONGÉNITA EN EL FETO
DIETA IGUAL PKU CLÁSICA
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FENILCETONURIA (PKU)
••Olor a moho (Humedad)Olor a moho (Humedad)•Piel seca•Irritabilidad•Vómitos••Cabello claroCabello claro••Piel blancaPiel blanca••Eczema rebelde a tto.Eczema rebelde a tto.•Escleras azules•Convulsiones•Hiperactividad•Trastornos de conducta•Retardo en el desarrollo psicomotor••RM profundoRM profundo
Locus: 12(q22q24)Locus: 12(q22q24)
FENOTIPO
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DIETA PKU:DIETA PKU:
• PROHIBE: carne, leche y derivados,
pollo, pescados, mariscos, leguminosas
(por su alto contenido de FA)
• Los cereales, frutas y verduras deben
ser controlados.
• El niño debe tomar LECHE LIBRE FA.
ERR0RES INNATOS DEL METABOLISMO
�Mantener niveles plasmáticos de FA: entre 2 y 6 mg/dl
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ENFERMEDADES DE HARENFERMEDADES DE HAR
��ALBINISMO OCULOCUTANEOALBINISMO OCULOCUTANEO
��ANEMIA FALCIFORMEANEMIA FALCIFORME
��ENF. TAYENF. TAY --SACHSSACHS
��RIRI ÑÑON POLIQUISTICOON POLIQUISTICO
��SINDROME DE MECKELSINDROME DE MECKEL
��GALACTOSEMIAGALACTOSEMIA
��HIPERPLASIA SUPRARENAL CONGHIPERPLASIA SUPRARENAL CONG ÉÉNITANITA
��MUCOPOLISACARIDOSISMUCOPOLISACARIDOSIS
��DALTONISMO (ceguera azDALTONISMO (ceguera azúúl)l)
��FORMA RECESIVA DE OSTEOGENESIS IMPERFECTAFORMA RECESIVA DE OSTEOGENESIS IMPERFECTA
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PATRONES DE HERENCIA DOMINANTE PATRONES DE HERENCIA DOMINANTE LIGADA AL CROMOSOMA LIGADA AL CROMOSOMA ““ XX””
Hombres y mujeres afectados en la misma proporción
El varón manifiesta la enfermedad de manera uniforme en cuanto a la gravedad, en la mujer es variable.
CRCRÍÍ TERIOSTERIOS
El varón afectado no transmite la enf. a sus hijos varones.
AFECTADO: AFECTADO: XX ** YY
AFECTADO: AFECTADO: XX ** XX* Raquitismo resistente a la vitamina D
* Síndrome de Rett
* OTC
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PATRONES DE HERENCIA RECESIVA PATRONES DE HERENCIA RECESIVA LIGADA AL CROMOSOMA LIGADA AL CROMOSOMA ““ XX””
CRCRÍÍ TERIOSTERIOS:
* La incidencia del rasgo es mucho mayor en varones que en mujeres.
* El varón afectado transmite el gen alterado a todas sus hijas.
El gen puede transmitirse a través de una serie de mujeres portadoras.
•Las mujeres heterocigotas generalmente no están afectadas, pero algunas pueden expresar la alteración en grado variable.
•Ej. DALTONISMO (ceguera rojo y verde)
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DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNEDISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE
CITOGENCITOGEN ÉÉTICAMENTETICAMENTE ::
��HERENCIA Ligada al cromosoma XHERENCIA Ligada al cromosoma X
��Gen. Xp21.3Gen. Xp21.3
��Gen de la proteGen de la proteíína afectada: DISTROFINA na afectada: DISTROFINA
��UbicaciUbicacióón: Membrana celular (sarcolema) n: Membrana celular (sarcolema)
de las cde las céélulas musculares estriadas, lulas musculares estriadas,
esquelesquelééticas, y cardiacas. ticas, y cardiacas.
FRECUENCIA:FRECUENCIA:
1/3000 RNV VARONES1/3000 RNV VARONES
![Page 27: Trastornos Monogenicos Modificado 2011-Usmp](https://reader034.fdocumento.com/reader034/viewer/2022051312/547aed41b479598a098b4c65/html5/thumbnails/27.jpg)
PSEUDOHERMAFRODITISMO
MASCULINO
![Page 28: Trastornos Monogenicos Modificado 2011-Usmp](https://reader034.fdocumento.com/reader034/viewer/2022051312/547aed41b479598a098b4c65/html5/thumbnails/28.jpg)
PSEUDOHERMAFRODITISMO MASCULINO
• Genitales externos femeninos
ó ambigüos, vagina corta.
