FARMACOLOGÍA DE LA TRIPANOSOMIASIS

Tripanosomiasis americana:

Conocida como enfermedad de Chagas, es causada por la infección con un parásito protozoario de la familia Trypanosomatidae, Trypanosoma cruzi, descrito por RJ Chagas(médico brasileño, 1909), quien le puso este nombre en honor a su profesor Osvaldo Cruz. Afecta principalmente a los habitantes del sur y el suroeste de los Estados Unidos hasta el centro de Argentina y Chile.

La forma infectante de T cruzi, es transmitido a los hombres o mamíferos (hospederos definitivos) a través de las materias fecales del vector, representado por los insectos hemípteros de la familia Reduviidae, triatominos hematófagos(hospederos intermediarios); siendo las especies transmisoras más extendidas en Sud America: Rhodnius prolixus, Triatoma infestans y Panstrongylus geniculatus, cuyos nombre vulgar es “chinches besadores ” o "vinchuca"( Argentina y Chile), “pito"(Colombia), "chipo" (Venezuela)y "barbeiro"(Brasil); pueden introducirse en el organismo a través del orificio de la picadura, heridas o escoriaciones de la piel, o atravesando la mucosa ocular, nasal o bucal. La transmisión también puede producirse congénitamente o a través de transfusión de sangre o trasplante de órganos.

El ciclo de vida de T. cruzi es complejo, consta de 3 principales formas de desarrollo:

Epimastigotes: Forma extracelular y no infecciosa, se encuentra en el intestino medio de los insectos vectores, donde se multiplican por fisión binaria.

tripomastigotes metacíclicos : se encuentran en el intestino posterior (recto del insecto) tienen la capacidad de infectar células de mamíferos.

Amastigotes: Se encuentran en el ser humano o mamífero, se multiplica intracelularmente formando pseudoquistes luego se transforman en tripomastigotes cuando pasan al torrente sanguíneo.

La enfermedad de Chagas se caracteriza clínicamente por la existencia de tres fases: aguda, latente y crónica. Esta última por lo general presenta miocarditis severa, y menos frecuentemente, agrandamiento de las vísceras hueca (cólon, esófago, estómago, etc).

Fármacos usados contra la Tripanosomiasis americana:

NIFURTIMOX: (del grupo de los nitrofuranos)

Farmacodinamia y mecanismo de acción:

Son tripanocidas contra las formas de tripomastigote y amastigote de T.cruzi.

Actúa inhibiendo la enzima tripanotiona reductasa (sistema enzimático antioxidante del parásito), el fármaco tiene la capacidad de ser activado por la reducción parcial hasta aniones de radical nitro. En esta condición, la transferencia de electrones a partir del fármaco activado regenera el

nitrofurano nativo y forma aniones de radicales superoxido y otras especies de oxígeno reactivas como el peróxido de hidrógeno y el radical hidroxilo. Las reacciones de los radicales libres con las macromoléculas celulares daña las células, lo cual incluye en ello peroxidación de lípidos y daño de la membrana, inactivación de enzimas (necesarias para el metabolismo de los glúcidos y para la síntesis proteica, especialmente oxidando los radicales SH, y sobre las enzimas flavoproteicas y su relación con el citocromo C) y daño a DNA.

Farmacocinética:

Se absorbe satisfactoriamente después de haberse ingerido (vía oral) y después de unas 3.5 horas aparece sus niveles máximos en plasma que son pequeñas concentraciones, experimenta biotransformación rápida (efecto de primer paso) encontrándose niveles elevados de metabolitos no identificados en el plasma desconociéndose si estos tienen actividad tripanocida; se excreta por la orina menos del 0.5% de la dosis, tiene una vida media de 3h.

Toxicidad y efectos secundarios:

Los niños toleran el Nifurtimox mejor que los adultos. Pueden producir reacciones de hipersensibilidad (dermatitis, fiebre, ictericia, infiltrados pulmonares y anafilaxia), complicaciones gastrointestinales (náuseas, vómitos, pérdidas ponderales) y del sistema nervioso periférico y central (mialgias, neuropatía periférica, cefaleas, perturbaciones psíquicas, parestesias, polineuritis, exitabilidad e insomio) dependientes de la dosis, la edad y el tiempo de tratamiento. También se han registrado leucopenia y disminución de espermatozoides.

