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Material Suplementario
GuıadepracticaclınicaparalaDeteccionTemprana,DiagnosticoyTratamientodepacientesconEspondiloartritisPerifericaASOREUMA2020
Contenido
Pregunta 1: ¿En pacientes adultos con Espondiloartritis Periférica, se debe usar AINES o DMARDs convencionales como primera opción de tratamiento farmacológico, dada su efectividad en el control de la enfermedad y perfil de seguridad? .............................................................................................. 5
Antecedentes .............................................................................................................................. 5
Efectividad ................................................................................................................................... 6
Valores y preferencia de pacientes ............................................................................................. 8
Consumo de recursos y costos ................................................................................................... 9
Pregunta 1: Marco de trabajo –De la evidencia a las decisiones .............................................. 10
Referencias: .............................................................................................................................. 23
Pregunta 2: ¿En pacientes adultos con Espondiloartritis Periférica se debe usar Glucocorticoides (locales o sistémicos) dada su efectividad en el control de la enfermedad y perfil de seguridad? ..... 24
Antecedentes ............................................................................................................................ 24
Evidencia................................................................................................................................... 25
Preferencia de pacientes ........................................................................................................... 27
Recursos requeridos y costos ................................................................................................... 29
Pregunta 2: Marco de trabajo –De la evidencia a las decisiones .............................................. 31
Referencias ............................................................................................................................... 43
Pregunta 3: ¿ En pacientes adultos con Espondiloartritis Periférica y falla a DMARDs convencionales, se debe usar como primera opción de terapia biológica un anti TNFα o un anti IL-17 o un anti IL12-23 o inhibidores JAK, dada su efectividad en el control de la enfermedad y perfil de seguridad? ......................................................................................................................................... 46
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Antecedentes ............................................................................................................................ 46
Evidencia................................................................................................................................... 47
Valores y preferencia de pacientes ........................................................................................... 51
Consumo de recursos y costos ................................................................................................. 51
Pregunta 3: Marco de trabajo –De la evidencia a las decisiones .............................................. 52
Referencias ............................................................................................................................... 67
Pregunta 4. ¿En pacientes adultos con Espondiloartritis Periférica y falla a primera línea con DMARDs Biológicos, cuál DMARD Biológico se debe usar como siguiente opción de tratamiento, considerando su efectividad en el control de la enfermedad y perfil de seguridad? .......................... 70
Antecedentes ............................................................................................................................ 70
Efectividad ................................................................................................................................. 71
Valores y preferencia de pacientes ........................................................................................... 74
Costos ....................................................................................................................................... 74
Pregunta 4: Marco de trabajo –De la evidencia a las decisiones .............................................. 75
Referencias: .............................................................................................................................. 86
Pregunta 5. ¿En el tratamiento de pacientes adultos con Espondiloartritis y uveítis asociada como manifestación extra articular, se debe usar DMARDs convencionales dada su efectividad en el control de la enfermedad y perfil de seguridad? ................................................................................ 87
Antecedentes ............................................................................................................................ 87
Evidencia................................................................................................................................... 88
Control de la enfermedad .......................................................................................................... 88
Valores y preferencia de pacientes ........................................................................................... 89
Consumo de recursos y Costos ................................................................................................ 90
Pregunta 5: Marco de trabajo –De la evidencia a las decisiones .............................................. 91
Evaluación ................................................................................................................................. 91
Resumen de Juicios .................................................................................................................. 97
Tipo de Recomendación ........................................................................................................... 98
Conclusiones ............................................................................................................................. 98
Referencias ............................................................................................................................. 100
Pregunta 6. ¿En pacientes adultos con Espondiloatritis y uveítis asociada como manifestación extra articular, se debe usar DMARD biológicos dada su efectividad en el control de la enfermedad y perfil de seguridad? .................................................................................................................................. 102
Antecedentes .......................................................................................................................... 102
Efectividad ............................................................................................................................... 103
Valores y preferencia de pacientes ......................................................................................... 106
Consumo de recursos y costos ............................................................................................... 106
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Pregunta 6: Marco de trabajo –De la evidencia a las decisiones ............................................ 107
Pregunta 7. ¿En el tratamiento de pacientes adultos con Espondiloartritis Periférica y enfermedad inflamatoria intestinal asociada, se debe usar DMARDs convencionales dada su efectividad en el control de la enfermedad y su perfil de seguridad? ......................................................................... 120
Antecedentes .......................................................................................................................... 120
Efectividad y seguridad ........................................................................................................... 121
Valores y preferencia de pacientes ......................................................................................... 122
Costos ..................................................................................................................................... 122
Pregunta 7: Marco de trabajo –De la evidencia a las decisiones ............................................ 123
Referencias ............................................................................................................................. 133
Pregunta 8. ¿En el tratamiento de pacientes adultos con Espondiloartritis Periférica y enfermedad inflamatoria intestinal asociada, se debe usar DMARDs Biológicos (anti TNFα , anti IL-17, anti IL12-23, inhibidores JAK) dada su efectividad en el control enfermedad, y perfil de seguridad?............ 134
Antecedentes .......................................................................................................................... 134
Valores y preferencia de pacientes ......................................................................................... 136
Costos ..................................................................................................................................... 137
Pregunta 8: Marco de trabajo –De la evidencia a las decisiones ............................................ 138
Pregunta 9: Para evaluar la actividad de la enfermedad en pacientes adultos con Espondiloartritis Periférica, es útil (características operativas de la prueba*) el uso de las escalas de clinimetría: "Disease Activity Score-28 (DAS 28)" vs "Disease Activity for Psoriatic Arthritis (DAPSA)" vs "Minimal disease activity ( MDA) "? ............................................................................................................... 151
Antecedentes ................................................................................................................ 151
Efectividad .................................................................................................................... 152
Valores y preferencia de pacientes .................................................................................. 155
Costos .......................................................................................................................... 155
Pregunta 9: Tabla de resumens de hallazgos GRADE ...................................................... 170
Pregunta 9: Apéndice 1. ................................................................................................. 171
Componentes en el cálculo de medición de actividad de la enfermedad ............................. 171
Pregunta 10.¿En el tratamiento de pacientes adultos con Espondiloartritis Periférica, el uso de terapia combinada de MTX y DMARDs biológicos (anti TNFα , anti IL-17, anti IL 12-23, inhibidores JAK), es más efectivo en el control enfermedad, y seguro que el uso de monoterapia con DMARDs biológicos (anti TNFα , anti IL-17, anti IL 12-23, inhibidores JAK)? ............................................. 174
Antecedentes ................................................................................................................ 174
Efectividad .................................................................................................................... 175
Seguridad ..................................................................................................................... 176
Valores y preferencia de pacientes .................................................................................. 177
Consumo de recursos y costos ....................................................................................... 177
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Pregunta 10: Marco de trabajo –De la evidencia a las decisiones ...................................... 179
Evaluación ........................................................................................................................ 179
Resumen de Juicios ........................................................................................................... 186
Tipo de Recomendación ..................................................................................................... 187
Conclusiones .................................................................................................................... 187
Referencias: ...................................................................................................................... 190
Resumen de las votaciones sobre las recomendaciones generadas por cada pregunta
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Pregunta1:¿EnpacientesadultosconEspondiloartritisPeriférica,sedebeusarAINESoDMARDsconvencionalescomoprimeraopcióndetratamientofarmacológico,dadasuefectividadenelcontroldelaenfermedadyperfildeseguridad?
Población Pacientesconespondiloartritisperiférica
Intervención AINES,DMARDsconvencionales
Comparación AINES,DMARDsconvencionales
Desenlaces
Controlenfermedad-Remisión/bajaactividaddesíntomas
Crítico
Controlenfermedad-Mejoríaenescalasdefuncionalidad
Crítico
Controlenfermedad-progresiónradiográfica
Crítico
calidaddevida Crítico
Perfildeseguridad:Eventosadversos
Crítico
Antecedentes
La espondiloartritis (EspA) es una enfermedad sistémica con múltiplespresentaciones (1) que abarca la inflamación del esqueleto axial (EspAax), y/osíntomasextraarticularescomopsoriasis,uveítisoinflamaciónenfermedadintestinal(EII) y también manifestaciones articulares periféricas (2). La espondiloartritisperiférica (EspAp) se presenta principalmente con artritis, entesitis o dactilitisperiférica, sin compromisodel esqueleto axial (3), sudiagnósticopuede ser retadorparticularmente en la ausencia de manifestaciones extraarticulares como uveítis,psoriasisoenfermedadinflamatoriaintestinal(2).Laevaluacióndelaactividaddelaenfermedad debe incluir la evaluación objetiva de la presencia de inflamaciónparticularmente entesitis(4). La artritis psoriásica es una afección inflamatoria quecausaarticulacionesdolorosas,edematizadasyrígidas,juntocontendonesdolorososyedemadededosdemanosypies.Estáasociadoconlapsoriasis,unaenfermedaddelapielolasuñas(5).En cuanto al tratamiento no existen recomendaciones estandarizadas para eltratamientodelaEspApengeneral,sinembargolaligaeuropeacontraelreumatismo
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EULAR (por sus siglas en inglés) ha emitido recomendaciones específicas para eltratamientodeAPs(4).Dadalaheterogeneidaddeestapatologíaeltratamientonosepuedeagruparyaquedifieren en términos de pronóstico y resultado. En el caso de la artritis psoriásica(APs) laguíade laEULARrealizó recomendaciones en cuantoa lasmanifestacionesperiféricas; el tratamiento de primera línea recomendado son los analgésicos noesteroideos (AINES)(6), los glucocorticoides también son administradosespecialmente en bajas dosis(7). En cuanto a los medicamentos antirreumáticosmodificadoresdelaenfermedad(DMARDSporsussiglaseninglés)clásicos,estoshanmostrado ser eficaces únicamente en el manejo de la artritis, han seguidohistóricamenteelpatróndeusodelaartritisreumatoidea,existeevidenciadisponiblepara sulfasalazina, leflunomida ymetotrexate conmuestra de alguna efectividad enEspAp (8). Los pacientes con artritis psoriásica moderada a severa tienen comotratamientolosDMARDSconvencionales,dentrodeellos,elmetotrexatotieneunusoampliodeneltratamientodelaartritisperiféricaenlaartritispsoriásica(9).Enesteprotocoloseresponderáa lapreguntasobreel tratamientodeprimeralíneaenestapatología.
Efectividad
DMARDS convencionales.
La búsqueda de la literatura realizada (ver anexo 1-GPC) identificó para estacomparaciónunarevisiónsistemáticadelaliteratura(RSL)realizadaporWilsdonetal(10) que comparó metotrexato vs placebo o metotrexato vs otros DMARDSconvencionales. Los desenlaces principales fueron control enfermedad (número depacientes con una respuesta positiva al tratamiento), mejoría en escalas defuncionalidad, calidad de vida, progresión radiográfica y eventos adversos serios(eventos adversos que requirieran admisión al hospital, unidad de cuidadosintensivos, desarrollo de discapacidad de permanente o muerte) y suspensión deltratamiento por presentación de eventos adversos. Se incluyeron 8 estudiospublicadosentreelaño1964y2014,de loscuales5estudios(n=345) incluyeron lacomparaciónmetotrexato vsplaceboy4 compararonmetotrexato conotroDMARD(leflunomida n=61), ciclosporina n=35), (oro n= 30) y (sulfasalazina n=24). Elpromediodeedaddepacientesincluidosenestosestudiososcilóentre26a52años,el promedio de duración de la artritis psoriásica varió de 1 a 9 años. La dosis demetotrexato variode7,5mga25mgvía oral,pero lamayoría recibieron15mgvíaoralsemanal.
Control enfermedad por remisión/baja actividad de síntomas
Este desenlace se incluyó en la RSL de Wilsdon 2019, en la comparación demetotrexatovsplacebo(n=221)despuésde6mesesdetratamientoseencontróque
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la respuesta evaluada con criteriosde respuestade artritis psoriásicaPsARC fuede16%demásmejoría(4%a28%)conmetotrexatocomparadoconplaceboRR1,76(IC95%1,14a2,70).Lacalidaddelaevidenciaparaestedesenlacefuebajapordefectoseneldiseñoyporimprecisión.
LaactividaddelaenfermedadmedidoconDAS28-ERSseincluyóenunestudiodelaRSLdeWilsdon2019,enlacomparacióndemetotrexatovsplacebo(n=221)despuésde6mesesde tratamientosepresentóunamejoríade3%(7%mejora1%peor)o0,26 puntos (0,65 mejor a 0,13 peor) en una escala de 0 a 10. La calidad de laevidenciaparaestedesenlacefuebajapordefectoseneldiseñoyporimprecisión.
Funcionalidad
Estedesenlacese incluyóunestudióde laRSLdeWilsdon2019,en lacomparaciónmetotrexatovsplacebo(n=221),despuésde6mesesdetratamiento,lafuncionalidadfuemedidaporHAQ,seencontróuncambioabsolutode-10%mejorconmetotrexato(3 a 17%mejor) cambio relativo -30% con metotrexato (IC95%: 9% a 51%). Lospacientesconmetotrexatotuvieronunafunciónde0,7puntosvs1puntoparalosqueseencontrabanconplaceboconunadiferenciade0,3puntos(0,09a0,51)mejorenuna escala de 0 a 3 en el cuestionario HAQ. La calidad de la evidencia para estedesenlacefuebajapordefectoseneldiseñoyporimprecisión.
Eventos adversos serios y no serios
Encuantoaeventosadversosserios,estedesenlaceseincluyóen3estudiosdelaRSLdeWilsdon2019, en la comparaciónmetotrexatovsplacebo (n=293),despuésde6meses de tratamiento se encontró una diferencia absoluta de 2% menos eventosadversosseriosconmetotrexatocomparadoconplacebo(5%menosa1%más);RR0,26(IC95%0,03a2,26).Lacalidaddelaevidenciaparaestedesenlacefuebajapordefectoseneldiseñoyporimprecisión.
En cuanto a suspensión del medicamento por eventos adversos, este desenlace seincluyóen3estudiosde laRSLdeWilsdon2019,en lacomparaciónmetotrexatovsplacebo (n=293), después de 6 meses de tratamiento se encontró una diferenciaabsoluta de 1% menos eventos adversos serios con metotrexato comparado conplacebo (4% menos a 6% más); RR 1,32 (IC95% 0,51 a 3,42). La calidad de laevidenciaparaestedesenlacefuebajapordefectoseneldiseñoyporimprecisión.
