MANEJO DE NEUTROPENIA FEBRIL EN ONCO-HEMATOLOGIA
Bárbara Cancela Díez. Servicio de Farmacia. Hospital Virgen de las Nieves.
ANTECEDENTES
Principal factor de riesgo sepsis bacteriana/fúngica Morbimortalidad Terapia antibacteriana empírica:
Años 70 • Mortalidad del 90%
Años 90 • Mortalidad< del 10%
48-60% episodios febriles con infección subyacente oculta 10-20% con ANC<100/µl con sepsis o bacteriemia
DEFINICION
Neutropenia febril: Fiebre: Temperatura oral ≥ 38.3 Cº o ≥38.0Cº durante al menos 1 hora. Neutropenia: ANC < 500/mm³ o < 1000/mm³ con disminución prevista a < 500/mm³ en las próximas 48 horas.
PASOS A SEGUIR EN EPISODIO DE NF
1. Determinar el riesgo de NF Tipo de neoplasia Esquema quimioterápico Características paciente/síntomas NF
INDICE MASCC
PASOS A SEGUIR EN EPISODIO DE NF
1. Determinar el riesgo de NF Esquema quimioterápico
PASOS A SEGUIR EN EPISODIO DE NF
1. Determinar el riesgo de NF INDICE MASCC
Característica Puntos
Sintomatología de la neutropenia febril *Síntomas inexistentes o leves *Síntomas moderados
5 3
Ausencia de hipotensión (sistólica > 90 mmHg) 5
Ausencia de enfermedad pulmonar obstructiva crónica 4
Neoplasia hematológica sin infección fúngica previa o neoplasia sólida 4
Ausencia de deshidratación o de necesidad de fluidos intravenosos 3
Paciente ambulatorio 3
Edad<60 años 2
PASOS A SEGUIR EN EPISODIO DE NF
1. Determinar el riesgo de NF INDICE MASCC
*MASCC < 21 PUNTOS: ALTO RIESGO
Terapia antibiótico empírico IV
*MASCC ≥ 21 PUNTOS: BAJO RIESGO
Terapia antibiótica empírica oral y/o ambulatoria
PASOS A SEGUIR EN EPISODIO DE NF
1. Determinar el riesgo de NF Otras medidas (IDSA, NCCN) Alto riesgo:
* Neutropenia > 7 días y ANC ≤ 100/mm³ * Comorbilidades
Bajo riesgo: * Neutropenia < 7 días * Pocas/ninguna comorbilidad
PASOS A SEGUIR EN EPISODIO DE NF
2. Instaurar tratamiento empírico Precoz: antes de dos horas Conocimiento de “flora” en hospital
Patógenos Gram + más comunes
Estafilococos coagulasa-negativos, Estafilococos aureus, incluyendo cepas meticilin-resistentes
Enterococos sp., incluyendo cepas vancomicin-resistentes
Estreptococos grupo viridans
Streptococcus pneumoniae y pyogenes
Patógenos Gram – más comunes
Escherichia Coli. Klebsiella sp., Enterobacter sp. Pseudomonas aeruginosa, Citrobacter sp., Acinetobacter sp., Stenotrophomonas maltophilia
Tabla 2: Bacterias patógenas más comunes en pacientes neutropénicos.
TERAPIA ANTIMICROBIANA EMPIRICA TAE NCCN IDSA MENSA
NF Alto riesgo
Monoterapia IV CARBAPENEM (Imipenem o meropenem)
PIPERACILINA/TAZOBACTAM CEFEPIME
Ceftazidima Doripenem
Politerapia IV AMG + P. Antipseud. + I. b- lactamasas
SAMR: Vanco/linezolid/Dapto EVR: Linezolid/Dapto BLEAs: Carbapenem KPCs: Polimixina/colistina/tig.
Catéter/Mucos./SAMR: Vanco/Linezolid/Dapto I. Focal (excepto catéter): Amikacina/Ciprofloxac. Sepsis/distres resp.: Amikacina + Dapto/Linezolid/Vanco
AMG+ Cefepime /Ceftazidima
Cipro+P.antipseud.
