BETA LACTAMICOSDra Lucila Unías
Cátedra de FarmacologíaFacultad de Medicina
U.N.T.2011
FIEBRELo primero: diferenciar HIPERTERMIA
SINDROME FEBRIL : hipertermia mialgias cefalea dolor abdominal, náuseas,
vómitos hiperemia conjuntival odinofagia diarrea
Fiebre
Fiebre
Podemos definir el : Sindrome Febril Agudo:
“persona de cualquier edad y sexo que presente fiebre, de menos de 7 días de duración , mialgias y cefaleas, sin afección de las vías aéreas superiores y sin etiología definida”
Fiebre
Qué hacer?
Nunca administrar AAS Esperar 48 hs y evaluar Tratamiento sintomático con
Paracetamol o Ibuprofeno
Fiebre
Niño:
1 - Fiebre sin foco en el primer mes de vida
( laboratorio completo, punción lumbar),
y de acuerdo a resultados, pancultivos y
tratamientos correspondientes
Fiebre
2- Fiebre sin foco en el niño 1-3 meses: laboratorio completo, se decide su internación o no y se aplica
tratamiento antibiótico ( de acuerdo a
protocolos)
Fiebre
Sindrome Febril Prolongado
Puede cursar con signos clínicos orientadores o no
Orientar el pedido de estudios de acuerdo al signo / síntoma
Realizar otros exámenes complementarios( TAC, serología, y si no hay diag, : procedimientos invasivos
“Temperatura mayor a 38.4º c, en varias ocasiones durante una enfermedad de más de 21 días y cuando la
causa no se define luego de 7 días de internación”
Fiebre
Recordar:
1- Comprobar la presencia de un Sindrome Febril verdadero 2- No hospitalizar y NO recibir tratamiento antibiótico empírico 3- Solicitar los estudios complementarios en forma escalonada 4- Priorizar los menos agresivos hasta los más agresivos
Beta Lactámicos
BETA LACTAMICOS
Penicilinas Cefalosporinas Monobactámicos Carbapenemas Inhibidores de Beta
Lactamasas
Beta Lactámicos
Constituyen el grupo de mayor relevancia
tanto por su eficacia bactericida como por
su escasa toxicidad
Elevado índice de seguridad
Grupo más comercializado en nuestro país
Beta Lactámicos
Núcleo Beta Lactámico: - todos tienen en común - indispensable para ejercer su
acción antibiótica - responsable de la RB (atacado por
bata lactamasas) - varía : penámico, cefémico y monobactámico
Beta Lactámicos
Penicilinas : Clasificación a- Bencilpenicilina: Penicilina G : + Benzatina :
26 días b- Fenoxialquilpenicilina: Penicilina V : > estab medio
ácido c- Blindadas antiestafilocóccicas: Staphylococcus Meticilina aereus productor
de Nafcilina beta
lactamasas Oxacilina Dicloxacilina Cloxacilina
Beta Lactámicos
d- Aminopenicilinas : Amplían su espectro hacia bacterias
AMPICILINA G (-) : Haemóphylus, E coli , Proteus. AMOXICILINA
e- Carboxipenicilinas : Aumenta espectro : Pseudomonas, Carbenicilina Enterobacter y Proteus pero menos Ticarcilina Enterobacterias
f- Ureidopenicilinas : Pseudomonas aeruginosa :+++++ Azlocilina Klebsiella Mezlocilina Igual actividad sobre G(+) Piperacilina
Beta Lactámicos
Espectro : Penicilinas REDUCIDO ANTI G(+) -Género : Streptococcus - Género Staphylococcus - Enterococcus faecalis - Neisseria : gonorreae – meningitidis - Clostridium perfringens - Corynebacterium diphteriae - Listeria monocytógenes - Bacteroides - Fusobacterium
Beta Lactámicos
