Inhibir la cinasa de ciclina, ¿será como el bloqueo de HER2?
J.M. López VegaUniversidad de Cantabria
Creo que es una idea prematura
• Por el mecanismo de acción
• Mirando los subtipos moleculares
• Bloqueo permanente / uso secuencial
• Posibles combinaciones
• Cuestión de efectos secundarios
• Información en (neo)adyuvancia
Inhibir la cinasa de ciclina, ¿será como el bloqueo de HER2?
Con la salvedad de que mi Centro NO tiene experiencia directa…
Tumores donde HER2 es ‘diana’:
- Mama
- Estómago
Inhibir la cinasa de ciclina NO es (aún) como el bloqueo de HER2?
1. Inespecificidad del mecanismo Tumores HER2+ ‘en ciernes’
Pertuzumab
Pulmón, ovario, próstataBarthélemy P, et al. Bull Cancer 2014
T-DM1
Vejiga: Hayashi T, et al. J Urol 2015
Pulmón: Cretella D, et al. Mol Cancer 2014
Trastuzumab
Recto: Sorscher SM. Cancer Invest 2011
1. Inespecificidad del mecanismo
RB
RBG2 S
M
G1
G0
PP P
P
Inactivo
Gen activo
E2F
E2F
CDK4/6Ciclina
D
Pl3K/Akt
MAPK
RE/RP
p16
Rb* constitutivo
SCLC (90%)
NSCLC (30%)
Glioma (14%)
Cyc D
amplificadaCabeza/cuello (43%)
Esófago (34%)
Mama (13%)
CDK4
amplificada
Sarcoma (18%)
Gliomas(18%)
p16Delección /
Mutación /
Metilación
Glioma (70%)
Mesotelioma (55%)
Páncreas (50%)
Inhibir la cinasa de ciclina NO es (aún) como el bloqueo de HER2?
2. Soslayo de los subtipos moleculares
Trastorno molecular (%) Luminal A Luminal B HER2
Amplificación ciclina D1 29 58 38
Ganancia CDK4 14 25 24
Fan W, et al. Future Med Chem 2015
Nardone A, et al. Breast 2015
Inhibir la cinasa de ciclina NO es (aún) como el bloqueo de HER2?
3. Qué sabemos del uso secuencial
Supervivencia global CLEOPATRA 1ª líneaSwain SM, et al. Lancet Oncol 2013
Inhibir la cinasa de ciclina NO es (aún) como el bloqueo de HER2?
3. Qué sabemos del uso secuencial
EMILIA 2ª línea (pos-trastuzumab) Supervivencia globalDiéras V, et al. Lancet Oncol 2017
Tiempo (meses)
78.4%64.7%
51.8%
85.2%
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Inhibir la cinasa de ciclina NO es (aún) como el bloqueo de HER2?
3. Qué sabemos del uso secuencial
Tiempo (meses)
40342822161220.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0
Pro
po
rció
nsu
perv
ivie
nte
s
4 6 8 10 14 18 20 24 26 30 32 36 38
TH3RESA en 3ª líneaAnálisis final de SGKrop IE, et al. Lancet Oncol 2014
Inhibir la cinasa de ciclina NO es (aún) como el bloqueo de HER2?
3. Qué NO sabemos de su empleo secuencial
PALOMA-2: Palbociclib potencia al letrozol en 1ª líneaFinn RS, et al. N Engl J Med 2016
Mediana
24,8 meses (22.1–NE)
SL
P,
pro
bab
ilid
ad
(%)
Meses desde la aleatorización
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33
HR 0,58 (0,46 – 0,72)
P < 0.001
Mediana
14,5 meses(12.9–17.1)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Palbociclib + letrozol (n=444)
Placebo + letrozol (n=222)
Inhibir la cinasa de ciclina NO es (aún) como el bloqueo de HER2?
3. Qué NO sabemos de su empleo secuencial
MONALEESA-2: Ribociclib también potencia al letrozol en 1ª líneaHortobagyi G, et al. N Engl J Med 2016
Inhibir la cinasa de ciclina NO es (aún) como el bloqueo de HER2?
3. Qué NO sabemos de su empleo secuencial
PALOMA-3: Palbociclib potencia al fulvestrant en 2ª líneaTurner NC, et al. SABCS 2016
Mediana 11,2 meses
(9.5–12.9)Mediana 4,6 meses
(3.5–5.6)
1 3 5 7 9 11 15 17 19 21 23
20
40
60
80
100
2 4 6 8 10 13 16 18 20 2214120
0
SL
P (
%)
Meses
Palbociclib + fulvestrant (n=374)
Placebo + fulvestrant (n=174)
HR 0,50 (0,40-0,62)
P<0.0001
Inhibir la cinasa de ciclina NO es (aún) como el bloqueo de HER2?
4. Escasez de combinaciones
Ensayos comparativos ciclibs frente a placeboPacientes RE+ / HER2 -
Población SociosObjetivoprimario
PALOMA-2(n = 666)
MONALEESA-2(n = 668)
Sensibles IA Letrozol SLP
PALOMA-3(n = 521)
Resistentes a IA Fulvestrant SLP
Inhibir la cinasa de ciclina NO es (aún) como el bloqueo de HER2?
5. Efectos secundarios palbociclib, 1ª línea – Verma S, et al. Oncologist 2016
Inhibir la cinasa de ciclina NO es (aún) como el bloqueo de HER2?
5. Efectos secundarios ribociclib: frecuencia ≥ 20% en pacientes DE NOVO
MONALEESA-2. O’Shaughnessy J, et al. SABCS 2016
Inhibir la cinasa de ciclina NO es (aún) como el bloqueo de HER2?
5. Efectos hematológicos palbociclib (1ª y 2ª línea, pacientes > 65 años)
PALOMA-1,2,3. Rugo HS, et al. SABCS 2016
Inhibir la cinasa de ciclina NO es (aún) como el bloqueo de HER2?5. Efectos NO hematológicos palbociclib (1ª y 2ª línea, pacientes > 65 años)
PALOMA-1,2,3. Rugo HS, et al. SABCS 2016
¿Y con los ciclibs?
Nada
Inhibir la cinasa de ciclina NO es (aún) como el bloqueo de HER2?
6. Falta de datos en (neo)adyuvanciaAdyuvancia con trastuzumab
Tolaney SM, et al. N Engl J Med 2015
Perez E, et al. J Clin Oncol 2014
Goldhirsch A, et al. Lancet 2013
Slamon D, et al. N Engl J Med 2011
HANNA: Ismael G, et al. Lancet Oncol 2012
Neoadyuvancia con trastuzumab
Untch M, et al. Lancet Oncol 2012
NOAH: Gianni L, et al. 2010
Neoadyuvancia con pertuzumab
NeoSphere: Gianni L, et al. Lancet Oncol 2012
TRYPHAENA: Schneeweiss A, et al. Ann Oncol 2013
Adyuvancia con pertuzumab
Von Minckwitz, et al. N Engl J Med 2016
Inhibir la cinasa de ciclina, ¿será como el bloqueo de HER2?
HER2 Ciclibs
Diana Cáncer de mama Mecanismo ‘ubicuo’
Subtipos Lo determina y es predictor fuerte
Se restringen a RE+HER2- (?)
Impacto SG SLP
Uso secuencial Sí: hasta 3-4 líneas ?
Combinaciones Taxanos, letrozol,vinorelbina, platinos,
antraciclinas, capecitabina
LetrozolFulvestrant
Toxicidad - Hum
(Neo)adyuvancia +++ ?
Competidor NO Everolimus
Es posible, pero aún NO
estáacreditado
Disfruten de su fin de semana
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