TERAPIA ANTIMICROBIANA EMPIRICA
TAE NCCN IDSA MENSA
NF Bajo riesgo
Terapia oral CIPROFLOXACINO+AMOXI/CLAVULANICO
*Alérgicos penicilina:Ciprofloxacino + Clindamicina * Profilaxis con FQ: No tratar empíricamente con FQ
CIPROFLOXACINO +
AMOCI/CLAVULANICO O
CEFDIBUTENO/CEFDIT. +
LINEZOLID
PASOS A SEGUIR EN EPISODIO DE NF
3. Observación durante 2-4 días: Reevaluar al paciente (clínica) Resultados de cultivos Modificación tratamiento ¿Paciente febril > 4 días y no
recuperación mieloide?
SI NO
TERAPIA ANTIFUNGICA
CONTINUAR TRATAMIENTO
PASOS A SEGUIR EN EPISODIO DE NF
¿Hasta cuando continuar el tratamiento? Infección documentada: Mientras dure la neutropenia (ANC>500 cel./mm³) No evolución favorable de paciente
Fiebre de origen desconocido: Hasta recuperación MO (ANC>500 cel./mm³)
Infecciones documentadas resueltas: Reanudar profilaxis con FQ hasta recuperación de
MO (ANC>500 cel./mm³ si persiste la neutropenia
TERAPIA ANTIFUNGICA EMPIRICA
Indicada en NF de alto riesgo Fiebre persistente > 4 días Especies mas frecuentes: Candida sp. Aspergillus Fusarium Zigomicetos
TERAPIA ANTIFUNGICA EMPIRICA Antifúngicos y sus indicaciones en NF
AZOLES INDICACION EN NF COMENTARIOS
Fluconazol Terapia empirica sin profilaxis previa Profilaxis candidiasis TACH
C. Krusei y glabrata resistentes No activo Aspergillus ni zigomicetos
Itraconazol Profilaxis micosis sistémica No indicación en capsulas
Mala BD oral capsulas Resistencia cruzada Fluconazol
Voriconazol No indicado en NF Buen perfil actividad en hongos filamentosos Profilaxis antifungica TACH
Posaconazol Profilaxis infección fúngica invasora en LMA, SM y TACH con EICH
1ª Elección en profilaxis primaria Activo en Candida, Aspergillus, zigomicetos Solución oral
TERAPIA ANTIFUNGICA EMPIRICA Antifúngicos y sus indicaciones en NF
FARMACO INDICACION EN NF COMENTARIOS
Anfotericina B liposomial Tratamiento empírico candidemia de 1ª línea Profilaxis fúngica en NF Profilaxis 2ª aspergilosis y mucormicosis
Amplio espectro: Candida, aspergillus, zigomicetos, C . Neoformans y hongos dimórficos.
Caspofungina Tratamiento empírico 1ª línea Profilaxis I. fúngica
< tasa mortalidad y < toxicidad que Anfotericina B liposomial
Micafungina Profilaxis Candida sp. NF y TACH
>Eficacia que Fluconazol en profilaxis Candida en TACH Similar a caspo y anf.B en candidiasis en 1ª línea
Anidulafungina No indicación aprobada en NF
>Eficacia que Fluconazol en tto.1ª línea candidiasis No interacciones No ajuste dosis en IH
TERAPIA ANTIFUNGICA EMPIRICA
En resumen…
TRATAMIENTO EMPÍRICO candidiasis NF:
1ª Línea: Anfotericina B liposomial o Equinocandinas Alternativas: Fluconazol o voriconazol
TRATAMIENTO EMPÍRICO aspergilosis: 1ª Línea: Anfotericina B liposomial, Caspofungina o
voriconazol.
TRATAMIENTO PROFILÁCTICO frente a Candida sp. y Aspergillus
Fluconazol, Posaconazol y Anfotericina B liposomial
TERAPIA ANTIFUNGICA EMPIRICA
Duración del tratamiento: NO CONSENSUADA
Leucemia aguda: Hasta recuperación MO TACH: Hasta 75 días post-trasplante Hasta cese de terapia inmunosupresora
TERAPIA ANTIVIRICA
Virus mas frecuentes en NF: Herpes simple (VHS) Virus herpes humano-VI(VHH-6) y CMV: En TACH Virus respiratorios (gripe, parainfluenza, VRS) Parvovirus B 19 Adenovirus: receptores de trasplante de
precursores hematopoyéticos.