Contraindicaciones:

No hay contraindicaciones absolutas debido a la escasez de fármacos pero se aconseja vigilancia en pacientes con antecedentes de: daños cerebrales, tendencia a síndromes convulsivos (epilepsias, psicosis, alteraciones graves de la conducta), afecciones alérgicas con manifestación cutánea, abuso crónico de medicamentos y alcohol. A pesar de no haber comprobado su efecto embriotóxico no se recomienda en el embarazo.

Preparados y dosis:

Nombre comercial: LAMPIT® de laboratorio BayerFormas farmacéuticas: Tabletas o comprimidos de 20, 30 y 120 mg.

Dosis diaria: Para niños: De 15.0 a 20.0 mg/kg de peso durante 90 días. En adolescentes: De 12.5 a 15.0 mg/kg de peso durante 90 días. En adultos es de 8 a 10 mg/kg de peso diario, repartidos en tres o cuatro tomas durante 90- 120 días

Es posible reducir la irritación gastrointestinal si se administra simultáneamente una preparación de hidróxido de aluminio. Importa que el paciente evite el alcohol, ya que éste puede aumentar la incidencia y la gravedad de los efectos adversos. Cualquiera que sea la dosis diaria, habrá que reducirla si el paciente presenta pérdida de peso, trastornos neurológicos u otras manifestaciones de intolerancia.

Indicaciones terapéuticas:

Período agudo de la enfermedad de Chagas (infección por Tripanosoma cruzi), especialmente en niños y adolescentes. El tratamiento en adultos, debe ser tenido en cuenta con reservas, por cuanto continúan los ensayos clínicos destinados a establecer las bases de efectividad, y especialmente de la tolerancia.

BENZNIDAZOL: del grupo de los nitroimidazoles

Farmacodinamia y mecanismo de acción:

Igual que el Nifurtimox actúa bloqueando la síntesis de ácidos nucleicos (ARN) y proteínas; pero se metaboliza en menor grado a radicales.

Farmacocinética:

Se absorbe rápidamente por el tracto digestivo. A las 2-4 horas se alcanzan las concentraciones plasmáticas máximas, tiene una semivida de 12 horas aproximadamente, se metaboliza parcialmente en el organismo y todos los metabolitos se eliminan rápidamente por la orina y las heces.

Toxicidad y efectos secundarios:

Durante las primeras dos semanas de tratamiento pueden aparecer náuseas erupciones cutáneas por lo general benignas; si son graves y van acompañadas de fiebre y púrpura habrá que suspender definitivamente el tratamiento.

En relación con la dosis pueden aparecer parestesias o polineuritis periférica que obligan a suspender el tratamiento. También puede aparecer leucopenia, trombocitopenia y, en raros casos agranulocitosis.

Contraindicaciones:

Se consideran contraindicaciones relativas, las enfermedades hepáticas, renales, hematológicas y neurológicas. Durante el embarazo el tratamiento debe aplazarse hasta después del primer trimestre. A partir de entonces se debe aplicar inmediatamente a fin de evitar el riesgo de transmisión congénita.

Preparados y dosis:

Nombre comercial: ABARAX® (industria Argentina) o RADANIL® (Roche)

Formas farmacéuticas: tabletas o comprimidos de 50 y 100mg

Dosis diaria: Pacientes adultos, 5-7 mg/kg por vía oral en dos tomas, administradas a diario durante 60 días. En pacientes niños (hasta 12 años), 10 mg/kg por vía oral en dos tomas, administradas a diario durante 60 días.

El tomar bebidas alcohólicas u otras preparaciones que contengan alcohol (por ejemplo, elixires, jarabes para la tos, tónicos) mientras está tomando este medicamento puede causar dolor de estómago, náuseas, vómitos, dolor de cabeza, sofocos o enrojecimiento de la cara.

Indicaciones terapéuticas:

Es el fármaco preferido por tener menos efectos tóxicos que el Nifurtimox para el tratamiento de la tripanosomiasis americana aguda con índices de curación del 80-90%. En la etapa crónica aplaca los síntomas y también se obtienen curas parasitológicas pero en menos cantidad.