Espectro Penicilinas ( cont….) - Enterobacterias : Escherichia coli Proteus Klebsiella Serratia Salmonella Shigella Morganella - Pseudomonas aeruginosa
Beta Lactámicos
Farmacodinamia de los Beta Lactámicos
Pared : -Elemento propio de las bacterias en
composición y en función. - Rasgo distintivo. - Blanco selectivo terapéutico. - Componente principal :
peptidoglicano o mureína
Beta Lactámicos
unidades estructurales de la pared:
N acetil glucosamina N acetil murámico NAG NAM
+ Pentapéptido ( varía de
acuerdo a la especie bacteriana en
cuestión) necesario para
establecer enlaces cruzados de
pentaglicina
Beta Lactámicos
Síntesis de Peptidoglicano: 3 fases
1- Fase intracelular:
síntesis de los precursores del glicano------ NAG
+ NAM+ Pentapéptido
NUCLEOTIDO DE PARK
Beta Lactámicos
2- Fase membranar : se transporta el nucleótido y se une a la
pentaglicina formando : intermediario lipídico ll
se transloca hacia la cara externa de la membrana
3- Fase extracelular : ligada a enzimas serinas
llamadas PBP
Beta Lactámicos
El péptido glicano madura ( máx grado de dureza y protección)
2 sistemas de síntesis
elongación y engrosamiento formación del tabique
PBP ------- Sitio de acción de los Beta Lactámicos Transpeptidasas
Beta Lactámicos
PBP distintos tipos : PBP2 : transpeptidasas
serina intervienen en el
crecimiento y espesor
PBP3 : producción del septum de división celular
PBP4 : enzimas monofuncionales
(evitan transpeptidación excesiva)
Beta Lactámicos
QATB BETA LACTAMICOS:
Consecuencias : - Interior bacteriano es hiperosmolar, y sin mureína
la bacteria estalla - G(+) son + hiper osmolares que las G(-) por eso su peptidoglicano es más grueso ( 30-40 nm) - (2-
3nm)
interfieren las enzimas serina PBPs
que participan en el ensamble final
del peptidoglicano y en la división
bacteriana
Beta Lactámicos
FC de las Penicilinas Absorción VARIABLE Escasa estabilidad en medio ácido(parenterales)
Distribución Vaiable unión a prot: 15 – 95 %
gran distribución tejidos : (pulmón, hígdo, riñón, musc-esq, placenta) HIDROFILOS (penetran poco las células) BHE : nulo Placenta : poco Bilis : buena concentración.
Beta Lactámicos
Eliminación
RENAL- ACTIVA semivida de eliminac : 60 min
Mecanismos: filtración glomerular secreción tubular activa inferior RN ajustar dosis!! IR – ANURIA disminuir dosis total diaria Diálisis : sólo se ajusta TICARCILINA
Beta Lactámicos
Interacciones :
- Allopurinol: + ampicilina = exantema
- Metotrexato : disminuye eliminación ( aum conc)
- Probenecid: disminuye eliminación - Indometacina disminuye secreción
tubular - AAS aumenta vida ½ B
lactámico
Beta Lactámicos
Indicaciones Terapéuticas Bencilpenicilinas: - Inf. Streptococcus pyogenes – pneumoniae Enterococos Neisserias - 1ª línea : Clostridium ( tétanos- endocarditis) inf. Periodontales por anaerobios inf espiroquetas inf actinimycosis, carbunco y
difteria
Beta Lactámicos
Penicilina V Infecciones orales leves o de tejidos blandos Isoxazólicas Infecciones estafilococcicas Aminopenicilinas Infecciones respiratorias y urinarias de la
COMUNIDAD!! Piperacilina Infecciones blandas a G(-): Pseudomonas,
Enterobacter Proteus, Morganella
Beta Lactámicos
