UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID1.1. GENERALIDADES. 1.1.1. ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS. El manejo del...

UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID

FACULTAD DE MEDICINA

TESIS DOCTORAL

Irradiación con técnicas de super-precisión en cáncer de páncreas localmenteavanzado: resultados clínicos

MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR

PRESENTADA POR

Bárbara Gabriela Salas Salas

DIRECTORES

Francisco Javier Serrano AndreuFelipe Ángel Calvo Manuel

© Bárbara Gabriela Salas Salas, 2020



TESIS DOCTORAL

IRRADIACIÓN CON TÉCNICAS DE SUPER-PRECISIÓN EN CÁNCER DE

PÁNCREAS LOCALMENTE AVANZADO: RESULTADOS CLÍNICOS

MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR

PRESENTADA POR

BARBARA GABRIELA SALAS SALAS

DIRECTOR

FRANCISCO JAVIER SERRANO ANDREU.

FELIPE ANGEL CALVO MANUEL.



PROGRAMA DE DOCTORADO EN CIENCIAS BIOMÉDICAS

DEPARTAMENTO DE RADIOLOGÍA Y MEDICINA FÍSICA

TESIS PRESENTADA POR EL DOCTORANDO

BARBARA GABRIELA SALAS SALAS

PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR.

MADRID, 2019

IRRADIACIÓN CON TÉCNICAS DE SUPER-PRECISIÓN EN

CÁNCER DE PÁNCREAS LOCALMENTE AVANZADO:

RESULTADOS CLÍNICOS.

TUTOR:

EDUARDO GUIBELALDE DEL CASILLO

DIRECTORES:

FRANCISCO JAVIER SERRANO ANDREU.

FELIPE ANGEL CALVO MANUEL.

TESIS DOCTORAL BARBARA GABRIELA SALAS SALAS

2


CANCER DE PANCREAS LOCALMENTE AVANZADO: RESULTADOS CLÍNICOS 3

A mis gemelas por su compañía,

A mi esposo por su apoyo incondicional.


4



AGRADECIMIENTOS:

Me gustaría expresar el más sincero agradecimiento al Profesor Felipe Calvo, quien

creyó y confió en mi para llevar adelante este proyecto, gracias por permitirme ver lo

valioso de nuestro trabajo a pesar de ser un granito de arena en un campo con mucho por

explorar y demostrar, gracias por infundir capacidad de análisis y perseverancia. Quiero

agradecer a mi director Doctor Fco. Javier Serrano, gracias de corazón; gracias por siempre

estar allí. Sin la ayuda incondicional de ambos este proyecto no sería posible.

Al Profesor Carlo Greco, mil gracias por la gran oportunidad de aprendizaje y

crecimiento profesional que me ha brindado, el trabajar con usted me permitió cambiar mis

paradigmas en Oncología Radioterápica, gracias por enseñarme que siempre podemos

hacerlo mejor por nuestros pacientes.

Quiero agradecer al Servicio de Oncología Radioterápica del H.G.U. Gregorio

Marañón y al Servicio de Radioterapia del Centro Clínico Champalimaud, por permitirme

formarme, disfrutar y madurar profesionalmente.

Gracias a mis compañeros de trabajo tanto en Madrid como en Lisboa, es

impresionante saber que todo el personal involucrado en el trato del paciente oncológico

desde celadores, auxiliares, enfermeras, técnicos, radiofísicos y médicos, hacen que fluya

esta cadena por un excelente trabajo en equipo.

Un agradecimiento especial a Mercedes Muñoz (mi eterna R mayor), por seguir

presente y por brindarme orientación desde mi formación como MIR hasta la actualidad.

También merecen mención mis colegas y amigos Nuno Pimentel, Oriol Pares y

Paula Buitrago, por seguir presentes a pesar de la distancia. Ustedes forman parte de este

proyecto, gracias por su colaboración y apoyo.


6



ACRÓNIMOS Y ABREVIATURAS:

5-FU: 5-fluorouracilo

ACPLA: Adenocarcinoma de páncreas localmente avanzado

ADC: Adenocarcinoma

AHP: Arteria hepática proximal

AMI: Arteria mesentérica inferior

AMS: Arteria mesentérica superior

BED: Dosis biológica efectiva

CapOx: Capecitabina + Oxaliplatino

CBCT: Tomografía Computarizada de Haz Cónico

CHT: Chemotherapy

CI: Confidence interval

CL: Control local (Local control)

CLM: Colimador multiláminas

CPRE: Colangiografía Retrógrada Endoscópica

CRT: Chemoradiotherapy

CTV: Clinical Target Volume

CX: Cirugía

DRR: Digital Reconstructed Radiograph.

ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group listed

EE: Enfermedad estable

EM: Estabilidad metabólica

EORTC: Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer

EUS: Ecoendoscopia ultrasónica

FDG: 18F-fluorodeoxyglucosa

FFF: Flattening filter free (Sin filtro aplanador).

G-CSF: Factor estimulante de colonias de granulocitos

GI: Gastrointestinal

GTV: Gross Tumor Volume (Tumor macroscópico demostrable).

Gy: Gray

HGUGM: Hospital General Universitario Gregorio Marañón.

IC: Intervalo de confianza

IGRT: Image-guided radiation Therapy. (Imagen guiada en radioterapia).

IMRT: Radioterapia de intensidad modulada

IORT: intraoperative radiotherapy.

ITV: Internal Target Volume (Margen de seguridad interno).

LNR: Lymph node ratio (tasa de relación ganglios linfáticos)

LR: Local recurrence

MCE: Muerto con enfermedad

MeV: Megaelectron Voltio

MSE: Muerto sin enfermedad

NCCN: National Comprehensive Cancer Network.

NCI: National Cancer Institute (Instituto Nacional de Cáncer)

OFS: Overall free survival.

OR: Órganos de riesgo

ORR: Overall response rate.

OS: Overal survival.

PE: Progresión de la Enfermedad

PERCIST: PET Response Criteria in Solid Tumors


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PET/TC: Tomografía por emisión de positrones/Tomografía computarizada

PME: Progresión metabólica de la enfermedad

PTV: ITV + SM.

QoL: Quality of life (Calidad de vida)

QT: Quimioterapia

R0: Resección completa macro y microscópica.

R1: Resección completa macroscópica con margen afecto microscópico.

R2: Persistencia macroscópica de enfermedad.

RC: Respuesta completa

RECIST: Response Evaluation Criteria In Solid Tumors

RIO: Radioterapia Intraoperatoria

RL: Recidiva local

RM: Resonancia magnética

RMC: Respuesta metabólica completa

RMP: Respuesta metabólica parcial

RP: Respuesta Parcial

RT: Radioterapia

RTE: Radioterapia externa

RTOG: The Radiation Therapy Oncology Group

RTQT: Radioquimioterapia

SC: Subcutánea.

SEER: Surveillance Epidemiology and End Results

SEOM: Sociedad Española de Oncología Médica

SEOR: Sociedad Española de Oncología Radioterápica.

SG: Supervivencia global

SIB: Simultaneous-integrated boost (Sobreimpresión de dosis simultanea)

SLE: Supervivencia libre de enfermedad

SLP: Supervivencia libre de progresión

SLPL: Supervivencia libre de progresión local

SM: Set up Margin (Margen de seguridad por incertidumbres en el tratamiento)

SOMA/LENT: Escala de toxicidad (Subjetive, Objetive, Management and Analytic) / (The Late Effects on

Normal Tisues)

SUL: Lean body mass (Masa corporal magra)

SUV: Standard Uptake Value (valor estandarizado de captación).

TC 4D: Tomografía computarizada en 4 dimensiones

TC: Tomografía computarizada

Tc:Tronco celíaco

TRG: Tasas de respuesta global

VCE: Vivo con enfermedad

VCI: Vena cava inferior

VMAT: Volumetric modulated arc therapy

VMS:Vena mesenterica superior

VP: Vena porta

VSE: Vivo sin enfermedad



“En todos los asuntos humanos hay esfuerzos, y hay resultados, y la

fortaleza del esfuerzo es la medida del resultado”

James Allen (1864-1912)

Escritor filosófico británico.


10



ÍNDICE:

1. INTRODUCCIÓN. ……………………………....................……………………...…………. 15

1.1. GENERALIDADES. ………………………………………….................………...…….…. 17

1.1.1. ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS. ...………………………………………………………....................... 17

1.1.2. EMBRIOLOGÍA E HISTOPATOLOGÍA. ...………………………........................…...……………………. 18

1.1.3. ANATOMÍA DEL PANCREAS ...………………………........................…................................................... 22

1.1.4. DIAGNOSTICO Y ESTADIFICACIÓN ...………………………...........................….................................... 27

1.1.4.1. DIAGNOSTICO...………………………...........................…...……………………...………………… 27

1.1.4.2. ESTADIFICACIÓN .…………………................................……………………………………………. 36

1.2. TRATAMIENTO DEL CANCER DE PANCREAS .…...……...….....................……..… 37

1.2.1. TRATAMIENTO QUIRÚRGICO EN ENFERMEDAD PRECOZ, EN TUMORES LOCALMENTE AVANZADOS

RESECABLES Y RESECABLES LÍMITE...……………………………………………..........................…………

39

1.2.2. TRATAMIENTO ADYUVANTE POSTOPERATORIA .............………………………………………………………. 47

1.2.2.1 QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE CON O SIN RADIOTERAPIA…………………………...………………. 48

1.2.3. TRATAMIENTO NEOADYUVANTE …………………..............…….………………………………………….…………… 51

1.2.3.1 QUIMIOTERAPIA Y RADIOTERAPIA PREOPERATORIA EN TUMORES LOCALMENTE AVANZADOS

RESECABLES Y BORDERLINE…………………….………………………………………………………………………………….

51

1.2.3.2 QUIMIOTERAPIA Y RADIOTERAPIA PREOPERATORIA EN TUMORES LOCALMENTE AVANZADOS

IRRESECABLES SIN METASTASIS …………………………………………………………………………………………………..

55

1.2.4. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD IRRESECABLE CON METASTÁSTASIS Y ENFERMEDAD

SISTÉMICA......………………………………………………………………………………………………………………

56

1.2.4.1 TRATAMIENTO QUIMIOTERÁPICO………………..……………………………………………………….……...…… 57

1.2.4.1.1 PRIMERA LÍNEA DE TRATAMIENTO QT EN CÁNCER DE PÁNCREAS METASTÁSICO …………………… 57

1.2.4.1.2 SEGUNDA LÍNEA DE TRATAMIENTO QT EN CÁNCER DE PÁNCREAS METASTÁSICOS:

TRATAMIENTO DE RESCATE .…………………….……………………………………………………...………………………….

59

1.2.4.2 TRATAMIENTO PALIATIVO SINTOMÁTICO Y CUIDADOS PALIATIVOS .……….……………………………. 60

1.2.5 TRATAMIENTO CON RADIOTERAPIA EXTERNA (RTE) CONVENCIONAL, Y TÉCNICAS DE SUPER-

PRECISIÓN RIO Y SBRT .……………………………………….………………..........................................................……........

61

1.2.5.1 RADIOTERAPIA EXTERNA (RTE) CONVENCIONAL………..…...…………………................................................. 62

1.2.5.2 RADIOTERAPIA DE SUPER-PRECISIÓN: RIO Y SBRT ………...…………………..…………….............................. 66

1.3 SEGUIMIENTO Y VALORACIÓN DE RESPUESTA POST-TRATAMIENTO

RADIOTERÁPICO. ….……………………………………………………………………………………………….

78

1.3.1 TOXICIDAD. …..……….…………………………………………………………………………………………………………. 79

1.3.2 CRITERIOS RECIST (RESPONSE EVALUATION CRITERIA IN SOLID TUMORS)…………………………………... 81

1.3.3 CRITERIOS PERCIST (PET RESPONSE CRITERIA IN SOLID TUMORS)……………………………………………… 82

2. JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS. ........................................................................................ 87

2.1. JUSTIFICACIÓN DEL TRABAJO. ....................................................................................

2.2. HIPOTESIS DEL ESTUDIO……….....................................................................................

89

91

2.3. OBJETIVOS DEL ESTUDIO ............................................................................................... 91

2.3.1 PRINCIPALES …………….......................................................................................................... 91

2.3.2 SECUNDARIOS ………...….......................................................................................................... 92


12

3. PACIENTES Y MÉTODOS. …………………....................………………………………… 93

3.1. METODOLOGÍA. ................................................................................................................. 95

3.1.1 . DISEÑO DEL ESTUDIO. ........................................................................................................................... 95

3.1.2. ÁMBITO. ................................................................................................................................................... 95

3.1.3. POBLACIÓN. ............................................................................................................................................. 96

3.1.4. MUESTRA. ................................................................................................................................................ 96

3.1.4.1. CRITERIOS DE INCLUSIÓN. ................................................................................................................... 96

3.1.4.2. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN. .................................................................................................................. 98

3.1.5. PERIODO DE ESTUDIO. ............................................................................................................................ 98

3.1.6. DESCRIPCIÓN DE LAS VARIABLES. .......................................................................................................... 99

3.1.7. ANÁLISIS ESTADÍSTICO. ........................................................................................................................... 99

3.1.8. LIMITACIONES DEL ESTUDIO. ................................................................................................................. 100

3.1.9. ASPECTOS ÉTICOS. .................................................................................................................................. 101

3.2. ESTADIFICACIÓN Y EVALUACIÓN CLÍNICA. ........................................................... 102

3.3. PROTOCOLO DE TRATAMIENTO. ................................................................................ 102

3.3.1. PACIENTES DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. ............................................... 102

3.3.1.1. QTRT NEOADYUVANTE Y RADIOSENSIBILIZANTE…………………………................................................... 102

3.3.1.2. RADIOTERAPIA EXTERNA CONVENCIONAL …….................................................................................. 103

3.3.1.3. CIRUGÍA RADICAL. ............................................................................................................................... 105

3.3.1.4. RADIOTERAPIA INTRAOPERATORIA (RIO). ............................................................................................ 105

3.3.1.5 QT y/o RT ADYUVANTE............................................................................................................................................ 106

3.3.1.6. COMPLICACIONES POSTQUIRÚRGICAS. ............................................................................................... 107

3.3.1.7. EVALUACIÓN DE LOS EFECTOS ADVERSOS. ......................................................................................... 108

3.3.1.8. SEGUIMIENTO Y DIAGNOSTICO DE PROGRESIÓN. ............................................................................... 108

3.3.2. PACIENTES DEL CENTRO CLINICO CHAMPALIMAUD ........................................................................ 109

3.3.2.1. QT NEOADYUVANTE Y DE INDUCCIÓN………………………………………................................................... 109

3.3.2.2. RADIOTERAPIA ESTEREOTAXICA CORPORAL (SBRT) .......................................................................... 109

3.3.2.3. EVALUACIÓN DE LOS EFECTOS ADVERSOS. ......................................................................................... 112

3.3.2.4. SEGUIMIENTO Y DIAGNOSTICO DE PROGRESIÓN. ............................................................................... 112

4. RESULTADOS. ………………….............................................……………………………… 115

4.1. ESTADÍSTICA DESCRIPTIVA DE LA POBLACIÓN A ESTUDIO.............................. 117

4.1.1. CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS Y SITUACIÓN CLÍNICA INICIAL DE LOS PACIENTES....................... 117

4.1.2. ESTADIFICACIÓN CLÍNICA AL DIAGNOSTICO.......................................................................................... 119

4.1.3 TOXICIDAD AGUDA Y CRÓNICA POST IRRADIACIÓN (SBRT Y RIO) EN CÁNCER DE PÁNCREAS

LOCALMENTE AVANZADO.................................................................................................................................

120

4.1.4 PATRÓN DE PROGRESIÓN (LOCAL, METÁSTASIS O MIXTO) POST IRRADIACIÓN (SBRT Y RIO) EN

CÁNCER DE PÁNCREAS LOCALMENTE AVANZADO ……………………………………………….....................................

121

4.1.5 TRATAMIENTO QT RECIBIDO: NEOADYUVANTE, ADYUVANTE Y DE RESCATE ....................................... 122

4.1.6. PATRÓN EVOLUTIVO POST IRRADIACIÓN (SBRT Y RIO) EN CÁNCER DE PÁNCREAS LOCALMENTE

AVANZADO ………………................................................................................................................................

123

4.1.7 CAUSA DE MUERTE POST IRRADIACIÓN (SBRT Y RIO) EN CÁNCER DE PÁNCREAS LOCALMENTE



AVANZADO......................................................................................................................................................... 124

4.1.8 PATRÓN DE RESPUESTA MORFOLÓGICA Y METABÓLICA PARA LOS PACIENTES TRATADOS DE SBRT

(CRITERIOS RECIST 1.0 Y PERCIST 1.1) .............................................................................................................

125

4.1.9 SEGUIMIENTO Y DATOS DE SUPERVIVENCIA (TIEMPO DE SUPERVIVENCIA Y PROGRESIÓN)................... 127

4.1.10 LOCALIZACIÓN DE LAS METÁSTASIS INICIALES (PRIMER LUGAR DE PROGRESIÓN)................................. 128

4.2. ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA Y CONTROL LOCAL............................................... 129

4.2.1 SUPERVIVENCIA GLOBAL (SG) ESTIMADA POR GRUPOS DE TRATAMIENTO (SBRT Y CX+RIO) EN

CÁNCER DE PANCREAS LOCALMENTE AVANZADO......................................................................................................

129

4.2.2 SUPERVIVENCIA LIBRE DE ENFERMEDAD (SLE) POR GRUPOS DE TRATAMIENTO (SBRT Y CX+RIO)

EN CÁNCER DE PANCREAS LOCALMENTE AVANZADO ……………………………………………………………………...

131

4.2.3 RECIDIVA GLOBAL EN PACIENTES CON CANCER DE PANCREAS LOCALMENTE AVANZADO POR

GRUPOS DE TRATAMIENTO (SBRT Y CX+RIO) ………………………………………………………………………………..

132

4.2.4 CONTROL LOCAL (CL) EN PACIENTES CON CANCER DE PANCREAS LOCALMENTE AVANZADO POR

GRUPOS DE TRATAMIENTO (SBRT Y CX+RIO) …………………………………...……...……………………………………

133

5. DISCUSIÓN. .............................................................................................................................. 136

5.1. SBRT EN EL CANCER DE PÁNCREAS LOCALMENTE AVANZADO INOPERABLE..................................... 139

5.2 RIO EN EL CANCER DE PÁNCREAS LOCALMENTE AVANZADO OPERABLE............................................ 144

6. CONCLUSIONES. .................................................................................................................... 152

7. BIBLIOGRAFÍA. ...................................................................................................................... 158

8.RESUMEN...................................................................................................................................

8.1 RESUMEN EN CASTELLANO………………………………………………………………………………………………….....

8.2 RESUMEN EN INGLES………………………………………………………………………………………………………….....

177

179

189


14



1. INTRODUCCIÓN.

“Y en cuanto tuve aquella brillante ocurrencia, el camino a seguir quedó iluminado desde el

principio hasta el final”.

ROBERT LOUIS STEVENSON (1850-1894).

Escritor, novelista, ensayista, poeta y abogado escocés.


16



1.1. GENERALIDADES.

1.1.1. ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS.

El manejo del cáncer de páncreas continúa siendo un desafío. A pesar de ser el

noveno tumor más frecuente en España y el décimo primero en Estados Unidos, es la

tercera causa de muerte por cáncer en España y Estado Unidos. [1,2,3]. Según la última

actualización del centro nacional de estadísticas en España (INE) publicado el 19 de

diciembre del 2018, en el 2017 el cáncer de páncreas causó 6868 defunciones [4], con una

tasa de mortalidad de 14,75 por cada 100.000 habitantes, estando por encima de la tasa de

mortalidad promedio de Europa de 7,7 por cada 100.000 habitantes [5,7]. Se estima que,

en 2019 en los Estado Unidos, el diagnostico sea de 56770 nuevos casos, con 45750

defunciones [6] y en España se estima para el 2025 el diagnostico de 8807 nuevos casos

[7]. Según el informe GLOBOCAN2018 publicado por la Agencia Internacional para la

Investigación del Cáncer (IARC), el cáncer de páncreas presenta en el mundo una

incidencia del 2.5%. Su incidencia por sexos se sitúa en el décimo segundo lugar en

hombres y el décimo primer lugar en mujeres [7]. En España la incidencia para el 2018 ha

sido de 3.1%. A nivel demográfico fue mayor en mujeres que en hombres (3.3% vs 2.8%)

y en mayores de 70 años independiente del sexo (incidencia 60.4 por cada 100.000

habitantes) [7,8,9,14]. El pronóstico para el cáncer de páncreas sigue siendo ominoso; es

uno de los tumores de menor supervivencia global (SG) con una incidencia similar a su

letalidad. Un 40 % de estos tumores se diagnostican como estadios localmente avanzados e

inoperables. Adicionalmente, el 50%-60% en el momento del diagnóstico presentan

enfermedad metastásica [11, 265,266].

La resección quirúrgica es la única modalidad curativa en la actualidad, con una

tasa de supervivencia de entre el 10-20% a los 5 años en resecciones completas R0 [12].

Sin embargo, solo un 20% de los pacientes son candidatos a tratamiento quirúrgico de

intención curativa en el momento del diagnóstico. En general, a pesar de los avances

medico quirúrgicos, genéticos y moleculares, ha habido pocos cambios en su pronóstico.

La supervivencia media de estos pacientes incluyendo todos los estadios clínicos oscila

entre 4 y 6 meses, con una supervivencia a los 5 años menor al 5% [13].


18

Las causas del cáncer de páncreas son desconocidas, sin embargo, se han

asociado una serie de factores de riesgo modificables y no modificables. La edad es un

factor de riesgo demográfico no modificable. Esta patología es más común en pacientes

mayores de 65 años. Adicionalmente, la población mayor de 85 años ha experimentado en

la última década tasas de incremento diagnóstico más rápidas, alcanzado el 29,9% [14].

Aproximadamente el 5-10% de estos pacientes tienen una historia de riesgo heredo-

familiar de la enfermedad [15]. Existen algunos síndromes genéticos como el cáncer

colorrectal hereditario sin poliposis (síndrome Lynch II), el cáncer de mama familiar

relacionado a la mutación del gen BRCA2, el síndrome de Peutz-Jeghers, el síndrome de

ataxia telangiectasia, el Síndrome del Nevus Melanocítico Múltiple Familiar Atípico y la

pancreatitis hereditaria, que incrementan el riesgo de padecer cáncer de páncreas entre 4 y

130 veces [16].

Recientes modelos genéticos experimentales relacionan el adenocarcinoma (ADC)

pancreático invasivo con la acumulación de mutaciones en K-ras, INK4A/ARF, TP53 y

DPC4 [17]. Entre estas mutaciones, destacan por su frecuencia la de K-Ras (90-100%),

p16 (90-95%), TP53 (50-85%), DPC4/SMAD4 (50%) y BRCA2 (10%). La progresión del

tumor requeriría, al menos, la alteración del oncogen K-Ras, en combinación con el gen

supresor INK4a (p16), y el TP53 [18].

Entre los factores de riesgo ambientales modificables relacionados con el cáncer de

páncreas, se encuentran el hábito tabáquico, el hábito alcohólico, dietas ricas en colesterol

o hipercalóricas, la obesidad y la diabetes mellitus, aunque sólo se ha encontrado evidencia

causal con el tabaco. Los fumadores tienen un incremento del riesgo de 2.5 – 3.6% de

desarrollar cáncer de páncreas [19]. Otros posibles factores de riesgo son el consumo de

café, el consumo de aspirina, la pancreatitis crónica y la colecistectomía.

1.1.2. EMBRIOLOGÍA E HISTOPATOLOGÍA.

El conocimiento de la anatomía embriológica del páncreas es necesario para poder

realizar un análisis de las relaciones anatómicas maduras desde un punto de vista



estructural y funcional, así como para explicar el origen de algunas alteraciones del

páncreas que promueven la aparición de enfermedades. Durante la cuarta semana de

gestación dos brotes endodérmicos surgen del duodeno; uno de ellos, el brote pancreático

ventral se localiza cercano al conducto biliar y el segundo, el brote pancreático dorsal

forma el cuerpo y la cola del páncreas en el mesenterio dorsal. Casi sobre la quinta semana

surge del divertículo hepático el brote pancreático ventral del cual se desarrolla el

segmento inferior de la cabeza del páncreas y el proceso uncinado. Posteriormente el

duodeno rota junto al páncreas ventral y la vía biliar común para localizarse ambos en la

cara medial del duodeno. En la séptima semana se unen los brotes pancreáticos, así como

sus conductos. El conducto pancreático principal surge de la unión de la porción distal del

conducto pancreático dorsal y todo el conducto pancreático ventral. La parte proximal del

conducto pancreático dorsal se atrofia o forma el conducto pancreático accesorio. Al tercer

mes se desarrollan los islotes y se dispersan en todo el páncreas [20]. La insulina y el

glucagón pueden detectarse desde las 8 semanas de gestación, las células beta pancreáticas

productoras de insulina son el tipo celular más predominante en el desarrollo fetal del

páncreas. La expresión de la insulina precede a la del glucagón y, a partir de la semana 10

de gestación, es posible detectar también las somatostatina y polipéptido pancreático.

Figura 1.1. Tomado de Schwartz, Principios de cirugía, ed 9 en español, 2011, Mc Graw-Hill Interamericana

editores, S.A de C.V. Embriología del páncreas.

El conducto de Wirsung proveniente de la yema ventral se une al conducto biliar, en tanto que el conducto de

Santorini de la yema dorsal, más grande, se conecta con el duodeno. Con la rotación del intestino, en casi todos los

casos se fusionan los dos conductos de tal manera que la mayor parte del páncreas drena a través del conducto de

Wirsung a la papila mayor. El conducto de Santorini puede persistir como un conducto accesorio ciego o drenar a

través de la papila menor.


20

En relación a los tumores pancreáticos, estos pueden ser de tipo sólido, quísticos,

no neoplásicos, primarios o metastásicos. En la clasificación histopatológica de la OMS

para tumores de páncreas [21], están incluidos los tipos histológicos especificados en la

Tabla 1.1.

CLASIFICACIÓN HISTOLOGICA DE LOS TUMORES EXOCRINOS DE PANCREAS OMS 2010

Tumores epiteliales benignos

Cistoadenoma de células acinares

Cistoadenoma seroso

Tumores epiteliales Borderline/Límite (potencialmente malignos)

Neoplasia intraepitelial pancreática, alto grado (PanIN-3)

Neoplasia mucinosa papilar intraductal con bajo o intermedio grado de displasia

Neoplasia mucinosa papilar intraductal con alto grado de displasia

Neoplasia tubulopapilar intraductal

Neoplasia quística mucinosa con displasia de bajo o intermedio grado

Neoplasia quística mucinosa con displasia de alto grado

Tumores epiteliales Malignos

Adenocarcinoma ductal

Carcinoma adenoescamoso

Carcinoma coloide (carcinoma mucinoso no quístico)

Carcinoma hepatoide

Carcinoma medular

Carcinoma de células en anillo de sello

Carcinoma indiferenciado

Carcinoma indiferenciado con células gigantes osteoclasto-like

Carcinoma de células acinares

Cistoadenocarcinoma de células acinares

Neoplasia mucinosa papilar intraductal con carcinoma invasivo asociado

Carcinoma mixto acinar-ductal

Carcinoma mixto acinar-neuroendocrino

Carcinoma mixto acinar neuroendocrino-ductal

Carcinoma mixto ductal-neuroendocrino

Neoplasia quística mucinosa con carcinoma invasivo asociado

Pancreatoblastoma

Cistoadenocarcinoma seroso

Neoplasia tubulopapilar intraductal con carcinoma invasivo asociado

Neoplasia pseudopapilar sólida

Otros

Tumores no epiteliales

Tumores secundarios o metástasis

Tabla 1.1. Clasificación histopatológica de la OMS 2010 para tumores de páncreas. Adaptado y traducido B. Salas [21].



A pesar de la gran variedad histopatológica, el tipo histológico más frecuente de

cáncer de páncreas es el ADC ductal infiltrante y dentro de este la mayoría son ADC bien

o moderadamente diferenciados constituyendo el 90% de los tumores de páncreas [21]. El

20% de pacientes tiene una afectación tumoral difusa del órgano en el momento del

diagnóstico [22]. Con menos frecuencia se observan las neoplasias malignas quísticas del

páncreas (serosa, mucinosa y mucinosa papilar intraductal), el carcinoma de células

acinares, el pancreatoblastoma, y el carcinoma sólido pseudopapilar, entre otras.

El ADC ductal infiltrante se caracteriza por ser una neoplasia epitelial con

diferenciación glandular, normalmente con producción de mucina luminal y/o intracelular,

sin otro componente histológico predominante. También presenta una reacción

desmoplásica importante, así como la expresión de marcadores inmunohistoquímicos

(IHQ) no específicos como CK7, 8, 18 y 19. Se caracteriza por expresar marcadores

tumorales como el CEA, CA125, CA19.9, B72.3, MUC1 y DUPAN2 [23].

Las variantes histológicas del ADC ductal de páncreas son: el carcinoma mucinoso

no quístico, carcinoma de células en anillo de sello, carcinoma adenoescamoso, carcinoma

anaplásico, carcinoma indiferenciado con células gigantes semejante a osteoclastos y el

carcinoma mixto ductal endocrino [21].

El 65% de la variante ADC ductal infiltrante se diagnostica en la cabeza del

páncreas, causando frecuentemente obstrucción de los conductos pancreáticos o biliares,

así como infiltración de la ampolla de Váter, pudiendo ulcerar la mucosa duodenal; 15% se

localiza en el cuerpo y 5% en la cola. [22, 23]. Los tumores del cuerpo y cola no suelen

infiltrar la vía biliar, siendo habitualmente, en el momento del diagnóstico tumores grandes

y diseminados que infiltran el retroperitoneo, estructuras neuro-vasculares, bazo,

suprarrenales, columna, colon y estómago [21,24].

Las metástasis más frecuentes se desarrollan en ganglios linfáticos y peritoneo, así

como lesiones ocupantes de espacio en hígado, pulmones y lesiones óseas en columna

[24].


22

1.1.3 ANATOMÍA DEL PANCREAS

El páncreas es un órgano impar y retroperitoneal, de forma vagamente triangular y

aplanada, que se extiende a la altura de las 2º-3º vértebras lumbares, en una disposición

transversal desde el marco duodenal hasta el hilio esplénico. Su superficie anterior es lisa y

revestida por el peritoneo. Pesa unos 100 gramos en los varones y unos 80 gramos en las

mujeres. Sus ejes mayores son en sentido transversal de 15-25 cm., en céfalo caudal de 6-9

cm., y en el eje antero posterior de 1,4-4 cm.

Debido a su compleja localización anatómica y a su difícil exploración clínica

como radiológica, ha sido durante mucho tiempo un órgano inaccesible (Figura 1.2).

Figura 1.2. Tomado de Terese Winslow 2009. Cáncer de páncreas: una guía para pacientes - Basada en la Guía

de Práctica Clínica de la ESMO – v.2013. Localización anatómica del páncreas.



Anatómicamente está dividido en: cabeza, proceso uncinado, cuello, cuerpo y cola.

En la cabeza por sus caras anterior y posterior se encuentran las arcadas vasculares

pancreatoduodenales anterior y posterior, respectivamente. Además, contiene el segmento

intrapancreático del colédoco. El proceso uncinado es una prolongación de la cabeza del

páncreas que se prolonga por detrás de los vasos mesentéricos superiores sobre la aorta y la

vena cava inferior (VCI). El cuello es la porción correspondiente al paso de los vasos

mesentéricos superiores y la porta. El cuerpo está en relación a la aorta, el pilar

diafragmático izquierdo, el riñón izquierdo y su pedículo, la glándula adrenal izquierda y la

vena esplénica. La cola alcanza el hilio esplénico en el 50% de casos y se continúa con el

ligamento espleno-renal. El páncreas tiene una cápsula mal definida desde la que irradian

hacia el interior finos septos de tejido conectivo laxo que incluyen vasos y fibras nerviosas

amielínicas del sistema vegetativo y que dividen al órgano en lobulillos de 1 a 10 mm.

Las relaciones anatómicas de la glándula con los grandes vasos del abdomen (aorta,

cava inferior, vasos mesentéricos superiores) son de crucial importancia en el tratamiento

quirúrgico del cáncer de páncreas: definen su tratamiento quirúrgico y resecabilidad,

especialmente en tumores locamente avanzados.

Figura 1.3. Anatomía Humana de Netter 2007, ed 4 en español, 2011, Elsevier Doyma S.L Barcelona España.

Partes del páncreas y relaciones anatómicas.


24

Figura 1.4. Anatomía Humana de Netter 2007, ed 4 en español, 2011, Elsevier Doyma S.L Barcelona

España. Sistema de conductos pancreáticos.

El drenaje exocrino de la glándula es a través del conducto pancreático principal, de

Wirsung, él que tras un trayecto posterior e inferior en la cabeza de la glándula se

horizontaliza alcanzando la superficie posterior de la vía biliar y entrar en la segunda

porción duodenal en la papila mayor a la altura de la 2º vértebra lumbar. El conducto

pancreático accesorio, de Santorini, drena la porción anterosuperior de la cabeza del

páncreas y drena en el duodeno en la papila menor o en el conducto de Wirsung. En

aproximadamente el 10% de pacientes no existe comunicación entre los conductos

pancreáticos principal y accesorio. Además, no existe papila menor en el 30% de

pacientes. La papila mayor es una proyección en la mucosa duodenal en la cual drenan la

vía biliar y el conducto pancreático que se localiza a 7 – 10 cms del píloro. La ampolla es

la unión de los conductos biliar y pancreático, una dilatación del canal común

biliopancreático. El esfínter de Oddi se refiere a las fibras musculares lisas que rodean una

porción intramural del conducto biliar y la ampolla [22].

La vascularización del páncreas muestra abundantes variaciones anatómicas,

proviniendo los vasos del tronco celíaco y de la arteria mesentérica superior (AMS). El

aporte arterial más importante proviene de la arteria esplénica. La cabeza del páncreas

junto a la segunda y tercera porción duodenal tienen aporte vascular de las arcadas

arteriales pancreatoduodenales anterior y posterior que son ramas constantes de la arteria



gastroduodenal y de la AMS. La irrigación compartida del páncreas con estas porciones

duodenales son límites para realizar una pancreatectomía sin duodenectomía. En el cuello

la arteria pancreática dorsal nace de la arteria esplénica y emite ramas tanto hacia la cabeza

como hacia el cuerpo y la cola del órgano dando origen a la arteria pancreática transversa y

a múltiples anastomosis colaterales. La arteria gastroduodenal tras su origen de la arteria

hepática común se divide en las arterias supraduodenal, retroduodenal, gatroepiploica

derecha y pancreatoduodenal superior; ésta última finalmente da dos troncos, uno anterior

y uno posterior. La arteria pancreatoduodenal anterosuperior tras generar entre 8 – 10

ramas a la cara anterior del páncreas, se une a la arteria pancreatoduodenal anteroinferior

rama de la primera yeyunal proveniente de la AMS. Las arterias pancreatoduodenales

posterosuperior y posteroinferior también se anastomosan formando una arcada vascular.

La arteria esplénica recorre la superficie posterosuperior del cuerpo y cola del

páncreas, siendo su primera rama la arteria gástrica posterior y a continuación emite la

arteria pancreática dorsal. Posteriormente surge la arteria pancreática magna a la altura de

la unión del cuerpo y cola. La arteria pancreática caudal surge de la porción distal de la

arteria esplénica, gastroepiploica izquierda o del hilio esplénico [22].