Tripanosomiasis africana:

Enfermedad del sueño, está restringida a ese continente, es producida por dos especies de T. brucei. Los parásitos son trasmitidos por la picadura de la mosca del género Glossina, "tse-tsé"(macho o hembra), infectada con el parásito a través de su saliva.

La tripanosomiasis humana africana tiene dos formas dependiendo del parásito involucrado:

Trypanosoma brucei gambiense, encontrado en África Central y África Occidental. Representa más del 90% de los casos y causa una infección crónica apareciendo recién los síntomas cuando el sistema nervioso central está afectado.

Trypanosoma brucei rhodesiense se encuentra en África Oriental y la región sur del continente, representa menos del 10% de los casos y causa infección aguda. Con evidencia temprana de los síntomas. La enfermedad progresa rápidamente e invade el sistema nervioso central.

Los mosquitos "tse-tsé" succionan los tripomastigotes circulantes en la sangre del hombre y de los animales infectados, los ingieren y posteriormente se multiplican de manera intensa por 15 días en su intestino medio y posterior donde se encuentran tripomastigotes y epimastigotes, luego migran a los conductos de las glándulas salivales donde se adhieren y vuelven a multiplicarse, siendo inyectados al torrente sanguíneo del hombre u otros reservorios (cerdos, perros, ganado y ciervos) en la siguiente picadura.

Después de la entrada, los parásitos van a la sangre, a los ganglios linfáticos y luego a las vísceras. La localización más importante es en el sistema nervioso central por lo que los principales síntomas de esta enfermedad son neurológicos

Fármacos usados contra la Tripanosomiasis africana:

Antes de iniciar el tratamiento es importante establecer si el SNC está afectado o si los parásitos sólo están en el torrente sanguíneo. En esta última los fármacos de elección son la suramina o la pentamidina, eficaces contra las formas sanguíneas; pero atraviesan mal la BHE. Si el SNC se halla afectado el fármaco de elección es el Melarsoprol, compuesto arsenical que penetra en el cerebro. Otras alternativas son la Eflornitina y el Berenil (usado en veterinaria).

SURAMINA

Es una sulfonaftilamina, se introdujo en la farmacoterapia en 1920, es el tratamiento de primera opción para tratar la tripanosomisis rodesiana en etapa inicial (hemolinfática). Causa Insuficiencia suprarrenal lo cual es útil para tratar la hiperfunción supararrenal, además posee actividad antiproliferativa (antineoplásica), útil para tratar carcinoma de corteza suprarrenal y diversos tumores metastásicos de otro tipo y principalmente tiene actividad antiparasitaria.

Farmacodinamia y mecanismo de acción:

Es un tripanocida de acción relativamente lenta, se desconoce su mecanismo de acción, es posible que su efecto tóxico selectivo sea consecuencia de la capacidad del parásito de captar el fármaco ligado a proteínas (LDL) y mediado por receptor por endocitosis y luego es liberado por las proteasas lisosomales.

Posiblemente inhibe una oligopeptidasa serínica citosólica, también la reductasa de dihidrofolato, la cinasa de timidina y algunas enzimas glucolíticas involucradas en su mecanismo energético (glicerol-3-fosfato-oxidasa y la glicerol-3-fosfato-deshidrogenasa). La suramina en sinergia con la eflornitina posiblemente inhibe la síntesis de las poliaminas. También tiene acción microfilaricida que se utiliza para tratar la oncocercosis.

Farmacocinética:

La Suramina no es absorbida después de ingerida por lo que se administra por vía endovenosa para evitar la inflamación local y la necrosis que acompaña a las inyecciones subcutáneas o intramusculares. Se liga el 99.7% al suero y tiene una vida media de 90 días por lo que es utilizada en la profilaxia de la tripanosomiasis africana; no es metabolizada de manera apreciable por lo que se evidencia una eliminación del 80% por los riñones.

Se encuentra en menor proporción en los tejidos que en el plasma, penetra en poquísima cantidad en el SNC.

Toxicidad y efectos secundarios:

Las reacciones adversas afectan con mayor intensidad a sujetos debilitados o desnutridos.

