Dr. Alejandro Pizaa Dvila Jefe de Terapia Intensiva
Hospital ngeles SantelenaMdico Adscrito
Hospital ngeles MocelJulio 2010
DEFINICIN
Sepsis : Presencia de una infeccin con
evidencia de respuesta inflamatoria sistmica
Colestasis : Defecto funcional en la formacin
de bilis a nivel del hepatocito o por alteracin
en la secrecin y flujo a nivel del conducto
Clin Liver Dis 2008;12:151-172
Inmunidad
Innata Adquirida
MoNK
PMNClulas T Clulas B
CD - 8 CD - 4
TH1 TH2
Respuesta Inmune HumoralRespuesta Inmune Mediada por Clulas Innata
Crit Care Med ;28 ,(4) . ( suppl ), 2000
Mediadores
Inflamatorios
Respuesta
Celular Respuesta
Molecular
Disrupcin
Estructural
ALPID 2010
MECANISMOS MOLECULARES DE
SEPSIS Y COLESTASIS
Mapa Comprensivo TLR
MECANISMOS MOLECULARES DE SEPSIS Y
COLESTASIS
Crit Care Med 2009;37:291-304
Protena asociada
a apoptosisVa de seales. Va de la Inflamacin
INFLAMACIN
FN-
Mediadores derivados
del husped
Clulas
inmunolgicas
Caspasa 1 &
5
ASC
NALP 1 & 3
Pyrin
TLRs
PRRs
NOD- LRRs LRHs
Microorganismos
PAMPs DAMPs
HSP
Heparan sulfato
A.Hialurnico
Fibringeno
Biglican
Surfactante A
HMGB-1
CpG DNA FlagelinaPeptidoglicanoLipopolisacrido Ac. Lipoteicoico
Bacterias Gram ( - ) Bacterias Gram ( + )
MD-2
CD14
TLR4 TLR9 TLR5 TLR6-TLR2 TLRX-TLR2
CD14
Seal
especfica
Seal
comnSeal
especfica
Respuesta 1 Respuesta 2 BMJ VOL. 326 1. Feb 2003
MECANISMOS MOLECULARES DE
SEPSIS Y COLESTASIS
TLRs NOD-RRs RLHs
Potencial Desequilibrio
Disfuncin Microcirculatoria
Factor desencadenante
O2 - OH- H2 O2 HOCL -NO ONOO-
Vasodilatacin Coagulacin Anormalidades Leucocitarias
E
MLV
E
Membrana basal
ArteriolasEndotelio Capilar
Vnulas
FNTIL-1
IL-6
IL-8
IL-12
PAF
MIF
HMGB-1
sTNFR
IL-1 RATGF-
IL-10
IL-4
Crit Care Med 2009;37:291-304
VASODILATACIONENDOTELIO
RESPUESTA INFLAMATORIA A LA SEPSISNEJM;2006:355(16)1699.
Aumento de ON
RESPUESTA PROCOAGULANTE EN SEPSIS NEJM;2006:355(16):1699
SH
O
C
K
S
E
P
T
I
C
O
IN
T
E
R
R
E
L
A
C
I
O
N
C
O
M
P
L
E
J
A
Mediadores Inflamatorios
Activacin Celular
Molecular
Disrupcin Estructural
Curr Opin Crit Care 2000;6:71-74
Modificado por ALPID 2010
NECROSIS HEPTICA
Ictericia o hiperbilirrubinemia son las
manifestaciones clnicas principales de la
colestasis.
2.5 mg/dl
Ictericia Inflamatoria Productos bacterianos
Hiperbilirrubinemia conjugada
Respuesta del husped a la infeccin
Incidencia en el paciente en estado crtico 40%
Clin Liver Dis 2008;12:151-172
FACTORES
1. Sepsis
2. Hemlisis
3. CID
4. Hipoxemia
5. Insuficiencia cardiaca
6. NPT
7. Ventilacin mecnica invasiva
8. Insuficiencia renal
9. Enfermedad heptica persistente
10. Toxicidad de medicamentos Clin Liver Dis 2008;12:151-172
COLESTASIS:
Alteracin en la circulacin:
Enteroheptica
Nefroheptica
Alteracin del sistema de transporte de
cidos biliares
SEPSIS:
Inflamacin
Clulas de Kupffer
Clulas Endoteliales
Sinusoidales
Hepatocitos
Formacin de bilis
Circulacin hepato-entrica
Clulas de Kupffer 70% macrfagos (defensa
primaria)
Captadoras. Mediadores inflamatorios
(citocinas, FNT, IL-6)
Clin Liver Dis 2008;12:151-172
Hepatocito:Receptores: FNT alfa
Interleucinas
Sepsis: Modifica el camino metablico
a. Ingreso de aa.b. Ureagnesisc. Gluconeognesisd. Factores de Coagulacine. Factores de Complementof. Enzimas anti proteolticas.
MECANISMOS MOLECULARES DE
SEPSIS Y COLESTASIS
BSEP
MRP2
MDR3
NPTC
OATP
OCT1
MDR1
BRCP
Exp A2
ABCG5/G8
MRP3
MPR4
TSOrg.