Asoc con Inhibidores de BL - Infec Respiratorias - Infec Urinarias - Infecciones de piel y tejidos
blandos - Infec óseas y articulares - Infec intraabdominales - Infec odontológicas - Profilaxis cirugía maxilofacial,
ORL - Infec ginecológicas - Infec digestivas
Beta Lactámicos
CEFALOSPORINAS
Clasificación
1ª Generación Anti G (+)CefalotinaCefazolinaCefadroxiloCefalexina
Beta Lactámicos
2ª Generación Disminuye la actividad sobre G(+)
comienzan a actuar sobre G(-) Cefuroxima Cefoxitina
3ª Generación: Anti G (-)
De acuerdo a su acción sobre Pseudomona Ceftriaxona Cefotaxima NO actúan sobre
Pseudomona Cefixima
BetaLactámicos
Cefoperazona SI actúan sobre Pseudomona Ceftazidima aeruginosa
4ª Generación: Anti G(+)
Ceftibuten Cefepime Cefpirome
Beta Lactámicos
Espectro: Reducido anti G(+) - 1ª G : cocos y bacilos G(+) anaerobios de la boca - 2ª G : cocos G(+) bacilos G(+)y G(-): Haemophylus influenzae, Moraxella, Neisseria meningitidis y gonorrhoeae enterobacterias: (E coli, Klebsiella, Proteus) - 3ª G : G(-)
- 4ª G : G(+): S aereus meticilino sensible y neumococo G(-) : Pseudomona, Hemophylus influenzae y Neisseria Enterobacterias : 80% de las cepas resistentes a Ceftazidima son sensibles a Cefepime y
Cefpirome
Beta Lactámicos
“ Ninguna cefalosporina es activa frente al enterococo ni al estafilococo meticilino resistente ( SAMR), incluso cuando el antibiograma lo informa como sensible”
Beta Lactámicos
FC de la Cefalosporinas : 1ª G
Dosificación y FC comparada de las Cefalosporinas de 1ªG
Droga Dosis Vida ½ Intervalo Via mg/kg/dia h h
Cefalotina 100 <0.6 6 IVCefazolina 100 1.8 8 IV/IMCefalexina 25-50 <0.8 6-8 OralCefadroxilo 50 >1.2 12 Oral
Beta Lactámicos
Indicaciones Infecciones producidas por Staphylococcus aereus
meticilino sensibles, localizadas fuera del SNC Alternativa de Penicilina para Streptococcus Inf extrahospitalarias: E coli, Proteus, Klebsiella
neumoniae PAC Inf estafilocóccicas : artritis osteomielitis endocarditis celulitis neumonía Infecciones urinarias extrahospitalarias
Beta Lactámicos
Cefalosporinas de 2ª GDroga Dosis Vida ½ Intervalo
Via mg/kg/dia h h
Cefaclor 20-40 0.8 8-12 Oral
Cefuroxima 100-250 1.3 8 EV
Acetil cefur 20-40 1.3 12 Oral
Cefoxitina 100 0.8 6 EV
FC y dosificación comparada de las cefalosporinas de 2ª G
Droga Dosis Vida ½ Intervalo Via mg/kg/dia h h
Cefaclor 20-40 0.8 8-12 OralCefuroxima 100-250 1.3 8 EVAcetil cefur 20-40 1.3 12 OralCefoxitina 100 0.8 6 EV
Beta Lactámicos
Actividad antimicrobiana : 2ª GTodas tienen mayor actividad frente a
bacilos G (-)
Haemóphylus influenzae Moraxella catarralis Neisseria meningitidis y catarralis algunas enterobacterias Cefoxitina : anaerobios G(-):
Bacteroides frágilis
Beta Lactámicos
IndicacionesCefaclor Cefuroxima Cefoxitina
-Inf respiratorias Meningitis S aereus Sepsis intraabdominal altas y bajas-Inf piel y partes Supuración pleuro pulmonar Inf mixtas poraerobios blandas y anaerobios-Inf urinaria Artritis PAC abdominal o ginec
Beta Lactámicos
Cefalosporinas de 3ª G
Actividad Antimicrobiana
Todas gran actividad sobre bacilos G(-) Escasa actividad sobre cocos G(+) :
Estreptococo Eficacia limitada frente a estafilococo
meticilino sensible.