Es poco frecuente la reacción inmediata más grave, idiosincrásica, que consiste en náuseas, vómitos, choque, colapso, inconciencia y a veces la muerte, otras reacciones inmediatas son malestar generalizado, vómitos, diarrea, fatiga, episodios febriles con escalofríos por la destrucción del parásito, dolor abdominal, edema y erupciones por hipersensibilidad cutánea

El uso de varias dosis causa manifestaciones neurológicas tardías como cefalea, sabor metálico, parestesias y neuropatía periférica; y toxicidad en los riñones representada por la albuminuria. La utilización de dosis altas por largo tiempo en la quimioterapia causa coagulopatías.

También se ha observado anormalidades laboratoriales (leucopenia, agranulocitosis, trombocitopenia, proteinuria y mayores niveles de creatinina,transaminasas y bilirrubina en plasma ) en personas con SIDA.

Precauciones y Contraindicaciones:

Debe administrarse bajo supervisión médica y será interrumpido en pacientes que sufran una reacción anafiláctica tras las primeras dosis. No debe administrarse este producto a los ancianos, las personas enfermizas o los sujetos con una enfermedad hepática o renal grave, debido a que no soportaran los efectos. Durante el embarazo su uso es preferido antes que el Melarsoprol

Durante el tratamiento deben hacerse análisis de orina. Una proteinuria moderada sugiere la necesidad de reducir la dosis, pero una intensa con eliminación de cilindros obliga a suspender el tratamiento.

La hiperestesia palmar y plantar puede ser un signo que presagie la aparición de neuritis periférica.

Indicaciones terapéuticas:

Se usa en la fase precoz o hemolinfática de la tripanosomiasis africana (no penetra en el sistema nervioso central). De primera elección en caso de T. b. rhodesiense y de segunda elección en caso de T. b. gambiense (pentamidina es la primera elección). Se usa menos frecuentemente en el tratamiento de la oncocercosis. No se ha observado resistencia al fármaco y por ello es también útil para la profilaxia pero no en personas que realizarán viajes breves o cortos a zonas endémicas porque los efectos tóxicos del fármaco superan el riesgo de contagiarse. También se puede administrar antes de comenzar el uso de melarsoprol para así disminuir el peligro de la encefalopatía reactiva que surge con dicho arsenical.

Preparados y dosis:

Se utiliza en solución acuosa intravenosa al 10% en los adultos, se administra una dosis inicial de 100-200 mg cada 24-48 horas y si se tolera se continúa el tratamiento con 1g por semana durante 5 semanas o en los días 1,3,7,14 y 21; en niños las dosis es de 20mg/kg.

PENTAMIDINA

Es una diamina aromática con carga positiva identificada en 1937 de forma casual en la búsqueda de compuestos hipoglucemiantes que pudieran deteriorar el mecanismo energético de parásitos. Se utiliza para tratar la infección incipiente de T. b. gambiense.

Farmacodinamia y mecanismo de acción:

Ejercen efecto tóxico en diversos protozoos. Se desconoce el mecanismo de acción de las diamidinas. En T. brucei las diamidinas se concentran por medio de un sistema de captación de alta afinidad que depende de energía hasta alcanzar concentraciones milimolares en las células, lo cual es esencial para su eficacia. La captación de diamidinas depende de muchos transportadores

por lo cual existe poca resistencia a ella. El transportador de diamidinas mejor definido es el de purina (P2) adenina y adenosina utilizado por los arsenicales basados en melaninas lo cual explica la resistencia cruzada a las diamidinas que presentan algunas cepas resistentes a arsenicales.

Las diamidinas hidrófobas con carga positiva pueden ejercer sus efectos tripanocidas al reaccionar con diversos blancos intracelulares de carga negativa como los fosfolípidos de membrana, enzimas, RNA y DNA. Con el cual se combina o intercala inhibiendo la replicación del quinetoplasto (mediado por la inhibición de la topoisomerasa II) del protozoo, también se ha descubierto una inhibición de la biosíntesis de poliaminas.

Farmacocinética:

Cuando se administra por vía intravenosa o intramuscular se acumula en los tejidos y su eliminación se produce en varios días.