España. Vascularización arterial cara anterior y posterior del páncreas.


26

El drenaje venoso emplea la vena porta (VP), localizada detrás del cuello del

páncreas, por la unión de la vena mesentérica superior (VMS) y la vena esplénica. La

desembocadura de la vena mesentérica inferior es variable; en la tercera parte de casos

desemboca en la unión de la VMS y VP, en otra tercera parte de casos lo hace en la VMS y

finalmente en la tercera parte de casos restante lo hace en la vena esplénica. La VP está

apoyada sobre la VCI y continua su recorrido hacia el hilio hepático a la izquierda de la vía

biliar y a la derecha de la arteria hepática [22].


España Drenaje venoso del páncreas.

Con respecto al drenaje linfático, este es centrífugo y hacia los ganglios vecinos.

Los vasos linfáticos del páncreas nacen de una red interanastomótica perilobular, a partir

de canales que cruzan a lo largo de la superficie de la glándula junto a los vasos

sanguíneos. Se clasifican a los ganglios linfáticos peripancreáticos en 5 grupos: superior

(cabeza superior, cuerpo superior y gástricos), inferior (cabeza inferior y cuerpo inferior),

anterior (pancreatoduodenal anterior, pilóricos y mesentéricos), posterior

(pancreatoduodenal posterior y vía biliar común) y esplénico (cola de páncreas e hilio

esplénico). El drenaje linfático sigue la dirección hacia el duodeno y no en sentido inverso.

No existe comunicación entre los linfáticos del peripancreáticos y las curvaturas mayor o

menor gástrica [22].




España. Drenaje linfático cara anterior y posterior del páncreas.

1.1.4. DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN

1.1.4.1 . DIAGNÓSTICO

Es fundamental establecer un correcto diagnóstico y una precisa estadificación para

planificar el mejor abordaje multidisciplinar y la secuencia terapéutica óptima. La

determinación de la extensión local y a distancia determinará el tratamiento a realizar con

intención radical o paliativo, incluyendo entre las opciones disponible la cirugía,

tratamientos quimioterápicos, radioterápicos, en adyuvancia, neoadyuvancia o

concomitancia.

El diagnóstico se acompaña de síntomas, signos clínicos y el resultado de pruebas

complementarias, pero no es sino hasta la confirmación anatomopatológica de la biopsia o

citología que se establece el diagnóstico histológico de certeza.

Los síntomas iniciales del cáncer de páncreas dependen de la localización

anatómica del tumor en la glándula, así como del estadio de la enfermedad en el momento

del diagnóstico. La clínica tiende a ser insidiosa, por lo que habitualmente se pone en

manifiesto en estadios avanzados de la enfermedad [25].


28

Semiológicamente se pueden identificar síntomas y signos inespecíficos y en la

mayor parte están presentes en casos avanzados en su evolución.

La localización de la lesión en la cabeza del páncreas, es la presentación más

frecuente del tumor, que junto a lesiones en proceso uncinado y cerca de la vía biliar

causan colestasis, ictericia indolora, prurito, acolia y coluria.

Si se localiza cerca del conducto pancreático puede causar pancreatitis aguda. Es

clásico el signo de Courvoisier, que se define por la distensión vesicular que la hace

palpable e indolora. Es un signo propio de los cánceres de localización cefálica.

Los tumores localizados en el cuerpo y cola debutan con pérdida de peso y dolor

abdominal, comúnmente lo hacen en estadios avanzados y por tanto con menor

probabilidad de resección quirúrgica.

El dolor que afecta a más del 70% de estos pacientes es causado por compresión o

invasión del plexo celiaco. La distensión proximal es progresiva e indolora en tumores de

la vía biliar, conducto de Wirsung o tubo digestivo.

Independientemente de la localización el tumor puede manifestarse con diabetes de

reciente diagnóstico. También puede presentarse solo con alteraciones de las pruebas de

función hepática, anemia o sangrado digestivo, esteatorrea y diarrea. Menos frecuentes son

las manifestaciones como la trombosis venosa superficial y profunda, paniculitis,

obstrucción intestinal alta y signos de enfermedad metastásica como en nódulo de

Virchow, nódulo de la hermana Marie Joseph, nódulo de Irish o el anaquel de Blummer.

La tromboflebitis migratoria, o signo de Trousseau es de presentación rara, probablemente

en relación a la hipercoagulabilidad paraneoplásica. [26, 19, 27].



Tabla 1.2. Signos y síntomas en el cáncer de páncreas asociados a la localización anatómica de la

lesión en la glándula (Adaptado de la tesis doctoral “Contribución de la radioterapia

intraoperatoria en el tratamiento del cáncer de páncreas localmente avanzado resecado”. Autor F.

Atahualpa 2013.

INCIDENCIA DE SIGNOS Y SÍNTOMAS EN EL CÁNCER DE PÁNCREAS SEGÚN LA

LOCALIZACIÓN ANATÓMICA DE LA LESIÓN EN LA GLÁNDULA.

FRECUENTES INFRECUENTES

Cáncer de cabeza de páncreas

Pérdida de peso (92%)

Ictericia (82%)

Dolor (72%)

Anorexia (64%)

Orina oscura, heces claras (63%)

Náuseas (37%)

Vómitos (37%)

Debilidad (35%)

Prurito (24%)

Cancer de cuerpo/cola de páncreas

Pérdida de peso (100%)

Dolor (87%)

Náuseas (45%)

Debilidad (43%)

Vómitos (37%)

Anorexia (33%)

Ictericia (7%)

Orina oscura, heces claras (6%)

Prurito (4%)

La analítica general (hemograma, bioquímica básica y coagulación) pueden mostrar

elevación de bilirrubina y fosfatasa alcalina y anemia leve.

Con respecto a los marcadores tumorales se recomienda el análisis basal de CA19.9

y del CEA, siendo el CA19.9 el marcador tumoral más útil en el cáncer de páncreas, con

una sensibilidad del 80% y una especificidad del 90%. Sus valores directamente

relacionados con el volumen tumoral, son menos sensibles para identificar a pacientes con

tumores pequeños. Cabe mencionar, entre otras de sus limitaciones, que el CA19.9 puede

estar elevado en varias patologías pancreaticobiliares benignas [29].


30

El nivel de elevación de CA19.9, tanto en la presentación inicial como tras la

cirugía se asocia con el pronóstico a largo plazo. Concentraciones >100 U/ml son

altamente sospechosas de malignidad, valores por encima de 200 U/ml incrementa la

precisión diagnóstica hasta el 95% y en combinación con pruebas de imagen (ecografía,

TC o CPRE) mejora la precisión diagnóstica de cada prueba hasta valores cercanos al

100% [19, 26, 27, 28]. Adicionalmente este marcador tiene alta utilidad en el seguimiento

de los pacientes operados y en la valoración de la respuesta a los tratamientos [29].

Otro marcador con alta sensibilidad es el anticuerpo monoclonal PAM4,

especialmente en la detección temprana del ADC, ya que sus niveles positivos podrían

poner en evidencia una neoplasia pancreática subclínica. Este se expresa en más del 85%

de los adenocarcinomas de páncreas invasivos, incluyendo los estadios precoces, así como

en las lesiones precursoras (PanIN), neoplasias mucinosas papilares intraductales y en las

neoplasias quísticas mucinosas, manteniéndose ausente en el páncreas normal y en casos

de pancreatitis [25].

El diagnóstico anatomopatológico en tumores pancreáticos es imprescindible y

obligado para decidir el tratamiento. Sin embargo, es controvertida la necesidad de una

biopsia diagnóstica en pacientes operables con enfermedad resecable ya que mientras un

resultado positivo puede confirmar el diagnóstico de sospecha, un resultado negativo no

excluye la presencia de una neoplasia maligna (VPN: 60-70%) [29].

El material para anatomía patológica (biopsia o citología) se puede obtener por vía

percutánea (guiada por ecografía o TC) o por ecoendoscopia [30]. Ambas vías tienen alta

sensibilidad (80-90% y 75-90%) y especificidad (98-100% y 100%) [31,32]. Es

fundamental obtener muestra suficiente para el estudio histopatológico e

inmunohistoquímico [29].

En relación al diagnóstico por imágenes, la ecografía transabdominal es una de las

técnicas más utilizadas por su bajo coste, amplia disponibilidad y alta sensibilidad.

Adicionalmente se utiliza como guía para la toma de biopsias, permite valorar las causas



de ictericia obstructiva entre benignas y tumorales. Sin embargo, el aspecto ecográfico

hipoecoico del ADC de páncreas no es específico, haciendo la técnica menos especifica

que el TC, la RM o el PET/TC [33].

Figura 1.8. Diagnóstico por imágenes en Cáncer de Páncreas:

A) Ecografía Transabdominal mostrando lesión hipoecoica en cabeza de páncreas.

B) TC con contraste, muestra lesión de baja densidad en páncreas que invade la arteria celiaca y el estómago.

C) PET TC con captación de FDG-18 en la cola del páncreas.

D) RM con gadolinio que muestra lesión hipointensa en la cola del páncreas.

Pancreatic cáncer. Lancet 2016; 388: 73–85.

En la evaluación del cáncer de páncreas por TC es de elección la Tomografía

Helicoidal Multidetector contrastada, que incluya cortes finos (<3 mm) y contraste en tres

fases: arterial, parenquimal y portal [35]. El ADC de páncreas se caracteriza por

visualizarse como una imagen hipovascular, hipodensa y mal definida en fase arterial

(debido al gran componente de fibrosis), mejorando en fase parenquimal y volviéndose

isodensa y mejor detectable en fase portal o tardía [33,34]. Es la prueba diagnóstica inicial

decisiva para definir las relaciones vasculares del tumor, así como con otros órganos

vecinos y a distancia. Por ello es la principal herramienta para decidir la resecabilidad de

los tumores localmente avanzados: establece el compromiso de la vascularización


32

Figura 1.9. Schwartz, Principios de cirugía, ed 9 en español, 2011, Mc Graw-Hill Interamericana

editores, S.A de C.V. TC con contraste que muestra un Cancer de páncreas y sus relaciones

vasculares.

peripancreática (arterial, venoso y portal) como contacto (o “abutment”, <180º de la

circunferencia del vaso) o atrapamiento tumoral (o “encasement”, >180º) [34, 36].

La sensibilidad del TC para el diagnóstico del ADC de páncreas es de 89-97% y el

valor predictivo positivo de irresecabilidad es del 89-100% [ 35, 37].

La principal limitación del TC es la falta de sensibilidad para lesiones pancreáticas

precoces [38] con menor sensibilidad en lesiones inferiores a 1.5 cm. Para lesiones

mayores de 1.5 cm la sensibilidad es del 100% y para las menores de 1.5 cm es del 67%

[29]. Además, la precisión diagnóstica de la TC es menor para la valoración de la relación

vascular venosa tumoral (VP, confluencia o VMS) en comparación a la relación vascular

arterial peripancreática. Por otro lado, la valoración de los ganglios linfáticos aumentados

de tamaño no es fiable en términos predictivos.



Figura 1.10. A la izquierda se observa una masa hipodensa que corresponde a un cáncer de páncreas

localmente avanzado con atrapamiento > 180º de la AMS. A la derecha otro cáncer de cabeza de

páncreas localmente avanzado en contacto con la VMS < 180º.

Con respecto a la RM pancreática, esta prueba ofrece mejor contraste entre los

diferentes tejidos, con capacidad de modificar las secuencias para optimizar tanto la

identificación de la lesión, así como limitar los artefactos. Adicionalmente, evita la

radiación ionizante y el uso de contrastes yodados [33]. Su principal indicación son los

casos en que exista duda diagnóstica tras un TC. La imagen de un ADC de páncreas en T1

es hipointensa en comparación al páncreas normal, mejor vista en la secuencia de

supresión grasa. En T2 es hiperintenso. Tras la administración de gadolinio permanece

hipointenso y finalmente en fases tardías puede ser isointenso [33].

Figura 1.11. Imagen de RM en T1 con gadolinio que muestra la masa hipointensa (flecha)

correspondiente a un ADC de páncreas localmente avanzado con invasión de la arteria hepática.


34

La RM abdominal no ha demostrado superioridad sobre la TC en el diagnóstico y

estadiaje del cáncer de páncreas (sensibilidad TC 91% vs. RM 84%) [37, 38], sin embargo,

son de gran utilidad en el hallazgo de enfermedad extrapancreática en casos de lesiones

hepáticas sospechosas menores a 1 cm vistas o no en la TC y en lesiones isoatenuantes

pancreáticas [39].

Actualmente la realización del PET/TC, se contempla en los protocolos de

prescripción [40] de centros nacionales e internacionales tanto para diagnóstico como para

estadificación [41]. Tiene utilidad para definir la estrategia inicial de tratamiento

incluyendo la cirugía y la radioterapia (RT) [42,43]. En un análisis de 6 estudios se ha

determinado que el PET/TC tiene una exactitud del 85-93%, sensibilidad de 85-100% y

especificidad de 84-93% en la detección del ADC. Las ventajas que ofrece son

complementar las limitaciones del TC y RM en relación al tamaño real del tumor,

diferenciación de ganglios linfáticos benignos de malignos, diferenciación entre cambios

post-tratamiento de posibles recidivas tumorales y el diagnostico de lesiones dudosas

metastásicas [31]. Diversos estudios describen que el PET/TC puede detectar el 97% de las

metástasis hepáticas mayores de 1 cm y 43% de las metástasis inferiores a 1cm con una

especificidad del 95%.

Figura 1.12. Imagen de PET/TC con lesión pancreática, donde se visualiza foco de captación patológica

de FDG en páncreas y en pulmón izquierdo.



El PET/TC es una prueba que mide la actividad metabólica del tumor, utiliza la 18-

FluoroDeoxiGlucosa (FDG), que es captada por los tumores malignos que expresan un

mayor número de proteínas transportadoras de glucosa y de enzimas intracelulares

promotoras de la glucólisis. Existen estudios que relacionan el grado de captación de la

FDG (Standard Uptake Value - SUV) con el pronóstico del tumor [31, 180]. Su valor en la

monitorización del tratamiento y la detección de recidivas en el cáncer de páncreas ha sido

confirmado en varios estudios; también se ha estudiado su utilidad en la valoración de la

respuesta tumoral al tratamiento neoadyuvante. Un estudio publicado en 2008 demostró

que al combinar el PET/TC al TC inicial se aumentó la sensibilidad al 87% para el

diagnóstico de lesiones metastásicas (sensibilidad de 61% y 57% respectivamente) [32].

La ecoendoscopia (EUS) aporta ventaja en obtención de material para biopsia, con

sensibilidad adicional en detectar masas pancreáticas y es la técnica más utilizada para el

diagnóstico citopatológico. La ecoendoscopia aumenta la capacidad de identificar a los

pacientes con invasión vascular (sensibilidad entre 42 – 87% y precisión diagnóstica de 68

– 100%) o la presencia de metástasis ganglionares regionales en los que la resección

quirúrgica no será curativa [29, 30].

Una limitación reconocida de esta técnica está en la ambigüedad en casos de

pancreatitis aguda o crónica en los que disminuye considerablemente la precisión

diagnóstica, además de ser una técnica operador dependiente que requiere curva de

aprendizaje y sedación para su aplicación [40].

SENSIBILIDAD Y ESPECIFICIDAD DE LAS PRUEBAS DE IMAGEN EN EL

CÁNCER DE PÁNCREAS [31, 30]

SENSIBILIDAD ESPECIFICIDAD

Ecografía transabdominal 60-70% 40-50%

Ecografía endoscópica 87-100% 95-100%

TC 97% 90%

RM 88-96% 89%

PET/TC 85-100% 67-99%

Tabla 1.3. Sensibilidad y especificidad de las pruebas de imágenes utilizadas en el diagnóstico del

Cáncer de Páncreas [23,31,44 ,30].


36

La laparoscopia diagnóstica, puede brindar información para definir el estadio

clínico de la patología en casos sospechosos de tumores avanzados con metástasis o

carcinomatosis peritoneal y en caso de duda de metástasis en tumores aparentemente

resecables o borderline (“en el límite") [46], con la ventaja de evitar al paciente una

laparotomía innecesaria [19, 26, 27]. Sin embargo, su uso no es generalmente aceptado [46].


editores, S.A de C.V. Laparotomía exploratoria con hallazgo de metástasis hepáticas.

1.1.4.2 ESTADIFICACIÓN

La evaluación preoperatoria para la correcta estadificación del cáncer de páncreas

es el factor más importante en términos de enfoque terapéutico y de estimación pronóstica.

Es esencial establecer una estadificación clínico-patológica rigurosa y exhaustiva. La

estadificación del cáncer de páncreas se orienta al sistema TNM, que para la descripción de

la extensión anatómica de la enfermedad se basa en la evaluación de tres componentes: T,

extensión del tumor primario; N, ausencia o presencia y extensión de las metástasis

regionales linfáticas y M, presencia o ausencia de metástasis a distancia. Esta

categorización se realiza según los criterios de la American Joint Committee on Cancer

(AJCC) en cuya 8va edición [45] establece la clasificación por estadios del cáncer de

páncreas como se especifica en la Tabla 1.4.



Tabla 1.4 Clasificación TNM y variantes de estadificación del cáncer de páncreas.

1.2 TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE PÁNCREAS

La decisión del tratamiento requiere de un equipo multidisciplinario que incluye a

médicos cirujanos, oncólogos médicos, oncólogos radioterápicos, especialistas en medicina

digestiva, medicina paliativa, nutricionistas, radiólogos, patólogos y anestesistas.

Tabla 1.4 CÁNCER DE PANCREAS (CLASIFICACIÓN TNM, 8va edición)

Tumor Primario (T) Ganglios linfáticos regionales (N)

Tx: Primario no puede ser evaluado

T0: No evidencia de tumor primario

Tis: Carcinoma in situ (PanIN-3, neoplasia

mucinosa papilar intraductal con alto grado de

displasia, neoplasia tubulopapilar intraductal con

alto grado de displasia, neoplasia quística

mucinosa con displasia de alto grado)

T1: Tumor ≤ 2cm

T1a: Tumor ≤ 0.5cm

T1b: Tumor > 0.5cm y <1cm

T1c: Tumor 1-2 cm

T2: Tumor >2cm - ≤4cm.

T3: Tumor > 4cm

T4: Compromete Tc, AMS, y/o AHC,

independiente del tamaño del tumor.

Nx: Ganglios regionales no pueden ser evaluados.

N0: no ganglios regionales afectos.

N1: afectos de 1-3 ganglios regionales.

N2: afectos ≥ 4 ganglios regionales

Metástasis a distancia (M) ESTADIOS

M0: No hay metástasis a distancia.

M1: Metástasis a distancia.

ESTADIO 0: Tis,N0,M0

ESTADIO IA: T1,N0,M0

ESTADIO IB: T2,N0,M0

ESTADIO IIA: T3,N0,M0

ESTADIO IIB: T1-3, N1, M0

ESTADIO III: Cualquier T, N2, M0

T4, cualquier N, M0

ESTADIO IV: Cualquier T y N, M1


38

Posterior al proceso de estadificación, el tumor puede ser categorizado como

resecable, bordeline resecable, localmente avanzado, irresecable o metastático [46] y a

efectos de estrategia terapéutica en enfermedad precoz, localmente avanzada y sistémica.

La enfermedad localmente avanzada puede dividirse a su vez en potencialmente

resecable, resecable límite (borderline) e irresecable.

El cáncer de páncreas precoz incluye los estadios 0 y IA, el localmente avanzado a

los estadios IB, IIA, IIB y III y la enfermedad sistémica al estadio IV.

Las opciones de tratamiento contienen cirugía, quimioterapia (QT) y RT, estas dos

últimas en esquemas neoadyuvantes, adyuvantes, paliativas o radicales según la situación

clínica y estadificación del paciente.

Figura 1.14. Papel de la radioterapia (RT) en el manejo del Carcinoma de Páncreas. Salas B, Calvo

FA. HGUGM 2017.



CÁNCER DE PANCREAS TRATAMIENTO [34]

Precoz

- Cirugía +/- RIO si márgenes próximos o

positivos

- Posible QTRT Adyuvancia

Localmente avanzado resecable

- Posible QTRT Neoadyuvancia

- Cirugía +/- QTRT Adyuvancia +/- RIO si

márgenes próximos o positivos

Localmente avanzado resecable límite

- Posible Neoadyuvancia

- Cirugía rescate +/- QTRT Adyuvancia +/-

RIO si márgenes próximos o positivos

- SBRT

Localmente avanzado irresecable

- Posible QTRT +/- RIO

- SBRT

- Quimioterapia

- Paliativo

Sistémico

- Paliativo

- Quimioterapia

Tabla Nº 1.5 Resumen de tratamiento en cáncer de páncreas según estadio.

1.2.1 TRATAMIENTO QUIRÚRGICO EN ENFERMEDAD PRECOZ, EN

TUMORES LOCALMENTE AVANZADOS RESECABLES Y RESECABLES

LÍMITE.

La cirugía radical pancreática es el único tratamiento potencialmente curativo. Sin

embargo, menos del 20% de los pacientes al diagnóstico tienen un tumor resecable. El

principal objetivo de la cirugía es lograr márgenes libres de afectación tumoral (R0) [47].


40

Según las guías de la NCCN Versión 3.2019 [34] los tumores de páncreas

resecables, resecables límites (borderline) e irresecables, vienen definidos por las

siguientes características:

Resecables:

• No enfermedad extrapancreática

• Ausencia radiológica de contacto, invasión, distorsión, trombo tumoral o atrapamiento

venoso de la VP de la VMS, o contacto ≤180 ° sin irregularidad del contorno de la

vena.

• Planos grasos libres alrededor del tronco celiaco, arteria hepática común (AHC) o la

AMS.

Resecables límites (borderline):

- Ausencia de metástasis a distancia.

- En cabeza pancreática / proceso uncinado:

• Contacto tumoral con AHC sin extensión a tronco celiaco (Tc) o a la bifurcación de la

arteria hepática, que permite una resección y reconstrucción segura y completa.

• Contacto tumoral con la AMS ≤180º de su circunferencia.

• Compromiso venoso de la VP o VMS con contacto tumoral, invasión y estenosis del

lumen; atrapamiento de la VP o VMS sin atrapamiento de las arterias locales u

oclusión venosa de un segmento corto por trombo o atrapamiento tumoral, pero con

vena viable tanto proximal como distal que permitan resección y reconstrucción

segura.

- En cuerpo / cola pancreática:

• Contacto de tumor con el Tc de ≤180 °.

• Contacto tumoral con el Tc de > 180 ° sin afectación de la aorta y con arteria

gastroduodenal intacta y no afectada, para permitir un procedimiento quirúrgico.

• Contacto de tumor con la VMS o VP de > 180 °, o contacto de ≤180 ° con

irregularidad del contorno de la vena o trombosis, pero con vaso proximal y distal

adecuado que permitan una resección y reconstrucción.

• Contacto tumoral sólido con la vena cava inferior (VCI).



Irresecables:

• Con metástasis a distancia (incluida la metástasis de ganglios linfáticos no regionales).

- En cabeza pancreática / proceso uncinado:

• Atrapamiento de la AMS o del Tc > 180 °

- En cuerpo / cola pancreática:

• Atrapamiento de AMS o Tc > 180 °

• Atrapamiento tumoral del Tc y afectación aórtica.

• Oclusión no reconstruible de la VP o VMS, invasión de la aorta (puede deberse a

tumor o a trombo).

• Contacto del tumor con la rama yeyunal de drenaje más proximal a la VMS.

Los tumores resecables límite tienen un mayor riesgo de márgenes de resección

microscópicos positivos para cáncer (R1) y por lo tanto tienen un pronóstico intermedio

entre los tumores resecable y no resecables [47].

La localización y el tamaño de la lesión determinará el tipo de intervención quirúrgica

a realizar, variando entre la duodenopancreatectomía cefálica, la pancreatectomía distal o

la duodenopancreatectomía total.

DUODENOPANCREATECTOMÍA CEFÁLICA

Es utilizada en pacientes con tumores localizados en cabeza de páncreas. En relación a

este tipo de cirugía, la disección de la hemicircunferencia derecha de la AMS a la derecha

del tronco celiaco está recomendada y ha demostrado mejores tasas de resección R0 [48].

También se contempla en caso de afectación venosa, la resección venosa completa (VP o

VMS) seguida de una reconstrucción para obtener los mismos resultados en márgenes

(R0). Sin embargo, la resección de dichas venas se asocia con una menor tasa de resección

completa y con peor supervivencia, probablemente debido a la agresividad inherente del

tumor [49].

La duodenopancreatectomía clásica asocia una gastrectomía parcial. Watson en 1944 y

posteriormente Traverso y Longmire popularizaron la duodenopancreatectomía con


42

preservación pilórica argumentando menor incidencia de úlceras marginales y de

síndromes postgastrectomía [50,51].

Existe discrepancia acerca de cuál es la mejor técnica. La evidencia de estudios

controlados aleatorizados es variable; Tran en 2004 analizó 170 pacientes sin encontrar

diferencias en cuanto a morbimortalidad, retraso del vaciamiento gástrico o supervivencia

[52]. En 2005 otro estudio publicado por Seiler tampoco encontró diferencias [53].

Estudios anteriores con menos pacientes han observado alguna diferencia; el más

representativo es el publicado por Roder en 1992 quien además comunica mejor

supervivencia en los pacientes con ADC de páncreas a favor de la técnica clásica [54]. En

la actualidad no hay evidencia a favor de ninguna de las dos técnicas en cuanto a

morbimortalidad, retraso del vaciamiento gástrico, recidiva o supervivencia; y se

consideran válidas ambas alternativas [38].


editores, S.A de C.V. Diferencias entre la duodenopancreatectomía cefálica clásica (A) y con preservación

pilórica (B).



La causa de morbilidad más frecuente tras la duodenopancreatectomía cefálica es la

relacionada a la anastomosis pancreatoentérica. Las tasas de fístula pancreática descritas

son muy variables (2-50%) dependiendo de la definición empleada [55].

PANCREATECTOMÍA DISTAL

Para los pacientes con tumores en el cuerpo o la cola del páncreas, se recomienda la

pancreatectomía distal, que incluye la resección del cuerpo, la cola del páncreas con o sin

esplenectomía. Se prefiere la realización de una pancreatoesplenectomía anterógrada

radical, con disección de la hemicircunferencia izquierda de la AMS a la izquierda del

tronco celíaco, para asegurar la resección R0 [56].


editores, S.A de C.V Pancreatectomía distal con preservación del bazo.


44

DUODENOPANCREATECTOMÍA TOTAL

Se realiza la resección en bloque de todo el páncreas, bazo, duodeno, colecistectomía,

vía biliar principal, 10-15 cms de yeyuno proximal y antrectomía dependiendo de si se

hace conservación pilórica o no. Si no se hace conservación pilórica, tras la sección

gástrica se preservan la arteria y vena gástricas izquierdas que constituyen la única

vascularización del remanente gástrico.

No hay evidencia que demuestre aumento de la supervivencia con resecciones extensas

como la duodenopancreatectomía total. Este tipo de cirugía se asocia a compromiso de

calidad de vida, principalmente por las diarreas intratables postratamiento, por lo que su

indicación y uso ha disminuido [57].

Figura 1.17. Cortesía HGUGM. Sº de Cirugía General III. Pieza de duodenopancreatectomía total.

PANCREATECTOMÍA LAPAROSCÓPICA

Algunos estudios muestran que las técnicas mínimamente invasivas con

laparoscopia pueden reducir la morbilidad sin tener un impacto negativo en la resección



del tumor [47]. Kooby en 2010 publicó un estudio multicéntrico de nueve centros

incluyendo 212 pacientes con ADC de páncreas, el 11% fueron sometidos a

pancreatectomía distal laparoscópica. El estudio concluye que los resultados oncológicos a

corto y largo plazo son similares mediante los accesos laparoscópicos o abiertos, con una

supervivencia media de 16 meses en ambos grupos. [59].

Estudios retrospectivos han mostrado que la pancreatectomía distal por

laparoscopia no es inferior a la pancreatectomía distal abierta en términos de

supervivencia, y puede beneficiar a los pacientes con estancias hospitalarias más cortas y

recuperación del tránsito intestinal y alimentación oral más temprana [60]. Sin embargo,

otros estudios han mostrado resultados desfavorables en la realización de

duodenopancreatectomías por laparoscopia en manos inexpertas o en centros con corta

experiencia, siendo los datos relativos a esta técnica insuficientes [61].

La cirugía abierta sigue siendo el estándar asistencial [47], recomendándose la

pancreatectomía laparoscópica en el contexto de estudios clínicos [62].

LINFADENECTOMÍA

La linfadenectomía en el tratamiento quirúrgico del cáncer de páncreas es causa de

debate en relación a su extensión. Se asume que una de las vías de diseminación del cáncer

de páncreas es la linfática, por ello en teoría, tras asociar una extensa linfadenectomía se

conseguirían mejores resultados.

La resección estándar incluye el tejido peripancreático además de todo el tejido

blando y linfáticos en margen a la derecha de la AMS, así como el tejido areolar a lo largo

de la AHP. La resección extendida incluye la linfadenectomía de la AHP, el tejido blando

anterior a la VCI y aorta desde la VP hasta la AMI [58].

Pedrazzoli aleatorizó 81 pacientes con cáncer de páncreas resecable a una

linfadenectomía clásica o una linfadenectomía extendida la que incluyó el hilio hepático,

aorta desde el hiato hasta la AMI incluyendo los hilios renales, el origen del tronco celíaco


46

y la AMS. No hubo diferencias en cuanto al tiempo operatorio, transfusión de sangre,

morbimortalidad ni supervivencia. Sin embargo, aunque no fue parte del diseño inicial del

estudio, tras el análisis por subgrupos se encontró una significativa supervivencia mayor en

el grupo de pacientes con adenopatías metastásicas con linfadenectomía extendida en

comparación al grupo con linfadenectomía clásica [63].

Riall de Johns Hopkins en 2005 publicó la actualización del análisis de

supervivencia a 5 años del estudio sobre la duodenopancreatectomía con o sin gastrectomía

distal y linfadenectomía extendida para ADC periampular inicialmente publicado por Yeo

en 1999. En el grupo de ADC de páncreas, encontró que la supervivencia a 1 y 5 años fue

de 75% y 13% vs. 73% y 29% en el grupo de linfadenectomía clásica vs. extendida

respectivamente siendo estas diferencias no significativas. Debido a la falta de diferencia

en la supervivencia y la mayor morbilidad asociada a la linfadenectomía extendida,

concluye que el procedimiento de elección debe ser la duodenopancreatectomía con

preservación pilórica y linfadenectomía clásica [64].

Farnell de la Clínica Mayo tras comparar la duodenopancreatectomía estándar con

la duodenopancreatectomía más linfadenectomía extendida en 79 pacientes con ADC de

páncreas resecable, no encontró diferencias en la supervivencia media, a 1, a 3 y a 5 años,

ni en morbimortalidad. Si observó diferencia significativa en cuanto a tiempo operatorio y

necesidad de transfusión sanguínea a favor del primer grupo [65].

Con estos resultados, no se recomienda la linfadenectomía extendida [47], siendo la

técnica habitual en la actualidad la duodenopancreatectomía con linfadenectomía estándar.

Con respecto al número de ganglios contenidos en la pieza quirúrgica, existe

consenso en que deben resecarse al menos 15 ganglios linfáticos [47].

Schwarz describió que la supervivencia en el cáncer de páncreas está fuertemente

influenciada por el número de adenopatías positivas, sugiriendo que deben resecarse al

menos 15 ganglios para alcanzar entre 10-15 ganglios negativos en el intento de una

cirugía curativa [66].



La presencia de adenopatías resecadas positivas o negativas es uno de los factores

pronóstico más importante. El “lymph node ratio” (LNR) se calcula como la tasa de

ganglios positivos sobre el número total de ganglios resecados.

En el estudio de Pawlik, la evaluación de 905 pacientes mostró que la presencia de

ganglios metastásicos tiene una SG significativa inferior que su contraparte. El LNR

calculado fue un predictor de supervivencia; a mayor valor la SG disminuyó de manera

significativa. Tras el análisis de otros factores de supervivencia el LNR fue el predictor de

supervivencia más potente [67].

Riediger en 2009, estudió a 204 pacientes con ADC de páncreas resecado y

confirmó al LNR como factor independiente de pronóstico adverso (supervivencia a 5 años

6% vs. 19% con LNR ≥ 2 vs. LNR < 2 respectivamente. P=0.003), siendo el predictor de

supervivencia más potente [68].

En resumen, con respecto a las técnicas quirúrgicas, independientemente de la

variante utilizada, la intención oncológica es conseguir una resección R0 [58]. La literatura

confirma que alrededor de un 20% de especímenes con márgenes positivos es posible en

manos experimentadas, siendo el sitio principal el margen de la AMS.

Está demostrado el pronóstico adverso de los pacientes con márgenes quirúrgicos

comprometidos, aunque en algunos estudios recientes cuestionan las diferencias en

supervivencia entre resecciones R0 y R1, posiblemente por factores ligados a la biología

tumoral como determinante de supervivencia [12,58].

1.2.2 TRATAMIENTO ADYUVANTE POSTOPERATORIA

El pronóstico del cáncer de páncreas aún con resección completa es decepcionante.

Las series demuestran que la supervivencia media oscila entre 20 y 22 meses. La resección

quirúrgica como única alternativa no parece suficiente. Aún tras la resección completa, la

tasa de recidiva en el cáncer de páncreas es elevada, alrededor del 90% recurren y casi

todos morirán por progresión de la enfermedad [69, 70, 71,72].


48

Se recomienda tratamiento multimodal y tratamiento adyuvante al cáncer de

páncreas resecado, tanto con QT como con quimio-radioterapia (QTRT), con intención de

aumentar la SG a largo plazo [47].

1.2.2.1 QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE CON O SIN RADIOTERAPIA

La QT adyuvante se ha evaluado en múltiples ensayos aleatorizados mostrando

beneficios en el aumento de la SG, SLE y CL, mientras que la RT adyuvante, tiene un

papel controvertido, existiendo estudios randomizados y publicaciones de experiencias

institucionales con resultados dispares que apoyan o no su beneficio en indicación

postoperatoria.

En 2001 el estudio ESPAC-1, con un diseño factorial de 2 × 2, que incluyó 289

pacientes tratados con cirugía curativa y resección completa (R0), recibieron 1 de 4

posibles modalidades terapéuticas: QT adyuvante exclusiva con bolus 5-fluorouracilo (5-

FU) y ácido folínico (Leucovorín), QTRT 40 Gy en “split course” más 5-FU, QTRT

seguido por QT u observación. El esquema de 40 Gy (20Gy, 2 semanas, 20Gy) se

considera de efecto subterapéutico y es la primera y única descripción de una pauta

potenciadora de la progresión tumoral.

Los pacientes que recibieron QT tuvieron una media de supervivencia mayor en

comparación con los pacientes que no recibieron QT (20.1 vs 15.5 meses, P=0,009). La

SG a 2 años fue de 40% versus 30% (p=0.009) y a los 5 años de 21% versus 8% (p=0.009).

Este estudio sugirió un efecto negativo de la QTRT adyuvante, con una SLE de 10.7 meses

con QTRT vs 15.2 meses sin QTRT (P = 0,04) [73].