MetotrexatovsotrosDMARDS
Para esta comparación se identificó una RSL realizada por Wilsdon 2019 (10) yamencionadapreviamente.Control enfermedad por remisión/baja actividad de síntomas
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EstedesenlaceseincluyóenunestudiódelaRSLdeWilsdon2019,enlacomparaciónde metotrexato (7,5mg a 25 mg semanal) vs leflunomida (20 mg diario) (n=30)despuésde6mesesdetratamientoseencontróquelarespuestaevaluadaconACR50fue de 4% de más de respondedores (22% menos a 31% más) con metotrexatocomparadoconleflunomidaRR1,05(IC95%0,77a1,45).Lacalidaddelaevidenciaparaestedesenlacefuemuybajapordefectoseneldiseñoyporimprecisión.Mejoría en escalas de funcionalidad EstedesenlaceseincluyóenunestudiódelaRSLdeWilsdon2019,enlacomparaciónde metotrexato (7,5mg a 25 mg semanal) vs leflunomida (20 mg diario) (n=31)despuésde6mesesde tratamientoseencontróque la respuestaevaluadaconHAQfue de 4% de más de respondedores (1% mejor a 8% mejor) con metotrexatocomparadocon leflunomida.Lacalidadde laevidenciaparaestedesenlace fuemuybajapordefectoseneldiseñoyporimprecisión.Eventos adversos serios y no serios Para el desenlace eventos adversos serios se incluyeron dos estudios en la RSL deWilsdon2019(n=61)dondelapresenciadeeventosadversosenlosdosbrazosfuede0ynoserealizóningúncalculoadicional.
Valoresypreferenciadepacientes
Se identificaron dos estudios el primero de Nota y cols 2014(11) que evalúa laspercepcionesypreferenciasenlospacientesenlatomadedecisionessobreeliniciodetratamientoconDMARDS,esteestudioserealizópormediodeunaencuestaa894pacientes con diagnóstico de Artritis reumatoide, artritis psoriásica o espondilitisanquilosante,enestaencuestaseevalúo4puntosespecíficamente:Iniciartratamientocon un DMARD, iniciar metotrexato inyectado, iniciar con un DMARD biológico ydisminuir o suspender unDMARD estas preferencias se evaluaron con la escala depreferenciadecontrol.Laproporciónderespuestaalasencuestasfuedel58%.Paratodas lasdecisiones(59%a63%)prefirieron la tomadedecisionescompartidas,engenerallospacientesdeseantenermayorparticipaciónenlatomadedecisiónenlos4puntos,tenermenorparticipaciónsereflejóenmenorsatisfacciónconeltratamiento.El Segundo estudio realizado por Pasma y cols en el 2014 (12) evaluó los factoresasociadosalaadherenciadelospacientesalosDMARDSpormediodegruposfocalesincluyendo un total del 33 pacientes con menos de dos años en tratamiento conDMARDS;dentrode lo relatadopor lospacientesmuchos refirieronunapercepciónnegativa de losDMARDS por los efectos secundarios y un concepto inadecuado delmedicamento como un “veneno” que estaba relacionado con experiencias previasnegativasconlosmedicamentos,negacióndelaenfermedadylaexperiencianegativarelatadaporotraspersonas.
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Consumoderecursosycostos
SeidentificóunarevisiónsistemáticadelaliteraturarealizadaporD’Angiolellaycolsenel2018(13)queevaluócostosdelaenfermedadenpacientesconartritispsoriásicay costo-efectividad de las diferentes intervenciones para artritis psoriásica, incluyósiete estudios de costo efectividad y dos estudios de costo utilidad, dos estudiosincluyeron un horizonte temporal de menos de un año, un estudio incluyó unhorizonte temporal de un año, los demás incluyeron un horizonte analítico a largoplazoenpromediode5añosa40años,52añosytodalavida.Dosestudiosutilizaronmodelos de decisión, cuatro estudios tomaron un modelo de Markov, los otrosestudios utilizaron observación empírica directa. Los autores que llevaron a caboestosestudiosutilizarondiferentesestadosdesalud,lomáscomún,estadodesaludaliniciodeltratamiento,mejoría,deterioroymuerte.LosestudiosfueronrealizadosenEstadosUnidos,Canadá,ReinoUnido,ItaliayAlemania.Eldesenlacemáscomúnparamedirefectividadfueañosajustadosacalidaddevida(QALY).ParaevaluarefectividadseutilizódiferentesescalasderespuestacomorespuestadelcolegioAmericanodeReumatología(ACR20,ACR50,ACR70porsussiglaseninglés),Criterios de respuesta de artritis psoriásica (PsARC por sus siglas en inglés), elcuestionariodeevaluacióndesalud(HAQporsussiglaseninglés),elpuntajedeSharpmodificado(TSSporsussiglaseninglés)yelíndicedeseveridadyáreadepsoriasis((PASI) 50/75/90 por sus siglas en inglés). Algunos estudios solo utilizaron laperspectivadelsistemadesaludsintenerencuentaloscostosindirectos.LosautoresconcluyenqueloscostosdelosDMARDSbiológicossonmuyelevadossinembargosonmedicamentosefectivosloqueresultacomounamedidacostoefectiva.EnpacientesconunDMARDprevioCertolizumabpegol,fueeltratamientooptimoenlos pacientes con artritis psoriásica moderada a severa reportando un ICER de£20,870 comparado con el mejor tratamiento de soporte que incluye el usoconvencionaldeDMARDS.EnpacientesconartritispsoriásicalevesecukinumabfueeltratamientoóptimoconunICERsenunrangode£21,772a£23,928.EnlospacientesnaïvedebiológicocondosomásDMARDsetanerceptfueeltratamientoconelICERmásfavorable£20,000-30,000/QALY.Lacalidaddelosestudiosdelarevisiónesmoderadayaqueenalgunosestudiosnosetuvoencuentalaincertidumbreenloscostosylasconsecuencias.
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Pregunta1:Marcodetrabajo–Delaevidenciaalasdecisiones
Pregunta 1
POBLACION Pacientes adultos con espondilitis periférica
INTERVENCIÓN Medicamentos en primera línea de tratamiento- AINES,
COMPARACIÓN DMARDs convencionales
DESENLACES
PRINCIPALES
Efectividad (control de la enfermedad, remisión/baja actividad de síntomas, mejoría de escalas de
funcionalidad y calidad de vida, progresión radiográfica)
Seguridad del medicamento (eventos adversos)
ÁMBITO Ambulatorio
PERSPECTIVA Recomendación de GPC en el contexto de espondiloartritis
CONFLICTO DE
INTERÉS:
El panel en su totalidad declaró no tener conflictos de interés
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Evaluación
Problema
Eselproblemaunaprioridad?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES
ADICIONALES
○No○ProbablementeNo○ProbablementeSi○Si○Esvariable○Noseconoce
NoexistenrecomendacionesestandarizadasparaeltratamientodelaEspApengeneral,sinembargolaligaeuropeacontraelreumatismoEULAR(porsussiglaseninglés)haemitidorecomendacionesespecíficasparaeltratamientodeAPs(4).
Dadalaheterogeneidaddeestapatologíaeltratamientonosepuedeagruparyaquedifierenentérminosdepronósticoyresultado.Enelcasodelaartritispsoriásica(APs)laguíadelaEULARrealizórecomendacionesencuantoalasmanifestacionesperiféricas;eltratamientodeprimeralínearecomendadosonlosanalgésicosnoesteroideos(AINES)(6),losglucocorticoidestambiénsonadministradosespecialmenteenbajasdosis(7).EncuantoalosDMARDsclásicos,estoshanmostradosereficacesúnicamenteenelmanejodelaartritis,hanseguidohistóricamenteelpatróndeusodelaartritisreumatoide,existeevidenciadisponibleparasulfasalazina,leflunomidaymetotrexateconmuestradealgunaefectividadenEspAp(8).
Lospacientesconartritispsoriásicamoderadaaseveratienencomotratamientomedicamentosantirreumáticosmodificadoresdelaenfermedad(DMARDSporsussiglaseninglés)convencionales,dentrodeellos,elmetotrexatotieneunusoampliodeneltratamientodelaartritisperiféricaenlaartritispsoriásica(9).
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Efectos deseables (beneficios de la opción a recomendar) ¿Quétansustancialessonlosefectosdeseablesdelaopción?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
○Triviales○Pequeños○Moderados○Grandes○Varían○Nosesabe
1.-DMARSmetotrexatovsplacebo:tiempodeseguimiento6meses
Desenlaces № de participantes (estudios)
Certeza de la evidencia (GRADE)
Efecto Relativo (95% CI)
Efecto absoluto anticipado (95% CI)
Respuestaterapéutica- PsARC
1ECAs(221) Baja Riskratio1,76(1,14;2,7)
Diferenciaabsoluta-16%másrespuestaaltratamientoconmetotrexato(4%mása28%más);cambiorelativo-76%másrespuestaaltratamientoconmetotrexato(14%mása170%más)6(5a25)
FunciónevaluadaconHAQEscalade0a3(0
Muestra no
mejoría
funcional)
1ECA(221) Baja Cambioabsoluto-10%MejorconMTX(3%majora17%Mejor).
Se encontró envidencia demetotrexatoenunaRSL;delos demás DMARDS noexiste evidenciacontundente. El panel deexpertossugirióagragregarazatioprina por un estudiode1995
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Efectos Indeseables ¿Quétansustancialessonlosefectosindeseablesquesepuedenanticipar?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
○Triviales○Pequeños○Moderados○Grandes○Varían○Nosesabe
NohubodiferenciasentrelospacientesexpuestosalMTXadosdiferentesdosisvselplacebo.
Desenlaces № de participantes (estudios)
Certeza de la evidencia (GRADE)
Efecto Relativo (95% CI)
Efecto absoluto anticipado (95% CI)
Eventosadversosserios
3ECAs(293) Baja
RR0,26(0,03a2,26)
Diferenciaabsoluta-2%menoseventosconMTX(5%menosa1%más).
SuspensionesporEventosadversos
3ECAs(293) Baja
RR1,32(0,51a3,42)
Diferenciaabsoluta-1%máseventosconMTX(4%menosa6%más)
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Certeza en la Evidencia ¿Cuáleslacertezaenlaevidenciaglobalsobrelosefectosdelaopciónarecomendar?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
○Muybaja○Baja○Moderada○Alta○Noseidentificaronestudios
SeencontróevidenciaindirectadeunarevisiónsistemáticadelaliteraturaqueevaluómetotrexatovsplaceboymetotrexatovsotrosDMARDSencontrandoevidenciadebajasobreelbeneficiodeestesindiferenciasenelperfildeseguridadenelmanejodepacientescondiagnósticodeartritispsoriásica.
Desenlace Importancia Relativa
Certeza de la evidencia (GRADE)
Controlenfermedadporremisión/bajaactividaddesíntomasPsARC
CRITICAL⨁⨁◯◯BAJA
FunciónevaluadaconHAQ CRITICAL⨁⨁◯◯BAJA
Eventosadversos CRITICAL⨁⨁◯◯BAJA
Valores de los pacientes ¿Hayvariaciónopocacertezasobrecómovaloranlaspersonas/lospacienteslosdesenlacesprincipales?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
○Variabilidadoincertidumbreimportante○Posiblementehayvariabilidadoincertidumbreimportante○PosiblementeNohayvariabilidado
SeidentificarondosestudioselprimerodeNotaycols2014(11)queevalúalaspercepcionesypreferenciasenlospacientesenlatomadedecisionessobreeliniciodetratamientoconDMARDS,esteestudioserealizópormediodeunaencuestaa894pacientescondiagnósticodeartritisreumatoidea,artritispsoriásicaoespondilitisanquilosante,enestaencuestaseevalúo4puntosespecíficamente:IniciartratamientoconunDMARD,iniciarmetotrexatoinyectado,iniciarconunDMARDbiológicoydisminuirosuspenderunDMARDestaspreferenciasseevaluaronconlaescaladepreferenciadecontrol.Laproporciónderespuestaalasencuestasfuedel58%.Paratodaslasdecisiones(59%a63%)prefirieronlatomadedecisionescompartidas,engenerallospacientesdeseantenermayorparticipaciónenlatomadedecisión
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incertidumbreimportante○Nohayvariabilidadoincertidumbreimportante
enlos4puntos,tenermenorparticipaciónsereflejóenmenorsatisfacciónconeltratamiento.ElSegundoestudiorealizadoporPasmaycolsenel2014(12)evaluólosfactoresasociadosalaadherenciadelospacientesalosDMARDSpormediodegruposfocalesincluyendountotaldel33pacientesconmenosdedosañosentratamientoconDMARDS;dentrodelorelatadoporlospacientesmuchosrefirieronunapercepciónnegativadelosDMARDSporlosefectossecundariosyunconceptoinadecuadodelmedicamentocomoun“veneno”queestabarelacionadoconexperienciaspreviasnegativasconlosmedicamentos,negacióndelaenfermedadylaexperiencianegativarelatadaporotraspersonas.
Balance de los efectos ¿Elbalanceentrelosefectosdeseableseindeseablesfavorecelaopciónoelcomparador?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
○Favorecealcomparador○Probablementefavorecealcomparador○Nofavorecealcomparadornialaopciónenevaluación○Probablementefavorecealaopción○Favorecealaintervención○Varia○Nosesabe
Seconsideraqueelbalanceentrelosefectosdeseableseindeseablesfavoreceelusodelaintervención.
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Recursos requeridos
Quetangrandeeselrequerimientoderecursos(costos)?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES
ADICIONALES
○Grandescostos○Costosmoderados○nosignificantescostosniahorros○Moderadosahorros○Grandesahorros○Varían○Nosesabe
Se identificóunarevisiónsistemáticadelaevidenciaeconomica,realizadaporD’Angiolellaycolsenel2018(13)queevaluócostosdelaenfermedadenpacientesconartritispsoriásicaycosto-efectividad de las diferentes intervenciones para artritis psoriásica, incluyó sieteestudiosdecostoefectividadydosestudiosdecostoutilidad.LosautoresconcluyenqueloscostosdelosDMARDSbiológicossonmuyelevadossinembargosonmedicamentosefectivosloqueresultacomounamedidacostoefectiva.EnpacientesconunDMARDpreviocetolizumabpegol, fue el tratamientoóptimoen lospacientesconartritispsoriásica moderada a severa reportando un ICER de £20,870 comparado con el mejortratamientodesoportequeincluyeelusoconvencionaldeDMARDS.EnpacientesconartritispsoriásicalevesecukinumabfueeltratamientoóptimoconunICERsenunrangode£21,772a£23,928. En los pacientes naïve de biológico con dos o más DMARDs etanercept fue eltratamientoconelICERmásfavorable£20,000-30,000/QALY.Lacalidaddelosestudiosdelarevisiónesmoderadayaqueenalgunosestudiosnosetuvoencuentalaincertidumbreenloscostosylasconsecuencias.
NohayinformaciónlocalparaColombiadelimpactoeconomicodelusodeestasintervencionesenpacientesconspondiloartritis.