La pentamidina es una diamidina aromática formulada en una sal de isetionato. La pentamidina se administra sólo por vía parenteral. El fármaco abandona la circulación con rapidez y tiene una vida media inicial de casi 6 h, pero se une con avidez a los tejidos (hígado, riñones, suprarrenales y bazo). Por consiguiente, la pentamidina se acumula y elimina con gran lentitud; tiene una vida media de eliminación de casi 12 días. Se puede detectar e! fármaco en la orina seis o más semanas después del tratamiento. En el sistema nervioso central sólo aparecen cantidades mínimas de pentamidina, de manera que no es eficaz contra la tripanosomiasis africana que afecta al sistema nervioso central. La pentamidina también puede inhalarse como polvo nebulizado para prevenir la neumocistosis. La absorción en la circulación general después de la inhalación al parecer es mínima.

Toxicidad y efectos secundarios:

La pentamidina es un fármaco muy tóxico y se presentan efectos adversos en casi un 50% de los pacientes que reciben dosis normales al día. La administración intravenosa rápida puede dar lugar a hipotensión grave, taquicardia, mareos, disnea, de manera que se debe administrar lentamente (en el transcurso de 2 h) y los pacientes deben estar en decúbito y vigilarse estrictamente durante el tratamiento. La inyección intramuscular suele acompañarse de dolor en la zona de inyección y pueden presentarse abscesos estériles. Son frecuentes los efectos tóxicos pancreáticos. La hipoglucemia por liberación inadecuada de insulina suele aparecer cinco a siete días después de iniciado el tratamiento. Puede persistir durante días o varias semanas y puede ir seguida de hiperglucemia. También es frecuente la insuficiencia renal reversible.

Otros efectos adversos consisten en exantema, sabor metálico, fiebre, síntomas gastrointestinales, pruebas funcionales hepáticas anormales, pancreatitis aguda, hipocalciemia, trombocitopenia, neutropenia, alucinaciones y arritmias cardiacas. La pentamidina inhalada en general se tolera bien pero puede causar tos, disnea y broncoespasmo.

Precauciones y Contraindicaciones:

En casos de hipersensibilidad, prolongación del intervalo QT congénito con bradicardia clínicamente significativa, alteraciones electrolíticas, particularmente hipomagnesemia o hipocalemia y asma.

Indicaciones terapéuticas:

Es el fármaco de elección para tratar la etapa hemolinfática inicial de la enfermedad causada por Trypanosoma brucei gambiense ( de África occidental). El fármaco es inferior a la suramina para tratar la enfermedad del sueño de África oriental en las primeras etapas. No se debe utilizar la pentamidina para tratar la tripanosomiasis tardía con afección del sistema nervioso central.

La pentamidina es una alternativa al estibogluconato sódico en el tratamiento de la leishmaniosis visceral y tiene una eficacia similar aunque se ha reportado resistencia. Además se usa en leishmaniosis cutánea pero no se utiliza en forma sistemática para este fin.

También se usa en pacientes con infección pulmonar y extrapulmonar causada por P. jiroveci que no pueden tolerar otros fármacos, teniendo una eficacia un poco menor y más efectos tóxicos que trimetoprim-sulfametoxazol. Además se usa para la profilaxis primaria o secundaria contra la neumocistosis en los individuos inmunodeprimidos.

Preparados y dosis:

Se ha descrito una serie de esquemas de dosificación, que por lo general proporcionan 2 a 4 mg/kg al día o en días alternos hasta un total de 10 a 15 dosis. También se ha utilizado la pentamidina para la quimioprofilaxis contra la tripanosomiasis africana, en dosis de 4 mg/kg cada tres a seis meses.

Leishmaniasis visceral, Intramuscular: 3-4 mg/kg/48 h, máx. 10 inyecciones, si es necesario repetir ciclo. L.Cutánea: 3-4 mg/kg, 1-2 veces/semana

Neumonía: perfusión intarvenosa lenta: 4 mg/kg/24 h, 14 días. En Insuficiencia respiratoria con riesgo vital: 4 mg/kg/24 h, 7-10 días y después 4 mg/kg/48 h, hasta completar ciclo 14 dosis; menos graves: 4 mg/kg/48 h, hasta completar ciclo 14 dosis. Profilaxis neumonía: Vía inhalatoria,

adultos 300 mg 1 vez/mes.