Beta Lactámicos
Cefalosporinas de 3ª G
Características generales :
Estables frente a Beta Lactamasas
Activas frente a bacilos G(-) y
Haemóphylus influenzae Buena difusión en LCR
Beta Lactámicos
Cefalosporinas de 3ª G Características Individuales
Cefotaxima: buena actividad frente a Staphylococcus aereus (CIM
2mg/ml)
Ceftazidima : buena actividad frente a P aerugin
pierde actividad frente a ana erobios y estafilococos
Beta Lactámicos
Ceftriaxona : Vida ½ prolongada útil por vía IM Eliminación hepática y renal Requiere ajuste de dosis en
IHe IR
Cefoperazona: activa frente al 50% de P Eliminación biliar Puede inducir
coagulopatía
Beta Lactámicos
Cefalosporinas de 3ª G : FC
Dosificación y FC de las Cefalosporinas de 3ª G
Droga Dosis Vida ½ Intervalo Via Eliminac mg/kg/dia h h
Cefotaxima 100- 150 1 6-8 EV-IM RenalCeftriaxona 25-50 8 12-24 EV-IM R- BCefixima 400 mg/dia 4 24 Oral R:50%Ceftazidima 100 2 8-12 EV-IM RenalCefoperazona 100-150 2 8-12 EV-IM H :70% R: 25%
Beta Lactámicos
Cefalosporinas de 3ª G : Indicaciones Sin actividad frente a Pseudomona
-Sepsis intrahospitalaria y extrahospitalaria - Meningitis primaria - Manejo ambulatorio de infecciones
severas - Inf intrahospitalarias : Urinarias-
Neumonías
Beta Lactámicos
Indicaciones: Con actividad frente a Pseudomona
- Tratamiento empírico del paciente
neutropénico y febril - Sepsis intrahospitalarias - Infecciones intrahospitalarias :
neumonías - Meningitis posquirúrgica - Neumonía en pacientes fibroquísticos
Beta Lactámicos
Cefalosporinas de 4ª G CEFEPIME : única disponible en Argentina
Otros comp en Investigación: Cefclidina Cefozoprán Cefluprenán Cefoselis
Beta Lactámicos
Rápida penetración en la membrana de G(-) Estabilidad relativa frente a Beta lactamasas Alta afinidad con PBP de G(+)
exelente perspectiva futura!!!
Beta Lactámicos
Cefalosporinas de 4ª G Actividad Antimicrobiana Exelente actividad bactericida frente
a :
Enterobacterias G(+)
Sin actividad frente a Staphylococcus aereus!
Beta Lactámicos
Eficacia clínica y bacteriológica de CEFEPIME en Inf Resp bajas
Autor Tipo de estudio Nª pacientes Cura clínica Cura bacteriol
Giamarellou no comparativo 70 93% 97%1993Gouin 1993 CEF- Amika 79 86% 91% Barkow CEF- CEFOTAX 55 73 vs 56% 89 vs 73%1993Leophonte CEF- CEFTAZI 131 87 vs 86% 95 vs 95%1993
Beta Lactámicos
Mecanismos de Resistencia Bacteriana de los BL BETA LACTAMASAS : clasificación
1- por especificidad de sustrato penicilinasa cefalosporinasa
2- por clase molecular A- penicilinasas tipo TEM B- metaloenzimas : poco
ftes. C- cefalosporinasas cromosó- micas de enterobacterias D- enzimas capaces de
hidrolizar cefalosporinas
enzimas que reaccionan o se unen en forma covalente al BL
Beta Lactámicos
3- por localización genética plásmido cromosoma
4- por susceptibilidad a Inhibidores ácido clavulánico
Beta Lactámicos
Bloqueo de Transporte
el BL para actuar debe llegar a la cara ext
de la membrana citoplasmática y unirse con su PBP
G(+) G(-) fácilmente difusión porinas
pérdida de las
porinas!!