En 2007 se publicaron los resultados del CONKO-001. Este estudio confirma el

beneficio de la QT adyuvante. Comparó Gemcitabina adyuvante 6 ciclos vs observación y

demostró que el tratamiento con Gemcitabina aumenta la SLE en relación a no hacer

tratamiento (13.4 vs 6.9 meses P <0,001), tanto en pacientes con ganglios afectados y no



afectados y en márgenes positivos y negativos. La Gemcitabina mejoró discretamente la

SG (22.8 meses vs 20.2 meses y SG a 5 años: 21% vs 9%) [74].

En el estudio ESPAC-3 del 2010, se comparó el tratamiento 5-FU vs Gemcitabina,

mostrando ambos regímenes de QT similares resultados en SG (23.6% vs 23%). Se

objetivó una tendencia no significativa a favor de la Gemcitabina para pacientes con N+ o

márgenes positivos y el 5-FU mostró un perfil de toxicidad peor con mucositis, diarrea y

hospitalizaciones [75,76].

Recientes estudios han sugerido que la gemcitabina podría ser efectiva únicamente

en pacientes con la expresión de enzimas transportadoras de la misma (llamadas hENT1)

hasta las células tumorales [77]. Desafortunadamente, no existe un sistema comercial

inmunohistoquímico de anticuerpos lo suficientemente fiable que permite el uso rutinario

de pruebas antes de administrar y escoger el régimen de QT [47].

El ensayo aleatorizado fase 3 JASPAC-01, desarrollado en Japón, intentó demostrar

la no inferioridad de la S-1 (un derivado oral de flúoropirimidina) en comparación con la

Gemcitabina como tratamiento QT adyuvante. La SG a los 2 años fue del 70% en el grupo

S-1 vs 53% en el grupo Gemcitabina, demostrando la no inferioridad del S-1 [78]. Sobre la

base de estos resultados, el régimen de QT adyuvante ya ha cambiado en Japón [57].

Recientemente se han publicado los resultados del estudio randomizado y

multicéntrico PRODIGE 24–ACCORD [96], que incluía 493 pacientes tratados con cirugía

(R0 o R1) y tratamiento adyuvante con FOLFIRINOX vs. gemcitabina. Los resultados

fueron favorables en el brazo de FOLFIRINOX, con SLE de 21.6 meses vs. 12.8 meses y

SG a los 3 años de 63.4% vs. 48.6%.

Adicionalmente en el 2017, los resultados del estudio fase 3 randomizado

multicéntrico ESPAC-4, que comparaba gemcitabina + capecitabina vs. gemcitabina en

monoterapia como tratamiento adyuvante tras cirugía de ADC de pancreas [97], mostró un

aumento en las SG de 28 meses vs. 25.5 meses a favor del tratamiento combinado de 2

farmacos. Por estos resultados, ASCO en el 2017 recomienda a todos los pacientes con


50

cancer de pancreas resecado, la administración de tratamiento adyuvante con QT por 6

meses preferiblemente con el doble régimen de gemcitabina y capecitabina y de forma

alternativa gemcitabina en monoterapia [98]

En relación a la RT adyuvante, tres estudios randomizados han comparado el

beneficio de la QTRT adyuvante respecto a observación posterior a cirugía.

El primer estudio fue desarrollado en Norteamérica, el Gastrointestinal Tumor

Study Group, publicado en 1985 (GITSG1973) que randomizó 49 pacientes durante 6 años

con diagnóstico histológico confirmado de ADC de páncreas a la administración de QTRT

con 5-FU versus el “best supportive care”. El 95% de tumores estuvieron localizados en la

cabeza del páncreas, el 28% fueron N1 y se realizó una resección R0 en el 100% de casos.

Se administró RT en dosis total de 40 Gy en “split course” y 5-FU vía IV a 500 mg/m2

semanal. Finalmente se analizaron 43 pacientes con mejoría de la SG en el grupo que

recibió el tratamiento; la supervivencia media fue 20 vs 11 meses (p=0.035). Desde

entonces quedó establecida en Estado Unidos como estándar la QTRT para el tratamiento

adyuvante del ADC de páncreas resecado [79].

Después de múltiples críticas al estudio GITSG, en 1999 publican los resultados del

ensayo clínico desarrollo por la EORTC, que comparó QTRT adyuvante vs observación.

En el subgrupo de 114 pacientes con ADC de páncreas no hubo diferencia significativa en

cuanto a supervivencia media (19 vs 24.5 meses, p=0.208) ni en la SG a los 2 y 5 años

[80].

Para el 2001, el ya comentado estudio ESPAC-1 muestra una disminución en la

media de SLE para los pacientes que recibieron QTRT adyuvante [73].

Por otro lado, experiencias instituciones más recientes han demostrado beneficios

en la supervivencia con QTRT adyuvante. Swartz (John Hopkins Hospital) en 2006

comunicó una mejoría significativa de la supervivencia media y SG a 5 años con QTRT

postoperatoria [81] y Corsini (Clínica Mayo) obtuvo en 2008 una mejoría significativa de

la supervivencia media y SG tras comparar la QTRT postoperatoria versus observación

clínica [82]. Al menos otros 3 análisis recientes de la base de datos SEER confirman



beneficios para la RT postoperatoria [88]; sin embargo, la metodología de estos análisis se

considera controvertida [83].

Se puede concluir que tanto el 5-FU/leucovorin y la gemcitabina son consideradas

estándar de tratamiento QT adyuvante en Europa, mientras que el papel de la QTRT

permanece en controversia y se recomienda su prescripción en el contexto de ensayos

clínicos [47].

Las ultimas recomendaciones publicadas por ASTRO en 2019, en relación al

manejo del cáncer de pancreas con radioterapia, plantea el tratamiento adyuvancia en

esquemas de fraccionamiento convencional, dejando claro que las nuevas técnicas de

radioterapia (SBRT) deben ser propuestas solos en el contexto de ensayo clínico [99].

En la espera de publicarse nuevos ensayos clínicos bien diseñados y con técnicas de

RT depuradas a dosis óptimas que avalen el tratamiento combinado, la mayoría de centros

españoles se inclinan por la QTRT adyuvante en los pacientes con alto riesgo de recidiva

local (RL). En este grupo se incluyen los pacientes con márgenes de resección afectos tras

la cirugía (R1-R2) y factores desfavorables en la anatomía patológica [98].

1.2.3 TRATAMIENTO NEOADYUVANTE

1.2.3.1 QUIMIOTERAPIA Y RADIOTERAPIA PREOPERATORIA EN TUMORES

LOCALMENTE AVANZADOS RESECABLES Y BORDERLINE

Entre el 30 y 40% de los tumores confinados al páncreas no se consideran

completamente resecables, por el compromiso vascular asociado. A pesar, de contar con

criterios anatómicos que definen su resecabilidad o irresecabilidad, no es tarea fácil

clasificar este subtipo.

Los tumores localmente avanzados con dudas sobre su resecabilidad

(aparentemente resecables o resecables límite) pueden tener una buena respuesta a


52

tratamientos neoadyuvantes con QT de inducción o QTRT, convirtiéndolos en tumores

resecables.

Otras ventajas teóricas del tratamiento neoadyuvante son: disminuir el tamaño de la

lesión (downsite) y esterilizar enfermedad ganglionar (downstage), haciendo posible

resección R0 y por lo tanto menores tasas de RL. El tratamiento sistémico de inducción

conceptual permite tratar enfermedad con alta probabilidad de enfermedad metastásica

oculta (micrometástasis). Otros efectos incluyen evitar cambios inflamatorios

postquirúrgicos administrando QT o QTRT a tejidos bien perfundidos y bien oxigenados lo

que también aumentaría la posibilidad de una intervención R0 por remisión neoadyuvante

[89].

Estudios retrospectivos y dos metaanálisis han comunicado tasas superiores de

supervivencias en los grupos tratados con neoadyuvancia (QT +/- QTRT) [84, 85]. Sin

embargo, la heterogeneidad de los estudios que exploran tratamientos neoadyuvantes en

tumores localmente avanzados, dificulta la obtención resultados concluyentes y la

recomendación de esquemas específicos de QT.

Múltiples series instituciones han demostrado tasas superiores de resección R0 y

tasas de supervivencias prometedoras registrando medias de supervivencia de alrededor de

2 años [90, 91, 92, 93, 94].

White y Tyler, en el Centro Médico de la Universidad de Duke, evaluaron más de

180 pacientes con cáncer de páncreas localizado en abordaje con neoadyuvancia QTRT

basada en 5-FU. En el 20% de pacientes se descartó la resección y con ello la morbilidad

de una innecesaria cirugía mayor, debido a progresión de enfermedad a distancia. Casi el

20% de los tumores localmente avanzados (estadio pre-quirúrgico estudiado mediante TC)

fueron resecados tras el tratamiento. Finalmente, en los pacientes resecados tras el

tratamiento la SG a 5 años fue del 36% con una supervivencia media de 39 meses [93].

La mayoría de los estudios recientes han utilizado QTRT (Capecitabina + RT 50-54

Gy; 5FU + RT 50-54 Gy o Gemcitabina + RT 50-54 Gy), recomendándose en la actualidad

la combinación que incluya Capecitabina + RT 50-54 Gy. [47].



Adicionalmente, el estudio randomizado fase 2 publicado por Landry en 2010, que

comparó en tumores borderline resecables, tratamiento con Gemcitabina/RT/Cirugía vs

Gemcitabina/5-FU/Cisplatino/RT/5-FU, obtuvo resultados favorables (tasa de SG al primer

año de 69% y 61%, mediana de SG 19.4 meses y 13,4 meses, tasa de SLE al primer año

59% y 15% respectivamente) en ambos esquemas de QTRT neoadyuvantes utilizados [87].

El empleo de esquemas de QT como Folfirinox (Leucovorín/5-FU,

Irinotecán/Oxaliplatino), han descrito resultados prometedores en lesiones borderline

resecables con tasas de respuestas global (TRG) en un 30% - 45% [86, 95].

Actualmente, se ha publicado en ASCO 2019 los resultados preliminares del

ensayo fase 3 (Prep 02 / JSAP-05), que compara Gemcitabina neoadyuvante + S-1 seguida

de cirugía vs cirugía inicial seguida de tratamiento adyuvante con S-1 en pacientes con

cáncer de páncreas resecable [100]. Entre enero 2013 y enero 2016, 360 pacientes han sido

incluidos (182 pacientes para Gemcitabina neoadyuvante + S-1 seguida de cirugía y 180

pacientes para cirugía seguida de tratamiento adyuvante con S-1). La SG ha sido de 37.6

meses en el grupo Gemcitabina neoadyuvante + S-1 seguida de cirugía vs. 26.6 meses en el

grupo cirugía seguida de tratamiento adyuvante con S-1 (p=0.015) [101], con estos

resultados se objetiva el beneficio en la SG del tratamiento con esquema neoadyuvante

combinado de gemcitabina + S1.

Otros resultados preliminares presentados en ASCO 2019, han sido los

correspondientes al ensayo fase 3 PREOPANC-1, este estudio compara dos brazos de

tratamiento en tumores borderline resecables, Brazo A: cirugía + Gemcitabina adyuvante

vs. Brazo B: QTRT preoperatoria + cirugía + gemcitabina adyuvante. Entre abril 2013 y

julio 2017, 246 pacientes fueron incluidos (127 en brazo A y 119 en brazo B). La SG fue

mejor en el Brazo B (17.1 meses vs. 13.5 meses; HR 0.71; p = 0.047), asi como la SLE

(11.2 meses vs. 7.9 meses; HR 0.67; p = 0.010) [102].

Según lo reflejado en los resultados de múltiples estudios (tabla Nº 1.5), la

supervivencia media en pacientes resecados tras neoadyuvancia puede ser prolongada. Por

ello a pesar de las limitaciones mencionadas, en el contexto de la enfermedad resecable


54

límite, la neoadyuvancia parece cumplir en parte las teóricas ventajas de su utilización

logrando tasas de resecabilidad de hasta 40%. Se han acumulado publicaciones, revisiones

sistemáticas y meta-análisis de la evidencia existente, analizando preferiblemente estudios

fase 2 y observacionales. Assifi (2011) analizó 14 estudios fase 2. En 536 pacientes

evaluados la tasa de resecabilidad fue del 31.6% para tumores resecables límite o

irresecables tras neoadyuvancia, con una respuesta parcial al tratamiento del 31.8% y una

supervivencia media de 22 meses [84]. Chua (2011) analizó 17 estudios, 8 fase 2 y el resto

observacionales (977 pacientes con tumores resecables y resecables límite), encontrando

una tasa de resecabilidad de 61%, una respuesta parcial del 33-60% y una supervivencia

media de 25 meses tras el tratamiento neoadyuvante [106].

AUTOR Nº

PACIENTES

ESQUEMA

NEOADYUVANCIA

SUPERVIVENCIA

(meses)

RESECABILIDAD

(%)

RESECADOS TOTAL

Kamthan, et al.

[24]

35 5-FU, streptozocina,

cisplatino

54 Gy

31 15 14

Snady, et al.

[263]

68 5-FU, Gemcitabina,

cisplatino

54 Gy

32 24 29

Kim, et al [181] 87 5-FU, Gemcitabina

RT

18 11 1

Ammori, et al.

[212]

67 Gemcitabina,

cisplatino

50.4 Gy

18 12 13

Aristu, et al.

[213]

47 Varios

45 Gy

23 11 19

White, et al.

[93]

88 5-FU, mitomicina C,

cisplatino

50.4 Gy

20 NR 18

Isacoff, et al.

[214]

50 5-FU, mitomicina C,

dipiridamol

NS 14 13

Allendorf, et al.

[215]

78 Capecitabina,

Gemcitabina,

docetaxel

50.4 Gy

18 17 76

Golcher, et al.

[216]

103 Varios

55.8 Gy

54 10 20

Small, et al.

[217]

41 Gemcitabina

36 Gy

Resecable

Res. Límite

Irresecable

94

76

47

81

33

7

VanTienhoven

et al. [102]

246 Gemcitabina

36 Gy

Res. Límite

165:

91QT+Cx

74 Cx

72%

62%

NS: No significativo, QT: Quimioterapia, Cx: cirugía

Tabla 1.5 Resumen actualizado de múltiples estudios de neoadyuvancia en cáncer de páncreas.



En la práctica clínica se recomienda como mejor opción, si el paciente no está

incluido en ensayo clínico, iniciar QT de inducción (Gemcitabina o Folfirinox), seguido de

QTRT neoadyuvante para explorar las opciones de cirugía radical [47].

1.2.3.2 QUIMIOTERAPIA Y RADIOTERAPIA PREOPERATORIA EN TUMORES

LOCALMENTE AVANZADOS IRRESECABLES SIN METÁSTASIS.

En ausencia de metástasis a distancia y una lesión primaria no considerada como

localmente avanzado borderline o potencialmente resecable, el tumor se define como

estrictamente localmente avanzado.

El 40% de los pacientes en el momento del diagnóstico presentan enfermedad

localmente avanzada, siendo la mediana de supervivencia entre 8 a 12 meses en los

pacientes con diagnostico localmente avanzada irresecable.

El tratamiento neoadyuvante en este tipo de pacientes es controvertido, porque la

mayoría de los ensayos están realizados en poblaciones con factores pronósticos

heterogéneos.

Independientemente de la estrategia terapéutica utilizada la SG sigue siendo

modesta (<1 año) en estudios de referencia. Sin embargo, en el reciente ensayo clínico

LAP07 que incluía sólo pacientes con enfermedad localmente avanzada tratados con QT

exclusiva (Gemcitabina+/- Erlotinib), la supervivencia media de los pacientes fue de 16

meses [103]. Un estudio fase 3 cuidados paliativos vs QTRT neoadyuvante mostró

beneficio en términos de supervivencia en los pacientes tratados con QTRT [104].

Múltiples ensayos clínicos sugieren la superioridad de la QTRT vs RT o QT

exclusiva [105]. El estudio randomizado ECOG4201 (2011) también apoya la

superioridad de la QTRT neoadyuvante (esquema Gemcitabina+50,4 Gy) en tumores

localmente avanzados irresecables, con medias de supervivencia de 11.1 meses vs 9.2

meses (95% CI, 7.9 - 11.4 meses) tratamiento exclusivo con QT [107]. Sin embargo,

algunos ensayos clínicos muestran resultados opuestos, y sugieren superioridad en los


56

tratamientos con QT exclusiva. Uno de estos estudios fase 3, es el estudio francés

publicado en 2008 [108], donde la media de supervivencia fue mayor en los pacientes que

fueron tratados con Gemcitabina exclusiva vs QTRT (13 meses vs. 8.6 meses).

Estudios retrospectivos y prospectivos han sugerido como opción terapéutica

optimizada la inducción con Folfirinox con resultados alentadores en

“downsiting/downstaging”, transformando, en parte, tumores irresecables en resecables. A

pesar de haber sido evaluados múltiples esquemas de QT combinados con RT, aún no está

claramente definido el estándar de tratamiento y combinación de QTRT más adecuado. Sin

embargo, la Gemcitabina ha sido sugerida como mejor sensibilizante que el 5FU para ser

combinado con la RT, en el tratamiento neoadyuvante del ADC de páncreas localmente

avanzado [47]. Sin embargo, en la actualidad esquemas de QTRT neoadyuvante en

tumores localmente avanzado han demostrado perfiles más favorables y con menos

toxicidad con el uso de Capecitabina [109].

El criterio de consenso entre centros expertos recomienda iniciar el tratamiento con

QT basada en Gemcitabina durante 2-3 meses, seguida de QTRT con 5-FU en IC o

Capecitabina en aquellos cuya enfermedad no progresa, y posteriormente seguir

tratamiento con QT basada en Gemcitabina. La cirugía sólo está indicada en casos muy

seleccionados que tuvieron respuesta (downstaging) a la neoadyuvancia. La guía ESMO

2015, recomienda como estándar de tratamiento en este tipo de tumores 6 meses de

Gemcitabina de inducción, seguido de QTRT clásica con Capecitabina [47].

1.2.4 TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD IRRESECABLE CON

METASTÁSTASIS Y ENFERMEDAD SISTÉMICA.

El tratamiento de la enfermedad localmente avanzada irresecable y metastásica es

paliativo. La supervivencia media con los tratamientos actuales es de alrededor de 5 -10

meses. Las opciones terapéuticas varían desde QT exclusiva o QTRT combinada hasta

soporte sintomático y cuidados paliativos. Está demostrado que esquemas de QTRT son

superiores a RT exclusiva en estos pacientes [19]



1.2.4.1 TRATAMIENTO QUIMIOTERÁPICO

Estos pacientes son candidatos a participar en estudios clínicos. La Gemcitabina es

el fármaco nuclear. El esquema Folfirinox es otra alternativa aceptada. Ningún otro agente

solo o en combinación a la Gemcitabina ha demostrado mejorar los resultados a excepción

de Erlotinib, un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico; sin embargo,

hay que tener presente el elevado porcentaje de pacientes con cáncer de páncreas que

tienen el KRAS2 mutado. Tras los resultados de estudios previos, el estándar actual para el

tratamiento de los pacientes con cáncer de páncreas avanzado irresecable o metastásico es

el uso de Gemcitabina sola o en combinación con algún platino, Erlotinib o

fluoropirimidinas [19].

1.2.4.1.1. PRIMERA LÍNEA DE TRATAMIENTO QT EN CÁNCER DE

PÁNCREAS METASTÁSICO

La QT es el pilar fundamental de tratamiento en pacientes con metástasis. Desde la

publicación en 1997 del ensayo clínico de Burris [110], que comparó Gemcitabina vs 5-

FU, quedo demostrado que la Media de supervivencia fue mayor con Gemcitabina que con

5-FU (5.65 meses vs 4.42 meses p=0.0025), asi como la SG a los 12 meses (18% vs. 2%),

por lo que desde entonces Gemcitabina ha sido el estándar de tratamiento como primera

línea en pacientes estadio IV. Sin embargo, múltiples estudios han comparado esquemas

quimioterápicos y moléculas nuevas con Gemcitabina.

En un estudio canadiense fase 3, se valoró la adición de Erlotinib + Gemcitabina vs

Gemcitabina exclusiva, demostrándose ligero beneficio en la SLP y en la SG con esta

combinación [111].

También en el estudio ACCORD-11, se estudió otro régimen quimioterápico

basado en Folfirinox como primera línea de tratamiento en pacientes metastásicos. Este

estudio mostró mejores resultados que la Gemcitabina en relación a SLP y SG [112].


58

A pesar de los buenos resultados en relación a SG, el régimen Folfirinox se asocia a

mayor toxicidad gastrointestinal (GI), hematológica y neuropática, por lo que se

recomienda en pacientes con un buen estado general y con bajo riesgo de complicaciones

como colangitis.

Uno de los últimos esquemas de QT propuestos y estudiados en el estudio MPACT

fase 3, ha sido la combinación Gemcitabina+Nabpaclitaxel vs Gemcitabina exclusiva. Los

resultados fueron superiores en la combinación Gemcitabina+Nabpaclitaxel en tasas de

respuesta, SLP y SG [113, 114].

HR: Hazard ratio. NS: no significativo. SLE: Supervivencia libre de enfermedad. SG: Supervivencia global. CI: intervalo de confianza

Tabla 1.6 Estudios fase 3 de QT neoadyuvante en cáncer de páncreas irresecable con metástasis.

El perfil de toxicidad de Gemcitabina+Nabpaclitaxel, (comparado con Folfirinox),

parece ser mejor tolerado por los pacientes. Este esquema puede ser una alternativa en

pacientes con edades más avanzadas y situación basal adversa.

En resumen, con la evidencia de los ensayos clínicos realizados, tanto Folfirinox

como Gemcitabina+Nabpaclitaxel son los tratamientos de elección en pacientes con cáncer

de páncreas metastásicos, siempre y cuando el “performance status” del paciente lo

permita, teniendo la opción Gemcitabina+Erlotinib y Gemcitabina en monoterapia en

aquellos pacientes con estado general más comprometido y con respuesta temprana en el

rash cutáneo del Erlotinib [47, 57].

NUMERO DE

PACIENTES

SLE,

MESES

(95%CI)

HR

(95%CI)

MEDIA SG,

MESES

(95% CI)

HR (95%CI)

Moore et al.

Gemcitabina

Gemcitabina+

Erlotinib [111]

284

285

3,55(NS)

3,75 (NS)

…….

0,77 (0,64-0,92)

5,91 (NS)

6,24 (NS)

……..

0,82(0,69-0,99)

ACCORD11

Gemcitabina

Folfirinox[112]

171

171

3,3(2,2-3,6)

6,4(5,5-7,2)

………

0,47(0,37-0,59)

6,8 (5,5-7,6)

11,1 (.0-13,1)

…….

0,57(0,45-0,73)

MPACT

Gemcitabina

Gemcitabina +

Nabpaclitaxel

[114]

430

431

3,7(3,6-4,0)

5,5(4,5-5,9)

……

0,69(0,581-0,821)

6,7(6,0-7,2)

8,5(7,9-9,5)

……

0,72(0,617-0,835)



Fármaco Referencias Nº de

pacientes Enfermedad

Localmente

Avanzada (%)

Supervivencia

(meses)grupo

Gemcitabina en

combinación

Supervivencia

(meses) grupo

Gemcitabina sola

P valor

5-FU Berlin 2002[218] 326 10 6,7 5,4 0,09

5-FU infusión. Riess 2005 [219] 466 23 5,8 6,2 0,68

5-FU infusión. Di Costanzo

2005 [220] 91 27-33 7 7,2 NS

Capecitabina Herman 2005

[221] 316 20-21 8,4 7,3 0,31($)

Capecitabina Cunningham

2005 [222] 533 29 7,4 6 0,026

Cisplatino Heinemann,

2006 [223] 195 ND 8,3 6 0,12

Oxaliplatino y

Gemcitabina

FDR

Louvet, 2005

[224] 313 30-32 9 7,1 0,13

Oxaliplatino Poplin,2006

[225] 555 - 5,9 4,9 (Gem FDR 6) NS

Erlotinib Moore, 2007

[111] 569 24-25 6,4 5,9 0,025

(HR

p=0,82) Irinotecan Rocha Lima,

2004 [226] 342 24-27 6,3 6,6 0,79

Irinotecan Stathopoulos,

2006 [227] 145 14-22 6,4 6,5 NS

Exatecan O'Reilly, 2006

[228] 349 21-22 6,7 6,2 0,52

Pemetrexed Oettle, 2005

[229] 330 ND 6,3 6,2 0,85

Marimastat Bramhall, 2002

[230] 239 ND 5,5 5,5 0,95

BAY12-9566 Moore,

2003[231] 377 ND 3.74 6.6 <0,001

Tipifarnib Van Cutsem,

2004 [232] 688 23-24 6,5 6 0,75

PEFG Reni, 2005[233] 99 29-30 38% SV a 1 año 21% SV a 1 año 0,1119

Tabla 1.7 Ensayos fase 2/3 de Gemcitabina en monoterapia versus regímenes de Gemcitabina en

combinación. SV = Supervivencia. 5-FU = 5-Fluorouracilo, FDR = Tasa de Dosis Fija (Fixed Dose Rate).

NS = no significativo. ND = no disponible. PEFG: combinación de Cisplatino, Epirrubicina, Fluorouracilo

y Gemcitabina. ($) Incremento significativo de SV (10,4 m vs 7,4 m, p=0,014) en pacientes con buen PS.

1.2.4.1.2. SEGUNDA LÍNEA DE TRATAMIENTO QT EN CÁNCER DE

PÁNCREAS METASTÁSICOS: TRATAMIENTO DE RESCATE.

En caso de progresión a la primera línea de tratamiento con QT en los tumores

metastásicos de páncreas iniciar una nueva línea de QT ha mostrado beneficio en pacientes

con buen “performance status” [115].


60

El ensayo clínico CONKO-003 en su publicación del 2014, demostró que el uso de

5-FU+Leucovorín+oxaliplatino como tratamiento de rescate (tras fallo a Gemcitabina en

cáncer de páncreas avanzado), es superior al 5-FU+Leucovorín en el aumento de la SG

(5.9 meses vs. 3.3 meses, p=0.010) [116]. Sin embargo, otros ensayos publicados como el

del grupo canadiense no pudieron confirmar dicha superioridad [117].

Recientemente se está estudiando la combinación de MM-398 (nueva partícula

nanoliposomal de Irinotecán) +5-FU+Leucovorín vs. 5-FU+Leucovorín, en el ensayo

clínico NAPOLI-1, mostrando con la nueva molécula aumento de la SG (6.1 meses vs.4.2

meses) y mejores tasas en SLP y TRG [118].

La ESMO [47] recomienda considerar la QT de rescate en pacientes con buen

estado general, con regímenes que incluyan Oxaliplatino o con la MM-398 en los países

donde sea disponible esta molécula.

1.2.4.2 TRATAMIENTO PALIATIVO SINTOMÁTICO Y CUIDADOS

PALIATIVOS

• CIRUGÍA.

En los pacientes con enfermedad avanzada, estadio IV, el papel de la cirugía es escaso:

la utilidad de los procedimientos quirúrgicos paliativos es discutible, estancia

postoperatoria prolongada y calidad de vida basal no beneficiada. Sin embargo, existen

trabajos en cirugía paliativa para pacientes seleccionados con enfermedad irresecable con

un buen estado clínico basal y expectativa de vida >1 año. Procedimientos tipo “bypass”

vs. los no intervenidos, han comunicado una supervivencia media fue similar, con mejor

calidad de vida en los operados [119, 120].

Recientemente se ha publicado un meta-análisis de 218 pacientes que evalúa la práctica

de una gastroenterostomía profiláctica en pacientes con cáncer de páncreas irresecable. Se

concluye que existe beneficio debido a la reducción en la incidencia de obstrucción

gastroduodenal a largo plazo teniendo en cuenta la expectativa de vida del paciente [121].



Es importante resaltar que entre el 10 – 20% de pacientes con enfermedad irresecable

desarrollaran obstrucción duodenal, lo que apoya la idea de un procedimiento derivativo

durante la exploración quirúrgica.

• ANALGESIA Y MANEJO DEL DOLOR

En la mayoría de los casos, los primeros escalones de tratamiento analgésicos

farmacológicos recomendados por la OMS, no son suficientes para el control de dolor en

los pacientes oncológicos incluso con medicación opiácea [122].

La RT paliativa y sintomática es útil y efectiva en analgesia local. Otros

procedimientos y técnicas quirúrgicas como el bloqueo celiaco quirúrgico mediante

alcoholización, exéresis de los ganglios celiacos por vía retropancreática, la

esplanicectomía transhiatal bilateral y la esplanicectomía toracoscópica bilateral,

contribuyen a la paliación de este elemento evolutivo.

• OBSTRUCCIÓN BILIAR

La colocación de endoprótesis biliares por vía endoscópica es la técnica de elección.

Otras alternativas son el drenaje biliar percutáneo con internalización posterior y la

hepatoenterostomía quirúrgica [47].

• SOPORTE FARMACOLÓGICO

Es útil la administración de enzimas pancreáticas sintéticas vía oral en los casos de

insuficiencia hepática, así como el uso de anticoagulantes tipo heparina de bajo peso

molecular en enfermedad tromboembólica [47].

1.2.5 TRATAMIENTO CON RADIOTERAPIA EXTERNA (RTE)

CONVENCIONAL, Y TÉCNICAS DE SUPER-PRECISIÓN RIO Y SBRT EN EL

CÁNCER DE PÁNCREAS LOCALMENTE AVANZADO.


62

1.2.5.1 RADIOTERAPIA EXTERNA (RTE) CONVENCIONAL

La RT en el cáncer de páncreas tiene participación y es recomendada en 5 escenarios

de la enfermedad según la última actualización de la NCCN [34]:

1. En neoadyuvancia de tumores resecables.

2. En tumores localmente avanzados resecables límites (borderline)

3. En tumores localmente avanzados irresecables.

4. En adyuvancia de tumores resecados.

5. En tumores con metástasis tratamiento paliativo.

La RT como tratamiento neoadyuvante, adyuvante y con fraccionamiento

convencional, se recomienda administrar de forma concomitante con QT (QTRT), excepto

en los casos de tratamiento paliativo o enfermedad ósea metastásica [99].

En tratamiento convencional la RT se fracciona a 1.8-2 Gy/fracción y se administra 5

días/semana, con la intención de alcanzar una dosis total entre 50,4Gy-55Gy. El desarrollo

y uso en la clínica de fraccionamientos convencionales o estándar se ha basado en las

estimaciones del modelo matemático Lineal-Cuadrático (modelo LQ) y la experiencia

clínica con RT conformacional tridimensional

Los datos disponibles están basados con técnicas dosimétricas tridimensionales o

excepcionalmente intensidad modulada (IMRT).

En estrategia neoadyuvancia de tumores resecables y en tumores localmente avanzados

resecables límites (borderline):

• No existe régimen QTRT estándar.

• Se recomienda indicar dicho tratamiento en el contexto de ensayos clínicos.

Generalmente se utilizan estos esquemas:

- 5-FU o Capecitabina concomitante a RT.

- Gemcitabina concomitante a RT.

- QT de inducción (2–6 ciclos) seguido de 5-FU- o Gemcitabina concomitante a RT.



Idealmente la cirugía se recomienda realizar 4-8 semanas posterior a la finalización

de la QTRT. Si la cirugía se realiza >8 semanas post QTRT, se especula que la fibrosis

post QTRT podría ser mayor y por ende la cirugía más compleja.

En tumores localmente avanzados la RTE convencional de 45 – 50 Gy seguida de

resección quirúrgica dentro de 3 – 5 semanas ofrece ventajas como la exclusión de los

pacientes con metástasis de aparición en el intervalo terapéutico; se evita cirugía

innecesaria. La posible respuesta tumoral favorece una resección de mayor garantía en

margen en el caso de utilizar sobreimpresión con RIO, además de la reducción del

intervalo de tratamiento entre la RTE.

Las dosis límite recomendadas para los órganos de riesgo (OR) en el tratamiento

radioterápico convencional son [136, 137]:

- Hígado: 50% del volumen ≤30Gy.

- Riñones: Riñón contralateral no más del 50% del volumen > 20Gy. Riñón ipsilateral no

más del 30% del volumen > 20Gy. Ambos riñones: V12 <55%, V20 <32%, V23<30%,

V28<20%

- Médula espinal: Dmax ≤45Gy.

- Estomago: D100 < 45Gy

- Intestino delgado: V15<120cc, V45<195cc.


64

DOSIS LIMITANTES OR RECOMENDADAS EN RT-FRACCIONAMIENTO

CONVENCIONAL SEGÚN QUANTEC [137]

Órgano de riesgo (OR) Volumen Dosis/Volumen Dmax Tasa de

toxicidad

Parámetro de

toxicidad

Médula Espinal 50 Gy 0.2% Mielopatía

Médula Espinal 60 Gy 6% Mielopatía

Médula Espinal 69 Gy 50% Mielopatía

Hígado Media <30-32 Gy <5% EHIRT (en función

hepática normal)

Hígado Media <42 Gy <50%

EHIRT (en función

hepática normal)


EHIRT (en Child-Pugh

A o HCC)


EHIRT (en Child-Pugh

A o HCC)

Riñón, bilateral Media <15-18 Gy <5% Fallo renal

Riñón, bilateral Media <28 Gy <50% Fallo renal

Riñón, bilateral V12 <55% <5% Fallo renal




Estomago D100 <45 Gy <7% Úlcera

Intestino delgado (Asa

individual) V15 <120 cc <10% Toxicidad Grado 3+

Intestino delgado

(Cavidad peritoneal) V45 <195 cc <10% Toxicidad Grado 3+

EHIRT: Enfermedad hepática inducida por RT. OR: órgano de riesgo.

Tabla 1.8 Dosis limitantes órgano de riesgos (OR) recomendadas en RT convencional [137]

Hasta la fecha no existe un consenso acerca de si los ganglios linfáticos regionales

necesitan abarcarse en la irradiación y qué niveles necesitan ser incluidos. Dado que hasta

el 80% de todos los cánceres de cabeza de páncreas resecables tienen metástasis linfáticas

regionales se sugiere que su inclusión podría impactar en el control local (CL) [123].

El diseño del campo de irradiación requiere minuciosidad y el volumen total una

cuidadosa restricción y protección de los OR para evitar toxicidades innecesarias. Así en



un volumen de tratamiento inferior a 600 ml debería abarcarse el tumor y los ganglios

linfáticos regionales en la mayoría de pacientes y nunca exceder los 800 ml [123].

En el estudio fase 2 publicado en 2008 por Evans, que administraba a 86 pacientes

RTE a dosis de 30 Gy en 10 fracciones seguido por Gemcitabina semanal a 400 mg/m2;

encontró una resecabilidad del 74% con una supervivencia media de 34 meses y la SG a 5

años de 36% [124].

Para el cáncer de páncreas resecable límite, uno de los pioneros fue el trabajo de

Pilepich, que administró RT preoperatoria a 17 pacientes con 40-46 Gy en 4-5 semanas;

obtuvo una resecabilidad del 35% de los cuales 2 pacientes tuvieron una resección R0 y

vivieron más de 5 años [125].

Muchos trabajos se han publicado sobre la combinación de RT y QT

neoadyuvantes, inicialmente basados en fluoropirimidinas, posteriormente en Gemcitabina

y más recientemente en Paclitaxel y Cisplatino con resultados variables. Los más recientes

comunican unas tasas de resecabilidad que oscilan de 59-75% y una supervivencia media

de 20 a 31 meses.