MELARSOPROL

Es un arsenical trivalente derivado del dimercaprol, es el tratamiento de primera opción para la tripanosomiasis africana oriental avanzada del sistema nervioso central y de segunda opción (después de la eflornitina) para la tripanosomiasis africana occidental avanzada.

Farmacodinamia y mecanismo de acción:

Se cree que actúa bloqueando el metabolismo energético del parásito; los arsenicales tienen una alta afinidad por el grupo sulfhidrilo, inhibiendo la piruvatocinasa del parásito y por consiguiente la glucolisis.

Farmacocinética:

Su absorción por vía oral es irregular, por lo que se administra por vía parenteral. Es insoluble en agua por lo que para las inyecciones intravenosas se utiliza en solución en propilenglicol. Es un profármaco y se metaboliza rápidamente hasta la forma de óxido de melarsen que es el elemento activo del fármaco. Atraviesa la BHE y se excreta el 70-80% por las heces y el resto por la orina; se detectan concentraciones significativas en el plasma y le LCR aún a los 34 días.

Toxicidad y efectos secundarios:

El melarsoprol es extremadamente tóxico. Su empleo está justificado sólo por la gravedad de la tripanosomiasis avanzada y la falta de disponibilidad de alternativas. Los efectos adversos inmediatos consisten en fiebre, dolor abdominal y artralgias. El efecto tóxico más importante en 5 a 10% de los pacientes en la primera semana de tratamiento es la encefalopatía reactiva debido a la destrucción de los tripanosomas en el sistema nervioso central. Las consecuencias frecuentes de la encefalopatía son edema cerebral, convulsiones, coma y muerte. Otros efectos tóxicos importantes son nefropatía y cardiopatía al igual que reacciones de hipersensibilidad.

Precauciones y Contraindicaciones:

Se administra solo a personas que puedan ser supervisados hospitalariamente. La dosis se basa en el estado general del paciente y no en su peso corporal. Se ha observado mayor incidencia de encefalopatía en personas en las que se ha iniciado el tratamiento durante un proceso febril. La administración en leprosos puede desencadenar eritema nudoso. Está contraindicado en casos de hipersensibilidad y en epidemias de influenza. En personas con deficiencia de deshidrogenasa de glucosa 6 fosfato se ha observado reacciones hemolíticas. El embarazo no constituye una contraindicación.

Indicaciones terapéuticas:

Es el único fármaco eficaz para tratar la etapa meningoencefalítica tardía de la tripanosomiasis rhodesiense. (para t.b.gambiense en etapa tardía el fármaco de elección es la eflornitina) También es eficaz en la etapa hemolinfática temprana de T. b. gambiense y rhodiense pero por sus efectos tóxicos se reserva sólo para tratar las infecciones de etapa tardía, por este mismo motivo no se usa para profilaxis

Preparados y dosis:

- Trypanosoma brucei gambiense: 2,2 mg/kg/día (intravenosa lenta, máximo 180mg) 10 días consecutivos.

- Trypanosoma brucei rhodesiense: Intravenoso (máximo 180 mg/dosis). Día 1: 0,36 mg/kg.; Día 2: 0,72 mg/kg; Día 3: 1,1 mg/kg. Esperar 7 días y recomenzar: Día 10: 1,4 mg/kg; Día 11: 1,8 mg/ kg; Día 12: 2,2 mg/kg. Esperar 7 días y recomenzar: Día 19: 2,2 mg/ekg; Día 20: 2,9 mg/kg; Día 21: 3,6

mg/kg. Esperar una semana y recomenzar con: 3,6 mg/kg otros 3 días más. Total 10-12 dosis en un mes = 18-25 mg/kg de dosis acumulada.

Para reducir la toxicidad y minimizar la incidencia de encefalopatía puede emplearse previamente al inicio del tratamiento suramina (5-10-15 mg/kg/día, 3 días) con el objeto de reducir la carga parasitaria. Además se puede premedicar con prednisolona (1mg/kg/día) durante todo el tratamiento.

Se debe reducir la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

EFLORNITINA

En la actualidad se usa para tratar la tripanosomiasis gambiense causada por T. b. gambiense , suele tener actividad curativa incluso en las etapas tardías de la infección del SNC resistente a tripanocidas arsenicales. Es ineficaz contra T. b. rhodesiense.