TERAPIA ANTIVIRICA:PROFILAXIS
Virus Tipo Neoplasia Riesgo de infección
Profilaxis/Tratamiento Duración terapia
VHS Tumores sólidos con quimioterapia estándar
Bajo Profilaxis: Ninguno excepto en episodio previo de VHS
Durante la neutropenia
VHS VVZ
TCH autólogo Linfoma Mieloma múltiple LLC Terapia análogos purina
Medio -Profilaxis: Aciclovir, Famciclovir Valaciclovir
Hasta recuperación del recuento de células blancas o resolución de mucositis. *Duración extendida: -VHS recurrente -EICH: profilaxis de VVZ durante un año.17
VHS Leucemia aguda bajo terapia inducción o consolidación
Alto -Profilaxis: Aciclovir, Famciclovir Valaciclovir
Hasta recuperación del recuento de células blancas o resolución de mucositis.
VVZ Bortezomib Alto -Profilaxis: Aciclovir, Famciclovir, Valaciclovir
Durante la neutropenia
VHS VVZ CMV
TCH alogénico Alto -Profilaxis: -VHS Y VVZ: Aciclovir, Famciclovir*/Valaciclovir -CMV: Aciclovir, Foscarnet /Valaciclovir
-VHS profilaxis: durante la neutropenia y 30 días después del TCH. -CMV: 1-6 meses post-trasplante
Virus Influenza
Paciente neutropénico en general
- Tratamiento empírico: Zanamivir/Oseltamivir
-5 días post-exposición
*Menor experiencia en TCH alogénico que con aciclovir o valaciclovir. VVZ: Virus varicela-zoster
OTRAS TERAPIAS
Prevención Pneumocistys Jirovencii: Elección: TMX/SMX Intolerancia a TMX/SMX: Dapsona Pentamidina aerosol Atovacuona
Duración: TACH: Al menos 6 meses y durante TI LLA: Durante la terapia antileucémica
TERAPIA PROFILACTICA GENERAL NF
Riesgo global de infección en pacientes oncológicos
Enfermedad/Terapia Riesgo de neutropenia febril
Profilaxis
Bajo -Regimenes de quimioterapia estandar para tumores sólidos -Neutropenia <7 días
Bajo *Bacteriana:NO *Fúngica:NO *Vírica:NO excepto episodio prévio de VHS
Medio -Trasplante autólogo de células hematopoyéticas -Linfoma -Mieloma múltiple -Leucemia linfocítica crónica -Terapia con análogos de purina (fludarabina, etc.) -Neutropenia 7-10 días
Alto excepto: *Monoterapia con análogos de purina: riesgo intermedio (en combinación con quimioterapia intensiva el riesgo es alto)
*Bacteriana: profilaxis con FQ *Fúngica: Fluconazol durante neutropenia y en mucositis previa. *Viral: durante la neutropenia y 30 días antes al TCH.
Alto -Trasplante alogénico de células hematopoyeticas -Inducción y consolidación en leucemia aguda -Terapia con alentuzumab - EICH tratada con altas dosis de esteroides -Neutropenia>10 días
Alto * Puede ser variable según: - Duración de la neutropenia - Agentes inmunosupresores - Estado y tipo de neoplasia maligna
*Bacteriana: profilaxis con FQ *Fúngica* *Viral: durante la neutropenia y 30 días antes de TCH. -Considerar TMP/SMX en EICH.
ALGORITMO DE MANEJO DE NF
SAMR/Infección
catéter/mucositis -Vancomicina
-Linezolid
-Daptomicina
Infección focal: -Amikacina o ciprofloxacino
-Celulitis o neumonía: Vancomicina o linezolid
-Sospecha C.difficile: Metronidazol
Sepsis/Shock séptico/Distress Amikacina+daptomicina
(excepto neumonía) o
linezolid o vancomicina
Continuar tratamiento 7-14
días o hasta ANC>500/mm3
Si
No
¿Fiebre origen desconocido
persiste/inestabilidad
clínica/cultivos +?