Varadhachary (2008) analiza 90 pacientes a quienes administra cisplatino +

Gemcitabina seguido por RTE + Gemcitabina, alcanza una resecabilidad del 66% con una

supervivencia media de 31 meses [126]. Le Scodan (2008) administra RTE con Cisplatino

+ 5-FU a 41 pacientes y obtiene una tasa de resecabilidad del 63% [127]. Moutardier

(2004) evalúa 39 pacientes con neoadyuvancia RTE + 5-FU observa una tasa de

resecabilidad del 59% y una supervivencia media de 26.6 meses [128]. Calvo y cols.

(2004) en 15 pacientes post-neoadyuvancia con RTE + Tegafur obtiene una resecabilidad

del 60% y una supervivencia media del 23% [129].

Finalmente, Joensuu analiza un grupo de 34 pacientes a quienes administra RTE

con Gemcitabina y reporta una resecabilidad del 60% con una supervivencia media del

25% [130].


66

1.2.5.2 RADIOTERAPIA DE SUPER-PRECISIÓN: RIO Y SBRT

Se consideran técnicas de irradiación superprecisas las que aseguran guía del haz

por imagen o visión, alto gradiente dosimétrico (<2mm) y protección de tejidos normales

adyacentes al target (objetivo).

RESPUESTA CELULAR EN DOSIS UNICA ALTA ≥ 10GY HIPOFRACCIONADA

Los efectos de la RT tienen lugar debido a su acción sobre el ADN rompiendo su

doble cadena, sobre la membrana nuclear y la producción de radicales libres que alteran el

ciclo celular. Pequeñas dosis repetidas de radiación son menos efectivas que una sola dosis

elevada. La exposición celular al oxígeno tiene relación con la radiosensibilidad; a mayor

hipoxia existe menos sensibilidad celular a la radiación [131]. Ver figura 1.18

ADN DSB

Irradiación (RI)

Interfase Muerte Celular

DDR

• Reconocimiento de daños en el ADN • Parada mitótica transitoria • Modificaciones de la cromatina • Reparación basada en la homología (HDR) • NHEJ dependiente de Ku • Alternativa NHEJ

{

Supervivencia con daño del ADN

Recuperación

ADN residual mal reparado Inestabilidad genómica

Ku-NHEJ (80%) HDR (15%)

Alt-NHEJ (5%)

Intercambios cromosómicos, translocaciones y re-arreglos

Ciclo mitosis temprana

Supervivencia con mutaciones adquiridas

Aberraciones genómicas disfuncionales

Micronúcleos

Muerte clonogénica (reproductivo)

Ciclo mitótico

Figura 1.18 Respuesta celular en dosis altas de RT

La Radiación Ionizante (RI) induce la ruptura de la doble cadena de ADN (ADN DSBS) siendo reparadas por

recombinación homologa (HRE). La reparación de unión de extremos no homólogos (NHEJ) incluye una vía principal KU-dependiente y una vía complementaria PARP-1 dependiente. [131,132, 138]



Fuks Z. et al. en 2003, propone un nuevo modelo de respuesta celular con dosis de

RT hipofraccionadas y ultra altas, donde se describen dos vías de lesión celular con

participación de la cascada y vía de las ceramidas para la apoptosis. [132].

Figura 1.19 Modelo de respuesta celular en dosis altas de RT hipofraccionada. Propuesta de las dos vías y

ceramidas. [132]

Exposición a altas dosis de radioterapia

Disfunción microvascular

Apoptosis endotelial

Cel. Madres Daño al ADN

TTuummoorreess rraaddiioosseennssiibblleess

SSeeggúúnn ffeennoottiippoo cceelluullaarr

MMuueerrtteess ddee CCeell.. MMaaddrreess

Celulas Madres reparación al daño ADN

Señales de Muertes celular

“The two target model”

Irradiación

Daño ADN Alteración

de Membrana

p53 ATM---CS

CERAMIDA

APOPTOSIS

FB1---

ASMas---CS

bFGF

TPA


68

RADIOTERAPIA INTRAOPERATORIA (RIO)

El avance de la RT clínica en el tratamiento del cáncer se ha centrado en optimizar

la relación entre la distribución de la dosis en el tumor y los tejidos normales. La RIO es

una técnica de alta calidad dosimétrica, que consiste en la administración de una dosis

única alta de radiación durante el acto quirúrgico al tumor expuesto o lecho quirúrgico de

riesgo, con mínima exposición del tejido normal, el cual puede desplazarse o protegerse

durante el procedimiento [133]. La RIO permite una escalada de dosis siendo administrada

en regiones anatómicas restringidas concretas consideradas de alto riesgo en el momento

de resección quirúrgica.

Existen 3 técnicas instrumentales de administración de RIO; aceleradores lineales

con haces de electrones, equipos de kilovoltaje y braquiterapia de alta tasa de dosis [145].

La mayor experiencia clínica está basada en RIO con haces de electrones. Requiere

de un quirófano dedicado comunicado con el acelerador lineal, la protección a la radiación,

una consola de control y facilidades para la monitorización a distancia del paciente. [145].

La RIO mediante braquiterapia con alta tasa de dosis requiere de un aplicador que

guíe los catéteres para su administración conectado a la fuente de Iridio-192. Su aplicación

añade aproximadamente 45 minutos al procedimiento quirúrgico.

La administración de RIO con haces de electrones tiene la ventaja de seleccionar y

adaptar la penetración de los haces de electrones cambiando la energía, pudiendo ser de

hasta 5.5cms. En cambio, la RIO, mediante braquiterapia se puede adaptar a regiones

estrechas, profundas e irregulares como el fondo de pelvis, sin embargo, la profundidad

efectiva es de 1cm [134].

Figura 1.20. Administración de la RIO. A la izquierda mediante haces de electrones con energía de 12 MeV.

A la derecha mediante braquiterapia con Iridio-192.



En general, la RIO se indica después de resección quirúrgica, aprovechando una

disminución del residuo tumoral en el campo operatorio y maximiza los efectos

radiobiológicos de una única y elevada dosis de radiación. Logra un efecto de aceleración

porque optimiza el tiempo de la combinación de cirugía y RT al aplicarse al inicio del

esquema terapéutico. Esto permite especular con una ventaja de la RIO sobre la RTE al

interferir con la repoblación acelerada del tumor en el área de tratamiento.

Los tejidos en el tiempo quirúrgico poseen una vascularización indemne con

metabolismo aeróbico que los hace más sensibles a la acción de la radiación.

Figura 1.21. Acelerador lineal para la RIO.

En los tumores de páncreas la RIO pretende introducir una sobreimpresión selectiva

del área anatómica con mayor riesgo de recidiva (margen de resección posterior de la

pancreatectomía). En combinación con RTE convencional (con o sin QT) y resección

quirúrgica máxima, constituye un tratamiento intensificado para promover el control loco-

regional de la enfermedad tumoral.


70

Se suele prescribir una dosis única en función del residuo tumoral estimado en el

momento de la cirugía, que complementará la dosis recibida (neoadyuvante) o pendiente

de recibir mediante tratamiento con RTE convencional de forma pre - o postoperatoria.

Las ventajas de la RIO sobre la radiación externa incluyen el administrar una dosis

alta y no fraccionada sobre regiones sospechosas disminuyendo la posibilidad de

radiotoxicidad en estructuras contiguas que pueden ser protegidas o desplazadas

temporalmente del campo quirúrgico [135,38].

En la práctica clínica se define el volumen blanco en relación al tipo de resección:

• En tumores resecados el volumen “macro” es el residuo tumoral macro y

microscópico; y el volumen “micro” será la zona de márgenes cercanos o mayor riesgo

de residuo con criterio adyuvante.

• Para los tumores irresecables el volumen “macro” es el tumor y el volumen “micro” es

la región ganglionar de riesgo o de potencial extensión microscópica.

La eficacia biológica de una dosis única de RIO equivale a 1.5–2.5 veces al valor

numérico de la misma dosis total con RTE fraccionada convencional [133].

La RIO con electrones supone introducir en cavidades anatómicas aplicadores que

conducen el haz de electrones. Para su aplicación se requiere de equipos de aceleradores

lineales que pueden ser fijos o móviles (miniaturizados) y aplicadores específicos para

colimar el haz de radiación en el interior de la anatomía del paciente.

La dosis y la energía están determinados por el estado post- resección y la geometría

del campo a tratar. Así tumores de páncreas no resecados requieren energías de 12-18 MeV

y tras resecciones de tumores resecables o resecables límite el lecho tumoral puede ser

tratado mediante energías inferiores entre 6-12 MeV. Las energías más utilizadas están en

el rango de 6 – 12 MeV. En tumores de páncreas resecados sin residuo macro se utilizan

dosis entre 10.0 y 12.5 Gy dependiendo del margen quirúrgico posterior y para tumores

con residuo macroscópico o no resecados se requieren dosis de 15-20 Gy [139].



Figura 1.22. Aplicación de la RIO (aplicador de 9 cm de diámetro, bisel de 0º) en el campo operatorio. A

la derecha las estructuras del campo: la VP (flecha negra), la VCI (flecha blanca) y la VMS (flecha negra

pequeña). Cortesía HGUGM

Figura 1.23. Administración de la RIO (aplicador de 10cm de diámetro, bisel 15º) sobre el lecho tumoral

que incluye la VCI (flecha negra) y la VMS-VP (flecha blanca) tras la duodenopancreatectomía cefálica.

Además, se observa la aorta (flecha negra horizontal). Cortesía HGUGM

Inicialmente la RIO se utilizó en pacientes con cáncer de páncreas irresecable con

el objetivo de disminuir la progresión tumoral, mejorar el dolor y prolongar la

supervivencia media (16.5 meses en la experiencia del Massachusetts General Hospital y

13 meses en el trabajo de la Mayo Clinic) [140].

También se ha utilizado en el cáncer de páncreas resecable adicional a la QTRT

asociado al 5-FU, con resultados en relación a tasa de RL de 11% en los estudios

realizados en el MD Anderson Cancer Center [92].

La recaída de la enfermedad tras una resección potencialmente curativa es frecuente

y alcanza el 85% tras la cirugía únicamente. El control locorregional se podría optimizar

con la terapia combinada e incluyendo diferentes enfoques de tratamientos simultáneos.


72

La RIO como parte de un tratamiento multimodal (QTRT + cirugía ± RIO) en el

tratamiento en los tumores localmente avanzados resecable o irresecable tiene el potencial

de incrementar el CL sin incremento del riesgo de toxicidad, por tal motivo se recomienda

en casos de resección con márgenes cercanos o comprometidos [34]. La evidencia sugiere

que la RIO mejora el CL de la enfermedad y es una opción en el manejo multidisciplinario

del cáncer de páncreas [134]. Sin embargo, en la SG y en la SLE no existen resultados

concluyentes y significativos, por lo que no es recomendado como estándar terapéutico

ante la heterogeneidad de riesgo oncológico de la enfermedad localizada [38,141,142,

143,144].

Figura 1.24. Aplicación de la RIO (aplicador de 10cm de diámetro, bisel 0º) tras la resección de un

ACPLA con invasión de la VMS. A la izquierda tras la resección y reconstrucción vascular (flecha blanca

pequeña). A la derecha invasión de la VP tras la sección del tumor (flechas). Cortesía HGUGM

RADIOTERAPIA ESTEREOTÁXICA CORPORAL (SBRT)

La SBRT es una técnica de irradiación que consiste en administrar una dosis eficaz

(ablativa) de radiación sobre un volumen anatómico bien definido, con gran precisión y

alto gradiente de dosis, empleando una distribución de haces que permita que estructuras y

tejidos normales adyacentes al tumor reciban la menor dosis de radiación posible. El

término estereotáxica se refiere a la utilización de un dispositivo, marco o guía

estereotáxica, que permite referenciado mediante un sistema de coordenadas localizar el

tumor y los OR [146].

La definición según la ASTRO indica que es una modalidad de tratamiento de

radiación que logra un alto grado de exactitud anatómica, focalización y reproducibilidad,



con dosis muy altas de radiación ionizantes generadas externamente con extremada

precisión. La intención terapéutica de la SBRT es maximizar el efecto de destrucción

tumoral, alcanzado dosis ablativas, minimizando al mismo tiempo la radiación a tejidos

normales adyacentes a la lesión [147,148].

Figura 1.25. Ejemplo de distribución de dosis al 80%- 110% (36-49,5Gy) en un tumor de páncreas con

prótesis biliar, que puede ser utilizada como guía fiducial.

La característica principal que diferencia la SBRT del tratamiento con RT

convencional, es la administración de grandes dosis en unas pocas fracciones, generando

una dosis biológica efectiva (BED) elevada [148].

El modelo lineal cuadrático (LQ) probablemente sobreestima la muerte celular en

dosis ablativas. Modelos alternativos como el modelo de supervivencia universal [149] y el

modelo generalizado LQ [150] se han propuesto para afinar la estimación de muerte

celular en tejido sano y tumoral para los rangos de dosis utilizados en SBRT.

El término estereotáxico describe un procedimiento durante el cual la lesión

objetivo se localiza en relación con un sistema de referencia tridimensional controlado, que

permite un alto grado de precisión anatómica.


74

Los dispositivos utilizados en SBRT como guía estereotáctica incluyen: a)

marcos corporales con marcas externas de referencia; b) sistema de marcadores fiduciales

implantados que pueden ser visualizados con rayos X de baja energía (kV); c) imagen

Cone Beam TC (CBCT: tomografía de haz cónico) para confirmar la localización del

tumor inmediatamente antes del tratamiento [147].

El tratamiento con SBRT de los sitios extra-craneales requiere asumir el control

del movimiento del órgano interno y los movimientos del paciente. Por lo tanto, los

sistemas fiables de inmovilización deben a menudo combinarse con dispositivos capaces

de disminuir el movimiento del órgano o de registrar el movimiento del órgano como por

ejemplo la técnica de “Gating” respiratorio. Además, la SBRT se realiza siempre con al

menos una forma de imagen guiada (IGRT), para confirmar la posición apropiada del

paciente y la localización del tumor antes de administrar cada fracción de irradiación.

Este tratamiento puede ser administrada entre una y cinco sesiones (fracciones) y

dado que el objetivo de esta técnica es maximizar la dosis total dentro de un marco de

tiempo extremadamente corto, se recomienda la utilización de “flattening filter free” [208].

Cualquier prescripción de dosis y fraccionamiento que se extiende más allá de cinco

fracciones no se considera propiamente SBRT [147].

Figura 1.26. Requerimientos para la realización de SBRT: a) control de movimiento con imagen guiada durante el tratamiento

(CBCT); b) administración de altas dosis de radiación en pocos segundos radiando sin filtro aplanador (FFF: flattening filter free); c)

alta modulación de dosis al tumor y protección de OR con microláminas dinámicas; d) tratamiento con Volumétrica (VMAT) para

mayor conformación de volúmenes de tratamiento; e) registro del movimiento del tumor y de los OR con “Gating” respiratorio; f)

posición apropiada y exacto del paciente ayudado por mesa de tratamiento con 6 grados de libertad.



A principios de los años 90, se describió esta técnica con resultados preliminares

favorables en toxicidad. Desde entonces, el interés ha ido en aumento y se recomienda su

uso en ensayos clínicos y la práctica clínica optimizada.

Los requerimientos mínimos para poder utilizar esta técnica incluyen [151,152]:

1. Un apropiado estudio del volumen a irradiar con una definición adecuada de la imagen

del tumor que requiere, estudios de TC, imágenes de RM o de PET-TC, o la

combinación fusionada de ellas.

2. Una correcta localización de los OR expuestos a efectos secundarios no deseados,

favoreciendo distribuciones dosimétricas de alta conformidad y gradiente de dosis.

3. Disponer de métodos adecuados de posicionamiento e inmovilización que garanticen la

estabilidad durante el tratamiento.

4. Repetir cada una de las sesiones de irradiación exigiendo precisión extrema, mediante

sistemas de verificación como la IGRT con corrección “on line” diaria y, si es posible,

con control del movimiento intrafracción.

CARACTERISTICAS RTE 3D/IMRT SBRT

Dosis/Fracción 1.8-3Gy/fracción 6-30 Gy/fracción

Nº de fracciones 10-30 1-5

Definición de Volumen diana CTV/PTV (el tumor puede no

tener forma y limites finos).

GTV/CTV/ITV/PTV (el tumor debe estar

muy bien definido GTV=CTV)

Margen Centímetros Milímetros

Precisión setup TG40, TG142 TG40, TG142

Imagen para planificación TC Multimodal: TC, RM, PET/TC

Múltiple Verificación No Yes

Inmovilización, precisión, control de imagen durante todo el tratamiento.

Moderada monitorización y control de posicionamiento del

paciente.

Estricto control, monitorización e inmovilización durante todo el

tratamiento con imagen guiada (IGRT).

Necesidad de control movimiento

respiratorio (Gating)

Moderado Alto

Personal especializado y entrenado Si Si, con entrenamiento especial en SBRT

Equipo tecnológico Alto Última generación

Conocimiento de Radiobiología Moderado, bien estudiado

Limitado, se necesitan más estudios

Interacción con tratamiento sistémico Si Si

Tabla 1.9 Comparativa de las características de la RTE 3D vs. SBRT


76

El personal implicado en la prescripción, calculo y administración de tratamiento,

debe contar con capacitación adecuada para todo el proceso y flujo de trabajo. Las Guías

Prácticas ASTRO / ACR para SBRT definen las responsabilidades y los requisitos de

capacitación por el personal involucrado en la administración del tratamiento.

La evidencia sobre el uso de la SBRT en el tratamiento del cáncer de páncreas

mayoritariamente se ha desarrollo en los tumores localmente avanzados irresecables en

relación al CL [13, 153, 154,155,156,157].

En el estudio fase 2 de Stanford [153], se estudiaron 16 paciente con cáncer de

páncreas irresecables, comparando 45Gy con fraccionamiento convencional e IMRT+5 –

FU o Capecitabina, seguido de una sobreimpresión de dosis de 25Gy en fracción única con

SBRT. La media de supervivencia alcanzó los 11.8 meses, y las medias de supervivencia

fueron 80% a los 6 meses, 15% al año y la supervivencia libre de progresión local (SLPL)

del 94% hasta el fallecimiento del paciente. Los datos en relación a la toxicidad con la

inclusión de SBRT en el protocolo de tratamiento reportó 3 casos de toxicidad

gastrointestinal (GI) G3 y 1 caso de toxicidad GI G4.

En relación al uso de la SBRT como tratamiento exclusivo en los tumores

localmente avanzados irresecables, existen datos de origen europeo italiano [13, 158]. El

estudio prospectivo de Tozzi et al., analizó a 30 pacientes con tumor irresecable o con

recurrencia local. El tratamiento se basó en Gemcitabina seguido de SBRT dosis de 45Gy

en 6 Fracciones. Los resultados con respecto a la media de supervivencia fueron de 11

meses, la SLPL alcanzó el 85%, media de SLP de 8 meses, y una SG del 47% al año. En

este estudio no se describen casos de toxicidad GI grado 3 o 4.

Adicionalmente, el estudio fase 2, de Hoyer et al. [13], evaluó 22 pacientes con

tumor irresecable, tratados con SBRT exclusiva Dmax 45 Gy en 3 fracciones. La media de

supervivencia fue de 6 meses, con una SG al año de 5%, con tasas de recurrencia local de

5% sin asociarse o progresión a distancia. Con respecto a la toxicidad 66% de los pacientes

presentaron mejoría del dolor con menos requerimiento analgésico por 3 meses. Sin

embargo, el 22% desarrolló de forma aguda toxicidad severa con mucositis, ulceraciones y



perforación. Se concluye que los resultados son deficientes debido a una estimación de

BED insuficiente.

Un estudio retrospectivo de Stanford publicado en 2009, analizó 77 pacientes no

candidatos a cirugía (58% con tumor localmente avanzado, 14% con situación basal que

contraindica cirugía, 19% con metástasis, y 8% con recurrencia local). La media de

seguimiento fue de 6 meses). Todos los pacientes recibieron con SBRT 25Gy en dosis

única combinado con Gemcitabina en el 96% de los pacientes. Los resultados CL a los 6

meses 91%, a los 12 meses 84%, SLP a los 6 meses 26%, al año 9% y SG a los 6 meses

56% y al año 21%. Un 12 % de los pacientes fallaron a nivel regional y a distancia y 10 %

desarrollaron toxicidad GI tardía G3 [155].

Actualmente se está desarrollando por el grupo Pancreatic Cancer Radiotherapy

Study Group (Stanford), un ensayo fase 3 donde se combina Folfirinox +/- SBRT en

pacientes con cáncer pancreático localmente avanzado. Los objetivos del estudio son SLP,

SLE, SG, toxicidad y respuesta al tratamiento medida con PET/TC y calidad de vida

(QoL). Se estimaba que el estudio culmine en Septiembre 2021 [159, 267].

En 2017 Petrelli et al., publica un metaanálisis de SBRT en tumores localmente

avanzados de páncreas, que incluye 6 estudios prospectivos (dos eran fase 2) y 13

retrospectivos (en total 19 estudios, 1009 pacientes). Los resultados mostraron SG del

51.6% al año y medianas de SG entre 5.7 y 47 meses (Media 17 meses), el CL alcanzó el

72.3% al año, con toxicidad severa en menos del 10% [268].

En la tabla 1.10 se encuentran reflejados los diferentes tipos de fraccionamiento y

dosis utilizadas en SBRT para tumores localmente avanzados de páncreas, en el contexto

de múltiples estudios y ensayos clínicos disponibles en la literatura.


78

Estudio (año) Pacientes SBRT

dosis Control

local

(CL%)

Supervivencia

global (SG) Supervivencia libre de

enfermedad (SLE)

Koong et al. (2005) [165] 16 25 Gy x 1

fracción

boost

94 Mediana 8.3 meses Mediana 4.3 meses,1 año 15%

Schellenberg et al. (2011) [194] 20 25 Gy x 1

fracción

94 Mediana 11.8 meses Mediana 9.2 meses; 1 año 50%

Chang et al. (2008) [155] 77 25 Gy x 1

fracción 95 1 año 21% 1 año 9%

Hoyer et al. (2005) [13] 22 15 Gy x 3

fracciones 57 Mediana 5.4 meses Mediana 4.8 meses; 1 año 9%

Mahedevan et al. (2010) [154] 36 8-12 Gy x 3

fracciones 79 Mediana 14.3 meses Mediana 9.6 meses

Goyal et al. (2012) [164] 20 20-30

Gy/1-3

fracciones

81 1 año 56% Mediana 14 meses; 1 año 65%

Tabla 1.10 Resumen de estudios y ensayos clínicos en SBRT: Resultados CL, SG y SLE

Mientras los resultados de efectividad y seguridad indican que la SBRT podría ser

una opción de tratamiento en cáncer avanzado no metastásico e inoperable de páncreas,

hoy día su uso solo se recomienda dentro de protocolos de investigación, ya que se asocia a

toxicidad a nivel duodenal [34,155]. Los datos no apoyan su uso como alternativa a la QT.

Desde el punto de vista económico la SBRT administrada junto con QT es una alternativa

coste-efectiva frente al tratamiento con QT+IMRT [158, 160].

La SBRT es un tratamiento no invasivo, ambulatorio y que permite a los pacientes

reanudar sus rutinas de vida cotidiana.

1.3 SEGUIMIENTO Y VALORACIÓN DE RESPUESTA POST-TRATAMIENTO

RADIOTERÁPICO.

No hay datos concluyentes sobre el beneficio del seguimiento de los pacientes con

cáncer de páncreas intervenidos. Las guías actuales como la NCCN 3.2019, sugiriendo

vigilancia en enfermedad resecada, aunque los datos no son concluyentes [161,162, 163].

El panel recomienda realizar control clínico y exploración física cada 3-6 meses durante 2

años, posteriormente cada 6-12 meses. La determinación del CA19.9 y TC abdomino-

pélvico cada 3-6 meses durante 2 años [34]. Sin embargo, estas recomendaciones se

centran en estadios iniciales tratados con cirugía, con la intención de identificar durante el



seguimiento a pacientes que progresen y que fueran elegibles para nuevas opciones de

tratamiento en ensayos clínicos.

En los ensayos clínicos y estudios con SBRT, las recomendaciones de seguimiento

incluyen realización de pruebas de imagen con TC con protocolo para páncreas, PET TC y

RM, con periodos de seguimiento muy cercanos. TC con protocolo para páncreas 1 mes y

3 meses post tratamiento radioterápico y cada 3 meses PET/TC o RM [154, 155,164] y la

medición de CA19.9. La toxicidad postratamiento debe registrarse como aguda (<3 meses)

y tardía (> 3meses) [167].

También existen recomendaciones sobre realizar historia clínica, exploración física,

determinaciones analíticas, TC multifásico con protocolo páncreas cada 3 meses por 2

años, luego cada 6 meses [159].

1.3.1 TOXICIDAD.

Al realizar un tratamiento radioterápico en el área abdominal puede producirse

toxicidad en alguno de los siguientes órganos: Hígado, vía biliar y Sistema GI (Estomago,

duodeno, Intestino delgado, Intestino grueso y parénquima renal). Aunque el daño

producido en algunos órganos es característico no existe ningún signo patognomónico de

daño radioinducido.

Existen escalas de valoración de toxicidad que nos facilitan el reporte de efectos

secundarios en relación a tratamiento con QT y RT.

En 1982 el National Cancer Institute (NCI) desarrolló la escala Common Toxicity

Criteria (CTC) con criterios de valoración de la toxicidad de los tratamientos con QT, para

su utilización en los ensayos clínicos, en junio 2010 se publicó la versión 4.03. [264,168].

Su objetivo es clasificar los efectos adversos basado en datos de laboratorio anómalos,

síntomas o enfermedades temporalmente relacionadas o no con el tratamiento con QT o

RT. La intensidad de la toxicidad se categoriza en 5 grados:


80

Grado 1: Efectos adversos leves.

Grado 2: Efectos adversos moderados

Grado 3: Efectos adversos severos.

Grado 4: Efectos adversos que comprometen la vida del paciente.

Grado 5: Muerte relacionada con el efecto adverso.

En 1983 el Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) y la European

Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) publicaron la primera escala

de toxicidad secundaria a tratamiento con RT. La última versión fue publicada en 1995, e

incluye escala de toxicidad para efectos secundarios agudos y tardíos [169]. Tanto la escala

de toxicidad para efectos secundarios agudos o tardíos, se categoriza en 5 Grados,

partiendo de Grado 0: sin síntomas hasta Grado 5: muerte relacionada con el efecto

adverso de la RT. A diferencia con la CTC en esta escala se evalúa la toxicidad por

órganos, no por efectos adversos.

Otra escala disponible es la Subjetive, Objetive, Management and Analytic/The

Late Effects on Normal Tisues (SOMA/LENT) [170], publicada en 1995, con el objetivo

principal de conseguir un sistema de clasificación de la toxicidad tardía de los órganos

vitales como resultado del tratamiento multidisciplinario del cáncer (RT, QT y cirugía).

Para su correcta utilización es imprescindible disponer de la puntuación basal (antes del

tratamiento). Esta escala valora 4 aspectos en relación al órgano incluido en el volumen de

irradiación:

1. Subjetivo: descripción de síntomas (dolor).

2. Objetivo: signos como edema o pérdida de peso que pueden detectarse en la exploración

física.

3. Manejo: posibilidad de tratamiento y de reversibilidad de la toxicidad.

4. Analítica: test especiales de laboratorio o técnicas de imagen (TC, RMN), es decir

procedimientos cuantificables.

Dependiendo de la severidad de la toxicidad, hay 5 grados para cada apartado:



Grado 1: síntomas menores que no requieren tratamiento

Grado 2: síntomas moderados que precisan tratamiento conservador

Grado 3: síntomas severos que tienen un impacto significativo negativo en la actividad

diaria y que requieren tratamiento agresivo

Grado 4: daño funcional irreversible que precisa intervención mayor terapéutica.

Grado 5: muerte del paciente o pérdida de la funcionalidad del órgano directamente

relacionada con la toxicidad.

La puntuación global se obtiene calculando la puntuación media, de esta forma

puede ocurrir que una toxicidad grado 4 quede enmascarada por toxicidades bajas de otros

apartados [171].

1.3.2 CRITERIOS RECIST (RESPONSE EVALUATION CRITERIA IN SOLID

TUMORS)

RECIST es el método para monitorizar el tratamiento mediante medidas

unidimensionales de los tumores, obtenidas con técnicas de imagen reproducibles como

son la TC, la RM y la PET/TC [172]. Son utilizadas un conjunto de reglas publicadas que

definen cuando los pacientes y sobre todo la enfermedad, mejoran ("responden"),

permanecen iguales ("estables") o empeoran ("progresión") durante los tratamientos [173].

Los criterios originales fueron publicados en febrero de 2000 por una

colaboración internacional que incluye la Organización Europea para la Investigación y

Tratamiento del Cáncer (EORTC), el NCI de los Estados Unidos y el Grupo de Ensayos

Clínicos del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá.

En 2009 se actualizan dichos criterios a la versión 1.1, que incluye la resonancia

magnética (RM) y la PET con 18F-FDG como modalidades de imagen aceptadas para

valorar la respuesta [174].

Modificaciones importantes que la actualización 1.1 aporta son la reducción del

número de lesiones diana (máximo de 5, solo 2 por órgano); el límite de 5mm, por debajo


82

del cual las lesiones no se consideran medibles; la inclusión de las adenopatías como

lesiones diana cuando su eje corto sea mayor de 15mm; y la mención especial a las

lesiones óseas, a las lesiones quísticas y a las lesiones previamente irradiadas [172].

Aun con sus limitaciones y excepciones, RECIST es el método radiológico sencillo,

rápido y fiable más usado, para valorar dimensionalidad tumoral, aunque en ocasiones no

se correlacione bien con la situación clínica del paciente [175,176].

Se considera respuesta completa (RC) cuando desaparecen la enfermedad medible

y la evaluable, sin que aparezcan nuevas lesiones, con ausencia de síntomas y

normalización de marcadores, durante al menos 4 semanas. La respuesta parcial (RP) es

una reducción al menos un 30% la suma de los diámetros de las lesiones diana. Hay

progresión de la enfermedad (PE) cuando aumenta el 20%, se produce un incremento

absoluto de al menos 5mm en la suma de los diámetros de las lesiones diana, o aparecen

nuevas metástasis o progresan las lesiones no diana. La enfermedad estable (EE) significa

que no hay suficiente reducción o suficiente incremento para considerarla RP o PE,

respectivamente [172, 176, 177].

RC: respuesta completa. RP: respuesta parcial. EE: enfermedad estable; PE: progresión de enfermedad.

Tabla 1.12. Criterios de respuesta RECIST 1.1 vs. OMS

1.3.3 CRITERIOS PERCIST (PET RESPONSE CRITERIA IN SOLID TUMORS)

La 18F-FDG es un excelente biomarcador metabólico de la actividad tumoral

[178]. El aumento de captación de 18F-FDG se relaciona con el aumento de actividad

Criterios de respuesta OMS. RECIST.

Tipos OMS RECIST 1.1 RC Desaparición de todas las lesiones Desaparición de todas las lesiones

y ganglios patológicos

RP >50% disminución de la suma de

las áreas

≥30% de la suma

de los diámetros máximos

EE No respuesta parcial ni progresión No respuesta parcial ni progresión

PE ≥25% de aumento de la suma de

las áreas o aparición de una nueva

≥20%- incremento de la suma de

los diámetros y ≥5 mm de

incremento absoluto en la suma de

diámetro



glicolítica cuantificable de la mayoría de los tumores malignos, lo que permite evaluar la

respuesta e identificar precozmente a los pacientes respondedores [179].

Los criterios Percist 1.0, evalúan la respuesta en el PET, siendo una evaluación

semicuantitativa de la actividad glicolítica tumoral mediante el valor estandarizado de

captación (SUV) de 18F-FDG [174].

En distintos estudios, el PET/TC ha demostrado ser un factor pronóstico

independiente [180], si bien el peso específico de este factor varía entre los diferentes

modelos y estudios clínicos.

Algunos autores [182] consideran que la reducción del tamaño tumoral no

representa siempre respuesta y, no predice la SG de la enfermedad, por lo que proponen

emplear la no progresión como predictor de respuesta.

Los nuevos agentes quimioterápicos y los procedimientos intervencionistas de las

lesiones focales se dirigen a detener el crecimiento. En ocasiones, estos tratamientos

provocan que los tumores puedan aumentar de volumen y, en cambio, tener una excelente

respuesta clínica [172].

En el cáncer de páncreas el uso del PET/TC es recomendado para estadificar a

pacientes con enfermedad potencialmente resecable donde las imágenes de TC no son

concluyentes en relación a posibles metástasis y donde el PET/TC positivo llevaría a

diagnosticar enfermedad metastásica, resultado que conduciría a omitir la cirugía [183,

184]. También es recomendado su uso en sospecha de recurrencia, donde otras imágenes

son equívocas o negativas, teniendo en cuenta que hasta un 30% de los adenocarcinomas

pancreáticos pueden no ser FDG ávidos [184].

Gambhir et al., revisan 387 pacientes con ADC de páncreas, y describen una

sensibilidad y especificidad promedio de 18F-FDG de 94% y 90%, respectivamente,

comparado con el 82% y 75% para la TC [185].


84

Resultados similares fueron obtenidos por Keogan et al., con una alta sensibilidad

(88-92%) y especificidad (83-85%) para cáncer de páncreas [186].

La absorción de 18F-FDG puede observarse en tejidos normales, así como en

lesiones inflamatorias y benignas, lo que alerta sobre falsos positivos o falsos negativos. La

pancreatitis crónica puede tener una apariencia similar a la enfermedad neoplásica [187].

La combinación de PET con TC protocolo específico de páncreas, y/o MRI

mejoran la sensibilidad para diagnosticar una neoplasia maligna en comparación con cada

modalidad de forma individual [188].

La premisa de los criterios de PERCIST 1.0 es que la respuesta de cáncer según lo

evaluado por PET es una variable continua y dependiente del tiempo. Un tumor puede ser

evaluado cualquier número de veces durante el tratamiento, y la incorporación de glucosa

puede oscilar respecto a los valores basales.

EL SUV probablemente varía para el mismo tumor y el mismo tratamiento en

diferentes momentos. Se espera la disminución del SUV en la lesión con un tratamiento

eficaz. Por lo tanto, la captura y reporte del valor del SUV inicial y en las diferentes etapas

de tratamiento, tienen valor de monitorización [174].

Con los criterios PERCIST, la respuesta a la terapia se evalúa como una variable

continua y se expresa como un cambio porcentual en el pico de masa corporal magra/lean

body mass (SUL) entre las exploraciones pre y postratamiento.

Una respuesta metabólica completa (RMC) se define como la desaparición visual

de todos los tumores metabólicamente activos. Una respuesta metabólica parcial (RMP) se

considera más de un 30% en disminución del SUV y una disminución de 0,8 unidades en

el pico SUL entre la lesión más intensa antes del tratamiento y la lesión más intensa

después del tratamiento. Una progresión metabólica de la enfermedad (PME) se caracteriza

por aumento de más de un 30% y 0,8 unidades de aumento en el pico SUL de la lesión en



estudio, también incluye la aparición de nuevas captaciones patológicas no justificadas por

infección o como efecto del tratamiento [174].