Farmacodinamia y mecanismo de acción:

Es un inhibidor irreversible específico de la ornitina- descarboxilasa, enzima que el parásito usa para la síntesis de poliaminas necesarias para su división celular.

Farmacocinética:

Se administra por las vías intravenosas u oral; después de ingerida su biodisponibilidad es de 54%, en promedio. Unas 4 horas después de la ingestión de una dosis se alcanzan niveles plasmáticos máximos y la semivida de eliminación es de 200 minutos en promedio. El fármaco no se liga a las proteínas plasmáticas pero se distribuye de modo amplio y penetra en el LCR. Más de 80% del fármaco es eliminado por los riñones, en gran medida sin modificaciones.

Toxicidad y efectos secundarios:

Causa efectos adversos graves que desaparecen cuando se interrumpe su empleo. Las complicaciones mas frecuentes en personas que la reciben via endovenosa son anemia, diarrea, leucopenia. Se observan convulsiones al inicio del tratamiento en el 7% de las personas que la reciben y en el menos del 10% aparecen otra complicaciones como trombocitopenia, alopecia, vómitos, dolor abdominal, mareos, fiebre , anorexia, cefaleas.

Precauciones y Contraindicaciones:

Los pacientes deben permanecer hospitalizados y bajo estrecha supervisión durante el tratamiento.

Para comprobar si existen tripanosomas, deben extraerse y examinarse a diario muestras de sangre y aspirados de ganglios linfáticos hasta que los resultados sean negativos durante dos días consecutivos. A continuación deben examinarse una vez a la semana durante todo el tratamiento.

Debido al riesgo elevado de recaídas se recomienda seguir al paciente al menos durante 24 meses.

Está contraindicado en personas con hipersensibilidad a la eflornitina y durante el embarazo y la lactancia.

Indicaciones terapéuticas:

En el tratamiento de tripanosomiasis africana occidental por T. b. gambiense y en pacientes resistentes a arsenicales.

También se usa en el tratamiento alternativo de Pneumocystis y crypstosporidium en pacientes con VIH y en el hirstusmo facial en mujeres > 12 años.

Preparados y dosis:

Para el tratamiento de las Tripanosomiasis por vía intravenosa las dosis recomendadas son las siguientes:

< 35 Kg: 150 mg/kg cada 6 horas durante 14 días, administrado en 2 horas > 35 Kg: 100 mg/kg, cada 6 horas, durante 14 días, administrado en 2 horas

FARMACOLOGÍA DE LA LEISHMANIASIS

La leishmaniasis causada por especies de protozoos de la familia Tripanosomatidae y del género Leishmania, es propia de las regiones tropicales y subtropicales t es Transmitida por la picadura del mosquito phlebotomus (mosca de la arena) hembra infectado.

Existen cuatro tipos y estás son: Leishmaniasis visceral o kala-azar causada por L. donovani; Leishmaniasis mucocutánea o espundia, por L. braziliensis; Leishmaniasis cutánea o botón de oriente por L. trópical, L. mexicana y L. braziliensis y Leishmaniasis cutánea difusa.

Fármacos usados contra la Leishmaniasis

• Los fármacos de primera elección son los antimoniales:

– Trivalentes: tartráto antimónico potásico (esquistosomiasis)– Pentavalentes:

• Estibogluconato sódico (Pentostam ) en Europa.• El antimoniato de N-metilglucamina (Glucantime ®) en el nuevo mundo.

• Otros fáramcos alternativos son:

– Pentamidina– Hidroxistilbamidina– Anfotericina B– Alopurinol– Ketoconazol

– Itraconazol

ESTIBOGLUCONATO SÓDICO (PENTOSTAM)Farmacodinamia y mecanismo de acción:

Tiene acción leishmanicida. Interfiere en la energética de los amastigotes de leishamania. Inhibe la glucolisis y β oxidación de ácidos grasos con la consecuente disminución neta en la generación de GTP Y ATP , también actúa mediante al unión inespecífica del antimonio a los grupos sulfhidrilo de las proteínas (enzimas) del amastigote.

Para crear la forma activa de la droga, Sb (V) debe reducirse a Sb (III).