No útero ni ovarios
* Gónadas : Testículos normales
* CARIOTIPO: 46,XY
* CAUSAS:
• Deficiencia en cantidad o calidad de testosterona producida
• Defecto de los receptores celulares para andrógenos.
SÍNDROME DE FEMINIZACIÓN TESTICULAR o INSENSIBILIDAD CONGÉNITA A LOS ANDRÓGENOS
![Page 29: Trastornos Monogenicos Modificado 2011-Usmp](https://reader034.fdocumento.com/reader034/viewer/2022051312/547aed41b479598a098b4c65/html5/thumbnails/29.jpg)
PATRPATRÓÓN DE HERENCIA LIGADO AL N DE HERENCIA LIGADO AL CROMOSOMA CROMOSOMA ““ YY””
CRITERIOSCRITERIOS :
* Sinónimo: HERENCIA HOLANDRICA .
* Los varones transmiten el gen afectado solo a sus hijos varones, nunca a las hijas.
* Las mujeres no sufren la enfermedad ni la transmiten.
Hipertricosis
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![Page 31: Trastornos Monogenicos Modificado 2011-Usmp](https://reader034.fdocumento.com/reader034/viewer/2022051312/547aed41b479598a098b4c65/html5/thumbnails/31.jpg)
HERENCIA POLIGHERENCIA POLIG ÉÉNICA (Multifactorial)NICA (Multifactorial)
F. GENF. GENÉÉTICO TICO ++ F. AMBIENTALF. AMBIENTAL TRASTORNOTRASTORNO
SUCEPTIBILIDAD GENSUCEPTIBILIDAD GEN ÉÉTICATICA
MALF. LIMITADO A UN SOLO ÓRGANO /SÍSTEMA:Hendiduras facial (labio y paladar hendido). Espina bífida (defectos del tubo neural)Hidrocefalia AnencefaliaDefectos cardiacos. Onfalocele. Luxación de cadera. Estenosis pilórica. Malformaciones del tracto urinario Cardiopatías
INTERACCIINTERACCI ÓÓNN
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HERENCIA POLIGÉNICA
�Muchas enfermedades tienen TENDENCIA FAMILIAR
�Factores: GENÉTICOS + AMBIENTALES
�Genes implicados tienen efecto aditivo
�No hay genes dominantes ni recesivos con respecto al otro.
�Sin patrón de herencia definido
�2 – 4% se presentan en familiares de individuos afectados
�Ejm.: Presión arterial
Talla
Color de la piel
Inteligencia
Tamaño de los ojos, etc.
![Page 33: Trastornos Monogenicos Modificado 2011-Usmp](https://reader034.fdocumento.com/reader034/viewer/2022051312/547aed41b479598a098b4c65/html5/thumbnails/33.jpg)
ENFERMEDADES DE HERENCIA POLIGENFERMEDADES DE HERENCIA POLIG ÉÉNICANICA
�Diabetes mellitus
�Epilepsia
�Glaucoma
�Enf. Cardiaca isquémica
�Obesidad
�Huellas digitales
HEREDABILIDADHEREDABILIDAD :
�Esquizofrenia 85%
�Asma 80%
�Labio leporino 76%
�Hipertensión Arterial 65%
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![Page 35: Trastornos Monogenicos Modificado 2011-Usmp](https://reader034.fdocumento.com/reader034/viewer/2022051312/547aed41b479598a098b4c65/html5/thumbnails/35.jpg)
1.1. AFECCIONES AFECCIONES
MITOCONDRIALESMITOCONDRIALES
![Page 36: Trastornos Monogenicos Modificado 2011-Usmp](https://reader034.fdocumento.com/reader034/viewer/2022051312/547aed41b479598a098b4c65/html5/thumbnails/36.jpg)
MUTACIONESMUTACIONESY Y
DELECIONESDELECIONES
•16,569 pb
•37 genes
2 ARNr2 ARNr
22 ARNt22 ARNt
13 polip13 polipééptidos de ptidos de
cadena respiratoriacadena respiratoria
![Page 37: Trastornos Monogenicos Modificado 2011-Usmp](https://reader034.fdocumento.com/reader034/viewer/2022051312/547aed41b479598a098b4c65/html5/thumbnails/37.jpg)
HERENCIA MITOCONDRIALHERENCIA MITOCONDRIAL
�Herencia materna�Afecta a tejidos dependientes de energía en forma de ATP: corazón, cerebro, músculo , oído.