Criterios de respuesta OMS, RECIST, EORTC-PET, PERCIST 1.0

Tipos OMS RECIST 1.1 EORTC-PET PERCIST 1.0

RC Desaparición de todas

las lesiones

Desaparición de todas

las lesiones y ganglios

patológicos

Ausencia de captación

F-FDG, indistinguible

del tejido circundante

Desaparición completa de

captación de F.FDG en

lesiones diana medibles

con actividad menor a la

hepática e indistinguible

del fondo vascular

RP >50% disminución de

la suma de las áreas

≥30% de la suma de los

diámetros máximos

Disminución del 15-

25% de SUV después

de un ciclo y más del

25% después de más

ciclos

Disminución al menos del

30% del SUV máximo de

las lesiones diana medibles

EE No respuesta parcial ni

progresión

No respuesta parcial ni

progresión

Incremento de < 25%

o disminución de

<15% del SUV, sin

incremento de la

extensión de la

captación.

Ni respuesta metabólica

completa ni respuesta

metabólica parcial ni

progresión metabólica

PE

≥ 25% de aumento de

la suma de las áreas o

aparición de una nueva

≥20% incremento de la

suma de los diámetros y

≥ 5mm de incremento

absoluto en la suma de

diámetros

Aumento del SUV

>25%.

Aumento > 20% de la

extensión de la

captación.

Nuevas captaciones

Aumento del SUV >30%

en lesiones diana.

Aumento de la extensión

de la captación del

tumor.

Nuevas captaciones

patológicas no

explicables por efecto del

tratamiento o infección

EE: enfermedad estable; PE: progresión de enfermedad; RP: respuesta parcial; RC: respuesta completa. SUV: valor

estandarizado de captación.

Tabla 1.13 Criterios de respuesta PERCIST 1.0 en el contexto de otros sistemas de evaluación [189]


86



2. JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS.

“Un deseo presupone la posibilidad de la acción necesaria para su logro, Una acción presupone un objetivo digno de ser alcanzado”

AYN RAND (1905-1982).

Filósofa y escritora rusa, desarrolladora del sistema filosófico que llamó Objetivismo.


88



2.1 JUSTIFICACIÓN DEL TRABAJO

El ADC de páncreas, es un importante reto sanitario, tanto por su elevada

mortalidad, como por su creciente incidencia. En España es el octavo tumor más frecuente,

siendo la cuarta causa de muerte por cáncer. Su pronóstico es desfavorable, ya que 40-60%

de los pacientes son diagnosticados en estadios localmente avanzados, inoperables o

metastásicos. La resección quirúrgica la única modalidad curativa se asocia a tasas

elevadas de RL y valores moderados de SG (10-20% a los 5 años en situación post-

resección completa). Los avances quirúrgicos, genéticos y moleculares, han modificado

levemente su pronóstico.

La alta incidencia de RL (60-80%), requiere el desarrollo y mejoría de técnicas más

allá de la cirugía extendida, siendo la RT de alta precisión una alternativa.

Las técnicas de radioterapia de alta precisión RIO y SBRT son modalidades

emergentes. Permiten la intensificación selectiva de dosis a nivel local después de

resección quirúrgica (RIO) o la irradiación con intención ablativa sin cirugía (SBRT).

Ambas técnicas incrementan el depósito de dosis efectiva sobre las áreas afectas y con

riesgo de recidiva, protegiendo y controlando la dosis en los OR y tejidos sanos

peripancreáticos, bien sea desplazando temporalmente los órganos críticos en la RIO o

registrando durante toda la administración del tratamiento el movimiento de los mismos y

cumpliendo las dosis limitantes restrictivas en la SBRT. Estudios fase 1 y fase 2 han

demostrado buenas tasas de CL y retardo en la progresión, sin embargo, no han

demostrado impacto significativo en las tasas relacionadas con metástasis a distancia.

El aumento de dosis de radiación a nivel local no es el único elemento para

optimizar en el tratamiento del cáncer de páncreas localmente avanzado, pero permite

explorar una ventana para mejorar los resultados oncológicos; no hay paciente

definitivamente curado sin CL de su cáncer. En el modelo de cáncer de páncreas los

avances se centran en esquemas multimodales terapéuticos con énfasis en el refinamiento

del tratamiento local y la reducción de las metástasis a distancia.


90

El tratamiento sistémico ha generado resultados prometedores en enfermedad

metastásica, pero el control definitivo de un paciente con cáncer de páncreas necesita

resolver con radicalidad la complejidad técnica y biológica asociada al desarrollo del

tumor primario y su extensión regional.

Los grupos tecnológicamente expertos han comunicado un número limitado de

pacientes en el tratamiento del cáncer de páncreas con técnicas de super-precisión y

escalada de dosis con RT externa, que confirman la factibilidad de la SBRT en abordajes

multimodales (QT neoadyuvante, QT adyuvante) en el tratamiento del cáncer localmente

avanzado y el uso de la RIO combinado con QTRT en tumores resecables. Sin embargo,

no existe una evaluación comparada con suficientes datos clínicos en relación a los

patrones evolutivos oncológicos entre pautas de irradiación de alta precisión.

La RIO y la SBRT pueden beneficiar a pacientes con tumores de páncreas

localmente avanzados operables, borderline, o inoperables. La RIO actúa en el contexto de

disminuir el riesgo de recidiva post-resección, mientras que la SBRT puede tener cabida

como tratamiento radical o de rescate en la recidiva local. En ambos casos las lesiones que

son candidatas al tratamiento son relativamente pequeñas (menores a 3 cm).

El CL con técnicas de irradiación super-precisas es posible en cáncer de páncreas

localmente avanzado. La resección quirúrgica añade sostenibilidad al CL y al control

sistémico de la enfermedad (evitando resiembras).

2.2 HIPÓTESIS DEL ESTUDIO

Nuestra hipótesis busca cuantificar las tasas CL, SG y SLE utilizando técnicas de

irradiación de alta precisión como la RIO y la SBRT en los diferentes escenarios del cáncer

de páncreas localmente avanzado, como parte de abordajes multimodales, y si estos

resultados son equiparables o mejores a los obtenidos históricamente con las estrategias

convencionales de tratamiento local.



• Dentro de un programa de Cirugía + RIO +/- QTRT convencional en los tumores

localmente avanzados resecables de páncreas, el CL puede optimizarse por efecto de la

descarga tumoral y la sobreimpresión del lecho quirúrgico, con perfiles de toxicidad

aceptables.

• El tratamiento con SBRT+/- QT en los tumores localmente avanzados de páncreas

inoperables o con resto tumoral post cirugía, pueden obtener favorables resultados por

la intensificación de dosis de hipofraccionamiento, registrable mediante el estudio de

los patrones de respuesta morfológicos post-tratamiento, con perfiles de toxicidad

aguda o crónica aceptables.

2.3. OBJETIVOS DEL ESTUDIO.

2.3.1 PRINCIPALES

• Cuantificar la contribución de 2 técnicas de irradiación de alta precisión e

intensificadas (SBRT y RIO) en términos de control local.

• Analizar en las estrategias de intensificación los patrones de progresión tumoral local y

sistémico.

• Establecer los resultados en supervivencia a medio plazo en relación a las estrategias

terapéuticas integrales.

2.3.2 SECUNDARIOS.

• Describir la toxicidad digestiva y hematológica aguda y crónica potencialmente

asociada a la administración de la RIO y la SBRT.

• Identificar las características clínicas y anatomo-patológicas en el cáncer de páncreas

localmente avanzado irresecable y resecable.


92

• Describir los efectos locales objetivables en relación a modalidades del tratamiento.

• Cuantificar la necesidad de tratamiento de rescate con QT (segunda línea).



3. PACIENTES Y MÉTODOS.

“He puesto mi corazón y mi alma en mi trabajo, y he perdido mi mente en el proceso.”

VINCENT VAN GOGH (1853-1890).

Pintor neerlandés y figura destacada del Postimpresionismo.


94



3.1 METODOLOGÍA

3.1.1 DISEÑO DEL ESTUDIO.

Se ha diseñado un estudio epidemiológico, descriptivo, observacional y

retrospectivo, de dos cohortes institucionales expertas en RT de super-precisión y abordaje

multimodal del cáncer de páncreas.

La primera cohorte está formada por pacientes con diagnóstico de cáncer de

páncreas localmente avanzado inoperables y pacientes con RL tras cirugía, tratados con

SBRT +/- QT, en el Centro Clínico Champalimaud de Lisboa, entre 2011 y 2015.

La segunda cohorte está formada por pacientes con diagnóstico de ADC de

páncreas localmente avanzado intervenidos quirúrgicamente y tratados con RIO +/- QTRT

en el Hospital General Universitario Gregorio Marañón entre 1995 y 2015.

3.1.2 ÁMBITO DEL ESTUDIO.

• INSTITUCIONES:

- Hospital General Universitario Gregorio Marañón (Madrid)

- Centro Clínico Champalimaud (Lisboa).

• SERVICIOS MÉDICO-QUIRÚRGICOS IMPLICADOS:

• Oncología Radioterápica.

• Radiodiagnóstico.

• Medicina Nuclear.

• Cirugía General y del Aparato Digestivo.

• Oncología Médica.

• Anestesia y Reanimación.

• Anatomía Patológica.

• Radiofísica Hospitalaria.


96

3.1.3 POBLACIÓN.

Pacientes con el diagnóstico de cáncer de páncreas localmente avanzado resecable

(estadios IB: T2,N0,M0. IIA: T3,N0,M0. IIB: T1-3,N1,M0. y III: T4, cualquier N,M0.)

evaluados en el Hospital General Universitario Gregorio Marañón (Comité de Tumores),

que fueran potencialmente candidatos a un tratamiento radical con resección quirúrgica +

RIO +/- QTRT.

Pacientes con el diagnóstico de cáncer de páncreas localmente avanzado irresecable

o con RL post cirugía (estadios IB: T2,N0,M0. IIA: T3,N0,M0. IIB: T1-3,N1,M0. III: T4,

cualquier N,M0 y IV: cualquier T,N, M1 o RL) evaluados en el Centro Clínico

Champalimaud (Comité de Tumores), potencialmente candidatos a SBRT +/- QT.

3.1.4. MUESTRA.

Para obtener la cohorte clínica se utilizó una técnica de muestreo consecutivo no

aleatorizado, mediante la cual todos los pacientes remitidos al Hospital General

Universitario Gregorio Marañón y al Centro Clínico Champalimaud (vía Comité de

Tumores y/o Servicio de Oncología Radioterápica) con diagnóstico clínico confirmado que

cumplieran todos los criterios de inclusión y no presentaran ninguno de los criterios de

exclusión, fueran incorporados sucesivamente en el estudio. 41 pacientes del Hospital

General Universitario Gregorio Marañón y 39 pacientes del Centro Clínico

Champalimaud.

3.1.4.1. CRITERIOS DE INCLUSIÓN.

Para los pacientes tratados en secuencia cirugía + RIO:

. Mayores de 18 años.

. Diagnóstico de ADC de páncreas localmente avanzado resecable de acuerdo con el

sistema de estadificación TNM de la AJCC, 6ª Edición (vigente hasta 2009) o 7ª

Edición (desde 2009):

Estadio IA: T1,N0,M0.



Estadio IB: T2,N0,M0.

Estadio IIA: T3,N0,M0.

Estadio IIB: T1-3,N1,M0.

Estadio III: T4, cualquier N, M0.

. Pacientes con diagnóstico histológico confirmado.

. Pacientes que no tuvieron confirmación histológica completa, pero mostraron

imágenes radiológicas compatibles con neoplasia maligna y elevación del CA19.9.

. No evidencia clínica ni radiológica de metástasis sistémicas.

. Aceptable estado general, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 a 2

elegibles para cirugía, de resección pancreática.

. Pacientes que aceptaron el tratamiento multimodal asociado a RIO.

. Firma del consentimiento informado del tratamiento propuesto por escrito.

Para los pacientes tratados SBRT +/- QT:

. Mayores de 18 años.

. Diagnóstico de ADC de páncreas localmente avanzado irresecable de acuerdo con

el sistema de estadificación TNM de la AJCC, 7ª Edición (desde 2009) y

clasificación de irresecable según criterios de la NCCN (Clinical Practice

Guidelines in Oncology) Versión 2.2016 para ADC de páncreas.

Estadios IB: T2,N0,M0.

Estadio IIA: T3,N0,M0.

Estadio IIB: T1-3,N1,M0.

Estadio III: T4, cualquier N,M0.

Estadio IV: cualquier T,N, M1.

RL.

. Pacientes con diagnóstico histológico confirmado.

. Pacientes que no tuvieron confirmación histológica completa, pero mostraron

imágenes radiológicas compatibles con neoplasia maligna y elevación del CA19.9.

. Aceptable estado general, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 a 3.

. Pacientes que aceptaron el tratamiento multimodal asociado a SBRT.

. Firma del consentimiento informado del tratamiento propuesto por escrito.


98

3.1.4.2 CRITERIOS DE EXCLUSIÓN.

Para los pacientes tratados con cirugía + RIO:

• Menores de 18 años.

• Diagnóstico de cáncer de páncreas no resecable.

• Diagnóstico de cáncer de páncreas metastático.

• Pacientes con cáncer de páncreas intervenido con fines paliativos.

• Diagnóstico de neoplasias malignas sincrónicas.

• Recidivas de ADC de páncreas previamente tratado.

• Haber recibido QT y/o RT abdominal.

• Embarazo o mujeres en periodo de lactancia.

Para los pacientes tratados SBRT+/- QT:

• Menores de 18 años.

• Diagnóstico de cáncer de páncreas resecable.

• Diagnóstico de neoplasias malignas sincrónicas.

• Embarazo o mujeres en periodo de lactancia.

3.1.5 PERIODO DE ESTUDIO.

Para los pacientes tratados con cirugía + RIO en el Hospital General Universitario

Gregorio Marañón: febrero de 1995 hasta octubre de 2015. Se actualizaron los datos de

seguimiento por última vez en diciembre de 2016.

Para los pacientes tratados con SBRT+/- QT en el Centro Clínico Champalimaud:

junio de 2011 hasta octubre de 2015. Se actualizaron los datos de seguimiento por última

vez en septiembre de 2016.



3.1.6 DESCRIPCIÓN DE LAS VARIABLES.

La base de datos que se ha configurado para este estudio recoge un total de 99

variables para los pacientes resecados tratados con cirugía + RIO, y 133 variables para los

pacientes inoperables tratados con SBRT+/- QT.

Las variables describen los parámetros clínicos, diagnósticos, terapéuticos y

evolutivos especialmente relevantes para el análisis de los datos.

Se han categorizado sistemáticamente de forma excluyente la mayoría de variables

para evitar la aparición de errores sistemáticos en la recogida de datos. Los datos

desconocidos fueron catalogados como “valor perdido”, definido convenientemente en las

variables cuantitativas y en las cualitativas como una categoría independiente.

3.1.7 ANÁLISIS ESTADÍSTICO.

Se analizó mediante estadística descriptiva en base a la distribución de las variables

y medidas de tendencia central, así como la detección de diferencias significativas

mediante las pruebas de T y Chi cuadrado. Para el análisis de supervivencia se utilizó el

método de Kaplan-Meier junto a la prueba Log Rank para la significación estadística. En el

análisis multivariante se utilizó la prueba de regresión de Cox. Se asumió un valor de p

significativo < 0.05. El programa estadístico utilizado fue SPSS Statistics v20.

El análisis estadístico comprende una parte descriptiva en ambos grupos, en la que

se detallan las características y la distribución que adoptan las distintas variables incluidas

en las bases de datos (sociodemográficas, diagnósticas, de los tratamientos realizados,

complicaciones derivadas de los mismos, de la recidiva y su tratamiento, y de la situación

actual del paciente).

Se añade en la cohorte de los pacientes inoperables o con RL tratados con SBRT+/-

QT un análisis descriptivo de los patrones de respuesta morfológica de la lesión tratada

durante el seguimiento, imagen radiológica utilizada (TC, RM, PET/TC), evolución de


100

volumetría, diámetro máximo, valor del SUV, con la aplicación de criterios RECIST y

PERCIST.

En cuanto a las variables cualitativas, los resultados se presentaron como recuentos

absolutos y porcentajes. La asociación entre dos variables cualitativas dicotómicas se

estudió mediante prueba de Chi-cuadrado, si la frecuencia esperada en todas las casillas no

era inferior a 5, y prueba exacta de Fisher, en caso contrario. Para variables policotómicas

se utilizó únicamente el test de Chi-cuadrado.

La SG fue calculada desde la fecha del diagnóstico, mientras que la SLE, y los

intervalos libres de RL y a distancia, fueron computados desde la fecha de tratamiento con

cirugía + RIO en los operables y con SBRT +/- QT en los inoperables o con RL.

3.1.8. LIMITACIONES DEL ESTUDIO.

Se aceptan como limitaciones de este trabajo las propias metodológicas del tipo de

estudio científico que se ha realizado. Se trata de un estudio descriptivo observacional, no

aleatorizado, de dos cohortes institucionales; esto implica que exista un sesgo de medición

e información y que la presencia de un factor de riesgo de incertidumbre pueda ser debida

al azar.

Para minimizar las condicionantes se han utilizado estrictos criterios de inclusión y

exclusión durante el muestreo, en un intento de asegurar una máxima homogeneidad en los

pacientes incluidos, tanto en sus características clínico-demográficas como en su perfil

pronóstico previo al tratamiento. Al tratarse de un estudio multicéntrico los elementos del

proceso asistencial médico-quirúrgico y la infraestructura hospitalaria se asumen como

diferentes para ambas cohortes.

Al tratarse de un estudio no aleatorizado existen probabilidades de una distribución

inhomogénea de las variables con importancia pronóstica que conlleven a resultados

distorsionados. Por ello, se ha llevado a cabo un análisis multivariante de los parámetros



que pudieran verse potencialmente implicados en la evolución clínica de los pacientes, con

el fin de controlar en lo posible, este sesgo.

Por último, se ha realizado un control exhaustivo de la evolución clínica de todos

los pacientes mediante supervisión y monitorización de las sucesivas revisiones médicas

realizadas por los distintos estamentos profesionales médico-quirúrgicos hospitalarios

(incluido soporte del Registro de Tumores), para reducir al máximo el porcentaje de

pérdidas de pacientes en el seguimiento (<10%) y evitar así sesgos de información por la

pérdida de casos no justificada.

3.1.9. ASPECTOS ÉTICOS

Este estudio se ha realizado de acuerdo a las normas de buena práctica clínica con

plena aceptación de las normas éticas vigentes (Declaración de Helsinki, revisión de Brasil

2013) y respetando todos los aspectos establecidos en la legislación vigente en materia de

investigación clínica:

- Convenio para la protección de los Derechos Humanos y la Dignidad del Ser Humano

con respecto a las aplicaciones de la Biología y la Medicina. Convenio relativo a los

derechos Humanos y la biomedicina. Firmado en Oviedo el 4 de abril de 1997 y publicado

en el BOE el 20 de noviembre de 1999.

- Artículo 9 de la Ley Orgánica 15/1999 de 13 de diciembre de Protección de Datos de

Carácter Personal.

- Ley 41/2002, de 14 de noviembre, básica reguladora de la autonomía del paciente y de

derechos y obligaciones en materia de información y documentación clínica. Se les solicitó

a todos los pacientes consentimiento informado por escrito, previo al inicio de los

tratamientos, donde se explicaba detalladamente en qué consistía el tratamiento, así como

los efectos secundarios que podían aparecer, siendo condición sine qua non para poder ser

incluidos.


102

3.2. ESTADIFICACIÓN Y EVALUACIÓN CLÍNICA.

El diagnóstico se realizó mediante diagnóstico clínico, radiológico y confirmación

anatomopatológica en los casos donde fue posible la toma de biopsia o en los pacientes

operados con resultados anatomopatólogos concluyentes.

La estadificación clínica inicial se realizó con TC toraco-abdomino- pélvico, que

incluyera en abdomen protocolo de páncreas (contraste en tres fases: arterial, parenquimal

y portal), ecoendoscopia y biopsia. La TC toraco-abdomino-pélvica sirvió para evaluar la

presencia de afectación metastásica. De manera opcional se realizó RM abdominal para

una mejor valoración de la extensión locorregional del tumor. En aquellos casos en los

que la estadificación de las pruebas realizadas fue discordante, se consideró el estadio

clínico más desfavorable para determinar el diagnóstico clínico y estimar el pronóstico del

paciente. El PET/TC se realizó de manera puntual en algunos casos para confirmar el

estadio tumoral.

Para los casos en los que existía dudas acerca de la naturaleza de la masa

pancreática con biopsias no concluyentes, los datos más expresivos de las pruebas

radiológicas (TC, RM y PET/TC), el aumento del CA 19.9 y los síntomas y signos

clínicos, fueron datos suficientes para clasificar al tumor como un cáncer de páncreas

localmente avanzado.

3.3 PROTOCOLO DE TRATAMIENTO.

3.3.1. PACIENTES DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN.

3.3.1.1. QTRT NEOADYUVANTE Y RADIOSENSIBILIZANTE.

Los pacientes incluidos en la muestra con estadio localmente avanzado recibieron

tratamiento de QTRT neoadyuvante, siendo 4 los regímenes utilizados debido al

prolongado período de estudio y reclutamiento. Los diferentes regímenes siguen el

protocolo decidido por el hospital y son los adaptados a la práctica clínica:



1. Esquema 5-FU en infusión continua intravenosa, dosis de 500-1500mg/m2, durante 3

días la 1ª y 4ª semana de irradiación concomitante con RT convencional.

2. Esquema flúoropirimidina oral, Tegafur a dosis altas (400mg/8horas, 1200mg/día, vía

oral), todos los días de irradiación, incluyendo fines de semana.

3. Esquema Gemcitabina 1.000 mg/m2 semanal durante 7 semanas (días 1, 8, 15, 22, 29,

36, 43). A continuación, se descansa 1 semana y se continúa el tratamiento con

Gemcitabina días 1, 8 y 15 cada 28 días. Si se comprueba enfermedad estable o

respuesta tumoral, se inicia QTRT con Tegafur a dosis altas (400mg/8horas,

1200mg/día, vía oral), todos los días de irradiación, incluyendo fines de semana.

4. Esquema Folfirinox cada 2 semanas. (Oxaliplatino 85 mg/m2 día 1 en 2 horas,

Leucovorín 400 mg/m2 día 1 en 2 horas, Irinotecán 180 mg/m2 día 1 en 90 minutos

junto con el Leucovorín, 5-FU 400 mg/m2 bolus, seguido de 2.400 mg/m2 en i.c. de 46

horas). Si enfermedad estable o respuesta tumoral, se inicia QTRT con capecitabina

dosis altas (825mg/12horas, vía oral), todos los días de irradiación, incluyendo fines de

semana.

3.3.1.2. RADIOTERAPIA EXTERNA CONVENCIONAL

- Se definen los siguientes volúmenes de tratamiento y dosis:

• GTV: área pancreática no intervenida o tumor macroscópico. Dosis recomendada

50.4Gy

• CTV1: Lecho quirúrgico. Hasta una dosis de 50.4 Gy.

• CTV2: lecho quirúrgico y áreas de drenaje ganglionar:

- Lesión en cabeza de páncreas: ganglios pancreaticoduodenales, porta hepatis,

celíacos, suprapancreaticos y paraaorticos adyacentes.

- Lesión en cuerpo y cola de páncreas: añadir los ganglios supra pancreáticos

laterales e hilio esplénico.

• PTV: CTV1 + CTV2 con márgenes de 1,5 cm -2 cm hasta una dosis total de 50.4

Gy, (calculados según las normas ICRU 50 y 62).


104

- Fracciones de 1.8 Gy por sesión, 5 sesiones a la semana.

- Energía: fotones de alta energía procedentes de un Acelerador Lineal (6-18 MV).

- Técnica: aquella que proporcione una mejor distribución de dosis al volumen de

tratamiento y una máxima preservación de los OR adyacentes en función del

cálculo dosimétrico individualizado, con campos isocéntricos conformados

mediante colimador multiláminas, en decúbito supino abordaje conformacional 3D

e IMRT (generalmente conformacional 3D).

La planificación dosimétrica e informes con los histogramas dosis volumen tanto del

PTV como de los OR se elaboraron por los especialistas de Radiofísica Hospitalaria,

ajustándose a la normativa ICRU, admitiéndose inhomogeneidades de dosis en el PTV

entre el -5% y +7% del total de la dosis prescrita.

El ajuste de los dispositivos de colimación se realizó de forma automática a 0.7cm. del

PTV definido. La conformación individualizada de los campos se llevó a cabo mediante el

uso de bloques de material de alta absorción de radiación o dispositivos de colimación

multiláminas automatizados (MLC: Mutileaf Collimator) en función del acelerador lineal

utilizado. La verificación del posicionamiento durante el tratamiento se realizó

semanalmente mediante la comparación de placas radiográficas obtenidas en la unidad de

tratamiento y la radiografía digital reconstruida a partir de las imágenes de la TC (DRR:

Digital Reconstructed Radiograph).

Son realizadas visitas semanales durante el tratamiento con registro de efectos

secundarios agudos según la clasificación de la EORTC/RTOG [169].

El tratamiento se inició a la 1-2 semanas tras la 3ª dosis de Gemcitabina y no más allá

de las 13 semanas de la cirugía, de forma concomitante con esquema de QT seleccionado

(Tegafur, capecitabina o 5FU).



3.3.1.3 CIRUGÍA RADICAL

Participaron un total de tres equipos quirúrgicos diferentes según decisión

institucional y disponibilidad. El tipo de procedimiento quirúrgico incluía las técnicas

consideradas estándar de resección oncológica (duodenopancreatectomía cefálica,

pancreatectomía distal, pancreatectomía total) con identificación de márgenes libres y

excluyendo a los pacientes con residuo tumoral macroscópico (R2).

El riesgo quirúrgico y el tiempo de cirugía fue registrado por el equipo anestésico-

quirúrgico en el parte de quirófano y archivado en la historia del paciente.

3.3.1.4 RADIOTERAPIA INTRAOPERATORIA (RIO)

Tras el planeamiento radioterápico preoperatorio, en el tiempo intraoperatorio una

vez finalizada la resección completa del tumor se identificó la región anatómica del lecho

quirúrgico de riesgo y se desplazaron las estructuras adyacentes dosis-limitantes. Se

recomienda hemostasia minuciosa para evitar el efecto bolus del flujo intraquirúrgico

durante la radiación.

Figura 3.1 Aplicación de RIO en el lecho quirúrgico en la resección de un cáncer de cabeza de

páncreas. Se observa un aplicador de 8cm de diámetro con un bisel de 0º, liberando un haz de

irradiación con electrones de 10MeV (se observa un gradiente de dosis acusado en la fase de

irradiación del haz)


106

Se requiere traslado al paciente a la sala del acelerador lineal, se administra la

irradiación y se transporta nuevamente al quirófano para completar las reconstrucciones

quirúrgicas necesarias para finalizar la intervención. La zona definida para la

administración de RIO es la de mayor probabilidad de RL: el margen de la AMS, vena

porta, tejidos retroperitoneales y región paraaórtica (lecho de pancreatectomía o margen de

resección posterior del espécimen).

Se utilizan aplicadores de diferentes dimensiones, con biseles entre 15-45º

adaptados a la configuración y características del lecho quirúrgico post-resección. La dosis

de irradiación aplicada se encuentra entre 1000, 1250 y 1500 Gy con haces de electrones

de 8 – 10 MeV. La dosis se selecciona según criterio del oncólogo radioterápico basándose

en la existencia de residuo tumoral, dosis de RTE previa o sospecha de margen afecto.

Los aceleradores lineales disponibles para procedimientos RIO en el hospital son el

SL-18, Precise (tecnología elekta) y LIAC portátil de SORDINA.

En todos los casos se registraron en un protocolo metodológico y técnico “ad hoc”

las características del transporte, posicionamiento del aplicador, desplazamiento de los

órganos y tejidos sanos, los cálculos dosimétricos, las unidades de monitor administradas y

otros de parámetros técnicos del tratamiento intraoperatorio con electrones. El equipo de

anestesia pudo controlar en todo momento mediante circuito cerrado de televisión las

posibles alteraciones en la monitorización del paciente durante el proceso. Cada

procedimiento fue meticulosamente documentado con impresos individualizados, registro

fotográfico y grabación de vídeo. Toda la información generada fue archivada en la

historia del paciente y en el propio archivo del programa de RIO del Servicio de Oncología

Radioterápica.

3.3.1.5 QT y/o RT ADYUVANTE

El tratamiento adyuvante con QT y/o RT era electivo, en protocolo y en función de

la respuesta tumoral descrita por el anatomopatólogo tras la cirugía. Cuando la pieza



quirúrgica presentaba enfermedad residual o metástasis ganglionares el paciente era

candidato a recibir QT postoperatoria, mientras que en los pacientes con cirugías R0 podía

ser omitida. La decisión terapéutica, la valoración de la comorbilidad y la toxicidad

acumulada por los tratamientos previos contribuían al criterio del médico responsable

respecto a la indicación de adyuvancia.

Debido a los resultados disponibles en los estudios de adyuvancia, la administración de

6 meses de Gemcitabina en monoterapia basado en el estudio Conko 001 y el esquema de

Gemcitabina antes y después de RT+5FU en infusión continua (IC) en pacientes con

cáncer de cabeza de páncreas (protocolo RTOG 9704 [274]) pueden considerarse opciones

adecuadas.

1. Cirugía R0: Gemcitabina 1000 mg/m2 días 1, 8,15 cada 4 semanas (6 ciclos).

2. Cirugía R1-R2: Gemcitabina 1000 mg/m2 semanal durante 3 semanas. Al cabo de

1-2 semanas tras la 3ª dosis de Gemcitabina, administración de RT (50.4 Gy) 1.8

Gy/fracción 5.5 semanas + 5 FU IC (250 mg/m2/día). A las 3-5 semanas de

completar QTRT, administrar Gemcitabina 1000 mg/m2 semanal días 1, 8,15 cada

4 semanas durante tres ciclos.

Se recomienda iniciar el tratamiento adyuvante entre las 3-8 semanas siguientes a la

cirugía.

3.3.1.6. COMPLICACIONES POSTQUIRÚRGICAS

Tras la intervención todos los pacientes son monitorizados en la Unidad de

Reanimación y posteriormente se trasladan a la planta de hospitalización de Cirugía

General. Se registró la mortalidad y morbilidad perioperatoria, utilizando la escala de

Clavien-Dindo [193]. En pacientes con un postoperatorio complicado y/o prolongado se

adaptó el inicio de la adyuvancia.


108

3.3.1.7. EVALUACIÓN DE LOS EFECTOS ADVERSOS

Durante el tratamiento radioterápico todos los pacientes fueron valorados

semanalmente mediante revisión médica, que incluía anamnesis, exploración física y

analítica. Se realizaron otras pruebas para ampliación diagnóstica (Rx. de tórax, de

abdomen, TC de abdomen y pelvis) en caso de sintomatología que lo justificará. Posterior

al tratamiento radioterápico continuaron las revisiones cada 3, 6 meses y anual,

documentando en cada una de las valoraciones los efectos secundarios agudos y crónicos

basados en las escalas de toxicidad de la EORTC/RTOG [169].

3.3.1.8 SEGUIMIENTO Y DIAGNOSTICO DE PROGRESIÓN.

A todos los pacientes se les realizó seguimiento clínico y radiológico para detectar

la existencia de posibles recurrencias de la enfermedad a distancia o locorregional tras

finalizar el tratamiento.

El protocolo de seguimiento que se cumplió está descrito en las sucesivas ediciones

de las Guías de Diagnóstico y Tratamiento de los Tumores Malignos del Hospital General

Universitario Gregorio Marañón: durante los 2 primeros años el seguimiento se realizó

cada 3-6 meses, posteriormente cada 6 meses hasta completar un total de 5 años y a partir

del 5º año las revisiones se realizaron de manera anual.

El control en consulta de seguimiento debía de incluir:

• Anamnesis y exploración física completa.

• Analítica completa con marcadores tumorales.

• TC toraco-abdomino-pélvico: estudio selectivo de área locorregional peritoneo o

hígado. En función de disponibilidad, a los 6 meses y a los 12 meses de la cirugía

en el primer año (salvo necesidad de descartar complicaciones agudas),

posteriormente anual.



• RMN: Opcional, según disponibilidad, en caso de recomendación por el

especialista de imagen ante hallazgos en TC sospechosos de recidiva o que

precisaran mayor información para un correcto diagnóstico.

• PET-TC: no recomendado de rutina, en caso de necesidad de confirmación de

recidiva, según indicaciones del especialista de imagen.

3.3.2. PACIENTES DEL CENTRO CLINICO CHAMPALIMAUD

3.3.2.1. QT NEOADYUVANTE Y DE INDUCCIÓN

Los pacientes incluidos en la muestra con estadio localmente avanzado inoperable,

recibieron diversos esquemas de tratamientos quimioterápicos neoadyuvantes o de

inducción, seleccionados bajo el criterio del médico responsable y en el marco de

protocolos de ensayos clínicos. Las características dosis, numero de ciclos y

administración de QT, variaban según el protocolo del ensayo clínico seleccionado.

Las opciones de tratamiento fueron:

1. Gemcitabina en monoterapia.

2. Gemcitabina + Nabpaclitaxel.

3. Gemcitabina+Erlotinib.

4. Cisplatino.

5. Folfirinox.

6. Capecitabina.

3.3.2.2. RADIOTERAPIA ESTEREOTAXICA CORPORAL (SBRT)

Previo a la administración del tratamiento radioterápico con SBRT, se programaba

2-3 semanas antes de la simulación, la colocación de 1-3 marcas fiduciales cilíndricas de

oro colocadas lo más próximo a la lesión (mínimo a 2 cm) o dentro de la lesión. La vía de

colocación de dichas marcas era percutánea guiado por TC.


110

Entre 1-3 semanas posterior a la colocación de las marcas fiduciales era realizado el

PET/TC 4D de simulación o TC 4D de simulación con contraste (fase arterial, venosa y

venosa tardía) y con cortes de 1 mm- 3mm.

La inmovilización abdominal incluía sistemas Posi-rest + CombiFix (soporte de

miembros superiores y miembros inferiores en supino) y compresor abdominal.

Figura 3.2 Sistema de inmovilización y compresor Abdominal utilizado en Centro Clínico

Champalimaud

Tras obtener las imágenes de simulación, se procede a la fusión con imágenes

previas diagnosticas como RMN y PET/TC.

Se definen los siguientes volúmenes de tratamiento y dosis:

• GTV: Lesión pancreática, orientados por todas las imágenes con que se cuenten

para la fusión con TC de simulación.

• CTV: El mismo GTV definido sin margen.

• ITV: CTV + Internal Margin (margen de seguridad interno), que era definido

basado en el movimiento de la lesión objetivado en el TC 4D en 10 fases del ciclo

respiratorio.

• PTV: ITV + Margen de 3-5 mm. En los casos donde la lesión contactaba con

estomago o duodeno, no era realizada la expansión del margen en dicha área.



• OR (órganos de riesgo): Hígado, Duodeno, Estómago, Intestino: cavidad abdominal

(control asas cerca de los GTV), Riñones, Médula espinal, Canal medular y

Corazón.

La dosis total, numero de fracciones y prescripción dosimétrica, variaban según la

localización de la lesión (cabeza, cuerpo o cola de páncreas), las relaciones anatómicas con

OR (estomago, intestino, duodeno) y la situación basal del paciente.