Equidad
¿Laimplementacióndelaopción,tendráimpactoenlaequidad?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES
ADICIONALES
○Reduce○Probablementesereducelaequidad○Probablementenoimpactalaequidad○Probablementeincrementa○Incrementa
Losestudiosencontradosnoevaluanelimpactodeestasintervencionesenlaequidadensalud.
Noseanticipaunimpactoenlaequidad,dadalaactualdisponibilidaddelsoDMARDsconvencionalesenelpaísysuinclusióncomomedicamentosesencialesenlosplanesdecoberturaensalud.
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○Varia○Nosesabe
Aceptabilidad
¿Eslaopciónaceptadaporlosdiferentesactoresinvolucradosensuimplementación?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES
ADICIONALES
○No○Probablementeno○Probablementesi○Si○Varia○Nosesabe
Nohayestudiosquehayanevaluadolaaceptabilidaddelusoestasterapiaseneltratamientodepacientesconespondiloartritis.
LaguíaEULARrecomiendacomoprimeraelecciónparaeltratamientodelaartritisenpacientesconartritispsoriásicaelusodeunDMARDconvencionalpreferiblementemetotrexato,conlocualseprevéquelarecomendaciónserábienaceptadaporlosclinicosydemasimplicadosenelciudadodeestospacientes.
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Factibilidad
¿EslaopciónfactibledeIMPLEMENTAR?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES
ADICIONALES
No○Probablementeno○Probablementesi○Si○Varia○Nosesabe
Noseencontraronestudiosdefactibilidad. SeconsiderafactibleyaquelosmedicamentosestándisponiblesenelpaísycuentanconlicenciaINVIMA.Sedebeevaluarlascondicionesdecoberturadelosmedicamentosbiológicos.
ResumendeJuicios
JUICIOS
PROBLEMA NoProbablementeno
Probablementesi Si
Varia Nosesabe
EFECTOS DESEABLES Triviales Pequeños Moderados Grandes
Varia Nosesabe
EFECTOS
INDESEABLES Grandes Moderados Pequeños Triviales
Varia
Nosesabe
CERTEZA EN LA
EVIDENCIA MuyBaja Baja Moderada Alta
Noincluyóestudios
VALORES DE
PACIENTES
Importanteincertidumbreovariabilidad
Posiblemente
Importanteincertidumbreovariabilidad
ProbablementeNoImportanteincertidumbreovariabilidad
NoImportanteincertidumbreovariabilidad
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19
BALANCE DE LOS
EFECTOS
Favoreceelcomparador
ProbablementeFavoreceelcomparador
NofavoreceNilaintervenciónnielcomparador
Probablementefavorecelaintervención
Favorecelaintervención
VariaNosesabe
RECURSOS
REQUERIDOS Grandescostos
Moderadoscostos
Costosyahorrosinsignificantes
Moderadosahorros
GrandesahorrosVaria Nosesabe
EQUIDAD ReducidaProbablementereducida
Probablementenoimpactada
Probablementeincrementada
IncrementadaVaria Nosesabe
ACCEPTABILIDAD NoProbablementeNo
ProbablementeSi
Si
Varia Nosesabe
FACTIBILIDAD NoProbablementeNo
ProbablementeSi
Si
Varia Nosesabe
TipodeRecomendación
Recomendaciónfuerteencontradelaopción
Recomendacióncondicionalencontradelaopción
Recomendacióncondicionalafavordecualquieralaopción
osucomparador
Recomendacióncondicionalafavordelaopción
Recomendaciónfuerteafavordelaopción
○ ○ ○ ○ ○
Conclusiones
Recomendación
EnpacientesconEspApsesugiereusarcomoprimeralíneaeltratamientoconDMARDsconvencionales(metotrexato,sulfasalazina).Recomendacióncondicionalafavordelaintervención.Certezadelaevidenciabaja.
Justificación
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ElpanelconsideraqueelbalancedelosefectosfavorecealaintervenciónconDMARDsconvencionales,dadalaevidenciasobrelamejoríadelospacientesylasnodiferenciasencuantoaeventosadversosalcompararlosconelplacebo.
Consideraciones por subgrupos
EnpacientesconartritispsoriásicasesugierecomoprimeralíneaeltratamientoconMetrotexato.Recomendacióncondicionalafavordelaintervención.Certezadelaevidenciabaja
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21
Pregunta1:TabladeresumendehallazgosGRADE
Referencia:WilsdonTD,WhittleSL,ThynneTR,MangoniAA.Methotrexateforpsoriaticarthritis.CochraneDatabaseSystRev.2019;1(1):Cd012722.Patientorpopulation:psoriaticarthritisSetting:rheumatologyclinics(outpatientsetting)Intervention:methotrexate(oral≤15mgperweek)Comparison:placebo
a-Downgraded due to risk of bias: judged as unclear or high risk in at least one study; b-Downgraded due to imprecision: low numbers of events with conf idence intervals
including potentially clinically meaningless benef its; c-Study authors did not report summary data f rom the ITT population. We assumed that missing participants had no
response and we calculated the ITT analysis using the number randomized; d-Relative changes calculated as absolute change (mean dif ference) divided by mean at baseline in
the placebo group (values were 1.0 on 0 to 3 HAQ; 4.06 on 0 to 10 DAS28-ESR).
Quality assessment No of patients Effect Quality Importance
No of studies
Design Risk of
bias Inconsistency
(I2) Indirectness Imprecision
Other considerations
Any PT Control: No
PT Relative (95% CI)
Absolute
Control de la enfermedad: PsARC (tiempo promedio de seguimiento 6 meses)
1 randomizedtrials
serious noseriousinconsistency
noseriousindirectness
seriousimprecision
none 109 112 RR1,76(IC95%1,14a2,70)
-. ⊕⊕OOBAJAa,b
CRITICAL
Funcionalidad: HAQ-DI (tiempo promedio de seguimiento 6 meses; valores más bajos indican mejor control)
1 randomizedtrials
serious noseriousinconsistency
noseriousindirectness
seriousimprecision
none 109 112 - Absolutechange-10%betterwithmethotrexate(3%betterto17%better);relativechange-30%withmethotrexate(95%CI9%to51%improvement)d
⊕⊕OOBAJAa,b
CRITICAL
Eventos adversos
3 randomizedtrials
serious noseriousinconsistency
noseriousindirectness
seriousimprecision
none 141 152 1.32(95%CI0.51to3.42;
0.02(95%CI-0.04to
0.07)
⊕⊕OOBAJAa,b
CRITICAL
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23
Referencias:
1. KroonF,LandeweR,DougadosM,vanderHeijdeD.ContinuousNSAIDuserevertstheeffectsofinflammationonradiographicprogressioninpatientswithankylosingspondylitis.AnnRheumDis.2012;71(10):1623-9.2. MoltoA,SieperJ.Peripheralspondyloarthritis:Concept,diagnosisandtreatment.Bestpractice&researchClinicalrheumatology.2018;32(3):357-68.3. vanderHeijdeD,RamiroS,LandeweR,BaraliakosX,VandenBoschF,SeprianoA,etal.2016updateoftheASAS-EULARmanagementrecommendationsforaxialspondyloarthritis.AnnRheumDis.2017;76(6):978-91.4. GossecL,SmolenJS,RamiroS,deWitM,CutoloM,DougadosM,etal.EuropeanLeagueAgainstRheumatism(EULAR)recommendationsforthemanagementofpsoriaticarthritiswithpharmacologicaltherapies:2015update.AnnRheumDis.2016;75(3):499-510.5. RuhoffJT,HornHC,EllingsenT.Efficacyofmethotrexateinmanagementofperipheralpsoriaticarthritis-asystematicreview.Danishmedicaljournal.2019;66(10).6. NashP,CleggDO.Psoriaticarthritistherapy:NSAIDsandtraditionalDMARDs.2005;64(suppl2):ii74-ii7.7. López-MedinaC,MoltóA,DougadosM.FRI0189Peripheralmanifestationsinspondyloarthritis:impactonpatient-reportedoutcomes(PROS)andtreatment.datafromasas-comospa.2018;77(Suppl2):635-.8. DougadosM,BoumierP,AmorB.Sulphasalazineinankylosingspondylitis:adoubleblindcontrolledstudyin60patients.1986;293(6552):911-4.9. DresslerC,EisertL,PhamPA,NastA.Efficacyandsafetyofsystemictreatmentsinpsoriaticarthritis:asystematicreview,meta-analysisandGRADEevaluation.JournaloftheEuropeanAcademyofDermatologyandVenereology:JEADV.2019;33(7):1249-60.10. WilsdonTD,WhittleSL,ThynneTR,MangoniAA.Methotrexateforpsoriaticarthritis.CochraneDatabaseSystRev.2019;1(1):Cd012722.11. NotaI,DrossaertCHC,TaalE,VonkemanHE,vandeLaarMAFJ.Patientparticipationindecisionsaboutdiseasemodifyinganti-rheumaticdrugs:across-sectionalsurvey.BMCMusculoskeletalDisorders.2014;15(1):333.12. PasmaA,van'tSpijkerA,LuimeJJ,WalterMJ,BusschbachJJ,HazesJM.FacilitatorsandbarrierstoadherenceintheinitiationphaseofDisease-modifyingAntirheumaticDrug(DMARD)useinpatientswitharthritiswhorecentlystartedtheirfirstDMARDtreatment.TheJournalofrheumatology.2015;42(3):379-85.13. D’AngiolellaLS,CortesiPA,LafranconiA,MicaleM,ManganoS,CesanaG,etal.CostandCostEffectivenessofTreatmentsforPsoriaticArthritis:ASystematicLiteratureReview.PharmacoEconomics.2018;36(5):567-89.
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Pregunta2:¿EnpacientesadultosconEspondiloartritisPeriféricasedebeusarGlucocorticoides(localesosistémicos)dadasuefectividadenelcontroldelaenfermedadyperfildeseguridad?
Población PacientesadultosconespondiloartritisPeriférica
Intervención Medicamentosglucocorticoideslocalesosistémicos
Comparación Nousarlo
Desenlaces
Controlenfermedad-Remisión/bajaactividaddesíntomas
Crítico
Controlenfermedad-Mejoríaenescalasdefuncionalidad
Crítico
Controlenfermedad-progresiónradiográfica
Crítico
calidaddevida Crítico
Perfildeseguridad:Eventosadversos Crítico
Antecedentes
LaEspondiloartritisesungrupodecondicionesinflamatoriasinterrelacionadasquecompartencaracterísticasclínicas,patogénicas,genéticas,radiográficas,epidemiológicasyderespuestaterapéutica.Lasespondiloartritispuedenserpredominantementeaxialesoperiféricas.
Axial:
• EspondiloartritisAxialradiográfica(Espondilitisanquilosante-EA)
• EspondiloartritisAxialNoradiográfica(EspAAx-nr)
Periférica(EspAp):
• Artritispsoriásica(APs)
• Artritisreactiva
• Espondiloartritisenteropática.
LaspersonasconespondiloartritispredominantementeAxial,puedenteneradicionalmentesíntomasperiféricosyviceversa.
LaAPsesunaenfermedadinflamatoriacrónicadelsistemamusculoesquelético,generalmenteasociadaapsoriasis,quepuedeafectaralasarticulacionesperiféricas,lasdelesqueletoaxial(columnavertebralysacroilíacas),lasentesis(sitiosdeinsercióndeligamentosalhueso),vainastendinosas(dactilitis),piel,uñasyotros
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órganos(intestino,ojo).Susvariadasformasdepresentaciónydemanifestacionestantomusculoesqueléticascomocutáneashacenquesumanejoseamáscomplejoynecesitelacolaboracióndevariosespecialistas,fundamentalmentereumatólogosydermatólogos(1)(2)LoscriteriosdeclasificaciónparaArtritisPsoriásicaCASPARfueronpublicadosen2006(3).
Evidencia
Kemal NAS et al 2018 (4) realizaron una RSL “Management of Psoriatic Arthritis:Turkish League Against Rheumatism (TLAR) Expert Opinions”. Dentro de susrecomendaciones, mencionan que las inyecciones locales con glucocorticoidespodríanserconsideradascomopartedeltratamientoenpacientesquetenganartritispsoriásica con artritis periférica, dactilitis y entesis. Los glucocorticoides sistémicosdeben ser utilizados con precaución a la dosis más baja posible. Las inyeccionesintraarticulares de glucocorticoides son efectivas para el tratamiento de la artritispsoriásica(5).Losglucocorticoideslocalesosistémicospuedenteneralgunosefectosbenéficos en pacientes con dactilitis y entesis (6)(7)(5). No hay datos de ECAS quehayan investigado el uso sistémico de glucocorticoides en artritis psoriásica. LosDermatólogosevitanelusosistémicodeglucocorticoidesdebidoasupotencialefectoadverso sobre las lesiones dérmicas de la psoriasis y la rápida exacerbación de laslesionesdérmicasluegodesuspenderlosglucocorticoides.(8)(9).Enunaevaluaciónretrospectivade104pacientes,el38%teníaantecedentedeusodeglucocorticoidessistémicos antes del inicio de una psoriasis pustular y almenos 1/3 de estos casosfueron precipitados por la suspensión de la terapia con glucocorticoides. (8).Erupcionesdelaslesionesdelapieldespuésdesuspenderlosglucocorticoidesnohasidoconfirmadoconevidenciaenlaprácticareumatológica;sinembargo,suusoporlargosperiodosdeglucocorticoidessistémicosdeberíaserevitadoporsuspotencialeseventosadversos(10).Losglucocorticoidessistémicossonampliamenteutilizadosabajasdosisenpacientesconartritispsoriásicaenlasclínicasdereumatología.(11).Elusodeglucocorticoidespareceríaserútilalmenosparaalgunospacientesconartritispsoriásica. (12).Losglucocorticoides localesosistémicossonrecomendadospara laartritispsoriásicaporEULARyGRAPPAabajasdosisyporcortosperiodosdetiempodemodoquesereduzcaelriesgodeeventosadversos.