El fenotipo dependerá: �Gene(s) implicados > Tipo de mutación�% de mitocondrias normales vs anormales�Tejido implicado
![Page 38: Trastornos Monogenicos Modificado 2011-Usmp](https://reader034.fdocumento.com/reader034/viewer/2022051312/547aed41b479598a098b4c65/html5/thumbnails/38.jpg)
HERENCIA MITOCONDRIALHERENCIA MITOCONDRIAL
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES HEREDADOS MAS FRECUENTES:
�NEUROPATIA OPTICA HEREDITARIA DE LEBER (LHON)
�MELAS (encefalopatía, acidosis láctica, episodios seudo isquémicos)
�MERRF (Epilepsia mioclónica, miopatía mitocondrial)
�OFTALMOPLEJIA CRONICA PROGRESIVA EXTERNA (ptosis)
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2. AFECCIONES DEBIDO A 2. AFECCIONES DEBIDO A
IMPRINTING GENIMPRINTING GEN ÉÉTICOTICO
![Page 40: Trastornos Monogenicos Modificado 2011-Usmp](https://reader034.fdocumento.com/reader034/viewer/2022051312/547aed41b479598a098b4c65/html5/thumbnails/40.jpg)
SINDROME DE ANGELMANSINDROME DE ANGELMAN
Retardo mental severo, hipotonía, ausencia de lenguaje, convulsiones,
ataxia, microcefalia y/o braquicefalia, facie típica con mueca de risa, macrostomía y prognatismo
F: 1/12.000 - 20.000 RN
SINDROME DE PRADER WILLISINDROME DE PRADER WILLI
Hipotonía congénita, hipogenitalismo e hipogonadismo, hiperfagia con obesidad de inicio en edad preescolar, talla baja, manos y pies pequeños y retardo mental
F: 1/10.000 - 15.000 RN
46,XY,del(15)(q11q13)46,XY,del(15)(q11q13)
![Page 41: Trastornos Monogenicos Modificado 2011-Usmp](https://reader034.fdocumento.com/reader034/viewer/2022051312/547aed41b479598a098b4c65/html5/thumbnails/41.jpg)
3. AFECCIONES POR 3. AFECCIONES POR
DISOMIAS UNIPARENTALESDISOMIAS UNIPARENTALES
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DISOMIA UNIPARENTALDISOMIA UNIPARENTAL
AMBOS CROMOSOMAS DE UN PAR, DERIVAN DE UNO DE SUS PROGENITORES
> FIBROSIS QUÍSTICA
> SPW ------ 25% DUM
> SA ------ 02% DUP
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DISOMIA UNIPARENTALDISOMIA UNIPARENTAL
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4. AMPLIFICACI4. AMPLIFICACI ÓÓN DE N DE
TRIPLETESTRIPLETES
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EXPANSIEXPANSIÓÓN DE TRIPLETESN DE TRIPLETES
* DISTROFIA MIOTÓNICA (HAD) cr. 19
CGG > 50 repeticionesCGG > 50 repeticiones
* * ENF. DE HUNTINGTON
CAG > 40 repeticionesCAG > 40 repeticiones
* SINDROME X FRÁGIL
CGG > 200 repeticiones
A mayor número de repeticiones:
La enf. se presentará a menor edad y > gravedad.
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SINDROME DE DE ““ XX”” FRAGILFRAGIL
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SINDROME DE SINDROME DE ““ XX”” FRAGILFRAGIL
Genealogía de una familia con Retardo Mental
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27.327.3
46,Y,fra(X)(q27.3)46,Y,fra(X)(q27.3)
SINDROME DESINDROME DE““ XX”” FRAGILFRAGIL
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SINDROME SINDROME ““ XX”” FRAGILFRAGILMOLECULARMOLECULAR
Categoría Nº de CGGs Metilación FMR-1 Mujeres VaronesEstable 6 – 45 No metilado No afectadas No afectadosZona gris 45 – 55 No metilado No afectadas No afectadosPremutación 55 – 200 No metilado Gral no afectadas Gral no afectadosMut. Completa >200 Metilado Afectadas el 50% Todos afectados
5555
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5. MOSAICISMO GERMINAL5. MOSAICISMO GERMINAL
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MOSAICISMO GERMINALMOSAICISMO GERMINAL
� Individuo que posee dos o más líneas
celulares genéticamente diferentes, resultado de una
mutación durante la proliferación y diferenciación de la
línea germinal.
Ej. Osteogénesis imperfecta, DMD
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6. MOSAICISMO SOMÁTICO
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MOSAICISMO SOMÁTICO
Mutación que se produce durante el desarrollo embrionario y afecta la morfogénesis, y el desarrollo embrionario.
Los individuos afectados no tienen el gen mutado en todas sus células y los síntomas
Dependerá: Etapa en la que se produce,
Linaje de la cél. en que se origina
Ej.: NF tipo I , DMD.
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