/
OST/
TABN
Reg.TFQuist
Exp.A2
He
pa
toc
ito
Co
lan
gio
cito
Basolateral/sinusoidalCanalculo
Clin Liver Dis 2008;12:151-172
HCO3
ColesterolFosfatidilcolina
MPR2Conj. Bilirrubina,
glutation
BSEPcidos biliares
MDR3Fosfatidilcolina
Na+NTCP
Acidos biliares
OATPsAniones
orgnicos
MRP3 MRP4cidos
biliares
OST/
FIC1Antifosfolpidos
MDR1Medicamentos
CYP7A1
Colesterol
cidos biliares
OST/cidos biliares
Cl-
Cl-
HCO3-ASBT
cidos biliares
Na+
CFTRCloruro
AE2Bicarbonato
Clin Liver Dis 2009;51:565-580
HEPATOCITO
CONDUCTO BILIAR
BNC/albmina
BNC
OATP
BC
UGT1A1
UCB/GST
MRP2
Clin Liver Dis 2008:12:151-172
Colestasis No
inflamatoria
Colestasis
inflamatoria
Hormonas
Medicamentos
Hepatitis Viral
Medicamentos
Alcohol
Sepsis
Citoquinas
Inflamatorias
Destruccin de bilis en conductos biliares
pequeos
(sndromes de desvanecimiento en el
conducto biliar como cirrosis biliar primaria)
Obstruccin de conductos biliares
grandes (colangitis esclerosante, tumor)
Niv
el
he
p
tic
oN
ive
l d
el
Co
nd
uc
to b
ilia
r
Clin Liver Dis 2008;12:1-26
Journal of Hepatology: 2009;51:565-580
Clulas de Kupffer: Activada
a. Citoquinas Pro inflamatorias
b. Oxido Ntrico
c. Metablitos Txicos de Oxgeno
d. Eicosanoides (cido araquidnico)
EPITELIO BILIAR:
Citoquinas Quimiotcticas
Citoquinas Proinflamatorias
Factores de Crecimiento
Clin Liver Dis 2008:12:151-172
BSEP
MRP2OATO
NTCP
CITOESQUELETO
MICROTBULOS
VESCULAS
Endotoxina
FNT a, IL 1
CYP3A
SULT2A1
UGT2B4
UGT2B7
CYP7A1
CYP27A1
CYP8B1
NTCP
OATP
MRP3
MPP4
TSOrg./
Clin Liver Dis 2008:12:151-172
H
i
d
r
o
x
C
o
n
j
u
g
a
c
i
n
NTCP
OATP2
BSEP
MPR2
CYP7A1
Fase
1&2
Detox.
OST
MRP3
MRP4
MRP2
TABN
MRP4
Clula Tubular Renal
Hepatocito
A B C D
E
Hgado
RionClin Liver Dis 2009;51:565-580
Clin Liver Dis 2008;12:1-26
Journal of Hepatology: 2009;51:565-580
Ingreso Detoxificacin Exportacin
Sntesis
Elim
ina
ci
n re
na
l
NTCP
OATPS
FASE I/II CYPs, UGTs, SULTs
CP450
CYP7A1
MRP3
MPP4
OST /
MRP2
MRP4
Clin Liver Dis 2009;51:565-580
MECANISMOS PROTECTORES:
Sistemas Enzimticos: Fase I y II
a. Citocromo p450
b. Sulfotransferasas
c. Glucoroniltransferasa.
Cambios Hepatocelulares en la
Colestasis:1. Disrupcin de la red de microfilamentos de actina, que reduce
la contraccin de los canalculos biliares.
2. Alteracin en las uniones cruzadas de micro-filamentos y
disfuncin de transportadores.
3. Disrupcin del sistema micro-tubular
4. Alteraciones en las uniones estrechas
5. Aumento en la permeabilidad paracelular.
6. Reduccin del gradiente osmtico
7. Reduccin en la Exportacin de los Trasnportadores.
8. Reduccin en la funcin de transporte baso-celular
Clin Liver Dis 2009;51:565-580
Journal of Hepatology: 2009;51:565-580
Insercin del
transportador
7. de la
consistencia de
la membrana
Compartimento
semimembranoso
6. Localizacin del
transportador alterada Recuperacin del
transportador
1. Alteracin de la red de
microfilamentos de actina
2. Alteracin de enlaces cruzados
en la membrana del citoesqueleto
3. Alteracin de la
orientacin vesicular
4. Alteracin de las
uniones estrechas
Microtbulos
5. Fuga paracelular
Clin Liver Dis 2008;12:1-26
Clulas
EndotelialesEndotoxina
Oxido NtricoCirculacin
Heptica
Hipotensin y
Colapso Vascular
Flujo Sanguneo en Sinusoides, microtrombos
Necrosis Hepatocelular ALPID 2010Colestsis
RELEVANCIA CLNICA:1.- Evaluacin del tipo de hiperbilirrubinemia
Laboratorio y Gabinete
2.- Evaluacin de la Infeccin
Conteo de Clulas sanguneas
Cultivos
Estudios de Imagen
3.- Diagnstico: Etiologa de la ictericia
Enfermedades del tracto biliar
Enfermedades Hepticas
Infeccin Sistmica
Hemlisis
Medicamentos (NP)
CONCLUSIONES:1.-Los mecanismos que condicionan la Sepsis y Colestsis son
complejos.
2.- El incremento en los conocimiento de la fisiopatologa de la
sepsis y colestsis ha ayudado al entendimiento de los
mecanismos moleculares y hepato-celulares.
3.- Las infecciones extrahepticas y sepsis se asocian comunmente
con colestsis.
4.- En la colestsis secundaria a Sepsis hay alteraciones en los
transportadores de los cidos biliares en la membrana
basocelular del hepatocito por accin de las Endotoxinas y las
Citoqunas.
5.- Identificar los mecanismos moleculares de la lesin heptica y
colestasis ayudar a desarrollar terapias dirigidas a la colestasis.
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