LaRSLdeLGossecetal2015(6)quesirvióparaactualizarlasrecomendacionesdelaEuropean LeagueAgainst Rheumatism (EULAR)para elmanejo farmacológicode laartritispsoriásica,indicaquelasinyeccioneslocalesdeglucocorticoidesdeberíanserconsideradas comouna terapia adyuvante enpacientes conAPs (nivel de evidencia3b,gradoderecomendaciónC).Losglucocorticoidessistémicosdebenserusadosconprecaución y a la dosis efectiva más baja (nivel de evidencia 4, grado derecomendación C). Esta recomendación no cambió con respecto a la guía anterior.Dado que no hay evidencia acumulada desde la última actualización de la guía, se
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reitera que los glucocorticoides intraarticulares pueden tener un lugar en eltratamiento de pacientes con APs, en particular en pacientes conmonoartritis/oligoartritis. (5) Las inyecciones de glucocorticoides pueden tambiénserútilesendactilitis(inyeccionesenlavainadeltendón)yenlaentesis,porejemplo,enelcodooenlabursaretrocalcáneaenlaentesisdeAquiles. Elultrasonidopuedeayudar a guiar estas inyecciones si es necesario. El temor a la reactivación de lapsoriasis por el uso de glucocorticoides en el entorno de la reumatología no estájustificado por la evidencia, pero se debe evitar el uso a largo plazo deglucocorticoides sistémicos en función de los riesgos significativos de eventosadversos. En particular, el perfil de eventos adversos de la terapia conglucocorticoides a largo plazo debe tenerse en cuenta al iniciar y especialmentecontinuarconlosglucocorticoidesorales.(13)(10).
La RSL de Ash 2012 (14) “A systematic literature review of drug therapies for thetreatment of psoriatic arthritis: current evidence and meta-analysis informing theEULARrecommendationsforthemanagementofpsoriaticarthritis”encontróquede5557artículospublicados,38cumplíanconelcriteriodeinclusiónyotros3artículosseencontraronporbúsquedamanual. Ningunodeestos fueunECA.Apesarde laspreocupacionessobrelaseguridaddelosglucocorticoidessistémicosenpacientesconpsoriasis,ellosparecenserampliamenteutilizados.
La revisión narrativa de Fendler 2011(12) “Glucocorticoid treatment inspondyloarthritis” no encontró ECAs sobre el uso de glucocorticoides sistémicos enartritispsoriásica.Enopinióndeexpertosdermatólogos,serecomiendaevitarelusosistémico de glucocorticoides dado el empeoramiento al suspenderlos y los efectosnegativos sobre las placas psoriásicas durante su uso. Sin embargo, muchosreumatólogos usan bajas dosis de prednisona para tratar la artritis psoriásica conbeneficios clínicos. En pacientes con dactilitis, y entesis, altas dosis deglucocorticoidesdadassistémicaolocalmentehanmostradoalgúnefecto(15)(16)
Paralaartritisreactiva,tampocohayECAsquesoportenelusodeglucocorticoides.Enun reporte basado solo en opinión de expertos, el uso de glucocorticoides ha sidorecomendadoparapacientesconartritisreactivaperosolocuandoestánseveramenteafectados(17).
Para el tratamiento con glucocorticoides de pacientes con artritis asociada aenfermedadinflamatoriodelintestino,tampocoseencontraronECAs.Sinembargo,laexperiencia clínica muestra que los síntomas articulares mejoran después deltratamientodelaenfermedadgastrointestinalconglucocorticoides.(18)
El estudio de Lihi Elder 2010 (5) “Predictors of response to intra-articular steroidinjectioninpsoriaticarthritis”esunacohortede220pacientesaquienesselesrealizóun total de 245 inyecciones intraarticulares de glucocorticoides. El estudiomostró
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unarespuestaclínicaalos3mesesdel46.6%delasarticulacionesinyectadas.Enlos12 meses siguientes a la inyección, el 25,5% de las articulaciones recayeron. Losfactoresclínicosqueestuvieronasociadosconunarespuesta incluyeron, laduracióndelapsoriasis[Oddsratio(OR)1.03]yelusodeMTXoagentesanti-TNFalmomentode la inyección (OR 2.68). Los factores que estuvieron asociados con recaídaincluyeron inyecciones en grandes articulaciones (OR 4.58) y una sedimentaciónelevada(OR15.0),mientrasquelaausenciadedañoclínicoy/oradiológico(OR0.23)y laduraciónde laAPs (OR0.92) redujeron el riesgode recaída.Concluyenque lasinyeccionesintraarticularessonefectivasparatratarlaartritispsoriásica.
La RSL de Soriano 2006 (19)“Therapies for Peripheral Joint Disease in PsoriaticArthritis.ASystematicReview”noencontróECAsqueevaluaranelusosistémicodeglucocorticoides.En “opiniónde los expertos”, elusodeglucocorticoides sistémicosestá contraindicado en el tratamiento de la psoriasis y son aconsejables solo bajocircunstanciasespecialesynucausarlosdemaneracrónica. TampocohayECAsqueevalúenelusodeglucocorticoides intraarticularesenartritispsoriásica.Laopiniónde los expertos es que las inyecciones intra articulares de glucocorticoides puedenadministrarse para tratar lamonou oligoartritis persistente, amenudo con buenosresultados clínicos (15) teniendo cuidado de evitar aplicar la inyección enarticulacionesqueesténrodeadasdeplacaspsoriásicas.
Preferenciadepacientes
Se realizó una búsqueda específica para identificar estudios de preferencias depacientes.NoseidentificaronestudiosdepreferenciasocalidaddevidaespecíficosenpacientesconEspApquerecibenglucocorticoides.
EstudiosobservacionalesdeefectosadversosgravesdeGC(EA)identificanfracturasy toxicidad ocular como una de las más prevalentes. Sin embargo, los pacientes amenudo se preocupan más por los efectos menos graves, aunque más aparentes.Secuelascomofaciescushinoides,adelgazamientodelapiel,yequimosismuestranunimpactoimportanteensucalidaddevida.(20)
Como evidencia indirecta se identificó un estudio conducido por Robson en 2018sobre las percepciones de los pacientes tratados con glucocorticoides por vasculitisasociada a anticuerpos citoplasmáticos (21). Este estudio incluyó 50 pacientesreclutadosdetrescentrosdereumatologíadelReinoUnido,EstadosUnidosyCanadá.Los pacientes fueron seleccionados intencionalmente con el fin de incluir lasenfermedades reumáticas de interés; entre los criterios de selección se tuvieron encuentalacronicidaddelaenfermedad(diagnóstico<2añosantesdelainscripcióno>2 años), edady sexo, y afectacióndeórganos. Las entrevistas fueron realizadasporinvestigadores con experiencia en investigación cualitativa. Las entrevistascontinuaronhastaqueseobtuvo"saturacióndedatos"yparasatisfacerelmarcode
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muestreo.Deltotaldeentrevistassurgieroncuarentatemasindividualesrelacionadoscon la terapia con glucocorticoides, estos fueron agrupados en 13 categorías y trestemas generales: a) Los glucocorticoides son efectivos y la abstinencia puedepotenciarunatarifadeAAV,b)salienteemocional,físicaysocialefectosdelaterapiaconglucocorticoidesyc)equilibrarlosprosycontrasdelosglucocorticoides.
Como resultados globales de este estudio se destacan: Los pacientes valoran elbeneficio que obtienen en el control de la enfermedad con el tratamiento concorticoides, sin embargo,muestrangranpreocupaciónpor el tiempoenquepodránpermanecerrecibiendoeste tratamientoen formasegurayaquesonconscientesdelosriesgosdeltratamientoalargoplazo.Entrelasmanifestacionesquelospacientesrelacionanconelusodecorticoidesseidentificaron:nivelesanormalesdeenergíaqueafecta sus patrones de sueño (menos tiempo de sueño); depresión, ansiedad eirritabilidad;sensacióndehambreyaumentodelapetitoqueresultaencambioenlaaparienciayaumentodepesoconglucocorticoides,fragilidaddelapiel:sangradofácily debilidadmuscular particularmente falta de fuerza en la piernas y brazos. Otroseventosadversosfísicosinformadosincluyeronunnuevoiniciooempeoramientodela diabetes mellitus. Entre las principales preocupaciones de los pacientes, está eltenerquesuspenderlosGCyquesuenfermedadprogreseodejedeestarcontrolada.
A pesar de que los autores muestran que el balance entre la efectividad deltratamientoylapreocupaciónporlosefectosadversosalolargodeltiempomuestraengeneralunequilibrio,elestudiodejaclaroqueeltratamientoconglucocorticoidesimpacta en forma importante la calidad de vida de quienes los reciben. Para lospacientes, el aumentodepeso significativo y el cambio en la apariencia, lleva aunapérdida de sentido de sí mismo, cambios negativos en el comportamiento de laspersonas que los rodean y luego un estado de ánimo bajo. La irritabilidad e irasecundarias a los glucocorticoides también se destacaron como reacciones queimpactansucalidaddevidarespectoalasrelacionesconfamiliaresycompañerosdetrabajo.Lafatigaesotroaspectoimportantedeldeterioroenlacalidaddevida,yaqueseasociaconunaseriedefactoresbiopsicológicos,incluidoslostrastornosdelsueño,fue claro el enlace entre altasdosis de glucocorticoides e insomnio.No se encontróunadiferenciageneralen lacalidaddevidaentre loscónyugesdeaquellosLlamalaatención que, en este estudio, otros factores potenciales, por ejemplo, infección oenfermedad cardiovascular no se informaron, posiblemente porque no fueronexperimentadaspor lospacientesdentro lamuestra, o lospacientesno atribuyeronestascomplicacionesalosglucocorticoides.esunodelosaspectosquerequierenmásatenciónporpartedelosmédicostratantes.
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Recursosrequeridosycostos
La búsqueda especifica de análisis económicos en pacientes con EspAp y uso deglucocorticoides,noarrojoningúnestudioquerespondieraestapregunta.Seconoceque loscostosdeatenciónmédicaasociadoscon losglucocorticoides incluyen tantolosdebidosalpreciodecompracomolosderivadosdesusposibleseventosadversos.Porlotanto,apesardelbajopreciodelosglucocorticoidesencomparaciónconotrasterapiasparaEspAp,loscostosiatrogénicospodríanseruncomponentesignificativodelcostototaldeltratamientoconestosmedicamentos.
Se identificó un análisis económico (22) sobre el costo de los eventos adversosasociados a los glucocorticoides que se considera evidencia indirecta para estapregunta por ser desarrollado en una cohorte hipotética de pacientes con artritisreumatoidea. Sin embargo, aporta información sobre el impacto económico deeventos adversos a la terapia con GC que pueden ser extrapolables a EspA. Losautores desarrollaron un modelo analítico de decisión que comparó los costos deatención médica en usuarios y no usuarios de glucocorticoides. En el modelo deMarkov, los pacientes comenzaron en el estado sin eventos adversos (NOEA) y encadaciclopodríanpasaralestadodehipertensión(HTA),alestadodediabetes(DM),al estadode fractura(FRAC)o al estadodemuerte (MUERTE).Encualquierade losestados de salud, los pacientes también podrían adquirir una complicacióngastrointestinal, una catarata, una infección grave como neumonía e infección deltractourinario,uninfartodemiocardioounaccidentecerebrovascular;estoseventosduraronsolounciclo.LospacientestambiénpodríantransiciónalestadodeMUERTEdespuésdeun IM, un derrame cerebral, una fracturade cadera ouna complicacióngastrointestinal. Los resultados se reportan en dólares americanos a valor de2009.Dada la poca transferibilidad de los valores obtenidos respecto a los costos percéentrepaíses(diferentes jurisdicciones)ycambiosenelvalormonetarioa travésdeltiempo, aquí se destacan los resultados de este análisis que pueden aportarinformación relevante para la toma de decisiones respecto al potencial impactoeconómicodelaterapiaenpresenciadeeventosadversosserios.
Los eventos adversos que tuvieron un mayor impacto en los costos fueroncomplicaciones gastrointestinales y neumonía. En el modelo sin IM y accidentecerebrovascular, la diferencia en los costos entre usuarios deGC y no usuarios, fuemenorcuandonoseconsideraronlascomplicacionesgastrointestinales,mientrasqueenelmodeloconestoseventoscardiovascularesladiferenciafuemenorcuandonoseincluyó el IM.En comparación con la línea debase, excluir la neumonía redujo a lamitadelnúmerodemuertesentrelosusuariosdeGCenambosmodelosconysinIMyaccidentecerebrovascular.Elimpactodelahipertensiónyladiabetesfuemodestoenlos costos, yno tuvoningúnefecto sobre la cantidaddemuertes apesardeque laspersonasteníanmayoresriesgosdeinfartodemiocardioyaccidentecerebrovascular
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cuandoestabanenestosestadoscrónicos.Loscostostotalesdeusuariosynousuariosde GC, así como la diferencia en estos costos, aumentaron casi linealmente conaumentosenloscostosunitariosdeatenciónmédica.Sielmodeloseejecutadurante10añosenlugarde2años,loscostosdelosusuariosdeGCseríamayoresquelosquenosonusuarios,alrededorde5.9y5.1veceslosmismoscostosparaelperíodode2años.Ladiferenciaenloscostosfuedealrededordel50%y67%másbajoqueenelcaso donde ocurrieron los eventos adversos gastrointestinales al comienzo delperíodo en el modelo sin y con MI y accidente cerebrovascular, respectivamente.