Farmacocinética:

Se absorben en escasa proporción y lentamente en el tracto gastrointestinal por lo que no se usa por vía oral; se absorben rápidamente por via intramuscular y endovenosa, alcanza sus concentraciones máximas en 1-2 horas y descienden lentamente persistiendo en la sangre 24 horas. Se depositan en el hígado y sobretodo en el bazo, su eliminación (a las 24 horas el 70% de la dosis administrada) es por las heces y por la orina, en dos fases, teniendo una 1° vida media de 2 horas aproximadamente y una 2° vida media de 33 a 76 horas.

Toxicidad y efectos secundarios:

En general es bien tolerado, puede surgir dolor en el sitio de la inyección intramuscular, mialgias tardías y rigidez articular, cambios en los trazos electrocardiográficos (aplanamiento e inversión de la onda T y prolongación de la onda Q-T), incremento de las transaminasas hepáticas.

En el caso de intoxicación subaguda puede causar trastornos gastrointestinales como vómitos y diarrea; manifestaciones cutáneas (alérgicas) como urticaria, reacción semejante a la enfermedad del suero y manifestaciones generales como fiebre, escalofríos, malestar y cefalea.

Precauciones y Contraindicaciones:

El tratamiento está contraindicado durante el embarazo y en personas con problemas hepáticos

Indicaciones terapéuticas:

Está indicado en Leishmaniasis visceral o kala-azar, en Leishmaniasis cutáneas o botón de oriente y Leishmaniasis mucocutánea o espundia.

Preparados y dosis:

En niños la dosis se calculan según el peso corporal siendo 10mg/kg diario expresado en antimonio. En adultos la OMS recomienda una dosificación basada en la cantidad de SbV diario de 20 mg/kg administrados por vía intramuscular o intravenosa (con un máximo al día de 850 mg de SbV) durante 20 días en la forma cutánea y 28 días en la forma mucocutánea y visceral. La

administración intravenosa debe realizarse lentamente diluida en una solución de dextrosa, en agua o suero fisiológico

ANTIMONIATO DE MEGLUMINA (GLUCANTIME)

Farmacodinamia y mecanismo de acción:

Son inhibidas selectivamente numerosas enzimas de Leishmania., inhibiendo la fosfofructoquinasa con un bloqueo subsecuente de la producción de adenosín trifosfato.

Farmacocinética:

Su absorción, distribución y excreción es similar al del estiboglucanato sódico

Toxicidad y efectos secundarios:

Al inicio del tratamiento se pueden presentar: reacciones febriles transitorias acompañadas de escalofríos o sensación de debilidad con sudación, tos y vómito asociados al antimonio. Han sido reportadas raramente: cefalea, malestar general, disnea, rash cutáneo, edema facial, dolor abdominal, modificaciones de las pruebas de función hepática y renal. También se han observado muy raramente casos de pancreatitis.

Puede producir cambios en los trazos electrocardiográficos (inversión de la onda T y prolongación del intervalo QT) dependientes de la dosis y generalmente reversibles.

Además dosis elevadas pueden producir toxicidad renal, hepática, cardiaca y polineuritis.

Precauciones y Contraindicaciones:

Está contraindicado en hipersensibilidad, insuficiencia renal, hepática o cardíaca , durante el embarazo, el antimoniato de meglumina puede ser administrado siempre y cuando el médico tratante considere que los beneficios sobrepasan el riesgo potencial y durante la lactancia aún se desconoce si esta droga es excretada en la leche materna por lo que se debe evitar.

Indicaciones terapéuticas:

Se usa en Leishmaniasis viscerales (Kala azar), cutáneas (Botón de oriente) y mucocutáneas.

Preparados y dosis:

Especialidades: GLUCANTIME (1,5 g. 10 ampollas 5 ml.)

Posologia: Por vía intramuscular profunda en adultos se administra 60-100 mg/kg/día, durante 12-15 días, tras un descanso de 15 días, iniciar una segunda serie con otros 60-100 mg/kg/día durante 12-15 días más. En niños: 1,2 g/10 kg/día ó 2,1 g/20 kg/día durante 12-15 días, tras un descanso de 15 días, iniciar una segunda serie con otros 1,2 g/10 kg/día ó 2,1 g/20 kg/día durante otros 12-15 días más. Para la primera y segunda inyección se debe utilizar la mitad de la dosis especificada.

Referencias bibliográficas

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