Infección
documentada
Observación durante 2-4 días
Tratamiento ambulatorio: Ciprofloxacino
+
Amoxi-clavulánico
Tratamiento IV hospitalario
Con tolerancia oral
Sin tolerancia oral
BAJO
RIESGO
Hospitalización con
terapia de amplio
espectro
Modificación de
antibióticos según
cultivos o sitio de
infección
Modificación de antibióticos según
cultivos o sitio de infección
Con respuesta
Sin respuesta
PACIENTE
Fiebre ! 38.3 ºC y Neutropenia ANC"500/mm3
ALTO
RIESGO
Iniciar tratamiento empírico antibiótico IV
· Piperacilina/Tazobactam
· Carbapenem
· Ceftazidima o Cefepime
Con respuesta
Considerar adición de otros antibióticos
Sepsis/Shock séptico/Distress
Amikacina
+
daptomicina
(excepto neumonía)
O linezolid O vancomicina
¿Febril >4 días y NO recuperación mieloide?
No
Añadir
antimicótico
Cobertura antifúngica
Revisar cobertura antibiótica
Repetir estudios de imagen
Repetir cultivos/biopsia
Sin respuesta
¿Profilaxis previa con
fluconazol -Considerar
cobertura antifúngica
(Antilevadura)?
¿Profilaxis con anti -
moho/hongo
filamentoso?
Terapia anti moho
-Equinocandina
-Voriconazol
-Anfotericina B
Cambio a una clase
diferente de fármaco
anti-moho.
USO DE CSFs EN NF
VENTAJAS Disminución de incidencia de NF Duración de hospitalización Disminución de infecciones documentada Duración de tratamiento antibiótico Mortalidad relacionada con infección
DESVENTAJAS Respuesta tumoral Supervivencia
USO DE CSFs EN NF
Uso en profilaxis primaria Regímenes quimioterápicos asociados a NF≥20% Dosis densas > 65 años + linfoma difuso + quimioterapia curativa agresiva Factores de riesgo de complicaciones infecciosas:
Edad > 65 años, mal estado general y nutricional y comorbilidades graves
Episodio previo de NF
Pobre estado nutricional Considerable tratamiento previo, incluyendo amplios cambios de tratamiento radioterápico
Administración de quimio-radioterapia combinada
Cáncer avanzado
Citopenias por afectación tumoral nodular
USO DE CSFs EN NF Uso en profilaxis secundaria Episodio previo de NF en ciclo previa sin profilaxis primaria con CSFs Si la reducción de dosis compromete supervivencia
Uso terapéutico NF con alto riesgo de complicaciones infecciosas Factores pronostico de pobre curso clínico:
Neutropenia prolongada y profunda Edad > 65 Enfermedad primaria no controlada Neumonía/Hipotensión/Disfunción multiorgánica IFI Estar hospitalizado en el momento de la fiebre
USO DE CSFs EN NF Arsenal terapéutico Filgrastim, lenograstim, Peg-filgrastim EORTC recomienda INDISTINTAMENTE cualquiera de ellos para la prevención de NF
¿Cómo se utilizan en la práctica clínica? Prevención de NF: Peg-filgrastim 6 mg por ciclo
Tratamiento episodio de NF: Filgrastim 5 mcg/Kg/día 1-3 días post-quimio
ALGORITMO DE USO PROFILACTICO DE CSFs
PASO 1:
Determinar la frecuencia de NF asociado al régimen de quimioterapia empleado
Riesgo NF≥20%
Riesgo NF 10-20%
Riesgo NF<10%
PASO 2 Determinar factores que incrementan el riesgo de NF
-Alto riesgo: Edad>65 años
-Riesgo medio: Enfermedad avanzada, NF previa, no profilaxis antibiótica, no uso G-CSF
-Otros factores: Pobre estado general y nutricional, género femenino, hemoglobina<12g/dl,
enfermedad renal, hepática o cardiovascular.
PASO 3:
Determinar el riesgo global de NF para el régimen de quimioterapia empleado
Riesgo global NF≥20%
Riesgo global NF<10%
Uso profiláctico con G-csf recomendado
Uso profiláctico con G-CSF no recomendado
Reevaluar en
cada ciclo
PAPEL DEL FARMACEUTICO EN NF 1.Monitorizacion y ajuste de dosis de antibióticos y azoles
Antibióticos AMG, glucopéptidos y B-lactámicos:
AMG: Dosificación en intervalo extendido Amikacina y gentamicina: CL y Vd aumentados C pico ineficaz Vancomicina: CL y Vd aumentados, t1/2 acortada D mayores en NF Ceftazidima 2gr/8h, cefepime 2gr/12h e imipenem 500 mg/6h
Niveles valle insufiencientes en infección crítica
PAPEL DEL FARMACEUTICO EN NF Azoles:
Itraconazol: Alta variabilidad individual en la Cp :MT Administrar dosis de carga. C mín. eficaz 500 µg/l MT con ciclosporina
Voriconazol
MT con ciclosporina en co-administración o discontinuación voriconazol MT con warfarina y fenitoina para evitar toxicidad.