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Pregunta2:Marcodetrabajo–Delaevidenciaalasdecisiones
PREGUNTA
POBLACION Pacientes adultos con espondiloartritis Periférica
INTERVENCIÓN Glucocorticoides sistémicos y locales
COMPARACIÓN Placebo
DESENLACES PRINCIPALES
Control de enfermedad /remisión/baja actividad de síntomas
Mejoría de escalas de funcionalidad
Seguridad (eventos adversos)
ÁMBITO Ambulatorio y hospitalario
PERSPECTIVA Recomendación de GPC en el contexto de espondiloartritis
CONFLICTO DE INTERÉS:
No hay ninguna declaración de conflictos de interés
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Evaluación
Problema Eselproblemaunaprioridad?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
○No○ProbablementeNo○ProbablementeSi○Si○Esvariable○Noseconoce
SIesunaprioridad,yaqueenausenciadeundiagnósticotempranoyuntratamientooportuno,lacargadelaenfermedadpuedegenerarunimpactofuncionalasociadoadiscapacidad,perdidalaboral,consecuelasnosolofuncionalesdetipoarticularsinopsicológicas,llevandoaundeterioroenlacalidaddevida.LaAPsesunaenfermedadinflamatoriacrónicadelsistemamusculoesquelético,generalmenteasociadaapsoriasis,quepuedeafectaralasarticulacionesperiféricas,lasdelesqueletoaxial(columnavertebralysacroilíacas),lasentesis(sitiosdeinsercióndeligamentosalhueso),vainastendinosas(dactilitis),piel,uñasyotrosórganos(intestino,ojo).Suheterogeneidadclínicaylaausenciadecriteriosdeclasificaciónhastahaceunosaños,hadificultadolarealizacióndeestudiosepidemiológicosyensayosclínicosespecíficos.Susvariadasformasdepresentaciónydemanifestacionestantomusculoesqueléticascomocutáneashacenquesumanejoseamáscomplejoynecesitelacolaboracióndevariosespecialistas,fundamentalmentereumatólogosydermatólogos(1)(2)
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Efectos deseables (beneficios de la opción a recomendar) ¿Quétansustancialessonlosefectosdeseablesdelaopción?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
○Triviales○Pequeños○Moderados○ Grandes○Varían○Nosesabe
LaRSLdeLGossecetal2015quesirvióparaactualizar lasrecomendacionesdelaEuropeanLeague Against Rheumatism (EULAR) para elmanejo farmacológico de la artritis psoriásicaindica que las inyecciones locales de glucocorticoides deberían ser consideradas como unaterapiaadyuvanteenpacientesconAPs(niveldeevidencia3b,gradoderecomendaciónC).Losglucocorticoides sistémicos deben ser usados con precaución y a la dosis efectiva más baja(niveldeevidencia4,gradoderecomendaciónC).Estarecomendaciónnocambióconrespectoa la guía anterior.Dadoque nohay evidencia acumuladadesde laúltimaactualizaciónde laguía, se reitera que los glucocorticoides intraarticulares pueden tener un lugar en eltratamientodepacientesconAPs,enparticularenpacientesconmonoartritis/oligoartritis.(5)Lasinyeccionesdeglucocorticoidespuedentambiénserútilesendactilitis (inyeccionesenlavaina del tendón) y en la entesis, por ejemplo, en el codo o en la bursa retrocalcánea en laentesisdeAquiles. Elultrasonidopuedeayudaraguiarestasinyeccionessiesnecesario. Eltemor a la reactivación de la psoriasis por el uso de glucocorticoides en el entorno de lareumatologíanoestá justificadopor laevidencia,perosedebeevitar elusoa largoplazodeglucocorticoides sistémicos en función de los riesgos significativos de eventos adversos. Enparticular,elperfildeeventosadversosde laterapiaconglucocorticoidesa largoplazodebetenerse en cuenta al iniciar y especialmente continuar con los glucocorticoides orales. (13)(10).Kemal NAS et al 2018 (4) realizaron una RSL “Management of Psoriatic Arthritis: TurkishLeague Against Rheumatism (TLAR)”. Dentro de sus recomendaciones, mencionan que lasinyeccioneslocalesconglucocorticoidespodríanserconsideradascomopartedeltratamientoen pacientes que tengan artritis psoriásica con artritis periférica, dactilitis y entesis. Losglucocorticoidessistémicosdebenserutilizadosconprecauciónaladosismasbajaposible.Lasinyeccionesintraarticularesdeglucocorticoidessonefectivasparaeltratamientodelaartritispsoriásica(5).Losglucocorticoideslocalesosistémicospuedenteneralgunosefectosbenéficosenpacientescondactilitisyentesis(6)(7)(5).NohaydatosdeECASquehayaninvestigadoeluso sistémico de glucocorticoides en artritis psoriásica. Los glucocorticoides sistémicos sonampliamente utilizados a bajas dosis en pacientes con artritis psoriásica en las clínicas dereumatología. (11). El uso de glucocorticoides parecería ser útil al menos para algunospacientesconartritispsoriásica.(12).
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Efectos Indeseables ¿Quétansustancialessonlosefectosindeseablesquesepuedenanticipar?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
○Triviales○Pequeños○Moderados○Grandes○Varían○Nosesabe
KemalNASetal2018(4)realizaronunaRSL“ManagementofPsoriaticArthritis:TurkishLeagueAgainstRheumatism(TLAR)”.Dentrodesusrecomendaciones,mencionanquelosDermatólogosevitanelusosistémicodeglucocorticoidesdebidoasupotencialefectoadversosobrelaslesionesdérmicasdelapsoriasisyylarápidaexacerbacióndelaslesionesdérmicasluegodesuspenderlosglucocorticoides.(8)(9).Enunaevaluaciónretrospectivade104pacientes,el38%teníaantecedentedeusodeglucocorticoidessistémicosantesdeliniciodeunapsoriasispustularyalmenos1/3deestoscasosfueronprecipitadosporlasuspensióndelaterapiaconglucocorticoides.(8).Erupcionesdelaslesionesdelapieldespuésdesuspenderlosglucocorticoidesnohasidoconfirmadoconevidenciaenlaprácticareumatológica;sinembargo,suusoporlargosperiodosdeglucocorticoidessistémicosdeberíaserevitadoporsuspotencialeseventosadversos(10).LosglucocorticoideslocalesosistémicossonrecomendadosparalaartritispsoriásicaporEULARyGRAPPAabajasdosisyporcortosperiodosdetiempodemodoquesereduzcaelriesgodeeventosadversos.
Certeza en la Evidencia ¿Cuáleslacertezaenlaevidenciaglobalsobrelosefectosdelaopciónarecomendar?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES
ADICIONALES
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○ Muy baja○Baja○Moderada○Alta○Noseidentificaronestudios
Hayevidenciadebajacalidadquesoportaeltratamientodelargoplazoconglucocorticoidessistémicos.
Desenlace Importancia Relativa
Certeza de la evidencia (GRADE)
controldeenfermedad/remisión/bajaactividaddesíntomas
CRITICA⨁◯◯◯Muybaja
mejoríadeescalasdefuncionalidad
CRITICA⨁◯◯◯Muybaja
seguridad(eventosadversos) CRITICA⨁◯◯◯Muybaja
Sereconocequeeltratamientodecortoplazoconglucocorticoidescondisminuciónrápidadeladosispodríaserconsideradoenunlimitadonúmerodecircunstancias,incluyendobrotespoliarticularesdeartritisperiférica,brotesduranteelembarazo,oconcomitantementeenpresenciadebrotesdeenfermedadinflamatoriaintestinal
Valores de los pacientes ¿Hayvariaciónopocacertezasobrecómovaloranlaspersonas/lospacienteslosdesenlacesprincipales?
○Variabilidadoincertidumbreimportante○Posiblementehayvariabilidadoincertidumbreimportante○PosiblementeNohayvariabilidadoincertidumbreimportante○Nohayvariabilidadoincertidumbreimportante
EvidenciaIndirectaapartirdeunestudiocualitativoadelantadoporRobsonycols(15),entrepacientes de Estados Unidos, Canadá y el Reino Unido, el cual se basó en 50 entrevistas apacientesquerecibíanglucocorticoidesporenfermedadesreumatoideasdiferentesalaEspA.Se identificó que existen tres temas generales que reportan los pacientes respecto a estetratamiento:1.Losglucocorticoidessonefectivosenelmomentodeldiagnósticoydurantelarecaída, y la abstinencia puedepotenciarun broteo exacerbaciónde su enfermedad,. 2. Losglucocorticoides están asociados con importantes efectos emocionales, físicos y sociales(depresión, ansiedad, irritación, peso ganancia y cambio en la apariencia, diabetes mellitus,efectoenlafamiliayeltrabajo).3.Laspercepcionesdelospacientesdeequilibrarlosriesgosybeneficios de los glucocorticoides. Los pacientes identificaron los aspectos positivos deltratamiento con glucocorticoides; son de acción rápida y efectivas, pero expresaron supreocupaciónporlosefectosadversosylaincertidumbredelprocesodereduccióndedosis.
Estosresultadoshacenverlanecesidaddevalorarcuidadosamentelosregímenesconglucocorticoides,sinembaronoseidentificóinfromaciónadicionalanivellocalquepermitadocumentarlapercepciondelospacientesenColombiarespectoestostratamientos.
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Balance de los efectos
¿Elbalanceentrelosefectosdeseableseindeseablesfavorecelaopciónoelcomparador?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES
ADICIONALES
○Favorecealcomparador○Probablementefavorecealcomparador○Nofavorecealcomparadornialaopciónenevaluación○Probablementefavorecealaopción○Favorecelaintervención○Varia○No se sabe
LabajacalidaddelosestudiosacercadelaefectividaddeltratamientoconGCenlaEspAp,yelaltoriesgodesesgosnopermitenconcluirenfavoroencontradelaintervención.Sinembargo,laevidenciaindirectarespectoalperfildeseguridaddelusodecorticoideshacepensarquesonmayoreslosriesgosquelosbeneficios.
Recursos Requeridos y costos
Quetantoeselrequerimientoderecursos(costos)?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES
ADICIONALES
○Grandescostos○Costosmoderados○nosignificantescostosniahorros○Moderadosahorros○Grandesahorros○Varían○ No se sabe
Evidencia indirecta a partir de un estudio adelantado en pacientes con artritisreumatoidea,mostróque losefectosgastrointestinalesaumentanelcostodeatencióndelospacientesquerecibenGChasta2,5veces.Tambiénmostróque,antelapresenciadeeventosadversosserioscomoinfartodemiocardioyaccidentescerebrovasculares,el costo de atención por el uso de corticoides aumenta en forma considerable encomparaciónconnousarlos.
ElcostodelosGCesbajo,apesardequeenalgunoscasosserequierededosisaltasparalograrelcontroldelaenfermedad.Sinembargo,lacosto-efectividaddelaintervenciónconglucocorticoidesencomparaciónconnorecibirlosestádeterminadaporlafrecuenciadeeventosadversosserios,queaumentanloscostosdeatenciónenformaconsiderable.Porloquesedeberealizarun
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balanceentreelbeneficiodelaterapiaysuduración,conelfindereducirelimpactoenloscostosdeatenciónporeventosadversosgeneralmenterelacionadosconsuusoporlargotiempo.
Equidad
¿Laimplementacióndelaopción,tendráimpactoenlaequidad?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES
ADICIONALES
○Reduce○Probablementesereducelaequidad○Probablementenoimpactalaequidad○Probablementeincrementa○Incrementa○Varia○ No se sabe
Losestudiosencontradosnoevaluanelimpactodeestasintervencionesenlaequidadensalud.
Noseanticipaqueelusodeglucocorticoidesimpactenegativamentelaequidadensalud,dadasudisponibilidadentodoelpaísysuinclusióncomomedicamentosesencialesenlosplanesdecoberturaensalud.
Aceptabilidad
¿Eslaopciónaceptadaporlosdiferentesactoresinvolucradosensuimplementación?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES
ADICIONALES
○No○Probablementeno○Probablementesi○Si○Varia
Nohayestudiosquehayanevaluadolaaceptabilidaddelusoestasterapiaseneltratamientodepacientesconespondiloartritis.
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○ No se sabe
Factibilidad
¿EslaopciónfactibledeIMPLEMENTAR?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
No○Probablementeno○Probablementesi○Si○Varia○ No se sabe
Nohayestudiosquereportenevaluacióndelafactibilidaddeimplementarestasintervenciones.
Laopcionesfactibledeimplementar,sinembargoaljuzgarporlaevidenciaexistente,lautilizacióndeglucocorticoidesnotienesoportesólidoypareceríaquelosriesgossobrepasanlosbeneficios,sinembargo,lautilizaciónenalgunoscasospodríaserdeutilidadparalospacientes
ResumendeJuicios
JUICIOS
PROBLEMA NoProbablementeno
Probablementesi
Si
Varia Nosesabe
EFECTOS DESEABLES Triviales Pequeños Moderados Grandes
Varia Nosesabe
EFECTOS
INDESEABLES Grandes Moderados Pequeños Triviales
Varia
Nosesabe
CERTEZA EN LA
EVIDENCIA MuyBaja Baja Moderada Alta
Noincluyóestudios
VALORES DE
PACIENTES
Importanteincertidumbreo
Posiblemente
ImportanteProbablementeNoImportante
NoImportanteincertidumbreo
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39
JUICIOS
variabilidad incertidumbreovariabilidad
incertidumbreovariabilidad
variabilidad
BALANCE DE LOS
EFECTOS
Favoreceelcomparador
ProbablementeFavoreceelcomparador
NofavoreceNilaintervenciónnielcomparador
Probablementefavorecelaintervención
Favorecelaintervención
VariaNosesabe
RECURSOS REQUERIDOS
GrandescostosModeradoscostos
Costosyahorrosinsignificantes
Moderadosahorros
GrandesahorrosVaria Nosesabe
EQUIDAD ReducidaProbablementereducida
Probablementenoimpactada
Probablementeincrementada
IncrementadaVaria Nosesabe
ACCEPTABILIDAD NoProbablementeNo
ProbablementeSi
Si
Varia Nosesabe
FACTIBILIDAD NoProbablementeNo
ProbablementeSi
Si
Varia Nosesabe
TipodeRecomendación-Glucocorticoidessistémicos
Recomendación fuerte en
contra de la opción
Recomendacióncondicionalencontradelaopción
Recomendacióncondicionalafavordecualquieralaopción
osucomparador
Recomendacióncondicionalafavordelaopción
Recomendaciónfuerteafavordelaopción
X ○ ○ ○ ○
TipodeRecomendación-Glucocorticoideslocales
Recomendaciónfuerteencontradelaopción
Recomendacióncondicionalencontradelaopción
Recomendacióncondicionalafavordecualquieralaopción
osucomparador
Recomendación condicional a favor de la opción
Recomendaciónfuerteafavordelaopción
○ ○ ○ X ○
Conclusiones
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40
Recomendación
EnpacientesconEspApserecomiendanousarGlucocorticoidessistémicos.Recomendaciónfuerteencontradeltratamiento.Certezadelaevidenciamuybaja.
Justificación
Elpanelconsideraqueelbalancedelosefectosvaencontradesuuso,dadoslosconocidosefectosindeseablesdelusodecorticoidessistémicosylanoevidenciasobresusbeneficios.Adicionalmente,consideraaqueapesardelapocaevidencialosglucocorticoidesseutilizanconfrecuenciaenestospacientes,porloqueporloqueestarecomendación,permitereducirlavariabilidaddelenfoqueterapéuticoenEspAp,optimizaryracionalizarloscostosdeatención,acercarelmanejoyeldiagnósticoaestándaresdeóptimacalidad,logrardiagnósticosoportunosyremisionestempranasalreumatólogo.
Consideraciones por subgrupos
1. Elpanelconsideraqueenpacientesconartritispsoriásica,tratadosconglucocorticoidessistémicos,lasuspensióndelosmismospuedeocasionarunareactivacióndelaslesionesdérmicasdelapsoriasis.
2. EnpacientesconEspApquepresentanmonoartrtis/oligoartritis,dactilitisoentesitisserecomiendaenformacondicionallasinyeccioneslocalesconglucocorticoidescomocomplementoalaterapiasistémica
Consideraciones de implementación
Socializaciónydifusióndelaguíaporlosdiferentesentesdesaludygubernamentales.
Monitoreo y evaluación de cumplimiento
Adicionalmenteconsideralosefectosdeletéreosdelaingestadeglucocorticoidesporperiodosprolongadosdetiempoevidenciadosalolargodemuchosañosenvariosestudios.