- Las opciones de fraccionamiento y dosis incluían:

Dosis fracción (Gy)/Dosis fracción (Gy) SIB x nºde Fracciones Dosis total

21/24x1 24

9/12x3 36

4/6x5 30

4/5x5 25

5/6x5 30

5/6.5x5 32,5

5/7x5 35

6/7x5 35

7/8x5 40

SIB: Sobre impresión simultaneo e integrado

El tratamiento era administrado días sucesivos o interdiarios, con administración de

Dexametasona 4mg SC tras cada sesión y observación del paciente por enfermería en los

siguientes 30 min post-sesión.

- Energía: fotones de alta energía sin filtro aplanador (10X FFF) procedentes de un

Acelerador Lineal (Truebeam STx o EDGE).

- Técnica: VMAT (Arcoterapia volumétrica de intensidad modulada), generalmente

4 arcos o 4 arcos parciales, con Imagen guiada (IGRT) Cone Beam CT en tiempo


112

real, equipo de RT con Microláminas múltiples dinámicas y mesa de tratamiento

robótica 6D (6 grados de libertad para un preciso y exacto posicionamiento).

- Equipos: Los aceleradores lineales disponibles para procedimientos fueron

VarianTrue Beam STX y Varian EDGE (Varian Medical Systems Inc., Palo alto

CA).

La planificación dosimétrica e informes con los histogramas dosis volumen tanto del

PTV como de los OR se realizaron por los especialistas de Radiofísica Hospitalaria,

ajustándose a la normativa ICRU, ASTRO model policies para SBRT [147] y a las dosis

limitantes de OR publicadas por Timmerman [190].

Las dosis de prescripción recomendadas fueron:

• GTV al menos el 95% de la dosis prescrita.

• PTV deseable que reciba el 95% de la dosis prescrita.

La verificación del posicionamiento durante el tratamiento se realizó diariamente

con Cone Beam CT antes y posterior a la administración del mismo.

3.3.2.3. EVALUACIÓN DE LOS EFECTOS ADVERSOS

Durante el tratamiento todos los pacientes fueron valorados mediante revisión

médica continuada en el tiempo, que incluía anamnesis, exploración física, analítica

sanguínea y prueba de imagen en caso que la sintomatología y clínica del paciente lo

justificara. Se registraba en cada una de las valoraciones los efectos secundarios agudos y

crónicos basados en las escalas de toxicidad de la EORTC/RTOG [169].

3.3.2.4 SEGUIMIENTO Y DIAGNOSTICO DE PROGRESIÓN.



finalizar el tratamiento.



El control en consulta debía de incluir anamnesis, exploración física completa,

analítica con marcadores tumorales y estudio de imagen TC, RMN o PET TC de

seguimiento.

Las valoraciones se recomendaron en 1º, 3º, 6º 9º y 12º mes post-tratamiento. A

partir del segundo año, las revisiones serían cada 6 meses.

El diagnostico de control de enfermedad, progresión o estabilidad fueron definidos

basados en los criterios PERCIST 1.0 y RECIST 1.1.


114



4. RESULTADOS.

“Parece, en efecto, que el principio es más de la mitad del todo, y que por él se aclaran muchas de las cosas que se

buscan”.

ARISTÓTELES (384-322 D.C).

Filósofo, científico e historiador griego.


116



4.1. ESTADÍSTICA DESCRIPTIVA DE LA POBLACIÓN A ESTUDIO.

Se incluyeron en el estudio 80 pacientes de los cuales 39 pacientes fueron tratados

en el Centro Clínico Champalimaud y 41 pacientes en el Hospital General Universitario

Gregorio Marañón, todos con diagnóstico de cáncer de páncreas localmente avanzado.

Los pacientes del Centro Clínico Champalimaud, se incluyen desde junio de 2011

hasta octubre 2015, y los pacientes del Hospital General Universitario Gregorio Marañón

desde febrero de 1995 hasta octubre 2015.

La muestra se dividió en dos grupos:

o Pacientes tratados con SBRT +/- QT: 39

o Pacientes tratados con cirugía + RIO +/- QTRT: 41

4.1.1. CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS Y SITUACIÓN CLÍNICA INICIAL

DE LOS PACIENTES

CARACTERISTICAS SBRT CX + RIO Todos Valor p

Nº DE PACIENTES

Nº Pacientes % NºPacientes % NºPacientes %

39 48,75% 41 51,25% 80 100% -

Edad (Años) Mediana 67,97 65,93 - - - -

Media 66,74 64,14 - - - -

Sexo Hombre 25 64,1% 18 43,9% 43 53,8% 0,070

Mujer 14 35,9% 23 56,1% 37 46,3%

ECOG al

diagnostico

0 7 17,9% 22 53,7% 29 36,3%

0,006 1 25 64,1% 15 36,6% 40 50,0%

2 5 12,8% 4 9,8% 9 11,3%

3 2 5,1% 0 0,0% 2 2,5%

Anemia No 30 81,1% 23 56,1% 53 67,9% 0,010

Si 7 18,9% 10 24,4% 17 21,8%

Ictericia No 29 74,4% 21 51,2% 50 62,5% 0,033

Si 10 25,6% 20 48,8% 30 37,5%

Dolor (Escala OMS) 0 17 43,6% 13 32,5% 30 38,0%

0,651 1 17 43,6% 22 55,0% 39 49,4%

2 1 2,6% 2 5,0% 3 3,8%

3 4 10,3% 3 7,5% 7 8,9%

Pérdida de Peso <15% 29 74,4% 27 65,9% 29 70,0%

0,407 >15% 10 25,6% 14 34,1% 10 30,0%

Tabla 4.1 Características demográficas y situación clínica inicial de los pacientes.


118

No hubo diferencias en cuanto a las características demográficas de los pacientes.

En los 80 pacientes incluidos en el estudio la distribución por sexos fue 53,8% en

varones y 46,3% en mujeres. En los 39 pacientes tratados con SBRT la distribución por

sexos fue 64,1% en varones y 35,9% en mujeres, mientras que en los 41 pacientes tratados

con RIO 43,9% fueron varones, y 56,1% fueron mujeres.

En relación a la edad, tanto la mediana como la media fue similar para ambos

grupos. En el grupo SBRT la mediana fue de 67,97 años y la media de 66,74 años (47,5-85

años). En el grupo RIO la mediana fue 65,93 años y la media de 64,14 años (37,4-82,8

años).

Con respecto a la situación clínica existen diferencias significativas entre la

situación basal y los síntomas anemia e ictericia. Los pacientes tratados con SBRT

(tumores localmente avanzados no operables) presentaban peor estado basal (ECOG 1 vs

ECOG 0). Contradictoriamente los síntomas de anemia e ictericia se encontraban presentes

en mayor proporción en el grupo tratado con RIO (tumores locamente avanzados

operables).

La presencia del resto de síntomas iniciales como dolor y pérdida de peso fueron

similares para ambos grupos, presentando dolor leve que solo requiere analgesia tipo

AINES el 43,6% de los pacientes tratados con SBRT y 55,2% los tratados con RIO y

pérdida de peso menor a 15 kg 74,4% del grupo SBRT vs 65,9% del grupo RIO.



4.1.2 ESTADIFICACIÓN CLÍNICA AL DIAGNOSTICO

Estadificación inicial e histología

SBRT CX + RIO Todos

Nº Pacientes % Nº Pacientes % Nº Pacientes %

Localización del tumor

Cabeza 28 71,8% 31 75,6% 59 73,8%

Cuerpo 9 23,1% 6 14,6% 15 18,8%

Cola 2 5,1% 4 9,8% 6 7,5%

Estadio Clínico IA (T1N0M0) 0 0,0% 1 2,4% 1 1,3%

IB (T2N0M0) 2 5,1% 14 34,1% 16 20,0%

IIA (T3N0M0) 1 2,6% 11 26,8% 12 15,0%

IIB (T1-3N1M0) 2 5,1% 6 14,6% 8 10,0%

III (T4) 28 71,8% 9 22,0% 37 46,3%

IV (M1) 6 15,4% 0 0,0% 6 7,5%

cT T1 0 0,0% 4 9,8% 4 5,0%

T2 2 5,1% 15 36,6% 17 21,3%

T3 4 10,3% 13 31,7% 17 21,3%

T4 33 84,6% 9 22,0% 42 52,5%

cN N0 21 53,8% 32 78,0% 53 66,3%

N1 18 46,2% 9 22,0% 27 33,8%

cM M0 33 84,6% 41 100,0% 74 92,5%

M1 6 15,4% 0 0,0% 6 7,5%

Histología Adenocarcinoma 38 97,4% 35 85,4% 73 91,3%

Otros 1 2,6% 6 14,6% 7 8,8%

Tabla 4.2 Estadificación clínica al diagnóstico.

A todos los pacientes se les realizó anamnesis, exploración física completa, estudio

mediante TC con contraste (fase arterial, venosa y venosa tardía), y toma de biopsia para

confirmación histológica. El 91.3% de los pacientes presentaron el tipo histológico de

ADC. En relación a la estadificación clínica en el momento del diagnóstico el estadio más

frecuente para el grupo SBRT fue el estadio III (71,8%) y para el grupo RIO fue el estadio

IB (34,1%), seguido de Estadio IV (15,4%) para pacientes tratados con SBRT y estadio

IIA (26,8%) para los pacientes de RIO.

La localización más frecuente para ambos grupos fue la cabeza del páncreas (grupo

SBRT 71,8% y grupo RIO 75,6%).


120

4.1.3 TOXICIDAD AGUDA Y CRÓNICA POST IRRADIACIÓN (SBRT Y

CX+RIO) EN CÁNCER DE PÁNCREAS LOCALMENTE AVANZADO

Toxicidad aguda y crónica post-tratamiento

Nº Pacientes SBRT

% NºPacientes Cx+RIO

%

Toxicidad Aguda post IORT o SBRT

No 25 64,1% 10 24,4%

Si 11 28,2% 15 36,6%

Toxicidad Aguda Digestiva alta

(Escala RTOG)

G0 27 69,2% 12 29,3%

G1 5 12,8% 6 14,6%

G2 2 5,1% 4 9,8%

G3 2 5,1% 3 7,3%

Toxicidad Crónica Digestiva Intestinal

(Escala RTOG)

G0 21 53,8% 22 53,7%

G1 4 10,3% 1 2,4%

G2 1 2,6% 0 0,0%

Toxicidad Aguda hematológica

(Escala RTOG)

G0 32 82,1% 19 46,3%

G1 3 7,7% 6 14,6%

G3 1 2,6% 0 0,0%

Tabla 4.3 Toxicidad aguda y crónica post tratamiento en cáncer de páncreas localmente avanzado con

tratamientos radioterápicos (SBRT y CX + RIO)

Ambos tratamientos radioterápicos con altas dosis y de super-precisión muestran

perfiles de toxicidad aguda y crónica GI y hematológica favorables (en su mayoría

toxicidad G1 y G2). La SBRT muestra un mejor perfil en toxicidad general (64,1% no

presentó ningún tipo de toxicidad aguda), así como mejor perfil en relación a toxicidad

aguda hematológica y digestiva alta (82,1% no presentó toxicidad hematológica y 69,2%

no presentó toxicidad digestiva).



4.1.4 PATRÓN DE PROGRESIÓN (LOCAL, METÁSTASIS O MIXTO) POST-

IRRADIACIÓN (SBRT Y CX+RIO) EN CÁNCER DE PÁNCREAS

LOCALMENTE AVANZADO

Patrón de Progresión pos-irradiación (SBRT o RIO)

SBRT CX + RIO Todos


1ºProgresión Post SBRT o

RIO

Local 6 15,4% 0 0,0% 6 7,5%

Metástasis 3 7,7% 20 48,8% 23 28,8%

Mixta

(Sincrónica) 4 10,3% 3 7,3% 7 8,8%

Tabla 4.4 Patrón de Progresión (Local, metástasis o mixto) post-irradiación SBRT o RIO)

El patrón de progresión inicial más frecuente en el cáncer de páncreas localmente

avanzado no operado y tratado con SBRT ha sido el local (15,4%), mientras que en los

pacientes operados tratados con cirugía + RIO el patrón de progresión inicial fue

metastásico (48,8%). La aparición de metástasis y progresión local simultanea post-

tratamiento para ambos grupos se presentó en un 8,8%.


122

4.1.5 TRATAMIENTO QT RECIBIDO: NEOADYUVANTE, ADYUVANTE Y DE

RESCATE

Tratamiento QT, neoadyuvante, adyuvante y de rescate

SBRT CX + RIO TODOS


QT No 8 20,5% 7 17,1% 15 18,8%

Si 31 79,5% 33 80,5% 64 80,0%

QT Neoadyuvante No 13 33,3% 15 36,6% 28 35,0%

Si 26 66,7% 25 61,0% 51 63,8%

QT Adyuvante No 33 84,6% 26 63,4% 59 73,8%

Si 6 15,4% 14 34,1% 20 25,0%

QT de rescate No 8 20,5% 19 46,3% 27 33,8%

Si 12 30,8% 10 24,4% 22 27,5%

Tabla 4.5 Necesidad de tratamiento de rescate con QT

La utilización de QT neoadyuvante y adyuvante en el contexto de tratamiento

multimodal con SBRT o RIO ha sido semejante, sin diferencias significativas.

En relación a la necesidad de tratamiento de rescate quimioterápico, observamos

que los pacientes tratados con SBRT requirieron en mayor proporción de dicho

tratamiento. El 30,8% de los pacientes tratados con SBRT requirieron rescate con QT,

mientras que en los pacientes tratado con RIO, solo 24,4% necesitó QT de rescate.



4.1.6 PATRÓN EVOLUTIVO POST IRRADIACIÓN (SBRT Y CX+RIO) EN

CÁNCER DE PÁNCREAS LOCALMENTE AVANZADO

Patrón evolutivo

SBRT CX+RIO Todos

Nº Pacientes % Nº Pacientes % Nº

Pacientes %

Estado al cierre del estudio

Vivo sin enfermedad

2 5.12% 12 29,2% 14 17,5%

Vivo con enfermedad

local 5 12,8% 2 2,4% 6 7,5%

Vivo con metástasis

8 20,5% 0 0,0% 8 10,0%

Fallecido 17 43,6% 27 65,9% 44 55%

Tabla 4.6 Patrón evolutivo

Existe un mayor número de pacientes vivos sin enfermedad, en los casos con

tumores localmente avanzados tratados con cirugía y RIO (29,2%).

En los pacientes tratados solo con SBRT (inoperables) existe un mayor número de

pacientes vivos con metástasis (20,5%). En ambos grupos para el momento del cierre del

estudio más del 40% de los pacientes habían fallecido.


124

4.1.7 CAUSA DE MUERTE POST IRRADIACIÓN (SBRT Y CX+RIO) EN

CÁNCER DE PÁNCREAS LOCALMENTE AVANZADO

Tabla 4.7 Causa de muerte

La principal causa de muerte en los pacientes fue la progresión por metástasis

(65,9%), especialmente en los pacientes tratados con RIO (77,7%) donde solo un 10,7% de

los pacientes fallecen por el tumor primario.

Causa de muerte SBRT CX+RIO Todos


Tumor primario 5 29,4% 3 10,7% 8 17,7%

Metástasis 8 47,1% 21 77,7% 29 65,9%

Otras causas no oncológicas

4 23,5% 3 10,7% 7 15,5%



4.1.8 PATRÓN DE RESPUESTA MORFOLÓGICA Y METABOLICA PARA LOS

PACIENTES TRATADOS CON SBRT (CRITERIOS RECIST 1.0 Y PERCIST 1.1)

Patrón de Respuesta Todos SBRT n=39 (100%)

% Pacientes No

Operados n=30 (77%)

% Pacientes

Operados n=9 (23%)

%

Criterios RECIST TC 39p 30p 9p

Respuesta Completa Lesión 0 0% 0 0% 0 0%

Respuesta Parcial Lesión 4 10% 2 7% 2 22%

Estabilidad de Lesión 10 26% 9 30% 1 11%

Progresión de Lesión 9 23% 6 20% 3 33%

Sin TC de seguimiento 16 41% 13 43% 3 33%

Criterios RECIST RM

Respuesta Completa Lesión 0 0% 0 0% 0 0%

Respuesta Parcial Lesión 1 3% 0 0% 1 11%

Estabilidad de Lesión 4 10% 4 13% 0 0%

Progresión de Lesión 2 5% 2 7% 0 0%

Sin RM seguimiento o inicial 32 82% 24 80% 8 89%

Criterios PERCIST PET

Respuesta Metabólica Completa Lesión 5 13% 3 10% 2 22%

Respuesta Metabólica Parcial Lesión 8 21% 4 13% 4 44%

Estabilidad Metabólica de la Lesión 3 8% 3 10% 0 0%

Progresión Metabólica de la Lesión 7 18% 5 17% 2 22%

Sin PET de seguimiento o Inicial 16 41% 15 50% 1 11%

Tabla 4.8 Patrón de respuesta morfológica y metabólica para los pacientes tratados con SBRT

(Criterios RECIST 1.0 y PERCIST 1.1)

Un 26% de los pacientes tratados con SBRT presentaron estabilidad morfológica de

la enfermedad y un 10% respondieron de forma parcial a tratamiento al ser evaluados por

TC (Criterios RECIST 1.0). En los pacientes que fueron seguidos con RM se objetivo un

patrón de respuesta morfológica con estabilidad de la enfermedad en un 10% y respuesta


126

parcial en un 3%. En relación a la progresión morfológica 23% y 5% de los apacientes

progresaron siendo valorados por TC y RM respectivamente.

La tendencia general de los tumores localmente avanzados no operables tratados

con SBRT es la persistencia con progresión de la enfermedad según criterios morfológicos.

En relación a la respuesta metabólica posterior al tratamiento con SBRT, un 21%

presentó respuesta metabólica parcial (RMP) y un 13 % respuesta metabólica completa

(RMC) según criterios PERCIST 1.1.

Estos resultados son favorecedores al ser comparados con los resultados basados en

el patrón morfológico (criterios RECIST 1.0). Esto indica que a pesar de que las lesiones

tratadas no alcanzaron una reducción del tamaño significativo por imágenes de TC y RM,

si presentan una respuesta metabólica que puede interpretarse como control de enfermedad

o evolución satisfactoria con respuesta completa o parcial.



4.1.9 SEGUIMIENTO Y DATOS DE SUPERVIVENCIA (TIEMPO DE

SUPERVIVENCIA Y PROGRESIÓN)

Medianas y medias en los seguimientos

SBRT

CX+RIO

Seguimiento (tiempo de supervivencia)

Media 9,6 meses 35,8 meses

Mediana 13,7 meses 25,5 meses

Intervalo 6 meses-50 meses 2 meses-162 meses

Tiempo de supervivencia libre de progresión

Media 4,5 meses 26,5 meses

Mediana 8,1 meses 19,3 meses

Intervalo 1,2 meses- 8,6 meses. 1,4meses-128,8 meses

Tabla 4.9 Seguimiento y datos de supervivencia.

La media de supervivencia para los pacientes con diagnóstico de cáncer de

páncreas avanzado no resecable tratados con SBRT fue de 9,6 meses, mientras que en los

pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzados operados tratados con RIO la

media de supervivencia fue de 35,8 meses. En relación, a la media de supervivencia libre

de progresión también se obtuvieron mejores resultados en los pacientes operados que

recibieron RIO que en los pacientes no operados tratados con SBRT (26,5 meses y 11,3

meses respectivamente).


128

4.1.10 LOCALIZACIÓN DE LAS METÁSTASIS INICIALES (PRIMER LUGAR

DE PROGRESIÓN)

Localización de las metástasis iniciales

SBRT CX+RIO TODOS

Nº Pacientes

% Nº

Pacientes % Nº Pacientes %

LOCALIZACIÓN

Retroperitoneo 2 5,1% 0 0,0% 2 2,5%

Peritoneo 3 7,7% 4 9,8% 7 8,8%

Óseo y hepático

0 0,0% 1 2,4% 1 1,3%

pulmón y retroperitoneo

0 0,0% 1 2,4% 1 1,3%

Piel y óseo 0 0,0% 1 2,4% 1 1,3%

Pared abdominal

1 2,6% 0 0,0% 1 1,3%

Hepática 11 28,2% 9 22% 20 25%

Pulmón 3 7,7% 3 7,3% 6 7,5%

Hepática y ganglionar

2 5,1% 0 0,0% 2 2,5%

Múltiple > 3 órganos

2 5,1% 4 9,8% 6 7,5%

Ganglionar 3 7,7% 0 0,0% 3 3,8%

Ósea 1 2,6% 0 0,0% 1 1,3%

Tabla 4.10 Localización de las metástasis iniciales según tratamiento.

Independientemente del tratamiento recibido, el sitio con mayor frecuencia de

metástasis en el cáncer de páncreas localmente avanzado fue el hígado (25%), seguido por

metástasis en el peritoneo (8.8%) y en pulmón (7.5%).



4.2 ANALISIS DE SUPERVIVENCIA Y CONTROL LOCAL

4.2.1 SUPERVIVENCIA GLOBAL (SG) ESTIMADA POR GRUPOS DE

TRATAMIENTO (SBRT Y CX+RIO) EN CÁNCER DE PANCREAS

LOCALMENTE AVANZADO

Fig. 4.1 SG actuarial técnica de super-precisión (SBRT y CX+RIO): SG 12 meses (62,5% y

72.1% respectivamente). SG 24 meses (20,8% y 50,8% respectivamente).

Al analizar los grupos por separado en los pacientes con diagnósticos de cáncer de

páncreas localmente avanzado inoperables tratados con SBRT 15 pacientes permanecían

vivos (38,4%). En los pacientes con diagnósticos de cáncer de páncreas localmente

avanzado operados tratados con RIO sobrevivían al cierre del estudio 14 pacientes

(34,1%).

La mediana de supervivencia fue para el grupo CX+ RIO de 25,5 meses.

0,00

0,25

0,50

0,75

1,00

40 33 27 22 19 14 13 12 11 11 9 CX+RIO 37 23 11 3 1 1 1 1 1 0 0 SBRT

Número en riesgo

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Tiempo de seguimiento (meses)

SBRT CX+RIO

SBRT y CX+ RIO

Supervivencia global (SG)


130

La SG estimada a los 6, 12, 18, 24 y 54 meses (m) para los pacientes operados

tratados con CX+RIO siempre fue mayor que para los pacientes no operados tratados con

SBRT.

SBRT y CX+RIO:

- 6 m SBRT 79,1% (IC95%: 61,1% - 89,4%) , CX+RIO 82,5% (IC95%: 66,7% - 91,2%).

-12 m SBRT 62,4% (IC95%: 41,8% - 77,5%), CX+RIO 72,2% (IC95%: 55,4% - 83,5%).

-18 m SBRT 34,6% (IC95%: 14 % - 56,5%), CX+RIO 58,8% (IC95%: 41,7% - 72,4%).

-24 m SBRT 20,8% (IC95%: 3,4% - 48,2%), CX+RIO 50,8% (IC95%: 34,2% - 65,3%).

-54 m SBRT 20,8% (IC95%: 3,4% - 48,3%), CX+RIO 38% (IC95%: 22,4% - 53,6%).



4.2.2 SUPERVIVENCIA LIBRE DE ENFERMEDAD (SLE) POR GRUPOS DE

TRATAMIENTO (SBRT Y CX+RIO) EN CÁNCER DE PANCREAS

LOCALMENTE AVANZADO

Fig. 4.2 SLE actuarial según técnica de super-precisión (SBRT y CX+ RIO): SLE 12 meses

(36,9% y 61,4%), SLE 18 meses (12,3% y 53,4%)

La mediana del tiempo de supervivencia libre de cáncer en los pacientes tratados

con CX+RIO fue de 19,3 meses y 8,1 meses en los tratados con SBRT.

La SLE estimada a los 6, 12, 18 y 24 meses para los pacientes tratados con

CX+RIO fue mayor que para los pacientes no operados tratados con SBRT.

SBRT y CX+RIO:

-6 m SBRT 62,9% (IC95%: 42,1% - 78%) y CX+RIO 79,8% (IC95%: 63,5% - 89,3%).

-12 m SBRT 36,9% (IC95%: 18,6% - 55,3%) y CX+RIO 61,4% (IC95%: 44,4% - 74,7%).

- 8 m SBRT 12,3% (IC95%: 2,7% - 29,6%) y CX+RIO 53,4% (IC95%: 36,6% - 67,6%).

-24m SBRT 4,1% (IC95%: 0% - 23,6%) y CX+RIO 40% (IC95%: 24,7% - 55%).

0,00

0,25

0,50

0,75

1,00

40 31 23 20 15 12 10 10 10 9 7 CX+RIO 29 15 8 2 0 0 0 0 0 0 0 SBRT

Número en riesgo


SBRT CX+RIO

SBRT y CX+RIO

Supervivencia libre de enfermedad (SLE)


132

En el grupo de pacientes tratados con CX+RIO, la SLE alcanzó en algunos

pacientes supervivencias mayores a 60 meses (SLE a los 60 meses en el 30,6%. IC95%:

16,5% - 45,8%).

4.2.3 RECIDIVA GLOBAL EN PACIENTES CON CANCER DE PANCREAS

LOCALMENTE AVANZADO POR GRUPOS DE TRATAMIENTO (SBRT Y

CX+RIO)

Fig. 4.3 Recidiva global de enfermedad actuarial según técnica de super-precisión (SBRT y

CX+RIO): Recidiva global 12 meses (64,3% y 71,5%), Recidiva global 18 meses (34,6% y

64,9%)

La mediana de tiempo hasta la recidiva global en los pacientes tratados con

CX+RIO fue de 22,7 meses y 14,5 meses en los tratados con SBRT.

La supervivencia libre de recidiva global (progresión local, metástasis o ambas)

estimada a los 6, 12, 18 y 24 meses para los pacientes operados tratados con CX+RIO fue

mayor que para los pacientes no operados tratados con SBRT.

0,00

0,25

0,50

0,75

1,00

40 31 23 19 14 12 10 10 10 10 8 CX+RIO 29 15 8 2 0 0 0 0 0 0 0 SBRT

Número de riesgo


SBRT CX+RIO

SBRT y CX+ RIO Recidiva global



SBRT y CX+RIO:

- 6 m SBRT 91,3% (IC95%: 69,5% - 97,8%) y CX+RIO 89,3% (IC95%: 74 % - 95,9%).




En el grupo de pacientes tratados con CX+RIO, el tiempo de recidiva global

alcanzó en algunos pacientes más de 60 meses (supervivencia libre de recidiva global a los

60 meses 43,7%. IC95%: 25,8% - 60,3%).

4.2.4 CONTROL LOCAL (CL) EN PACIENTES CON CANCER DE PANCREAS

LOCALMENTE AVANZADO POR GRUPOS DE TRATAMIENTO (SBRT Y

CX+RIO)

Fig. 4.4 Supervivencia libre de RL actuarial según técnica de super-precisión (SBRT y

CX+RIO): (CL 12 meses SBRT 56,6% y CX+RIO 96,4%. 24 meses SBRT 56,6% y CX+RIO

86,9%)

0,00

0,25

0,50

0,75

1,00

40 31 23 20 15 12 10 10 10 9 7 Número de riesgo


Supervivencia libre recidiva local SBRT y CX+ RIO


134

La supervivencia libre de RL a los 12, 18 y 24 meses para los pacientes operados

tratados con SBRT y CX+RIO fueron:

-12 m SBRT 56,5% (IC95%: 36% - 72,8%) y CX+RIO 96,4% (IC95%: 76,9% - 99,5%).




136

5. DISCUSIÓN

“Dejemos de temer a aquello que se ha aprendido a entender”.

MARIE CURIE (1867-1934).

Desarrolló la Teoría de la Radiactividad. Premio Nobel de Física (1903).

Premio Nobel de Química (1911).


138

El cáncer de páncreas es diagnosticado en el 40% de los casos en un estadio

localmente avanzado, y de estos casos, más de dos tercios son tumores inoperables o con

metástasis [11], por lo que la posibilidad de obtener tasas curativas con tratamiento

exclusivo quirúrgico es baja. Es por ello que surge la necesidad de un abordaje terapéutico

multimodal que potencie y mejore el control de la enfermedad local y a distancia.

En este abordaje multimodal se incluyen modalidades emergentes como la RIO y la

SBRT, ambas estrategias basadas en intensificación radioterápica, objetivo de nuestro

estudio.

Se conoce que el grupo de edad con mayor incidencia de cáncer de páncreas

comprende los > de 65 años [9]. En este estudio la edad media de presentación fue 66,7

años para los pacientes tratados con SBRT y 64,14 años para los tratados con RIO.

En relación al sexo, en España la incidencia de esta enfermedad es mayor en

mujeres que en hombres [7], sin embargo, en nuestro trabajo la incidencia fue mayor en

hombres (53,8%) que en mujeres (46,3%).

En relación a los grupos evaluados (SBRT y RIO), estos fueron homogéneos en las

características demográficas. Sin embargo, se objetivaron diferencias significativas en la

situación basal inicial de los pacientes y en algunos síntomas y signos clínicos como la

anemia y la ictericia.

Los pacientes del grupo SBRT presentaron peor estado general (ECOG 1 vs ECOG

0), no obstante, los síntomas de anemia e ictericia se encontraban presentes en mayor

proporción en el grupo tratado con RIO.

El ADC de páncreas es el tipo histológico más común, constituyendo el 90% de los

tumores de páncreas [21]. En nuestro estudio el ADC de páncreas también fue el tipo

histológico más frecuente, diagnosticado en 74 pacientes (91,3%).

En relación a la localización de la lesión intrapáncreas, el 73,8% de los pacientes

(59 pacientes) presentaron el tumor en la cabeza de páncreas, porcentaje semejante al

descrito en la literatura y en otros estudios [16].



Al seleccionar solo estadios localmente avanzados y mayoritariamente localizados

en cabeza de páncreas, se esperaba que la sintomatología como ictericia, anemia, pérdida

de peso y dolor se encontraran presentes en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, la

presencia de todos estos síntomas fue relativamente baja, ictericia 37,5% vs 70%

comunicado en otras series, pérdida de peso en un 30% vs 90% de series publicadas, dolor

49,4% vs 80% descrito en la literatura [25].

5.1 SBRT EN EL CANCER DE PÁNCREAS LOCALMENTE AVANZADO

INOPERABLE

La SBRT es una opción válida de tratamiento para promover el CL del tumor

primario en estos pacientes. Las ventajas potenciales de la SBRT incluyen el aumento de

dosis de radiación (dosis ablativas) para la administración de una dosis biológica efectiva

superior, la reducción del número de sesiones de tratamiento, y por ende del número de

visitas y desplazamientos del paciente, y la reducción de costes asociados.

Los avances tecnológicos en la SBRT y el conocimiento de los principios

radiobiológicos en la radiocirugía de dosis única, han permitido progresar al uso de

tratamientos hipofraccionados con dosis ablativas en localizaciones extracraneales [191].

El uso de SBRT se ha convertido en una alternativa a la resección cuando el abordaje

quirúrgico no es posible debido al compromiso de órganos y estructuras críticas adyacentes

[192].

La SBRT puede resultar eficaz para alcanzar regresión tumoral con disminución del

tamaño de la lesión y del compromiso vascular en los tumores inicialmente irresecables

[206], de modo que la cirugía de rescate podría ser una opción terapéutica si se logra un

efecto neoadyuvante favorable en términos morfológicos. Sin embargo, en aquellos

pacientes donde no se alcanza la regresión tumoral (downsiting), la SBRT ha mostrado

mejores resultados de CL al compararse con tratamiento radioterápico de intención

paliativo. [13, 153, 154,155,156].

Múltiples ensayos clínicos han evaluado la factibilidad, la toxicidad y la respuesta

tumoral de la SBRT en tumores localmente avanzados de páncreas no resecables.


140

Primer autor

(año)

No. Pacientes

Tipo de estudio

Estadio del

tumor Fx/dosis

(Gy)

Dosis total Prescripción

Mediana

seguimiento

Terapia

sistémica

previa

Terapia

sistémica

posterior

Observ.

Koong.

(2004)

[153]

15p Prospectivo 15 LAPC 1# x 15

1# x 20

1# x 25

15

20

25

ICRU n.a N=1 QT

N=2 CRT

Ninguna

Koong.

(2005) [165]

19p Prospectivo

Fase II

19 LAPC 1# x 25 25 ICRU n.a 5-FU CRT Ninguna SBRT post IMRT 45 Gy

Schellenberg

(2011) [194]

20p Prospectivo

Fase II

16 LAPC 1# x 25 25 ICRU 23.3 m vivos

GEM GEM

hasta PD

Chang

(2009) [155]

77p

Retrospectivo

45 LAPC

11 temprano

(MI), 15

M+, 6 LR

1# x 25 25 ICRU 6 m N=74

GEM

n.a N=9: pre-CRT N=16: 45/54Gy

Hoyer (2005)

[13]

22p

Retrospectivo

22 LAPC 3# x 15 45 ICRU

95% CTV

n.a Ninguna 6

2 LR

67% PTV

Mahedevan

(2010) [154]

36p

Retrospectivo

36 LAPC 3# x 8

3# x 10

3# x 12

24

30

36

79.4

isodosis

n.a Ninguna 33

6 cy.

GEM

Polistina

(2010) [195]

23p Prospectivo 23 LAPC 3# x 10 30 n.a 9 m 6 x GEM

semanal

GEM 1g

Didolkar

(2010) [196]

85p

Retrospectivo

71 LAPC

14 LR

3# x 5-15 15-30 80% n.a N=47 quimio

N=29 RT

n.a

Rwigema

(2012) [197]

24p Prospectivo 8 Rpróximo

16: R1

1# x 24

(r: 18-25)

24

80% o 89% n.a N=14

GEM en 11

N=21

6 cy

Gem- en

19

adyuvante

Mahadevan

(2011) [198]

39p

Retrospectivo

39 LAPC 3# x 8

3# x 10

3# x 12

24

30

36

72-86% 21 m 2 cy. Gem ≥ 4 cy.

GEM

Rwigema

(2011) [199]

71p

Retrospectivo

40 LAPC

11 LR

8 M+

12 R1

1# x 24

(r: 18-25)

N= 4>1#

24 80% 6 m (todos) 12 m(vivos)

17 pre/post

8 solo pre

39 solo

post

Chuong

(2013) [200]

73p

Retrospectivo

57 BRPC

16 LAPC

5# x 7(-10)

5# x 6(5-6)

35(35-50) vb

30(25-30)

n.a 10.5 m 73 GEM O

FOLFIRINOX 61 32 resecados

(BRPC)

Tozzi (2013)

[158]

30p Prospectivo 21 LAPC

9 LR

25: 6# x 7.5

ed

5: 6# x 6ed

45

36

V95%=100%

(CTV)

11 m 30 GEM N= 3 pre

& post

Goyal (2012)

[164]

19p Prospectivo 19 PDAC 1 x 20-25

3 x 24-30

N= 14: 20-25

N= 5:24-30

70%

(mediana)

9 m 13 n.a

Gurka (2013)

[201]

11p

Retrospectivo

LAPC 5# x 5 ed 25 V95%

cubierta por

PrD

10.5 m GEMd1,8,15

SBRT d22-26

GEM ≤5

cy.