Beta Lactámicos
Modificación de los sitios de acción
Sitio de acción : PBP
afinidad con PBP se une a una PBP2 normal (modificada) algunas PBP2a
( modificada)
Beta Lactámicos
Ejs : - Enterococos a numerosos BL Se utiliza el sitio de una PBP5 en
lugar de la original
- Neumococos : también tienen PBP de baja
afinidad - Haemóphylus y Neisseria : idem
Beta Lactámicos
Inhibidores de Beta Lactamasas (IBL) Conocimiento de BL ha llevado a desarrollar
estrategias para evitar su actividad:
1- Síntesis de nuevas moléculas con grupos químicos
estables ante su acción cefalosporinas 3ªG – Monobactámicos
2- Uso simultáneo de drogas con acción inhibidora de las BL
Beta Lactámicos
Compuestos se unen a la enzima y la inactivan!!
Son : Sulbactam +Ampicilina
Acido Clavulánico + Amoxicilina
Tazobactam + Piperacilina
Sulbactam + Cefoperazona
Sulbactam + Amoxicilina ( NO aprobado)
Beta Lactámicos
Combinación de Sulbactam con Ampicilina posibilita la actividad contra la mayoría de las cepas productoras de BL:
Staphylococcus aereus
Klebsiella Haemóphylus
influenzae Escherichia coli Proteus Bacteroides
Beta Lactámicos
RAM
Similares a los producidos por Ampicilina
sola: -diarrea ( 3%) -náuseas,
vómitos (2%) -rash -
transaminasas -eosinofilia
Beta Lactámicos
Indicaciones : Sulbactam - Ampicilina
Infecciones mixtas intraabdominales
Infecciones mixtas ginecológicas Infecciones de piel y tejidos
blandos Infecciones respiratorias altas y
bajas Infecciones Urinarias
Beta Lactámicos
Ampicilina – Sulbactam DOSIS y Vía de administración
IM ó IV
1.5 – 3 g / 6 Hs en infusión
comp de 375 mg : Oral
Beta Lactámicos
Amoxicilina – Clavulanato
mayor actividad sobre BL de espectro ampliado y menor actividad
sobre las cefalosporinasas
Beta Lactámicos
Actividad contra :
- Haemóphylus influenzae - Staphylococus aereus - Moraxella catarralis - Proteus - Klebsiella - Neisseria gonorrhoeae - Enterobacterias ( algunas)
Beta Lactámicos
Indicaciones : Amoxicilina –Clavulanato
- Otitis media aguda - Sinusitis y Amigdalitis - Infecciones de piel y partes blandas - Infecciones de pie diabético - Infecciones respiratorias - Infecciones Urinarias
Beta Lactámicos
Amoxicilina – Clavulanato
Dosis : 0,25 a 0,75 g cada 8 ó 12 hs ( adulto)
Pediatría : 20 a 45 mg/ kg/ día cada 12 hs
Vía de administración :ORAL
Beta Lactámicos
Piperacilina – Tazobactam
Actividad antimicrobiana:
- Anaerobios - Enterobacterias - Haemóphylus influenzae - Neisseria - Pseudomona aeruginosa - Acinetobacter - Enterococo - Staphylococcus aereus
meticilino sensible
Beta Lactámicos
Piperacilina – Tazobactam RAM : los producidos por Piperacilina
sola diarrea, náuseas cefalea, insomnio rash, prurito, fiebre alterac hepatograma citopenias coagulopatías alteración en la función
renal
Beta Lactámicos
Indicaciones
- Infecciones intraabdominales
- Infecciones ginecológicas - Infec respiratorias bajas
( intra o extra- hospitalarias) - Inf de piel y tejidos blandos - Inf severas de pie diabético - Meningitis - Neutropenia febril
Beta Lactámicos
Piperacilina - Tazobactam
Dosis : 3,375 g = 3 g piperacilina + 0,375 g
tazobactam
Intervalo : 4 – 6 hs
Vía de administración : IV
Beta Lactámicos
Conclusiones : La administración de Penicilina sigue siendo
el tratamiento de elección de numerosas infecciones
Los inhibidores suicidas permitieron seguir utilizando fármacos a los cuales ya hicieron resistencia las bacterias más temidas
Dependerá del uso que se les dé la posibilidad
de que sigan siendo una alternativa terapéutica
MUCHAS GRACIAS !!!
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