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MonitoreoatravésdelregistrodemedicamentosenlaplataformaMIPRES
Prioridades de investigación futura
EvaluarlaefectividadyseguridaddelacombinacióndeDMARDssintéticosconvencionalescomparadoconlDMARDssintéticosconvencionalesenmonoterapia(conysinbajasdosisdeglucocorticoides)(6)Evaluarelriesgodeerupcionescutáneasrelacionadasconelusodeglucocorticoidessistémicosyenparticular,abajasdosis.Evaluarelbalanceriesgo/beneficiodelaterapiadelargaduraciónconglucocorticoides.EvaluarlaefectividadyseguridaddelusodeglucocorticoidesintramuscularesenAPs
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Pregunta2:APÉNDICE.RecomendacionesenGuíasdePrácticaClínica
GPC CANADIENSE (23)Management of Spondyloarthritis. Part I: Principles of theManagementofResearchConsortiumofCanadaTreatmentRecommendationsforthe2014UpdateoftheCanadianRheumatologyAssociation/Spondyloarthritis.
Recomendación 8: “Considere la inyección de glucocorticoides en el sitio de lainflamación, incluyendo las articulaciones sacroilíacas, articulaciones periféricas yentesis. Experimentos clínicos controlados con placebo de inyecciones articularesguiadas por Rx mostraron significante mejoría en el dolor con mínimos eventosadversos”. El Nivel de la evidencia para inyecciones intra-articulares en lassacroilíacasfueIylafuerzadelarecomendaciónA,paraotrasarticulacioneselniveldeevidenciafueIVylafuerzadelarecomendaciónD.
ASAS-EULAR (24) 2016update of theASAS-EULARmanagement recommendationsforaxialspondyloarthritis
Recomendación 7: “Las inyecciones de glucocorticoides dirigidas localmente al sitiodelainflamaciónpuedenserconsideradas”.
Esta recomendación combina, como en la versión previa, dosmodos de uso de losglucocorticoides: local y sistémico. La recomendación acercadel usode inyeccioneslocales no ha cambiado indicando que son una buena opción para tratar artritis yentesis,aunquefaltaevidenciadirecta.
USA (25)UpdateoftheAmericanCollegeofRheumatology/SpondylitisAssociationofAmerica/Spondyloarthritis.
Recomendación 67: “Se recomienda fuertemente en contra del tratamiento conglucocorticoidessistémicos(niveldeevidenciamuybajo)”
FRANCESA (26) 2018 update of French Society for Rheumatology (SFR)recommendationsabouttheeverydaymanagementofpatientswithspondyloarthritis.
Recomendación 9: “En la mayoría de los pacientes, la terapia sistémica conglucocorticoides no está justificada, particularmente para tratar manifestacionesaxiales.Las inyecciones localesdeglucocorticoidespuedenser consideradaspara eltratamientodelaartritisydelaentesis”.
Las inyecciones de glucocorticoides en las articulaciones periféricas afectadas,articulaciones sacroilíacas o en las entesis, proporcionan rápida mejoría de lossíntomasenpacientesquienestienenunnúmerolimitadodesitiosinvolucrados.
NICE 2017 (27)
Recomendación 1.4.12 Considere inyecciones locales de corticosteroides comomonoterapiaenmonoartritisnoprogresiva.
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25. Ward MM, Deodhar A, Gensler LS, Dubreuil M, Yu D, Khan MA, et al. 2019Update of the American College of Rheumatology/Spondylitis Association ofAmerica/Spondyloarthritis Research and TreatmentNetwork Recommendations fortheTreatmentofAnkylosingSpondylitisandNonradiographicAxialSpondyloarthritis.Arthritis Rheumatol [Internet]. 2019 Oct 22;71(10):1599–613. Available from:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/art.4104226. WendlingD,LukasC,PratiC,ClaudepierreP,GossecL,GoupilleP,etal.2018update of French Society for Rheumatology (SFR) recommendations about theeveryday management of patients with spondyloarthritis. Jt Bone Spine [Internet].2018 May;85(3):275–84. Available from:https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1297319X1830008327. Spondyloarthritis in Over 16s: Diagnosis and Management. Available from:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK553609/
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Pregunta3:¿EnpacientesadultosconEspondiloartritisPeriféricayfallaaDMARDsconvencionales,sedebeusarcomoprimeraopcióndeterapiabiológica un anti TNFαo un anti IL-17 o un anti IL12-23 o inhibidoresJAK, dada su efectividad en el control de la enfermedad y perfil deseguridad?
Población PacientesconespondiloartritisperiféricaquenotoleranohanfalladoaterapiaconDMARDsconvencionales
Intervención Anti-TNFa;anti-IL-17A;Anti12-23;inhibidorJAK*
Comparación Anti-TNFa;anti-IL-17A;Anti12-23;inhibidorJAK/placebo
Desenlaces
Controlenfermedad-Remisión/bajaactividaddesíntomas
Crítico
Controlenfermedad-Mejoríaenescalasdefuncionalidad
Crítico
Controlenfermedad-progresiónradiográfica
Crítico
calidaddevida Crítico
Perfildeseguridad:Eventosadversos Crítico
Antecedentes
Laespondiloartritisperiférica(EspAp)esuntérminoquehacereferencialapresenciade síntomas y hallazgos de espondiloartritis que son principal o únicamenteperiféricos,enlugardeaxiales.LospacientesconEspAppuedentambiéncursarconsíntomasaxiales,comoeldolorlumbar,peroestosnosonpredominantes. La EspApincluyealasartritis,entesitisydactilitis,quesuelenasociarseaotrasenfermedadesreumáticas, y de acuerdo a la afección predominante y su asociación con síntomasextraarticulares, se clasifican en diferentes grupos: artritis psoriásica (APs),espondiloartritisasociadaaenfermedadintestinalinflamatoria(EII),artritisreactiva,ypacientesconcaracterísticasdeEspApquenoseasocianalascaracterísticasdelosgruposmencionados.
Portratarsedeungrupodeenfermedadescuyaafecciónarticulareslainflamación,elusode antiinflamatoriosnoesteroideos (AINES) es laprimera líneade tratamiento.Sinembargo,unporcentajevariabledepacientesnoalcanzanmejoríadesussíntomasconestosmedicamentos,odebidoatoxicidaddebensuspenderlos.Enestasituación,usualmentesehaindicadoelusodemedicamentosantirreumáticosmodificadoresdeenfermedad convencionales (cDMARDs, de sus siglas en inglés). Estos incluyen
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principalmente, aunque no únicamente, al leflunomide, la sulfasalazina y elmetotrexate.Laeleccióndelfármacosueledependerdelascaracterísticasasociadasala EspAp, debido a que la mayoría tienen una efectividad similar para reducir laenfermedad articular. Así, la sulfasalazina se indica para pacientes con EII ocaracterísticassimilaresaEII,por laefectividaddeestemedicamentoenestegrupode enfermedades intestinales; y elmetotrexate se indica para pacientes con EspApasociadaapsoriasis,enfermedadsobrelaquelasulfasalazinanoesefectiva.
Noobstante,ungrupodepacientestambiénpresentaránfallaterapéuticaotoxicidadcon estos cDMARDs, situación en la que han sido útiles los medicamentosantirreumáticosmodificadoresdeenfermedadbiológicos(bDMARDs).Estosincluyendiferentesfármacosqueseagrupandeacuerdoasumecanismodeacción,eincluyeninhibidoresTNFalfa(iTNFa),inhibidoresJAK(iJAK),antagonistasdelaIL-17A(anti-IL17A), antagonistas de la IL-23 (anti-IL23) e inhibidores de la fosfodiesterasa CD4(iPDE4).
Es pertinentemencionar que uno de los tipos de EspAp, la artritis reactiva, por sunaturaleza autolimitada en lamayoría de los pacientes, usualmente no requiere detratamientoconmedicamentosbiológicos.
Para el tratamiento de la artritis psoriásica, el tipo más común de EspAp, seencuentran aprobados por la FDA y EMA: etanercept, infliximab, adalimumab,golimumab,certolizumabpegol,secukinumab,ixekizumab,ustekinumab,abatacept,ytofacitinib. Estos últimos dos no hacen parte de los grupos mencionados en lapreguntade interés, sin embargo, sonevaluadosen los estudiosque sepresentan acontinuaciónyseincluyenenestarevisión.
Evidencia
Noseidentificaronestudiosquehicierancomparacionesdirectasdelascuatroclasesdemedicamentosdeinterés.Sonpocoslosestudiosquehancomparadomoléculasdeuna o dos de estas clases entre sí de forma directa. No obstante, debido al granvolumen de estudios comparados con placebo, y la presencia de ciertascomparacionesdirectasen la literatura, sehandesarrollado estudiosquecomparanindirectamente estos medicamentos mediante metaanálisis en red (1–7). Ante elrefinamiento de esta metodología y con la posibilidad de verificar la consistenciaentrelosdistintosestudiosdeestetipoqueseencuentranpublicados,losresultadosdelosmetaanálisisenredidentificadosconstituyenlaprincipalfuentedeinformaciónparaestasíntesisdeevidenciaentornoaefectividad.
Laartritispsoriásicaesel tipodeEspApmásfrecuentey lamayoríade losestudiosclínicos,enlosquesebasóelpresenteresumen,incluyenestasubpoblacióndeEspApexclusivamente.
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Comparaciones indirectas
Control de la enfermedad
El estudio de comparaciones indirectas más reciente corresponde una revisiónsistemáticaconmetaanálisisenredquecomparólaefectividaddevariosbDMARDsdediferentesclasesparaelmanejodelaartritispsoriásica(7).Estarevisiónsintetizó50estudios, y logró incluir 25 en el análisismencionado. Losmedicamentos evaluadosfueron anti-IL17A (secukinumab e ixekizumab), anti-IL12-23 (ustekinumab), iTNFa(adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab, infliximab), inhibidor JAK(tofacitinib),PDE4(apremilast),yuninhibidordeactivacióndecélulasT(abatacept).Justamente este último medicamento, fue el único que no se consideró superior aplaceboenlosanálisissobreelefectodelosmedicamentosalevaluarsuefectosobrelasescalasACRyPASI.Esteestudiotambiéncomparólosdiferentesmedicamentosenla frecuenciade lograrunarespuestadeacuerdoa laescalaPsARC.En lastablasdeefectosdeseablesenelmarcodeevidenciaadecisiones(vermásadelante),sepuedenobservar los medicamentos evaluados, ordenados de acuerdo a su efecto benéficobasado en los estimados puntuales del metaanálisis en red para la proporción depacientesquealcanzaronrespuestadeacuerdoaPsARCyencuantoalareducciónenpuntajeACR.Allísemuestralasuperioridaddegolimumabeinfliximab,seguidosdeetanercept, certolizumab, secukinumab, ixekizumab, adalimumab, tofacitinib,ustekinumabyapremilast.
Otrarevisiónsistemáticaconmetaanálisisen redpublicadaen2016reportaqueenpacientes conAPsqueno tuvieronunabuena respuestaono toleraron tratamientoconcDMARDsoAINES,existemayorprobabilidaddelograrunarespuestaACR20conel secukinumab e iTNFa como etanercept, infliximab, adalimumab y golimumab,comparado al tratamiento con apremilast, certolizumab y ustekinumab (6),consistente con los resultados mencionados anteriormente. Otras revisiones conmetaanálisisenredcompararonmenorcantidaddemedicamentos,inclusosealgunasque compararon dos moléculas únicamente (1–5). Los resultados de estascomparaciones indirectasselectivastambiénsonconsistentesconelmetaanálisisenredmásreciente(yelquemayornúmerodemedicamentosevaluó),yconloexpuestoenlastablasderesumenmásadelante.
Un metaanálisis en red adicional, evaluó los medicamentos bDMARDs de clasesdiferentesaiTNFaenpoblaciónsintratamientoprevioconbDMARDs(4).Esteincluyó8 estudios de secukinumab, ustekinumab, abatacept y apremilast, y reportó mayorproporción de respuesta ACR20 asociada a secukinumab (150mg y 300 mg) fuesignificativamentemayorqueparaapremilastyustekinumab;unefectoquenosevioenlapoblaciónyatratadacon,oconfallaa,iTNFa.Tambiénsereportaqueloscuatromedicamentossonmásefectivosqueplaceboparalograrmejoría,conlaexcepciónde
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abataceptendosisde3mg(dosisinusualyaquelamayoríadelosregímenesusan20-30 mg). Así mismo, respecto a la respuesta de acuerdo a PASI75, todos lostratamientos, menos abatacept (incluso en dosis habituales), fueron superiores aplacebo,unhallazgoconsistenteconloreportadoenunarevisiónsistemáticade2015(8).
Dosrevisionessistemáticasrecientes(2019y2020)queevaluaronlosmedicamentosbiológicos disponibles para el tratamiento de artritis psoriásica, también concluyenque todas lasmoléculasevaluadasparecenserefectivasparael tratamientode estaenfermedad(9,10).UnadeestasrevisionesademásincluyeinformacióndebDMARDsque actúan sobre IL-23-p19: guselkumab y rizankizumab. A partir de dosexperimentos clínicos, concluyequeguselkumabessuperioraplaceboenreducciónde síntomas de artritis, entesitis y dactilitis; y risankizumab mejora síntomas deartritis y manifestaciones cutáneas comparado con placebo, pero no se parece sersuperiorencuantoaentesitis,dactilitisyfuncionalidad(10).
Los estimados con mayor confianza y mejor calidad de la evidencia son para eldesenlacedemejoríamedidoporACR20.Losanti-IL-17A(secukinumab,ixekizumab),unanti-IL23p19(guselkumab),einhibidorJAK(tofacitinib,filgotinib),fueronefectivosparadisminuirsignosysíntomasdeenfermedadentodoslosdominiosevaluadosenpacientesconAPs(10).
LosiTNFainfliximab,golimumabyetanerceptfueronlosmedicamentosmásefectivosenlareduccióndesíntomasysignosarticulares(ACR,PsARC),aunquelasdiferenciascon moléculas de otras clases son pequeñas y muy pocas son estadísticamentesignificativas (7). Respecto al efecto sobre manifestaciones cutáneas (PASI),infliximab, ixekizumab, secukinumab y golimumab fueron los medicamentos quemostraronelmayorefectobenéfico(7).
De acuerdo con lo expuesto en esta sección, no hay evidencia que soporte el usopreferencialde iTNFasobreotrasclasesdebDMARDs, comoanti-IL-12/23o anti-IL17,comoprimeraopcióndetratamientoenartritispsoriásicaperiféricaluegodefallaconAINES/cDMARDs(9).ElanálisisdeACR,PsARCyPASIsebasaenunapoblaciónde pacientes sin tratamiento previo con bDMARDs, sin embargo, en un análisis desensibilidadhechoconunapoblaciónmixtadepacientesconysintratamientopreviocon bDMARDs, los resultados son similares. Por esto, la elección del medicamentoadecuado debe ser individual y considerar las preferencias del paciente, eventosadversos,disponibilidadycostos.