Scorsetti

(2011) [202]

37p

Retrospectivo

16 hígado

10 PDAC

12 LN

3# x16.6/25

6# x 7.5

50-75Gy ICRU 12m n.a n.a

Tabla 5.1 Estudios y ensayos clínicos SBRT: Tipo de estudio, características de los pacientes y tratamientos [206]

#: fracción(es); BRPC: cáncer pancreático borderline resecable; QT: quimioterapia; CTR: quimio-radioterapia Cy:ciclo(s); ead:cada otro día,

ed: cada día; GEM: Gemcitabina; i.m: intramuscular; iso: isodosis; LAPC: cáncer pancreático localmente avanzado, PDAC: cancer

pancreatico; LR: Localmente recurrente después de resecado; MI: medicamente inoperable; M: metastasis; n.a: no disponible; P: paciente;

PD: progresión; PrD: dosis prescrita; R: margen de resección; vb: simultaneo boost integrado para vasos involucrados. LN: adenopátias.

Uno de los primeros estudios fase 2 realizado en Dinamarca, consistía en

administrar una dosis de 45 Gy en 3 fracciones durante un periodo de 5-10 días de

tratamiento. La dosis en el margen del tumor correspondía a la isodosis de 67% o a 30 Gy.

El volumen de tratamiento descrito presentaba dimensiones muy grandes en comparación a

los volúmenes actuales recomendados de tratamiento. Los resultados en este estudio fueron



pobres, probablemente por lo difícil de alcanzar el CL en lesiones sobredimensionadas. Se

observó una supervivencia media de 5,7 meses en este estudio y, de los 22 pacientes

evaluados, sólo el 5% estaban vivos al año después del tratamiento. El tiempo medio de

progresión fue de 4,8 meses, con SLP del 9% al año de tratamiento. Sólo un paciente se

mantuvo libre de progresión hasta los 18 meses [13].

En nuestro estudio se objetivó una media de supervivencia de 9,6 meses, una SG al

año de tratamiento del 62,5% (24 pacientes), un tiempo medio de progresión de 4,5 meses

y una SLP al año del 64,2%. Todos estos datos se situan en el rango alto de los descritos en

estudios previos, probablemente por ser volúmenes de tratamiento que cumplen las

recomendaciones de la ASTRO y guías de tratamiento de SBRT y que no se encuentran

sobredimensionados.

Numerosos estudios más actuales, han reportado hasta la fecha tasas de CL

tumoral que oscilan entre 57 y 100%. [13,153,19,154, 156,164,165,166] Sin embargo, los

resultados siguen reflejando la biología tumoral desfavorable de los tumores pancreáticos

con cifras de SG baja, oscilando entre valores medianos de 5,4-14 meses, lo que acentúa la

necesidad de una terapia sistémica más eficaz.

El CL obtenido en el presente estudio fue de 78% (respuesta parcial 10%,

estabilidad 26%, respuesta metabólica completa 13%, respuesta metabólica parcial 21%,

estabilidad metabólica 8%), resultados que se incluyen en el rango de los publicados por

grupos expertos en la literatura especializada. La Supervivencia libre de RL estimada a los

12 meses fue de 56,6% (IC95%: 36% - 72,8%)


142

Tratamiento de QTRT y de SBRT en cancer de páncreas locamente avanzado irresecable:

Ensayos clinicos, estudios prospectivos y retrospectivos Nombre, Año,

Autores

Diseño del

estudio N Esquema de tratamiento

Mediana de

Supervivencia

Supervivencia

Global

Tiempo medio

de progresión

GITSG 1981

Moertel, et al.

[269]

Fase III

A.83

B.86

C: 25

A. 40Gy + 5Fu

B. 60Gy + 5Fu

C. 60 Gy

8.3 m

11.3 m

6 m

40% (1 año)

40% (1 año)

10% (1 año)

6m

8m

3m

ECOG 1985

Klaassen, et al.

[270]

Fase III A.34

B.37

A. 40Gy + 5Fu

B. 5Fu

8.3m

8m

28% (1 año)

28% (1 año)

4.4m

4.2m

GERCOR 2007

Huguet, et al.

[271]

Fase II/III A.72

B.56

A. 65Gy + FOLFUGEM o GEMOX

B. FOLFUGEM o GEMOX

15 m

11.7 m

65.3% (1 año)

47.5% (1 año)

10.8 m

7.4 m

FFCD/SFRO 2008

Chauffert, et al.

[108]

Fase III A.59

B.60

A. 60Gy + 5Fu

B.GEM

8.6 m

13 m

32 % (1 año)

53 % (1 año)

6 m

7 m

ECOG 4201. 2011

Loehrer, et al.

[107]

Fase III A.34

B.37

A. 50.4Gy + GEM

B.GEM

11.1 m

9.2 m

50 % (1 año)

32 % (1 año)

6 m

6.7 m

SCALOP 2013

Mukherjee, et al.

[109]

Fase II A.35

B.35

A. 50.4Gy + GEM

B. 50.4Gy + CAP

13.4 m

15.2 m

64.2 % (1 año)

79.2 % (1 año)

10.4 m

12 m

lAP-07 2016

Hammel, et al.

[272]

Fase III A.133

B.136

A. 50.4Gy + CAP

B.GEM

15.3 m

16.5 m

-

-

12.5 m

11.8 m

Koong et al. 2005

[165] Fase II 16 45Gy + SBRT x 1 fr boost (25Gy) 8.3 m 15% (1 año) 4.3 m

Hoyer et al.2005

[13] Fase II 22 SBRT 15 Gy x 3 fracciones 5.4 m 9 % (1 año) 4.8 m

Schellenberg et al.

2011 [194] Fase II 20 SBRT 25 Gy x 1 fracción 11.8 m 21% (1 año) 9.2 m

Herman et al. 2015

[273] Fase II 49 SBRT 6.6Gy x 5 fracciones + GEM 13.9 m 59% (1año) -

Polistina et al.

2010 [195] Prospectivo 23 SBRT 10 Gy x 3 fracciones + GEM 10.6 m 39.1% (1año) 7.3 m

Goyal et al. 2012

[164] Prospectivo 20 SBRT 20-30 Gy x 1-3 fracciones 14.3 m 56% (1 año) 11.4 m

Tozzi et al. 2013

[158] Prospectivo 30

SBRT 7.5 Gy x 6 fracciones+ GEM

SBRT 6 Gy x 6 fracciones + GEM 11 m 47% (1 año) 8 m

Chang et al. 2008

[155] Retrospectivo 77 SBRT 25 Gy x 1 fracción 11.9 m 21% (1 año) -

Mahedevan et al.

2010 [154] Retrospectivo 36 SBRT 8-12 Gy x 3 fracciones 14.3 m 50% (1 año) 9.6 m

Rwigema et al.

2011 [199] Retrospectivo 71 SBRT 24Gy x 1 fracción 10.3 m 41% (1 año) 3 m

Gurka et al. 2013

[201] Retrospectivo 11 SBRT 5Gy x 5 fracciones +GEM 12.2 m 50% (1 año) 6.8 m

Chuong et al. 2013

[200] Retrospectivo 16

SBRT 5-10 Gy x 5 fracciones+GTX

15 m 58.3% (1 año) -

Estudio actual

2019 Retrospectivo 39

SBRT 24 Gy x 1 fracción

SBRT 12 Gy x 3 fracciones

SBRT 5-8 Gy x 5 fracciones

9.6 m 62.5% (1año) 4.5 m

Tabla 5.2 Tratamientos de QTRT y de SBRT en cancer de páncreas locamente avanzado irresecable:

Ensayos clínicos, estudios prospectivos y retrospectivos. SBRT: Radioterapia esteriotaxica corporal. Gy: Gray. m: Meses. Fr: fracción. GEM: Gemcitabina. CAP: Capecitabina, 5Fu: 5-

fluorouracilo. GTX: Gemcitabina+Taxotere+Capecitabina. FOLFUGEM: leucovorin+5-fluorouracilo +Gemcitabina. GEMOX:

Gemcitabina+oxaliplatino



Se han observado toxicidades principalmente gastrointestinales grado 2 y 3 (G2 y

G3), con una incidencia poco común de grado 3 y 4, (perforaciones gastrointestinales). La

incidencia de complicaciones ha disminuido en las series de más reciente publicación [209,

210, 211].

El perfil de toxicidad en nuestro estudio fue más favorable respecto al reportado

en estudios anteriores. La mayoría de los pacientes presentaron complicaciones agudas y

crónicas gastro-intestinales G0 y G1 (toxicidad aguda digestiva alta G0 69,2%, G1 12,8%,

G2 5%, G3 5%, toxicidad crónica digestiva intestinal G0 53,8%, G1 10%, G2 2,6%).

En relación a la toxicidad hematológica aguda el 82% no presentó toxicidad

(G0), solo un 7,7% presentó toxicidad G1 y un 2,6% toxicidad G3, confirmando la

factibilidad del abordaje terapéutico respecto a este evento.

La SBRT es una opción de tratamiento local segura en ADC pancreáticos no

resecables, con efectos aceptables en tolerancia de tejidos normales y

estabilización/respuesta del tumor primario.

El mayor desafío de la SBRT, es complementar la acción terapéutica

disminuyendo el alto riesgo de metástasis a distancia de este tipo de tumores. En los

pacientes evaluados en este estudio la incidencia de metástasis fue de un 51% (20

pacientes). Para mejorar las tasas de progresión por metástasis, es necesario combinar la

SBRT con otras terapias de contención sistémicas.

Como se observa con la RT convencional, los resultados mejoran cuando la

Gemcitabina se combina a SBRT. Investigadores de la Universidad de Stanford han

informado los resultados de un estudio fase 2 basado en Gemcitabina y una sola fracción

de SBRT en tumores localmente avanzados de páncreas no metastásicos. Un total de 16

pacientes, fueron tratados con Gemcitabina y SBRT 25 Gy en fracción única, administrado

tratamiento radioterápico dos semanas después de la finalización del primer ciclo. Se

observó una supervivencia media de 11,8 meses con una SG de 1 año del 50% y una SG

estimada de 2 años supervivencia del 18% [194].


144

Es imperativo mejorar el tratamiento sistémico en los tumores localmente

avanzados, bien sea en situación preoperatoria o post-operatoria. En este estudio los

pacientes tratados con SBRT recibieron QT en el 79,5%, (66,1% en neoadyuvancia, 15,4%

en adyuvancia y 31% como rescate).

En nuestro estudio se comprueba el abordaje heterogéneo de los tratamientos

sistémicos, 31% de los pacientes recibieron esquemas quimioterápicos basados en

Gemcitabina (15% Gemcitabina en monoterapia, 12% Gemcitabina+Nabpaclitaxel y 4%

Gemcitabina+Erlotinib). El resto de pacientes recibieron QT secuencial a la SBRT con

esquemas como folfirinox 62%, capecitabina 4% y cisplatino 4%.

5.2 RIO EN EL CANCER DE PÁNCREAS LOCALMENTE AVANZADO

OPERABLE

Las tasas de RL en los tumores localmente avanzados tratados con cirugía

continúan siendo altas, cerca del 70% de los procedimientos de resección son R1 o

márgenes milimétricos. Una opción de tratamiento para promover el CL del lecho

quirúrgico de la enfermedad (margen de resección posterior) es la RIO.

La primera descripción del uso clínico de la RIO, fue hecha hace más de cien años

en Barcelona para el tratamiento de una neoplasia ginecológica [203]. Su uso se ha

extendido a otras patologías oncológicas, en el contexto de intensificación terapéutica en

cáncer de alto riesgo post-resección.

La RIO constituye un tratamiento locorregional, por lo que su eficacia se evalúa en

términos de CL. Secundariamente, puede contribuir en la SG al evitar la resiembra desde la

RL.

Existe una variedad de estudios que han analizado el uso clínico de la RIO para el

CL del cáncer de páncreas localmente avanzado resecable con resultados heterogéneos.

Los trabajos de Zerbi [141], Fossati [143] y Alfieri [144] obtienen tasas de RL más

bajas con el uso de la RIO, sin embargo, no logran mejoría significativa en la SG.



Ozaki [204], con una serie limitada de 16 pacientes concluye que la cirugía radical

como tratamiento exclusivo en el tratamiento del cáncer de páncreas resecable es

insuficiente, requiriéndose una terapia multimodal adicional para mejorar la SG.

Ogawa [205], en 2010 comunicó una serie retrospectiva multi-institucional de 210

pacientes con cáncer de páncreas resecado con cirugías R0 y R1, tras lo que encontró un

significativo mejor CL de la enfermedad en los pacientes a quienes administró RIO y

además una significativa mayor supervivencia en los pacientes tratados con RIO más QT.

Un año después el mismo autor publicó otra retrospectiva de 144 pacientes esta vez con

tumores irresecables estudiando el tratamiento con RIO, con o sin RTE y con o sin QT tras

lo cual concluye que la RIO más RTE convencional mejoran el CL de la enfermedad

irresecable, además al añadir QT a la RIO hubo una supervivencia superior.

Valentini [135] en 2009, con la experiencia europea de la ISIORT, estudió el

beneficio de la RIO en el tratamiento multidisciplinario del cáncer de páncreas en 270

pacientes de cinco centros expertos. Tras el análisis de sus resultados encontró que la RTE

potencia el efecto de la RIO de forma significativa en cuanto al CL y SG, siendo esta

última del 18% a los 5 años. Además, en su trabajo reconoce como factores adversos para

el CL los estadios patológicos T3 y T4, cirugía R2 y la presencia de adenopatías

metastásicas. La secuencia más favorable en términos evolutivos es la RTE preoperatoria

seguida de cirugía y RIO. En nuestro estudio hemos encontrado que los resultados de RL y

SG son similares a los publicados por Valentini [135]; así tras analizar la RL, hemos

observado que el CL es del 100% durante los primeros 6 meses y de 87% en los 54 meses.

La SG estimada es de 82,5% a los 6 meses y de 38% a los 54 meses post tratamiento.

Las recidivas locales en los pacientes tratados con RIO fue del 0%, mientras que las

recidivas sistémicas alcanzaron valores de 41,5%. La alta incidencia de recidiva sistémica

puede relacionarse por el mayor tiempo de supervivencia que llega alcanzar los 60 meses.

Los resultados de supervivencia libre de recidiva global (local y sistémica) fueron de

89,3% a los 6 meses y de 71,5% a los 12 meses.


146

Es importante destacar que el 61% de los pacientes tratados con RIO recibieron QT

neoadyuvante, alcanzándose la regresión tumoral en un 15% de los pacientes.

Un tema de importancia crucial en el papel de la RIO como tratamiento del cáncer

de páncreas es la definición de la enfermedad localmente avanzada, siendo la

recomendación publicada por la NCCN [34] la más utilizada. En nuestro trabajo el 97,5%

de los pacientes fueron diagnosticado con enfermedad localmente avanzada, siendo el

estadio IB el más frecuente con un porcentaje del 34.1%, seguido del estadio IIA con un

26,8%.

Son escasos los beneficios esperables en cuanto a supervivencia si sólo se realizan

esfuerzos para optimizar el tratamiento local, por lo que se recomienda integrar el

tratamiento sistémico en los tumores localmente avanzados resecables, bien sea en

situación pre-operatoria o post-operatoria. En este estudio el 80,5% de los pacientes

recibieron QT (61% en neoadyuvancia, 34% en adyuvancia y 24,4% como rescate).

Actualmente no está definido el abordaje óptimo de estos pacientes en cuanto a la

secuencia del tratamiento: existen estudios que abundan en la polémica del tratamiento

pre-operatorio o post-operatorio.

La historia natural del cáncer de páncreas localmente avanzado reconoce un

subgrupo de pacientes (30% aproximadamente) que disemina precozmente en su

evolución. Son pacientes con enfermedad micrometástasica en el debut en los que la

intensificación loco-regional es insuficiente e inútil para el control definitivo de la

enfermedad. Este subgrupo puede identificarse con secuencias terapéuticas pre-operatorias

prolongadas que retrasan el tiempo quirúrgico de forma significativa (2 a 3 meses)

permitiendo un intervalo suficiente para mostrar clínicamente la enfermedad subclínica

quimioresistente. En este contexto pueden seleccionarse 10-20 % de pacientes con

pronóstico tan adverso a corto plazo que no deben ser sometidos al estrés biológico de la

resección quirúrgica y reconstrucción anatómica.



La mediana de supervivencia en los pacientes tratados con RIO fue de 25,5 meses.,

esto refleja un mejor control de la enfermedad a través de la promoción del efecto local

con intensificación quirúrgica (resección) y radioterápica (RIO).

Los datos relacionados con la toxicidad muestran un patrón favorable. Ambas

técnicas de irradiación son de superprecisión y preservadoras (en lo posible) de la

toxicidad de tejidos normales. La toxicidad de la RIO fue mínima tanto a nivel GI como

hematológico, y no modificó el curso clínico de los pacientes sometidos a este tratamiento.

La toxicidad aguda digestiva G3 solo se presentó en el 7% de los pacientes,

mientras que el 29,3% no presentó toxicidad GI (G0). La toxicidad crónica digestiva G1

solo se presentó en el 2,4% de los pacientes, mientras que en el resto de los pacientes no

existió toxicidad (G0 53,7%) o presentó toxicidad leve (G1 2%). La toxicidad

hematológica aguda G1 se presentó en el 14,6% de los pacientes, resto de los pacientes sin

toxicidad (G0 46,3%). Estos datos enfatizan la aceptable tolerancia de la RIO descrita en la

literatura. El análisis europeo de Valentini [135] confirma el perfil de tolerancia en el

entorno multi-institucional en el que la toxicidad aguda al tratamiento con RIO fue mínima

[135].

En la actualidad se encuentran abiertos ensayos clínicos fase 1/2 [248] que

proponen nuevos esquemas de RT convencional (short course) combinados con cirugía y

escalada de dosis mediante RIO en el tratamiento del cáncer de páncreas resecable, que a

pesar de ser uno de los estadios favorables dentro de este tipo de tumores presenta tasas de

supervivencia de un 20-25% a los 5 años, con un alto riesgo de recurrencia local y

sistémica a pesar del tratamiento QT adyuvante estandarizado en la mayoría de los centros

Europeos [74,75,76].

Se ha demostrado también beneficio terapéutico en pacientes con tumores

localmente avanzados irresecables tratado con RIO con alentadores resultados en relación

a CL y SG [234, 235]. Cabe destacar el reciente estudio de Keane [236] donde se

obtuvieron medianas de SG de 24.8 meses en pacientes con tumores irresecables tratados


148

con tratamiento multimodal neoadyuvante QT (Folfirinox) +Laparotomía exploratoria +

RIO.

Otras series más numerosas han sido publicadas, Cai [237] obtuvo en 194 pacientes

con diagnóstico de cáncer de páncreas localmente avanzado irresecables tratados con RIO

tasas de supervivencia al 1º año de 49% y a los 3 años de 6%. Solo 3% de los pacientes

obtuvieron SG mayores a 5 años. Adicionalmente, los resultados fueron más alentadores

en relación a la SLPL y a la supervivencia libre de progresión sistémica (metástasis). A los

2 años las tasas de SLPL fue de 41% y en progresión sistémica del 28%.

En pacientes supervivientes con recidiva local sin enfermedad sistémica objetivable

tras tratamiento quirúrgico exclusivo, la RIO surge como opción terapéutica de rescate en

el contexto multidisciplinar. Roeder [238] publicó su trabajo con resultados alentadores en

pacientes con diagnostico de recidiva local tras cirugía, que reciben tratamiento de rescate

compuesto por RTE + nueva cirugía + RIO. El control local alcanzó tasas estimadas de

91% en el 1º año y de 67% en el 2º año. La mediana estimada de supervivencia libre de

progresión fue de 9 meses, con tasas al 1º año de 40 % y al 2º año de 26%. La SG estimada

fue de 19 meses, con tasas al 1º año de 66% y al 2º año de 45%.

Estos estudios abren la ventana terapéutica al uso de la RIO en escenarios menos

favorables como los tumores irresecables y las recidivas locales, siempre y cuando la

selección de los pacientes con estos diagnósticos sea adecuada y en un entorno de

tratamiento multimodal, donde se busca mejorar la calidad de vida del paciente, las tasas

de CL y sistémico, para lograr un modesto pero favorable impacto en la SG.



Primer autor (año) N Tumor

Resecable RIO

Dosis (Gy)

Mortalidad

operatoria Complicaciones

peri-post-

operatoria

RL (%) SG Mediana

(meses)

Manabe (1988) [239] 4 RTE+RIO Si 25-30 NA NA 50% 9.5

Nishimura (1988) [240] 11 RTE+RIO Si 10-40 NA NA NA 5

Cromack (1989) [241] 10 Si 20 NA NA NA NA

Roldan (1988) [242] 122 RTE

37 RTE+RIO

No 20 NA NA RTE 52%

RTE+RIO 18%

RTE 12.6

RTE+RIO 13.4

Gilly (1990) [243] 8 Si 12-25 NA NA NA 12.6

Ozaki (1991) [204] 19 Si 30 NA NA NA 28% (60 meses)

Tepper (1991) [244] 51 RTE+RIO No 20 NA NA NA 9

Dobelbower (1991)[245] 7 RTE+RIO

3 RIO

Si 12-15 NA NA NA 10.5

Gotoh (1992) [246] 17 Si 30 NA NA NA NA

Johnstone (1993) [247] 7 Si 20 NA NA NA NA

Zerbi (1994) [141] 47 Cx

43 Cx+RIO

Si 12.5-20 Cx 2.1%

Cx+RIO 2.3%

Cx 23.4 %

Cx+RIO 23.2%

Cx 56.4%

Cx+RIO 26%

12

19

Fossati (1995) [143] 33 Si 12-20 NA NA 21% 19

Mohiddin (1995) [249] 49 RTE+RIO No 10-20 NA NA 29% 16

Staley (1996) [92] 39 Si 10-20 NA NA 10.5% 19

Farrell (1997) [250]

14 Si 12-15 NA NA NA 16

Coquard (1997) [251] 25 Si 12-25 NA NA 36% 15

Schuricht (1998) [252] 76 RTE+RIO

29 RTE

Si 15-20 4.8% 30.4% 30% 15-20

Hiraoka (1999) [253] 37 Si 30 NA NA 5% 16

Sindelar (1999) [142] 12 Cx+RTE

12Cx+RIO

Si 20 NA NA Cx+RTE 100%

Cx+RIO 33%

Cx+RTE 12

Cx+RIO 18

Kokubo (2000) [259] 138 Si 25 NA NA NA 17

Alfieri (2001) [144] 20 Cx

26 Cx+RIO+RTE

Si 10 Cx 8%

Cx+RIO+RTE

9%

Cx 43%

Cx+RIO+RTE 57%

Cx 71%

Cx+RIO+RTE

41.6%

Cx 10.8

Cx+RIO+RTE 14.3

Reni (2001) [254] 76 Cx

127 Cx+RIO

Si 10-25 Cx 4%

Cx+RIO 5%

Cx 45%

Cx+RIO 39%

Mediana

Cx 11 m

Cx+RIO 14 m

Cx 12

Cx+RIO 15.5

Okamoto (2004) [255] 68 Cx+RIO+RTE Si 15-25 NA NA 8.8% 14.6

Ihse (2004) [256]

18 Si 20 NA NA 33% 9

O´Connor (2005) [257] 44 Si 12-20 NA NA NA 16.3

Messick (2008) [136] 22 Si 10-12 NA NA 16.6% 13

Valentini (2009) [135] 270 Cx+RIO

63% RTE

Si 7.5-25 NA NA Mediana

15m

19.1

Showalter (2009) [258]

46Cx+/-RTE

37Cx+RIO+/-RTE

Si 10-20 NA Cx+/-RTE 40%

Cx+RIO+/-RTE46%

Cx+/-RTE 39%

Cx+RIO+/-RTE21%

Cx+/-RTE 19.2

Cx+RIO+/-RTE 21

Ogawa (2010)[260] 210 Si 20-30 NA NA 16.3% 19.1

Bachireddy (2010) [261] 23 Si 6-15 NA NA 10% a 5 a 60% a 5 años

Jingu (2012) [262] 192 Si 20-30 NA NA 18.2% 16

Cai (2013) [237] 194 No 15-25 NA NA 59% 12

Keane (2016) [236] 68

Si (41)

No (27)

10-20 NA NA NA Cx+RIO 35.1

Cx 24.5

Tabla 5.3 Series publicadas de RIO en cáncer de páncreas. m: meses, a: años, NA: no disponible, RIO: Radioterapia

intraoperatoria, RTE: radioterapia externa. Cx: cirugía. N: Numero de pacientes


150

Tratamiento de CX+RTQT y CX+RIO+/-RTQT en cancer de páncreas locamente avanzado resecable:

Ensayos clinicos, estudios prospectivos y retrospectivos

Nombre, Año,

Autores

Diseño del

estudio N Esquema de tratamiento M S

Supervivencia

Global

Tiempo

medio de

progresión

SLRL

Stocken et al.

2005[279] Metaanalisis 5 randomizados

A. 259

B.262

A. Cx+Observación

B. Cx+RTQT

15.2m

15.8m

30% (2a), 12% (5a)

34% (2a), 17% (5a) n.a n.a

GITSG 1985

Kalser, et al. [79] Fase III

A.23

B.21

A. Cx + Observación

B. Cx +40Gy + 5Fu

11 m

20 m

15% (2a), 5% (5a)

42% (2a), 19% (5a)

9m

11m 71%

EORTC40891, 1999

Klinkenbijl, et al. [80] Fase III

A.54

B.60


B. Cx+40Gy + 5Fu

12.6 m

17.1 m

23% (2a), 10% (5a)

37% (2a), 20% (5a)

16m

17.4m n.a

ESPAC 1, 2004 Neoptolemos, et al. [76]

Fase III

A.69

B.73

C.72

D.75

A. Cx + Observación B: Cx+40Gy + 5Fu/LV C. Cx+40Gy+5Fu/LV -5Fu/LV D. Bolus 5Fu/LV

16.9m

13.9m

19.9m

21.6m

11% (5a)

7% (5a)

13% (5a)

29% (5a)

A. 9.4m

B,C,D:

15.3m

n.a

RTOG9704. 2008

Regine, et al. [274] Fase III

A.155

B.173 A. Cx-50.4Gy + 5Fu-GEM B Cx-50.4Gy + 5Fu- 5Fu

20.6 m

16.9 m

31 % (3a)

22 % (3a) n.a n.a

EORTC40013/GERCOR 2010 Van Laethem, et al.[275]

Fase II A.45

B.45

A. Cx-GEM

B. Cx-GEM+50.4Gy

24.4 m

24.3 m

53.8 % (2a)

53.8 % (2a)

10.9m

12.4m n.a

Johns Hopkins-Mayo Clinic

2010

Hsu, et al. [276]

Retrospectivo

Multicentrico

A.509

B.583


B Cx + 50.4Gy + 5Fu

15.1 m

21.1 m 34.6% (2a), 16.1% (5a)

44.7% (2a), 22.3% (5a) n.a n.a

Mayo Clinic 2008 Corsini, et al.[82]

Retrospectivo A.180

B.274


B Cx + 50.4Gy + 5Fu

19.2 m

25.2 m

39% (2a), 17% (5a)

50% (2a), 28% (5a) n.a n.a

Mayo Clinic 1993 Garton et al. [278]

Fase II 27 Cx+RIO+RTE+/-5Fu 14.9 m 68% (2a), 45% (5a) n.a 68%(2a)

Massachusetts General Tepper, et al. 1987 [244]

Retrospectivo 41 Cx+RIO+RTE+5Fu/LV+Miso 12 m 50% (1a) n.a 45%(2a)

Mayo Clinic 1988 Roldan et al. [242]

Retrospectivo 37 Cx+RIO+RTE+/-5Fu 13.4 m 58% (1a), 12% (2a) n.a 66%(2a)

Thomas Jefferson Hospital

Mohiddin et al. 1995

[249] Retrospectivo 49 Cx+RIO+RTE+5Fu/LV 16m 22% (2a), 7% (4a) n.a 69%

Schuricht, et al.1998 [252] Retrospectivo

A.33

B.43

A. Cx+RIO+RTE

B. Cx+RIO

A:18m

B:15m

A: 19 % (2a)

B:17 % (2a) n.a 70%(2a)

Massachusetts General Willet, et al. 2005 [277]

Retrospectivo 150 Cx+RIO+RTE+5Fu 13 m 15% (2a), 7% (3a) n.a n.a

Ogawa, et al. 2010 [260] Retrospectivo

Multicentrico

A.62

B.52

C.96

A. Cx+RIO+RTE+GEM

B. Cx+RIO+GEM

C. Cx+RIO

A,B,C:

26.3 m

A, B:48% (2a)

C:34.8% (2a)

A,B,C:

10.1m 83.7% (2a)

Jingu, et al 2012. [262] Retrospectivo

A.124

B.55

A. Cx+RIO+QT

B. Cx+RIO+RTE

A,B:

16m

A,B: 16.9 % (2a) n.a 71%(2a)

Cai, et al. 2013 [237] Retrospectivo 194 Cx+RIO+/-RTE+/-QT 12m 16% (2a) 9 m 41%(2a)

Estudio actual 2019 Retrospectivo 41 Cx+RIO+/-RTQT 25.5 m 50.8% (2a) 19.3 m 86,9% (2a)

Tabla 5.4 Tratamiento de CX+RTQT y CX+RIO+/-RTQT en cancer de páncreas locamente avanzado

resecable: Ensayos clínicos, estudios prospectivos y retrospectivos. MS: mediana de supervivencia. m: meses, a:

años, n.a: no disponible, SBRT: Radioterapia esteriotaxica corporal. Gy: Gray. GEM: Gemcitabina. 5Fu: 5-fluorouracilo. LV:

leucovorin, RIO: Radioterapia intraoperatoria, RTE: radioterapia externa. Miso: Misonidazole. N: numero de pacientes . RTQT:

Radioquimioterapia. SLRL. Supervivencia libre de recidiva local


152

“Cuanto más vivo, más me arrepiento de lo poco que sé”.

CLAUDE MONET (1840-1926).

Pintor francés, creador del impresionismo.

6.CONCLUSIONES.


154

1. Existe suficiente evidencia sobre la RT super-precisa externa (SBRT) o interna

(RIO) en el tratamiento multimodal del cáncer de páncreas localmente avanzado sin

más restricciones que la tecnología adecuada y la experiencia clínica

multidisciplinar.

2. La intensificación radioterápica induce efectos locales de eficacia oncológica

monitorizables como la remisión metabólica y morfológica en el modelo de

enfermedad irresecable, así como la toxicidad en tejidos adyacentes.

3. La intensificación de dosis con radioterapia de superprecisión favorece el CL

mejorando los tiempos de supervivencia libre de progresión de forma sostenida.

4. Las estrategias de radioterapia de intensificación SBRT y RIO podrían generar

mejores resultados terapéuticos como se deduce de los resultados institucionales

presentados.

5. En ausencia de estudios prospectivos aleatorizados integrando técnicas de

irradiación de superprecisión, los datos observados deben guiar su diseño y la

práctica clínica basada en optimización tecnológica.


156

7. BIBLIOGRAFÍA.


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176



8. RESUMEN.


178



8.1. RESUMEN EN CASTELLANO.

1. INTRODUCCIÓN.

El cáncer de páncreas es la tercera causa de muerte por cáncer en España y en

Estado Unidos, presentando en el mundo una incidencia del 2.5%. A nivel demográfico

tiende a ser mayor en mujeres y en mayores de 70 años. Su pronóstico es ominoso; siendo

uno de los tumores de menor supervivencia global (SG). El tipo histológico más frecuente

(90%) es el adenocarcinoma (ADC) ductal. Las metástasis mayoritariamente se desarrollan

en ganglios linfáticos, peritoneo, así como en hígado, pulmones y vertebras.

Su diagnóstico anatomopatológico es imprescindible. La determinación de la

extensión local y a distancia determinará el tratamiento con intención radical o paliativo,

incluyendo entre las opciones disponible la cirugía, tratamientos quimioterápicos,

radioterápicos, en adyuvancia, neoadyuvancia o concomitancia.

El tumor puede ser categorizado como resecable, bordeline resecable, localmente

avanzado, irresecable o metastático y a efectos de estrategia terapéutica en enfermedad

precoz, localmente avanzada y sistémica. La enfermedad localmente avanzada puede

dividirse a su vez en potencialmente resecable, resecable límite (borderline) e irresecable.

La resección quirúrgica es la única modalidad curativa en la actualidad, con una

tasa de supervivencia de entre el 10-20% a los 5 años en resecciones completas (R0). Solo

un 20% de los pacientes son candidatos a tratamiento quirúrgico de intención curativa, con

una supervivencia a los 5 años menor al 5%.

El principal objetivo de la cirugía es lograr márgenes libres de afectación tumoral

(R0), sin embargo, los tumores resecables límite tienen un mayor riesgo de márgenes de

resección microscópicos positivos para cáncer (R1) y por lo tanto tienen un pronóstico

intermedio entre los tumores resecable y no resecables. La localización y el tamaño de la

lesión determinará el tipo de intervención quirúrgica a realizar, variando entre la

duodenopancreatectomía cefálica, la pancreatectomía distal o la duodenopancreatectomía

total.

El pronóstico del cáncer de páncreas aún con resección completa es decepcionante.

Las series demuestran que la supervivencia media oscila entre 20 y 22 meses. La resección

quirúrgica como única alternativa no parece suficiente. Aún tras la resección completa, la


180

tasa de recidiva es elevada, alrededor del 90% recurren y casi todos morirán por progresión

de la enfermedad.

Se recomienda tratamiento multimodal y tratamiento adyuvante al cáncer de

páncreas resecado, tanto con quimioterapia (QT) como con quimio-radioterapia (QTRT),

con intención de aumentar la SG a largo plazo. En la espera de publicarse nuevos ensayos

clínicos bien diseñados y con técnicas de radioterapia (RT) depuradas a dosis óptimas que

avalen el tratamiento combinado, la mayoría de centros españoles se inclinan por la QTRT

adyuvante en los pacientes con alto riesgo de recidiva local (RL).

Los tumores localmente avanzados con dudas sobre su resecabilidad

(aparentemente resecables o resecables límite) pueden tener una buena respuesta a

tratamientos neoadyuvantes con QT de inducción o QTRT, convirtiéndolos en tumores

resecables. Según lo reflejado en los resultados de múltiples estudios la supervivencia

media en pacientes resecados tras neoadyuvancia puede ser prolongada. Por ello en el

contexto de la enfermedad resecable límite, la neoadyuvancia parece cumplir en parte las

teóricas ventajas de su utilización logrando tasas de resecabilidad de hasta 40%, respuesta

parcial del 33-60% y supervivencia media de 25 meses.

En la enfermedad localmente avanzada irresecable y metastásica el tratamiento es

paliativo. La supervivencia media con los tratamientos actuales es de alrededor de 5 -10

meses. Las opciones terapéuticas varían desde QT exclusiva o QTRT combinada hasta

soporte sintomático y cuidados paliativos.

Nuevas técnicas en el abordaje multimodal del cáncer de páncreas resecado e

irresecable incluyen la radioterapia intraoperatoria (RIO) y la radioterapia corporal

estereotáxica (SBRT). Ambas técnicas buscan administrar altas dosis de radiación sobre un

volumen anatómico bien definido, con gran precisión y alto gradiente de dosis, empleando

una distribución de haces que permita que estructuras y tejidos normales adyacentes al

tumor reciban la menor dosis de radiación posible.