Posaconazol
Relación D-Cp impredecible y BD variable:MT(diarrea/EICH) Cp>700 ng/ml minimiza riesgo de IFI. Monitorizar 7º día. Ante niveles subterapéuticos:
Incrementar frecuencia de administración. Límite 800. Administrar junto a suplementos nutricionales Vigilar interacciones
PAPEL DEL FARMACEUTICO EN NF
2. Monitorización de RA Anfotericina B Nefrotoxicidad: MT con otros nefrotóxicos Parámetros bioquímicos: K, Mg y creatinina
Ciclosporina y magnesio: Aumenta Cl de magnesio periodo peritrasplante Controlar niveles Mg y signos/síntomas neurologicos Administrar suplementos de Mg
Factores estimuladores de colonias: Aumento niveles de neutrofilos: hemograma diario
PAPEL DEL FARMACEUTICO EN NF
3. Monitorización de interacciones Azoles-Inhibidores de la calcineurina Aumento de los niveles del inmunosupresor Interacción mínima fluconazol IV(D> 400mg)
Fluconazol-Estatinas: Toxicidad muscular por aumento de Cp estatina Evitar Simvastatina/Atorvastastina/Fluvastatina Alternativas: Rosuvastatina o pravastatina
Azoles- Fenitoina Acumulación de fenitoina y reducción Cp azol
Azoles- Alimentos Voriconazol: en ausencia de alimentos Posaconazol: con comidas ricas en grasa/Suplementos
PAPEL DEL FARMACEUTICO EN NF
3. Monitorización de interacciones Itraconazol-Digoxina Aumento de los niveles de digoxina
Itraconazol-Vincristina-Vinblastina: Toxicidad neurologica,GI,hiponatremia,SIADH Inicio a las 2.5 semanas del inicio itraconazol
Anfotericina B-Digoxina Toxicidad por hipopotasemia
Caspofungina-Ciclosporina Aumento de transaminasas. Monitorizar F. hepática Daptomicina-Estatinas Toxicidad por aumento de CPK(miopatía)
PAPEL DEL FARMACEUTICO EN NF
3. Monitorización de interacciones Linezolid-Opiaceos-ISRS Neurotoxicidad por acumulo serotonina SNC
AMG-platinos-vancomicina: Potenciacion nefro y ototoxicidad
B –lactamicos- Fármacos convulsionantes Carbapenems,Pieracilina/tazobactam,cefepime.. Potenciación neurotoxicidad
Amoxi-clavulánico-MTX Aumento de los niveles de MTX
CSFs-Vincristina Aumento de riesgo neuropatía atípica severa
PAPEL DEL FARMACEUTICO EN NF
4. Monitorización de indicación y duración de los fármacos Monitorización de la duración de antibióticos y antifúngicos Recuperación MO TACH Profilaxis VHS y CMV en TACH
Factores estimuladores de colonias Administrar 1-3 días post-quimioterapia En episodio de NF hasta recuperación MO Peg-filgrastim: dosis única o cada 2-3 semanas post-quimioterapia
PAPEL DEL FARMACEUTICO EN NF
5. Educación al paciente sobre posibles EA y actuación ante los mismos Pacientes polimedicados/crónicos con regímenes complejos y hospitalizados. Mejora de la adherencia mediante educación antes y durante los ciclos de quimioterapia Ejemplo: Información sobre el dolor musculo-esquelético después de la administración de filgrastim o peg-filgrastim. Administración de 1gr de paracetamol previo
HERRAMIENTAS DE TRABAJO
GUÍAS CLINICAS Americanas: IDSA NCCN ASCO
Europeas: EORTC ECIL
Internacionales: MASCC
http://www.qxmd.com/calculate-online/hematology/febrile-neutropenia-mascc
CALCULADORAS ON LINE Índice MASCC: Calculadora función renal
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