Calidad de vida relacionada con salud
Seidentificóunarevisiónsistemáticaconmetaanálisisenredyevaluacióneconómicaque evaluó los años de vida ajustados por calidad (QALY) incrementales, conhorizontes temporales de 10 y 40 años, asociados a diferentes medicamentos:
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adalimumab,golimumab,etanercepteinfliximab.EnambasevaluacionesestosiTNFase asociaron a un incremento enQALYs comparado con elmanejo convencional, loquereflejaelimpactopositivodeestosmedicamentossobrelacalidaddevidadelospacientesallargoplazo.
Paraapreciarelefectodelosdiferentesmedicamentossobrelacalidaddevidarelacionadaconsaludsepuedetomarenconsideraciónlosresultadosexpuestosenlaseccióndeefectividad,pueslasmedidasdeefectividadallíexpuestas(ACR,PASI,PsARC)sonescalasqueevalúandesenlacesimportantesparalospacientes,yquehablandemejoríaenlafuncionalidadarticular,enlareduccióndeldolorarticular,einclusoenlaresolucióndelesionescutáneas;aspectosquecomosemencionóafectanlacalidaddevidarelacionadaconsaludenlosafectados.
Eventos adversos serios y no serios
La redde eventos adversosdelmetaanálisis que evaluó todos losmedicamentosdeinterésincluyó22estudioscorrespondientesa16tratamientosdiferentes.Esteindicaque el número de eventos adversos serios fue bajo, esta baja frecuencia hizo lamedición imprecisa por basarse en pocos eventos observados; sin embargo, no seidentificó ningún tratamiento asociado a un incremento de EAS comparado conplacebo(7).
Estos resultados con consistentes con otros metaanálisis en red que reportan nohaberencontradodiferenciassignificativasenlaproporcióndepacientesconeventosadversosseriosal comparar indirectamentediferentesmedicamentosentresí,nienlascomparacionesconplacebo(3,9,10).
EnunmetaanálisisyamencionadodemedicamentosbDMARDsno-iTNFa(apremilast,abatacept, secukinumab y ustekinumab) (4), cualquier evento adverso ocurriómásfrecuentemente con apremilast 20 y 30 mg comparado con secukinumab y conplacebo, pero no se identificó diferencia entre los medicamentos bDMARDs, ni alcompararlos con placebo respecto a eventos adversos serios. Ustekinumab fue elúnicomedicamento que se asoció a un incremento significativo de retiros debido aeventosadversos.
Una revisión sistemática que informó la actualización de recomendaciones EULAR2019paraeltratamientodeEspApreportóquelaterapiaconbDMARDsseasociaconunmayor riesgo de infección comparado con otros tratamientos, algo que no se haidentificadoconcDMARDs.Sinembargo,esteriesgoesbajo(10).
Loseventosadversosno-seriosparecensermáscomunes,ypuedenllegaraaparecerentre49-57%acortoplazo,yentre83-93%alargoplazo.Loseventosadversosmásfrecuentemente reportados son infecciones, nasofaringitis y cefaleas (11). Paraanotar,elixekizumabpresentaunafrecuenciaestimadadel15.7%dereaccionesenel
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sitiodeinyección,unodeloseventosadversosmásfrecuentesparaestemedicamento(11).TampocoseidentificóunriesgoaumentadodemalignidadesasociadoaelusodbDMARDs,unapreocupaciónlatente(10,12).
Valoresypreferenciadepacientes
Nose identificaronestudiosespecíficossobre laspreferenciasdepacientes.Estassepueden abstraer a partir del efecto descrito de losmedicamentos y de los eventosadversos específicos para cada molécula. Como queja general para muchos de losmedicamentos se reportan solo inconformidades con la frecuencia y tipo deadministración(esquemasbisemanalesobimensuales,aplicadossubcutáneamente).
Consumoderecursosycostos
En un informe de evaluación que solo incluyó iTNFa, se reportó que este grupo demedicamentosteníaunaprobabilidaddesercosto-efectivodel97%conunumbraldepagode€60000(13).Otraevaluacióneconómicamásrecientequecomparó iTNFaconcluyó que etanercept se podía considerar la estrategia más costo efectiva enpacientes con APs y grados diversos de psoriasis concomitante, comparado coninfliximab, golimumabyadalimumab.Etanercept tuvounaprobabilidaddel70%desercostoefectivoconunumbraldepagode30000librasesterlinasporQALY(5).Una evaluación económica realizadaparaArgentina ypublicada en 2019, comparósecukinumab con ustekinumab, adalimumab, infliximab, etanercept, golimumab ycertolizumab,para el tratamientode artritispsoriásica enpacientes sin tratamientoprevio con bDMARDs (14). Esta reportó que, para un horizonte de toda la vida,secukinumabseasociaalmayor aumentodeQALYs (7.18, superado levemente solopor infliximab con 7.31) al menor costo en pacientes con APs sin psoriasisconcomitante (mientrasque infliximab tienecostosasociadoscercanosaldoblequelos de secukinumab). En pacientes con psoriasis moderada a severa concomitante,secukinumab presentó el mayor número de QALYs asociados también a costossimilaresomenoresquelasdemásintervenciones,porloqueseconsideródominante(14).Una evaluación de costo-efectividad hecha en España y publicada en 2020, quecomparó a ixekizumab y secukinumab para el tratamiento de artirtis psoriásica,constituye la evidencia económica identificada más reciente (15). Esta reportadiferenciaspequeñasenlosQALYasociadosacadaintervenciónconunhorizontedetiempo a toda la vida, con una diferencia de 0.093QALYs, y diferencias anuales encostosde€2658afavordeixekizumab.
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Pregunta3:Marcodetrabajo–Delaevidenciaalasdecisiones PREGUNTA
POBLACION Población de espondiloartritis periférica.
INTERVENCIÓN anti -IL17A; anti IL-17; anti-IL12-23; inhibidores JAK
COMPARACIÓN anti -IL17A; anti IL-17; anti-IL12-23; inhibidores JAK
DESENLACESPRINCIPALES
Efectividad- Respuesta terapéutica
Perfil de seguridad – Eventos adversos
ÁMBITO Ambulatorio
PERSPECTIVA Recomendación de GPC en el contexto de espondiloartritis
CONFLICTODEINTERÉS:
No hay ninguna declaración de conflictos de interés
Evaluación
ProblemaEselproblemaunaprioridad?
JUICIO EVIDENCIADELAINVESTIGACION CONSIDERACIONESADICIONALES
○No○ProbablementeNo○ProbablementeSi○Si○Esvariable○Noseconoce
Laespondiloartritisperiféricaafectacrónicamentevariasarticulacionesdelasextremidades,siendoprincipalmenteafectadaslasrodillas,ylasarticulacionesenpiesymanos.Estaafeccióngeneradolor,quelimitafuncionalmente,puedecausardeformidadydeterioraasílacalidaddevida.LosAINESsonlaprimeralíneadetratamiento,seguidosdelosDMARDsconvencionales.Enlospacientesquelaenfermedadcontinúaactivaapesardemanejo,oquenotoleranestosmedicamentos,surgeladudaacercadelgrupofarmacológicoadecuadoparaemplearcomosiguienteopcióndetratamiento.LosinhibidoresdeTNFasonlaclaseconmásañosenelmercadoyhantenidounefectosatisfactorio.Medicamentosmásrecientesdeotrosgrupos,comolosantagonistas
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53
deIL-17A,puedenpreferirseporsuefectosobrecondicionesconcomitantes,comoocurreconlapsoriasisenpacientesconartritispsoriásica.
Efectos deseables (beneficios de la opción a recomendar)
¿Quétansustancialessonlosefectosdeseablesdelaopción?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
○Triviales○Pequeños○Moderados○Grandes○Varían○Nosesabe
1.DMARDsbiológicosysintéticoscomparadosconplaceboeneltratamientodeartritispsoriásica:RespuestaPsARCapartirdemetaanálisisenredMedicamento:
Efectorelativo
IC95% Certezadelaevidencia
Ranking
Golimumab50mg 10.15 5.74;18.95 Moderada 1 (1-2)
Infliximab5mg/kgc/8sem
9.75 5.87;17.16 Moderada 2 (1-2)
Etanercept25mgBIW/50QIW
7.54 4.40;13.4 Moderada 3 (3-3)
Certolizumab(todaslasdosis)
3.70 2.39;5.60 Moderada 4 (4-5)
Secukinumab150mgc/4sem
3.55 1.94;6.67 Alta 5 (4-6)
Ixekizumab80mgc/2sem
3.22 1.93;5.42 Moderada 6 (6-7)
Adalimumab40mgc/2sem
3.03 2.24;4.04 Baja 7 (5-9)
Secukinumab300mgc/4sem
2.64 1.46;4.74 Moderada 8 (7-9)
Ixekizumab80mgc/4sem
2.49 1.55;4.09 Moderada 9 (8-9)
Apremilast30mg 1.92 1.38;2.59 Moderada 10 (10-11)
Elrankingasignadoalasintervencionespuedeexagerardiferenciaspequeñasenelbeneficiodelasmismas.Estosrankingsdebenconsiderarsejuntoconlasmedidasabsolutasyrelativasdeasociación.EsdeanotarqueApremilast no está comercializado en el país. .
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54
Tofacitinib5mgBID 1.61 1.00;2.64 Moderada 11 (10-11)
Efectos deseables (beneficios de la opción a recomendar)
¿Quétansustancialessonlosefectosdeseablesdelaopción?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
○Triviales
○Pequeños○Moderados○Grandes
○Varían○Nosesabe
2.DMARDsbiológicosysintéticoscomparadosconplaceboeneltratamientodeartritispsoriásica:
reducciónenpuntajeACRapartirdemetaanálisisenred
Medicamento: Diferencia IC95% Certezadelaevidencia
Ranking
Infliximab5mg/kgc/8sem -1.509 -1.823;-1.196 Moderada 1 (1-1)
Golimumab50mg -1.417 -1.796;-1.038 Moderada 2 (2-2)
Etanercept25mgBIW/50QIW -1.337 -1.651;-1.011 Moderada 3 (3-3)
Ixekizumab80mgc/2sem -1.014 -1.288;-0.739 Moderada 4 (4-6)
Secukinumab300mgc/4sem -0.938 -1.095;-0.768 Moderada 5 (5-7)
Adalimumab40mgc/2sem -0.929 -1.099;0.773 Baja 6 (4-6)
Ixekizumab80mgc/4sem -0.91 -1.197;-0.635 Moderada 7 (5-8)
Certolizumab(todaslasdosis) -0.788 -1.062;-0.500 Moderada 8 (8-9)
Secukinumab150mgc/4sem -0.78 -0.937;-0.636 Alta 9 (7-11)
Tofacitinib5mgBID -0.717 -1.004;-0.442 Moderada 10 (10-10)
Ustekinumab45mg -0.561 -0.809;-0.338 Alta 11 (11-12)
Ustekinumab90mg -0.549 -0.771;-0.326 Alta 12 (12-13)
Apremilast30mg -0.538 -0.695;-0.368 Moderada 13 (11-14)
Abatacept125mg -0.275 -0.680;0.104 Moderada 14 (15-15)
Elrankingasignadoalasintervencionespuede
exagerardiferenciaspequeñasenelbeneficiodelasmismas.Estos
rankingsdebenconsiderarsejuntoconlasmedidasabsolutasy
relativasdeasociación.EsdeanotarqueApremilast no está comercializado en el país.
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55
Abatacept10mg -0.496 -1.045;0.066 Baja 15 (9-15)
Efectos Indeseables ¿Quétansustancialessonlosefectosindeseablesquesepuedenanticipar?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES
ADICIONALES
○Triviales○Pequeños○Moderados○Grandes○Varían○Nosesabe
1. DMARDsbiológicosysintéticoscomparadosconplaceboeneltratamientodeartritispsoriásica:frecuenciadeeventosadversosseriosapartirdemetaanálisisparacadamedicamento:
Medicamento:Númerodeparticipantes
Efectorelativo(IC95%)
Riesgoabsolutoconplacebo
Diferenciaconlaintervención
Calidaddelaevidencia
Adalimumab40mgc/otrasem
313(1ECA)RR1.50(0.49a4.63)
31por1.000
15máspor1.000(16menosa112más)
MuyBaja
Etanercept25mg2xsem
205(1ECA)RR1.03(0.26a4.01
38por1.000
1máspor1.000(28menosa116más)
Baja
Golimumab50mgc/4sem
259(1ECA)RR0.33(0.09a1.25)
62por1.000
42menospor1.000(56menosa15más)
Baja
Golimumab100mgc/4sem
259(1ECA)RR0.44(0.13a1.47)
62por1.000
35menospor1.000(54menosa29más)
Baja
Ceralizumab400mg
271(1ECA)RR2.18(0.85a5.57)
44por1.000
52máspor1.000(7menosa202más)
Baja
Ceralizumab200mg
274(1ECA)RR1.31(0.47a3.69)
44por1.000
14máspor1.000(23menosa119más)
Baja
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56
Infliximab5mg/kgc/8sem
103(1ECA)RR0.98(0.06a15.26)
20por1.000
0menospor1.000(18menosa280más)
MuyBaja
Ixekizumab80mgc/4sem
453(2ECAs)RR1.43(0.36a5.69
27por1.000
12máspor1.000(17menosa126más)
Baja
Ixekizumab80mgc/2sem
449(2ECAs)RR1.80(0.68a4.79)
27por1.000
21máspor1.000(9menosa102más)
Baja
Secukinumab150mg
602(2ECAs)RR0.84(0.37a1.91)
40por1.000
6menospor1.000(25menosa36más)
Moderada
Secukinumab300mg
198(1ECA)RR2.45(0.49a12.33)
20por1.000
30máspor1.000(10menosa231más)
Baja
CreadoapartirdetablasSoFindividualesparacadamedicamentodisponiblescomomaterialsuplementariodeDressler2019(9).