La RIO dirige la dosis al lecho quirúrgico con la visualización directa del campo

quirúrgico con protección de las estructuras que pueden ser desplazadas temporalmente

disminuyendo la posibilidad de radiotoxicidad y permitiendo intensificar las dosis de

radioterapia prescritas en una sola fracción de radiación directa. La SBRT permite la

administración de dosis ablativas maximizando el efecto de destrucción tumoral,

minimizando al mismo tiempo la radiación a tejidos normales adyacentes a la lesión



gracias a la exactitud anatómica, focalización, reproducibilidad y precisión de los sistemas

de referencia de coordenadas tridimensionales (guías estereotáxicas) utilizados.

Ambas técnicas como parte de un tratamiento multimodal en los tumores

localmente avanzados resecables o irresecables tienen el potencial de incrementar el CL

sin incremento del riesgo de toxicidad. En relación a la SG y la SLE no existen resultados

concluyentes y significativos, por lo que es necesario continuar con estudios y permitir la

maduración de los datos obtenidos en la actualidad.

2. JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS.

La RIO y la SBRT pueden beneficiar a pacientes con tumores de páncreas

localmente avanzados operables, borderline, o inoperables. En el caso de tumores

resecables, la RIO actúa en el contexto post-resección, mientras en los tumores irresecables

la SBRT interviene con intención ablativa sin cirugía.

El objetivo principal de este estudio es cuantificar la contribución en el control

local de dos técnicas de irradiación de alta precisión e intensificadas (SBRT y RIO) en los

diferentes escenarios del cáncer de páncreas localmente avanzado, como parte de abordajes

multimodales, en relación a las estrategias convencionales conocidas. También se busca

ponderar la supervivencia a mediano plazo, así como identificar los patrones de progresión

tumoral local y sistémico con estas dos técnicas.

Se describirán las toxicidades digestivas y hematológicas agudas y crónicas, las

características clínicas y anatomo-patológicas en el cáncer de páncreas localmente

avanzado irresecable y resecable, así como los efectos locales objetivables en relación a la

modalidad terapéutica.

3. PACIENTES Y MÉTODOS.

Se ha diseñado un estudio epidemiológico, descriptivo, observacional y

retrospectivo, de dos cohortes institucionales expertas en RT de super-precisión y abordaje

multimodal del cáncer de páncreas. La primera cohorte está formada por pacientes con

diagnóstico de cáncer de páncreas localmente avanzado inoperables y pacientes con RL

tras cirugía, tratados con SBRT +/- QT, en el Centro Clínico Champalimaud de Lisboa,


182

entre 2011 y 2015 y la segunda por pacientes con diagnóstico de ADC de páncreas

localmente avanzado resecables intervenidos quirúrgicamente y tratados con RIO +/-

QTRT en el Hospital General Universitario Gregorio Marañón (HGUGM) entre 1995 y

2015.

La población objetivo del estudio incluyó pacientes con el diagnóstico de cáncer de

páncreas localmente avanzado resecable (estadios IB, IIB) evaluados en el HGUGM

(Comité de Tumores), que fueran potencialmente candidatos a un tratamiento radical con

resección quirúrgica + RIO +/- QTRT y pacientes con el diagnóstico de cáncer de páncreas

localmente avanzado irresecable o con RL post cirugía (estadios IB, IIB, III y IV)

evaluados en el Centro Clínico Champalimaud (Comité de Tumores), potencialmente

candidatos a SBRT +/- QT.

Los pacientes incluidos en la muestra tratados en el HGUGM (41 pacientes)

recibieron tratamiento de QTRT neoadyuvante, siendo 4 los regímenes utilizados debido al

prolongado período de estudio y reclutamiento. Los diferentes regímenes siguen el

protocolo decidido por el hospital y son los adaptados a la práctica clínica imperante en un

período concreto.

El tratamiento de radioterapia preoperatoria consistió en la aplicación de 50.4Gy

durante 5 a 6 semanas con un fraccionamiento convencional de 1.8Gy, 5 días a la semana.

La resección quirúrgica radical se programó a las 4–6 semanas de finalizar el

tratamiento de QTRT neoadyuvante. El tipo de procedimiento quirúrgico incluía las

técnicas consideradas estándar de resección oncológica. La RIO se administraba en la zona

definida con mayor probabilidad de RL: el margen de la arteria mesentérica superior

(AMS), vena porta, tejidos retroperitoneales y región paraaórtica (lecho de

pancreatectomía o margen de resección posterior del espécimen). El tratamiento adyuvante

con QT y/o RT era electivo, en protocolo y en función de la respuesta tumoral descrita por

el anatomopatólogo tras la cirugía. Cuando la pieza quirúrgica presentaba enfermedad

residual o metástasis ganglionares el paciente era candidato a recibir QT postoperatoria. Se

recomendaba iniciar el tratamiento adyuvante entre las 3-8 semanas siguientes a la cirugía.

A todos los pacientes se les realizó seguimiento clínico y radiológico para detectar la

existencia de posibles recurrencias de la enfermedad a distancia o locorregional. Se

documentó en cada una de las valoraciones los efectos secundarios agudos y crónicos del

tratamiento radioterápico basados en las escalas de toxicidad de la EORTC/RTOG.



Los pacientes incluidos en la muestra tratados en el Centro Clínico Champalimaud

(39 pacientes) recibieron 1 de los 6 esquemas de tratamientos quimioterápicos

neoadyuvantes o de inducción, seleccionados bajo el criterio del médico responsable y en

el marco de protocolos de ensayos clínicos.

El tratamiento de radioterapia ablativa con SBRT consistió en la aplicación de 1-5

fracciones de radiación con dosis por fracción y dosis total variables según la localización

de la lesión (cabeza, cuerpo o cola de páncreas), las relaciones anatómicas con los órganos

de riesgo (estomago, intestino, duodeno) y la situación basal del paciente. Las dosis por

fracción incluían valores entre 4 y 24 Gy con dosis total entre 25 y 40 Gy. El tratamiento

era administrado días sucesivos o interdiarios, seguido de Dexametasona 4mg SC tras cada

sesión.



finalizar el tratamiento, también se registraban en cada una de las valoraciones los efectos

secundarios agudos y crónicos basados en las escalas de toxicidad de la EORTC/RTOG. El

diagnostico de control de enfermedad, progresión o estabilidad fueron definidos basados

en los criterios PERCIST 1.0 y RECIST 1.1.

4. RESULTADOS

Con una mediana de seguimiento de 13,7 meses para los pacientes del Centro

Clínico Champalimaud y de 25,5 meses (intervalo de 2 a 162 meses) para los tratados en el

HGUGM, 80 pacientes fueron evaluados.

No hubo diferencias en cuanto a las características demográficas de los pacientes.

La distribución por sexos fue 53,8% en varones y 46,3% en mujeres. La mediana de edad

fue similar para ambos grupos (SBRT 67,97 años y RIO 65,93 años). En la situación

clínica basal existen diferencias significativas, así como en la presencia de síntomas como

anemia e ictericia. El grupo SBRT presentaban peor estado basal (ECOG 1 vs ECOG 0).

Contradictoriamente los síntomas de anemia e ictericia se encontraban presentes en mayor

proporción en el grupo tratado con RIO. La presencia del resto de síntomas iniciales como

dolor y pérdida de peso fueron similares para ambos grupos. El 91.3% de los pacientes

presentaron el tipo histológico de adenocarcinoma. En relación a la estadificación clínica


184

inicial el estadio más frecuente para el grupo SBRT fue el estadio III (71,8%) y para el

grupo RIO fue el estadio IB (34,1%). La localización más frecuente del tumor para ambos

grupos fue la cabeza del páncreas (grupo SBRT 71,8% y grupo RIO 75,6%).

Ambos tratamientos radioterápicos muestran perfiles de toxicidad aguda y crónica

gastrointestinal y hematológica favorables (en su mayoría toxicidad G1 y G2). La SBRT

muestra un mejor perfil en toxicidad general (64,1% no presentó ningún tipo de toxicidad

aguda), así como mejor perfil en relación a toxicidad aguda hematológica y digestiva alta

(82,1% no presentó toxicidad hematológica y 69,2% no presentó toxicidad digestiva).

El patrón de progresión inicial más frecuente en el cáncer de páncreas localmente

avanzado no operado y tratado con SBRT ha sido el local (15,4%), mientras que en los

pacientes operados tratados con RIO el patrón de progresión inicial fue metastásico

(48,8%).

Independientemente del tratamiento recibido, el sitio con mayor frecuencia de

metástasis fue el hígado (25%), seguido el peritoneo (8.8%) y en pulmón (7.5%).

La utilización de QT neoadyuvante y adyuvante en el contexto de tratamiento

multimodal con SBRT o RIO ha sido semejante. En relación al tratamiento de rescate

quimioterápico, el 30,8% de los pacientes tratados con SBRT lo requirió, así como el

24,4% en los pacientes tratados con RIO.

En relación al patrón de evolución existe un mayor número de pacientes vivos sin

enfermedad en los tratados con cirugía y RIO (29,2%). En el grupo tratado solo con SBRT

(inoperables) existe un mayor número de pacientes vivos con metástasis (20,5%). En

ambos grupos para el momento del cierre del estudio más del 40% de los pacientes habían

fallecido. La principal causa de muerte fue la progresión por metástasis (RIO 77,7% y

SBRT 47,1%). Solo un 10.7% de los pacientes tratados con RIO fallecieron por el tumor

primario y un 29,4% en los tratados con SBRT.

En la evaluación del patrón de respuesta morfológica en los tratados con SBRT

26% de los pacientes presentaron estabilidad de la enfermedad, un 10% respondieron de

forma parcial y 23% progresaron según criterios RECIST 1.0. En relación a la respuesta

metabólica un 21% presentó respuesta metabólica parcial y un 13 % respuesta metabólica

completa según criterios PERCIST 1.1.

La media de supervivencia para los pacientes con diagnóstico de cáncer de

páncreas avanzado no resecable tratados con SBRT fue de 9,6 meses, mientras que en la



cohorte cáncer de páncreas localmente avanzados operados tratados con RIO fue de 35,8

meses. En relación, a la media de supervivencia libre de progresión (SLP) se obtuvieron

26.5 meses para los pacientes de Cx+RIO y 11.3 meses para los pacientes solos tratados

con SBRT.

Al cierre del estudio, en el grupo SBRT 15 pacientes permanecían vivos (38,4%), y

en el grupo RIO 14 (34,1%).

La mediana de supervivencia libre de enfermedad (SLE) en los pacientes tratados

con Cx+RIO fue de 19,3 meses y 8,1 meses en los tratados con SBRT. La SLE estimada a

los 6, 12, 18 y 24 meses para los pacientes operados tratados con RIO fue 79.8%, 61.4%,

53.4% y 40% y en el grupo inoperable tratado con SBRT fue 62.9%, 36.9%, 12.3% y 4.1%

respectivamente.

La SLE alcanzó en algunos pacientes de Cx+RIO supervivencias de más de 60

meses (SLE a los 60 meses de 30,6%).

La mediana de tiempo hasta la recidiva global en el grupo RIO fue de 22,7 meses y

en el grupo SBRT de 14,5 meses. En el grupo tratado con Cx+RIO el tiempo de recidiva

global alcanzó en algunos pacientes más de 60 meses (supervivencia libre de recidiva

global a los 60 meses 43,7%).

En relación al control local, la supervivencia libre de recidiva local (SLRL) a los

12, 18 y 24 meses en la cohorte Cx+RIO fue 96.4%, 91.9% y 86.9% y en el grupo no

operados tratados con SBRT fue de 56.5% tanto a los 12 como a los 18 y 24 meses.

5. DISCUSIÓN

En nuestro estudio los grupos evaluados (SBRT y RIO) fueron homogéneos en

relación a las características demográficas.

Al seleccionar solo estadios localmente avanzados y mayoritariamente localizados

en cabeza de páncreas, se esperaba que la sintomatología como ictericia, anemia, pérdida

de peso y dolor se encontraran presentes en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, la

presencia de todos estos síntomas fue relativamente baja, ictericia 37,5% vs 70%

comunicado en otras series, pérdida de peso en un 30% vs 90% de series publicadas, dolor

49,4% vs 80% descrito en la literatura.


186

La SBRT es una opción válida de tratamiento para promover el CL del tumor

primario en pacientes con lesión irresecable. Numerosos estudios actuales, han reportado

hasta la fecha tasas de CL que oscilan entre 57 y 100%. Sin embargo, los resultados

correspondientes a SG siguen siendo bajos, con valores medianos de 5,4-14 meses. En

nuestro estudio se objetivó una media de supervivencia de 9,6 meses, una SG al año de

tratamiento del 62,5% (24 pacientes), un tiempo medio de progresión de 4,5 meses y una

SLP al año del 64,2%. Todos estos datos se sitúan en el extremo favorable de los descritos

en estudios antecesores, probablemente por cumplir las nuevas recomendaciones de la

ASTRO y guías de tratamiento de SBRT. El CL obtenido fue de 78% (respuesta parcial

10%, estabilidad 26%, respuesta metabólica completa 13%, respuesta metabólica parcial

21%, estabilidad metabólica 8%), resultados que se incluyen en el rango de los publicados

por grupos expertos en la literatura especializada. La supervivencia libre de recidiva local

estimada a los 12 meses fue de 56,6% (IC95%: 36% - 72,8%).

El perfil de toxicidad en nuestro estudio fue más favorable respecto al reportado en

la literatura. La mayoría de los pacientes presentaron complicaciones agudas y crónicas

gastro-intestinales G0 y G1 (toxicidad aguda digestiva alta G0 69,2%, G1 12,8%, G2 5%,

G3 5%, toxicidad crónica digestiva intestinal G0 53,8%, G1 10%, G2 2,6%, G3 0%). En

relación a la toxicidad hematológica aguda el 82% no presentó toxicidad (G0), solo un

7,7% presentó toxicidad G1 y un 2,6% toxicidad G3, confirmando la factibilidad del

abordaje terapéutico respecto a este evento.

El mayor desafío de la SBRT, es complementar la acción terapéutica disminuyendo

el alto riesgo de metástasis a distancia de este tipo de tumores. En los pacientes evaluados

en este estudio la incidencia de metástasis fue de un 51% (20 pacientes). Para mejorar las

tasas de progresión por metástasis, es necesario combinar la SBRT con otras terapias de

contención sistémicas, siendo imperativo mejorar este tipo de tratamientos bien sea en

situación preoperatoria o post-operatoria. En este estudio este grupo recibió QT en el

79,5%, (66,1% en neoadyuvancia, 15,4% en adyuvancia y 31% como rescate).

Con respecto a la RIO como parte del tratamiento multimodal del cáncer de

páncreas locamente avanzado resecable es una opción de tratamiento que promueve el CL

del lecho quirúrgico. Múltiples trabajos (Zerbi, Fossati, Alfieri y otros) obtienen tasas de

RL más bajas sin lograr mejoría significativa en la SG.



Valentini, Calvo entre otros expertos, junto con la experiencia europea de la

ISIORT, han demostrado el beneficio de la RIO en el tratamiento multidisciplinario del

cáncer de páncreas. Tras el análisis de sus resultados encontraron que la RTE potencia el

efecto de la RIO de forma significativa en cuanto al CL y SG, siendo esta última del 18% a

los 5 años.

En nuestro estudio hemos encontrado que los resultados de RL y SG son similares

a los publicados por dichos expertos; así tras analizar la RL, hemos observado que el CL es

del 100% durante los primeros 6 meses y de 87% a los 54 meses. La SG estimada es de

82,5% a los 6 meses y de 38% a los 54 meses post tratamiento. Los resultados de

supervivencia libre de recidiva global (local y sistémica) fueron de 89,3% a los 6 meses y

de 71,5% a los 12 meses. Es importante destacar que el 61% de los pacientes tratados con

RIO recibieron QT neoadyuvante, alcanzándose la regresión tumoral en un 15% de los

pacientes. Son escasos los beneficios esperables en cuanto a supervivencia si sólo se

realizan esfuerzos para optimizar el tratamiento local, por lo que se recomienda integrar el

tratamiento sistémico en los tumores localmente avanzados resecables, bien sea en

situación pre-operatoria o post-operatoria. En este estudio el 80,5% de los pacientes

recibieron QT.

La mediana de supervivencia en los pacientes tratados con RIO fue de 25,5 meses y

de 13,7 meses en los pacientes tratados con SBRT, por lo que es obvio que existe un mejor

control de la enfermedad a través de la promoción del efecto local con intensificación

quirúrgica (resección) y radioterápica (RIO).

La toxicidad de la RIO fue mínima tanto a nivel GI como hematológico, y no

modificó el curso clínico de los pacientes sometidos a este tratamiento. La toxicidad aguda

digestiva G3 solo se presentó en el 7% de los pacientes, mientras que el 29,3% no presentó

toxicidad GI (G0). La toxicidad crónica digestiva G1 solo se presentó en el 2,4% de los

pacientes, mientras que en el resto de los pacientes no existió toxicidad (G0 53,7%) o

presentó toxicidad leve (G1 2%). La toxicidad hematológica aguda G1 se presentó en el

14,6% de los pacientes, resto de los pacientes sin toxicidad (G0 46,3%). Estos datos

enfatizan la aceptable tolerancia de la RIO descrita en la literatura.


188

6. CONCLUSIONES

Existe suficiente evidencia sobre la RT super-precisa externa (SBRT) o interna

(RIO) en el tratamiento multimodal del cáncer de páncreas localmente avanzado sin más

restricciones que la tecnología adecuada y la experiencia clínica multidisciplinar. El

incremento de dosis radioterápica induce efectos locales de eficacia oncológica

monitorizables como la remisión metabólica y morfológica en el modelo de enfermedad

irresecable. La intensificación de dosis favorece el CL mejorando los tiempos de

supervivencia libre de progresión de forma sostenida. En ausencia de estudios prospectivos

aleatorizados integrando técnicas de irradiación de superprecisión, los datos observados

deben guiar su diseño y la práctica clínica basada en optimización tecnológica.



8.2. RESUMEN EN INGLÉS

1. INTRODUCTION.

Pancreatic cancer is the third leading cause of cancer death in Spain and in the

United States, with an incidence of 2.5% in the world. Demographic feature tends to be

higher in women and in people over 70 years old. Its prognosis is ominous; Being one of

the tumors of lower overall survival (OS). The most frequent histological type is ductal

adenocarcinoma (ADC), being 90%. The most common metastases develop in lymph

nodes, peritoneum, as well as in liver, lungs and vertebrae.

Its pathological diagnosis is essential and mandatory. The determination of the

local and distant extension will determine the treatment with radical or palliative approach,

including surgery, chemotherapy, radiotherapy, in adjuvant, neoadjuvant or concurrently

choice.

The tumor can be categorized as resectable, locally advanced, unresectable,

borderline resectable or metastatic. For therapeutic purposes the disease could be classified

in early, locally advanced and systemic. Locally advanced disease can be further separated

into potentially resectable, resectable borderline and unresectable.

Surgical resection is the only potentially curative treatment, with a 5 years survival

rate between 10-20% in complete resections disease (R0). Only 20% of patients are

candidates for surgical treatment with curative aim, with a 5-year survival rate lower than

5%.

The main objective of surgery is to achieve free margins (R0) in the surgical bed,

however, resectable borderline tumors have a higher risk of microscopic resection positive

margins (R1) and therefore have an intermediate prognosis between resectable and

unresectable. The location and the size of the lesion will determine the type of surgery to

be performed, being an option cephalic duodenopancreatectomy, distal pancreatectomy, or

total duodenopancreatectomy.

The prognosis of pancreatic cancer even with complete resection is disappointing.

The series show that the average survival is between 20 and 22 months. Surgical resection

as only alternative treatment does not seem sufficient. Even after complete resection, the


190

rate of relapse is high, about 90% recur and almost all the patients will die from disease

progression.

Multimodal management and adjuvant treatment for resected pancreatic cancer are

recommended with the intention of increasing long-term OS using chemotherapy (CHT)

and chemo-radiotherapy (CRT).

Waiting for new well-designed clinical trials that include RT techniques with

optimal high doses and support the multimodal approach, most Spanish centers are using

adjuvant CRT in patients with a high risk of local recurrence (LR).

Locally advanced pancreatic cancer with bordeline unresectable scenario may have

a good response to neoadjuvant treatments with CHT induction or CRT, changing it into

resectable tumor. As reflected in multiple studies, the median survival in resectable lesion

after neoadjuvant treatment may be longer. Therefore, in the context of resectable

borderline disease, neoadjuvant approach seems to be an advantage achieve resectable

rates up to 40%, 33-60% partial response and median survival of 25 months.

In locally advanced unresectable and metastatic disease the treatment is palliation.

The long-term survival with current treatments is around 5 -10 months. Therapeutic

options include exclusive CHT or CRT to symptomatic support and palliative care.

New techniques in the multimodal approach to resected and unresectable pancreatic

cancer include intraoperative radiotherapy (IORT) and stereotactic body radiation therapy

(SBRT). Both techniques try to reach high doses of effective radiation over a well-defined

target volume with high accuracy and high dose gradient using a beam distribution that

protect normal structures and tissues adjacent the tumor to receive the lowest radiation

dose possible.

The radiation dose in IORT is directly delivery to the surgical bed, allow

visualization of the surgical field protecting the organ of risk that can be temporarily

displaced reducing the radiotoxicity and allowing to intensify the radiotherapy doses

prescribed to delivery in a direct single fraction. SBRT allow the administration of

ablative doses maximizing the effect of tumor destruction, while minimizing radiation to

normal tissues adjacent to the lesion because the anatomical accuracy, targeting,

reproducibility and extreme precision of three-dimensional coordinate reference

stereotactic systems. Both techniques as part of a multimodal treatment in locally advanced

resectable or unresectable tumors have the potential to increase CL without increasing the



risk of toxicity. In References to the OS and overall free survival (OFS), there are no

substantial results, that’s why is necessary to develop new studies and wait for the results

data obtained at the present time.

2. PURPOSE AND OBJECTIVES.

The IORT and SBRT may benefit patients with pancreatic cancer in clinical

situations of locally advanced, borderline, or unresectable tumors. In the case of resectable

tumors, IORT acts in the context of post-operative biological risk, while SBRT causes its

effect avoiding distressing surgical treatment of the patient.

The main objective of this study is to quantify the local control of two intensified

and high-precision irradiation techniques such IORT and SBRT in the different scenarios

of locally advanced pancreatic cancer, as part of multimodal approaches, relative to

conventional strategies. It also seeks to identify the patterns of local and systemic tumor

progression of these two techniques and will be define the associated acute and chronic

digestive and hematological toxicities. The clinical and pathological characteristics of

unresectable and resectable locally advanced pancreatic cancer will be describe, as well as

the objective local effects in relation to the therapeutic modality.

3. PATIENTS AND METHODS.

We have designed an epidemiological, descriptive, observational and retrospective

study of two expert institutional cohorts on super-accuracy RT and multimodal pancreatic

cancer approach. The first cohort involves patients diagnosed with inoperable locally

advanced pancreatic cancer and patients with LR after surgery treated with SBRT +/- CHT

at the Champalimaud Clinical Center in Lisbon between 2011 and 2015 and the second

cohort by patients with a diagnosis Locally advanced pancreatic ADC surgically operated

and treated with IORT +/- CRT at the Gregorio Marañón University General Hospital

(HGUGM) between 1995 and 2015.

The study population included patients with diagnosis of locally advanced

resectable pancreatic cancer (Stages IB, IIB) evaluated in the HGUGM (Tumor

Committee), who were potentially candidates for radical treatment with surgical resection


192

+IORT +/- CRT and patients with locally advanced unresectable pancreatic cancer or post-

surgery LR (Stages IB, IIB, III y IV) The Champalimaud Clinical Center (Tumor

Committee), potentially candidates for SBRT +/- CHT.

Patients included in the HGUGM group (41 patients) were treated with neoadjuvant

CRT, with 4 regimens used during the extended study and recruitment period. The

different regimens follow the protocol decided by the hospital and are adapted to the

clinical practice prevailing in a specific period.

The preoperative radiotherapy treatment consisted in delivery 50.4Gy for 5 to 6

weeks with a conventional fractionation of 1.8Gy, 5 days a week.

Radical surgical resection was scheduled 4-6 weeks after completed neoadjuvant

CHRT treatment. The type of surgical procedure includes standard techniques of oncologic

resection (cephalic duodenopancreatectomy, distal pancreatectomy, total pancreatectomy).

The IORT was administered in the area with the highest probability of LR: the margin of

the superior mesenteric artery (AMS), portal vein, retroperitoneal tissues and paraaortic

region (posterior resection margin of the specimen in the pancreatectomy bed). Adjuvant

treatment with CHT and / or RT was elective in function of the response tumor description

by the pathologist after surgery. When the surgical bed had residual disease or lymph node

metastases, the patient was a candidate for postoperative CHT. It is recommended to start

the adjuvant treatment within 3-8 weeks after surgery. Clinical and radiological follow-up

were performed for all patients to detect possible recurrences with distant failure or

locoregional disease. Acute and chronic side effects of radiotherapy based on EORTC /

RTOG toxicity scales were documented in each of the assessments.

Patients group from the Champalimaud Clinical Center (39 patients) were treated

with neoadjuvant CRT receiving 1 of 6 chemotherapy regimens in neoadjuvant or

induction approach, selected by the physician and within the framework of clinical trial

protocols.

The treatment of ablative radiotherapy with SBRT consisted in the use of 1-5

fractions of radiation with variable doses per fraction and total doses according to the

lesion location, the anatomical contact with the organs at risk (Stomach, bowel, duodenum)

and the performance status of the patient. Doses per fraction include values between 4 and

24 Gy with a total dose between 25 and 40 Gy. Treatment was administered in consecutive

or alternate days, followed after each session by a dose of Dexamethasone 4mg SC.



Clinical and radiological follow-up were performed for all patients to detect

recurrences disease (distance or locoregional), also the acute and chronic side effects were

recorded at each of the medical assessment based in the ORTC / RTOG Toxicity Scales.

Diagnosis of progression or stable disease was determined based on the PERCIST 1.0 and

RECIST 1.1 criteria.

4. RESULTS.

With a median follow-up of 13.7 months for patients in the Champalimaud Clinical

Center and 25.5 months (range 2 to 162 months) for those treated in the HGUGM, a total

of 80 patients were evaluated.

There were no differences in the demographic and clinical characteristics of the

patients. The distribution by gender was 53.8% in males and 46.3% in females. The

median age was similar for both groups (SBRT 67.97 years vs. IORT 65.93 years old). In

the performances status there are significant differences, as well as in the presence of

symptoms such as anemia and jaundice. The SBRT group presented worse performances

status (ECOG 1 vs ECOG 0). Contradictorily the symptoms of anemia and jaundice were

more frequently in the group treated with IORT. Other presenting symptoms such as pain

and weight loss were similar for both groups. 91.3% of the patients had the histological

type of adenocarcinoma. In relation to the initial clinical assessment the most common

stage for the SBRT group was stage III (71.8%) and for the IORT group was stage IB

(34.1%). The most frequent tumor site for both groups were the pancreas head (SBRT

group 71.8% and IORT group 75.6%).

Both radiotherapy approach showed favorable acute and chronic gastrointestinal

and haematological toxicity profiles (mostly G1 and G2 toxicity). SBRT showed a better

profile in general toxicity (64.1% did not present any acute toxicity), as well as a better

profile in relation to acute haematological and upper digestive toxicity (82.1% had no

haematological toxicity and 69.2% did not present digestive toxicity).

The most frequent progression pattern in locally advanced non-operated and SBRT

treated pancreatic cancer was locally (15.4%), whereas in patients operated on with IORT

the progression pattern was metastatic (48.8%).


194

Regardless of the treatment received, the site with the most frequent metastases was

the liver (25%), followed by the peritoneum (8.8%) and lung (7.5%).

The use of neoadjuvant and adjuvant CHT in the context of multimodal treatment

with SBRT or IORT has been similar. Regarding the chemotherapy rescue treatment,

30.8% of patients treated with SBRT required it and 24.4% in patients treated with IORT.

Relative to the disease evolution pattern, there are a greater number of living

patients without disease in those treated with surgery and IORT (29.2%). In the group

treated with SBRT only, there are a greater number of living patients with metastases

(20.5%). In both groups at the time of study closure more than 40% of patients had died.

The main cause of death was progression by metastasis (IORT 77.7%, SBRT 47.1%). Only

10.7% of the patients treated with IORT died from the primary tumor and 29.4% in those

treated with SBRT.

In the morphological assessment response pattern in the SBRT-treated patients,

26% presented stability of the disease, 10% responded partially and 23% progressed

according to RECIST 1.0 criteria. Concerning the metabolic response, 21% presented

partial metabolic response and 13% complete metabolic response according to PERCIST

1.1 criteria.

The mean survival for patients diagnosed with advanced unresectable pancreatic

cancer treated with SBRT was 9.6 months, whereas in the cohort locally advanced

pancreas resecable treated with IORT was 35.8 months. The mean progression-free

survival (PFS) in patients resectable with IORT was 26.5 months and for SBRT patients

was 11.3 months.

At the end of the study, in the SBRT group 15 patients keep alive (38.4%) and in

the IORT group 14 (34.1%).

The median disease-free survival (DFS) in patients treated with IORT was 19.3

months and 8.1 months in those treated with SBRT. The estimated DFS rates at 6, 12, 18

and 24 months for patients treated with IORT was 79.8%, 61.4%, 53.4% y 40% and for the

SBRT group was 62.9%, 36.9%, 12.3% y 4.1% respectively.

In the group of patients treated with IORT, DFS survival reached in some patients

60 months (DFS at 60 months 30.6%).



The median global recurrence in the IORT group was 22.7 months and for the

SBRT group was 14.5 months. In the IORT cohort, the global recurrence reached in some

patients more than 60 months (survival free global relapse at 60 months 43.7%).

Rates free survival local recurrence at 12, 18 and 24 months in the IORT cohort

was fue 96.4%, 91.9% y 86.9% and for unresectable patients treated with SBRT was

56.6% at 12, 18 and 24 months.

5. DISCUSSION

In this study, the groups assessments (SBRT and IORT) were homogeneous in

the demographic characteristics.

Because mostly locally advanced disease was located at the head of the pancreas,

it was expected that the symptoms such jaundice, anemia, weight loss and pain were

present in more patients. However, the incidence of all these symptoms was relatively

small, jaundice 37.5% vs 70% reported in other series, weight loss 30% vs 90% of

published series, pain 49.4% vs 80% described in literature.

SBRT is a feasible treatment option to promote CL in patients with unresectable

lesion. Numerous current studies have reported CL rates between 57 to 100%. However,

the results for OS are still pessimistic, with median values of 5.4-14 months. In this

research, we observed a mean survival of 9.6 months, an estimated OS 12 months rates

62.5% (24 patients), a median progression disease of 4.5 months and a PFS 12 months

rates of 64.2 %. All these results are included in the favorable range described in

predecessor studies, probably for followed the new ASTRO recommendations and SBRT

treatment guidelines. The CL rates was 78% (partial response 10%, stability 26%,

complete metabolic response 13%, partial metabolic response 21%, metabolic stability

8%), results that are included in the interval of those published by expert groups in the

specialized literature. Survival free of local recurrence estimated at 12 months was 56.6%.

The toxicity profile in our study was more favorable than reported in the

literature. Most of patients presented acute and chronic gastrointestinal complications G0

and G1 (acute digestive toxicity G0 69.2%, G1 12.8%, G2 5%, G3 5%, intestinal digestive

chronic toxicity G0 53.8%, 10% G1, 2.6% G2, 0% G3). In relation to acute haematological

toxicity, 82% did not present toxicity (G0), only 7.7% presented G1 toxicity and 2.6% G3


196

toxicity, confirming the feasibility of the therapeutic approach regarding this event. The

major challenge of the SBRT is to complement the therapeutic action reducing the distant

metastasis high risk. In this study, the incidence of metastasis was 51% (20 patients). To

improve progression rates for metastasis, it is necessary to combine SBRT with other

systemic containment therapies, and it is imperative to improve this type of treatment

either in a preoperative or postoperative situation. In this research, 79.5%, received CHT

(66.1% in neoadjuvant, 15.4% in adjuvant and 31% as rescue treatment).

IORT as part of the multimodal treatment of locally advanced resectable

pancreatic cancer is a treatment option that promotes CL on the surgical bed. Multiple

studies (Zerbi, Fossati, Alfieri and others) obtained lower local recurrences rates without

significant improvement of OS.

Valentini, Calvo and other experts, including European experience of ISIORT,

have demonstrated the benefit of IORT in the multimodal treatment of pancreatic cancer.

After analyzing their results, they found that RTE potentiates significantly the effect of

IORT in terms of CL and OS, being OS rates 18% at 5 years. In our investigation, we

found that LR and OS are similar to those data published by IORT experts. After analyzing

the LR, we have observed that CL rate achieve 100% during the first 6 months and 87% at

54 months. The estimated OS is 82.5% at 6 months and 38% at 54 months post treatment.

The LR was 0%, while the systemic recurrences reached values of 41.5%. The high

incidence of systemic relapse can be associated to the longer survival time reaching (60

months). Results of overall relapse-free survival (local and systemic) were 89.3% at 6

months and 71.5% at 12 months. It is important emphasize that 61% of patients treated

with IORT received neoadjuvant CHT, with tumor regression of 15%. There are few

expected survival benefits if only efforts are made to optimize local treatment, so it is

recommended to integrate systemic treatment into locally advanced resectable tumors,

either in a pre-operative or post-operative setting. 80.5% of our patients received CHT.

The median survival in patients treated with IORT was 25.5 months and 13.7

months in patients treated with SBRT, so it is obvious that there is better control of the

disease through the promotion of the local effect with surgical (resection) and radiotherapy

(IORT) intensification.

The toxicity of IORT was minimal in GI and hematologic evaluation, and did not

modify the clinical course of patients undergoing this treatment. Acute digestive toxicity



G3 was only present in 7% of patients, while 29.3% did not present GI toxicity (G0).

Chronic digestive toxicity G1 was only present in 2.4% of patients, while in the rest of the

patients there was no toxicity (G0 53.7%) or minor toxicity (G1 2%). Acute

haematological toxicity G1 was present in 14.6% of patients and remaining patients don’t

present toxicity (G0 46.3%). These data emphasize the acceptable tolerance of IORT

described in the literature.

6. CONCLUSIONS

It is feasible to integrate external super-accuracy technique (SBRT) or internal

super-accuracy technique (IORT) in the multimodal treatment of locally advanced

pancreatic cancer with no further restrictions than those regarding multidisciplinary

clinical technology and experience. Increased radiation dose induces monitorable

oncologic local effects and efficacy metabolic and morphological remission in the

unresectable disease model. CL long term is superior and sustainable if multimodal

treatment of resectable tumors included resection component. Locally advanced pancreatic

cancer is a curable disease in 1 per 3 patients if loco-regional intensification strategies are

combined, but only in the context of feasible surgical resection. Without enough

prospective randomized studies of integrating super-accuracy irradiation techniques, the

observed data and results of this research should orientate the design of future researches

based on technological and clinical practice radiotherapy optimization.

There are sufficient evidences to approach with external super-precise RT

(SBRT) or internal (RIO) in the multimodal treatment of locally advanced pancreatic

cancer without restrictions other than adequate technology and multidisciplinary clinical

experience. The increase in radiotherapy dose induces local effects and efficacy

oncological results that can be measured, such as metabolic and morphological remission

in the unresectable disease model. Dose intensification benefits CL improving the

progression-free survival timing. In the absence of prospective randomized studies

integrating super-precision irradiation techniques, these results should guide its design and

clinical practice based on technological optimization.


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