Certeza en la Evidencia
¿Cuáleslacertezaenlaevidenciaglobalsobrelosefectosdelaopciónarecomendar?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
○Muybaja
○Baja○Moderada○Alta
○Noseidentificaronestudios
Desenlace Importancia Relativa
Certeza de la evidencia (GRADE)
controldeenfermedad-RespuestaPsARC CRITICA ⨁⨁⨁◯Moderada
controldeenfermedad-reducciónenpuntajeACR CRITICA ⨁⨁⨁◯Moderada
seguridad(eventosadversos) CRITICA⨁⨁◯◯Baja
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57
Valores de los pacientes
¿Hayvariaciónopocacertezasobrecómovaloranlaspersonas/lospacienteslosdesenlacesprincipales?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
○Variabilidadoincertidumbreimportante
○Posiblementehayvariabilidado
incertidumbreimportante○PosiblementeNohayvariabilidado
incertidumbreimportante○Nohayvariabilidadoincertidumbreimportante
Haysuficienteevidenciasobrelamejoríaenescalasdefuncionalidad,movilidad,dolorybienestar
general(desenlacesreportadosporpacientes)asociadaalusodeiTNFa,anti-IL17A,anti-IL12-23,inhibidorJAKeiPDE4enEspAp.Asimismo,labajafrecuenciadeeventosadversoshacequesea
inusuallasuspensióndelosmismos.
EsdeanotarqueApremilast no está comercializado en el país. .
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58
Balance de los efectos
¿Elbalanceentrelosefectosdeseableseindeseablesfavorecelaopciónoelcomparador?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
○Favorecealcomparador○Probablementefavorece
alcomparador○Nofavorecealcomparadornialaopción
enevaluación○Probablementefavorecealaopción
○Favorecealaintervención○Varia○Nosesabe
Elbalancedelosefectosdeseableseindeseablesapartirdelaevidenciaevaluadafavoreceelusodelaintervención.
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59
Recursos necesarios
¿Quétangrandessonlosgastosmonetariosnecesarios?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
○Grandescostos○Costos
moderados○nosignificantes
costosniahorros○Moderadosahorros
○Grandesahorros○Varían
○Nosesabe
Evidencia indirecta, de otras jurisdicciones muestra que para un horizonte de toda la vida, elsecukinumabseasociaalmayoraumentodeQALYs(7.18,superadolevementesoloporinfliximab
con 7.31) al menor costo en pacientes con APs sin psoriasis concomitante (mientras queinfliximab tiene costos asociados cercanos al doble que los de secukinumab). En pacientes conpsoriasismoderada a severa concomitante, secukinumab presentó elmayor número de QALYs
asociados también a costos similares o menores que las demás intervenciones, por lo que seconsideródominante.Una evaluación de costo-efectividad hecha en España y publicada en 2020, que comparó a
ixekizumab y secukinumab para el tratamiento de artirtis psoriásica, constituye la evidenciaeconómicaidentificadamásreciente.EstareportadiferenciaspequeñasenlosQALYasociadosacadaintervenciónconunhorizontedetiempoatodalavida,conunadiferenciade0.093QALYs,y
diferenciasanualesencostosde€2658afavordeixekizumab.
Seidentificóquesecukinumabesdominantefrentealamayoríadelosmedicamentosaquíevaluadosconlosquesehacomparadoencuandoasuprobabilidaddesercostoefectivofrenteadiferentesumbralesdevoluntaddepago,enpaíseseuropeosyunodeAméricaLatina.EsdeanotarqueApremilast no está comercializado en el país.
Equidad
¿Laimplementacióndelaopción,tendráimpactoenlaequidad?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
○Reduce
○Probablementesereducelaequidad○Probablemente
noimpactalaequidad
Noseencontraronestudiosquediscutieranefectossobrelaequidadentornoalmanejode
pacientesconespondiloartritisperiférica.
Seconsideraquedadoelcostode
losmedicamentosiTNFa,anti-IL17A,anti-IL12-23,inhibidorJAKeiPDE4ysubajacoberturaa
travésdelasEPSesposiblequerecomendarsuusoaumentelas
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60
○Probablemente
incrementa○Incrementa○Varia
○Nosesabe
brechasdeinequidadenelacceso
lasalud.
ElApremilast al no está comercializado en el país.
Aceptabilidad
¿Eslaopciónaceptadaporlosdiferentesactoresinvolucradosensuimplementación?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
○No○Probablementeno
○Probablementesi○Si○Varia
○Nosesabe
Laaceptabilidaddelasdiferentesclasesdemedicamentosevaluadosesaltadebidoasuefectosatisfactoriosobrecontroldelaenfermedadybajafrecuenciadeeventosadversos.Tantolospacientescomolosexpertosclínicosexpresansatisfaccióndecontarconnuevas
alternativasdadosumecanismodeaccióndiferenteysuefectosobrelapsoriasisuotrasmanifestacionesextraarticularesconcomitantes,queofrecenmásopcionesparalograrelmanejoadecuadodepacientesindividuales.
Factibilidad
¿EslaopciónfactibledeIMPLEMENTAR?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES
ADICIONALES
No○Probablemente
no○Probablementesi○Si
Noseencontraronestudiosdefactibilidaddepacientesenespondiloartritisperiféricaconrelaciónalaimplementacióndeestosmedicamentos(másalládeloscostos).
Seconsiderafactibledeserimplementadadadala
disponibilidaddelosmedicamentosenelpaísyquecuentanconregistrode
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61
○Varia
○Nosesabe
comercialización.
ResumendeJuicios
JUICIOS
PROBLEMA NoProbablementeno
Probablementesi Si
Varia Nosesabe
EFECTOS DESEABLES Triviales Pequeños Moderados Grandes
Varia Nosesabe
EFECTOS
INDESEABLES Grandes Moderados Pequeños Triviales
Varia
Nosesabe
CERTEZA EN LA
EVIDENCIA MuyBaja Baja Moderada Alta
Noincluyóestudios
VALORES DE
PACIENTES
Importanteincertidumbreovariabilidad
Posiblemente
Importanteincertidumbreovariabilidad
ProbablementeNoImportanteincertidumbreovariabilidad
NoImportanteincertidumbreovariabilidad
BALANCE DE LOS
EFECTOS
Favoreceelcomparador
ProbablementeFavoreceelcomparador
NofavoreceNilaintervenciónnielcomparador
Probablementefavorecelaintervención
Favorecelaintervención
VariaNosesabe
RECURSOS REQUERIDOS
GrandescostosModeradoscostos
Costosyahorrosinsignificantes
Moderadosahorros
GrandesahorrosVaria Nosesabe
EQUIDAD ReducidaProbablementereducida
Probablementenoimpactada
Probablementeincrementada
IncrementadaVaria Nosesabe
ACCEPTABILIDAD NoProbablementeNo
ProbablementeSi
Si
Varia Nosesabe
FACTIBILIDAD NoProbablementeNo
ProbablementeSi
Si
Varia Nosesabe
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62
TipodeRecomendación
Recomendaciónfuerteencontradelaopción
Recomendacióncondicionalencontradelaopción
Recomendacióncondicionalafavordecualquieralaopción
osucomparador
Recomendacióncondicionalafavordelaopción
Recomendación fuerte a
favor de la opción
○ ○ ○ ○ X
Conclusiones
Recomendación
EnpacientesconEspApquepresentanfallaterapéuticaointoleranciaacDMARDsserecomiendaeliniciodeterapiaconunantiTNFαounanti-IL17A.Recomendaciónfuerteafavordelaintervención.Certezadelaevidenciamoderada
Justificación
Laevidenciasobreelbeneficiodelasdiferentesclasesdemedicamentosevaluadosesvariable,peroensumayoríaesdecalidadmoderada.Laevidenciasobreseguridadesusualmentedecalidadbaja,debidoalabajafrecuenciadeeventosobservadosqueobligaacalificarnegativamentelaevidenciadebidoaimprecisión.Loscostosydemásconsideracionesentornoalasintervencionestambiénfavorecenestarecomendación.
Consideraciones por subgrupos
1. Enpacientesconartritispsoriásicaycompromisocutáneoconsiderable,quepresentanfallaterapéuticaointoleranciaacDMARDsserecomiendaeliniciodeterapiaconagentequetengamayorefectosobreestasmanifestacionescomoixekizumabysecukinumab(16-17).Recomendaciónafavordelaintervención.Certezadelaevidenciamoderada.
2. EnpacientesconartritispsoriásicaquepresentanfallaterapéuticaointoleranciaacDMARDs,serecomiendaeliniciodeterapiaconiTNFαounanti-IL17AounantiIL12-23ouniPDE4ouninhibidorJAK(tofacitinib).Recomendaciónfuerteafavordelaintervención.Certezadelaevidenciamoderada.
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63
Consideraciones de implementación
Seidentificóquesecukinumabesdominantefrentealamayoríadelosmedicamentosaquíevaluadosconlosquesehacomparadoencuandoasu
probabilidaddesercostoefectivofrenteadiferentesumbralesdevoluntaddepago,enpaíseseuropeosyunodeAméricaLatina.Enlaevaluacióneconómicaidentificadaquecomparaixekizumabysecukinumab,elprimeropareceserequiparableeinclusoseasocióamenorescostosymásQALYs.Estaevidenciasugierequeestosanti-IL17Asondominantesensuprobabilidaddecostoefectividadcomparadoconotrosmedicamentosdelas
diferentesclasesevaluadas.
Monitoreo y evaluación de cumplimiento
ParatodaslasclasesdemedicamentosbDMARDsdebecumplirseconseguimientodelospacientesyevaluaciónderespuesta,quedesermenora20%luegodeunperiododetratamientoadecuadodebellevarasuspensióndelmedicamentoeiniciodetratamientoconotramoléculadeotraclase,considerandocaracterísticasindividualesdelospacientes.
Prioridades de investigación futura
SedebenconducirexperimentosclínicosaleatorizadosquecomparenenparaleloelefectodemedicamentosdelasclasesInhibidoresTNFa;antiIL-17A;
anti-IL12-23;inhibidoresJAK;iPDE4,paracontarconevidenciadirectaqueanteeladvenimientodemoléculasnuevaspermitainformaradecuadamentemetaanálisisenredquepermitanidentificarlamejoropcióneltratamiento.Esnecesarioconducirestudioseconómicosquecomparenlasalternativasmásefectivasysegurasparaidentificarlosmedicamentosconmejoresbalancesdebeneficiosycostosenelcontextonacional.
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PREGUNTA3:Tablasderesumendehallazgos
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Pregunta4.¿EnpacientesadultosconEspondiloartritisPeriféricayfallaaprimera línea con DMARDs Biológicos, cuál DMARD Biológico se debeusarcomosiguienteopciónde tratamiento, considerandosuefectividadenelcontroldelaenfermedadyperfildeseguridad?
Población PacientesconespondiloartritisperiféricaquehanfalladoaltratamientodeprimeralíneaconDMARDbiológicos
Intervención SegundalíneadetratamientoconAntiTNF,antiIL-17,Anti12-23,inhibidoresJAKanti
Comparación SegundalíneadetratamientoconAntiTNF,antiIL-17,Anti12-23,inhibidoresJAK
Desenlaces
Controlenfermedad-Remisión/bajaactividaddesíntomas
Crítico
Controlenfermedad-Mejoríaenescalasdefuncionalidad
Crítico
Controlenfermedad-progresiónradiográfica
Crítico
calidaddevida Crítico
Perfildeseguridad:Eventosadversos Crítico
Antecedentes
La espondiloartritis (EspA) es una enfermedad sistémica con múltiplespresentaciones (1) que abarca la inflamación del esqueleto axial (EspAax), y/osíntomasextraarticularescomopsoriasis,uveítisoinflamaciónenfermedadintestinal(EII) y también manifestaciones articulares periféricas (2). La espondiloartritisperiférica (EspAp) se presenta principalmente con artritis, entesitis o dactilitisperiférica, sin compromisodel esqueleto axial (3), sudiagnósticopuedeser retadorparticularmente en la ausencia de manifestaciones extraarticulares como uveítis,psoriasisoenfermedadinflamatoriaintestinal(2).Laevaluacióndelaactividaddelaenfermedad debe incluir la evaluación objetiva de la presencia de inflamaciónparticularmenteentesitis(4).
Las presentaciones clínicas típicas de afectación articular en la EspAp son artritisinflamatoria asimétrica, mono articular u oligoarticular (menos de cincoarticulaciones)queinvolucra lasextremidadesinferioresconmásfrecuenciaque lassuperiores;dentrode las formasdeEspApseencuentra lamás frecuente, la artritispsoriásica(APs),tambiénseencuentranlaartritisreactivaylaEspApindiferenciada(2).
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En cuanto al tratamiento no existen recomendaciones estandarizadas para eltratamientodelaEspApengeneral,sinembargolaligaeuropeacontraelreumatismoEULAR (por sus siglas en inglés) ha emitido recomendaciones específicas para eltratamientodeAPs(4).
Dadalaheterogeneidaddeestapatologíaeltratamientonosepuedeagruparyaquedifieren en términos de pronóstico y resultado. En el caso de la artritis psoriásica(APs) laguíade laEULARrealizó recomendaciones encuantoa lasmanifestacionesperiféricas; el tratamiento de primera línea recomendado son los analgésicos noesteroideos (AINES)(5), los glucocorticoides también son administradosespecialmenteenbajasdosis(6).EncuantoalosDMARDsclásicos,estoshanmostradoser eficaces únicamente en elmanejo de la artritis y han seguido históricamente elpatrón de uso de la artritis reumatoidea, existe evidencia disponible parasulfasalazina,leflunomidaymetotrexateconmuestradealgunaefectividadenEspAp(7).
La decisión del tratamiento especialmente en los pacientes que presentan entesitisseveraodactilitisdebesertomadadeformaindividual,existeunconsensosobreelusodeterapiabiológicaconantiTNFposterioralafalladetratamientoconAINESyglucocorticoides como la terapia biológica de primera elección, también serecomienda elusodeotrosbDMARDS comoanti IL12/23o IL17 encasodeque laterapiaconantiTNFnoseaindicada(4).
Existeunaproporcióndepacientesquepresentan falla terapéutica apesarde estarrecibiendo terapia biológica indicada en las dosis indicadas. Aquí se revisa laevidencia sobre alternativas terapéuticas después del fallo de tratamiento conDMARDs biológicos de primera línea en el tratamiento de la espondiloartritisperiféricaconelfindegenerarunarecomendaciónsobresuusoenestaentidad.
Efectividad
Paraelcasodeespondiloartritisperiféricaengeneralnoseencontróevidenciaquerespondieraestapregunta.Esteprotocolosebasaenlaevidenciaencontradaparaelcasoespecíficodeartritispsoriásica.
CambioaunsegundoantiTNFenpacientesquehanfalladoaltratamientoconunantiTNF
Paraelefectodeestacomparaciónseidentificaronlossiguientesestudios:
ElestudiodeContietalpublicadoenel2007(8)de5añosdeduraciónesunestudioobservacional retrospectivoque incluyópacientes condiagnósticodeAPs según loscriteriosdeMollyWrightquehubieranrecibidoterapiaconanti-TNFconunmínimo
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de 6 meses de seguimiento, la elección del biológico fue basada solo enconsideracionesmédicaspor loqueseconsideróestospacientesrepresentabanunamuestradevidarealdepacientestratadosconantiTNF.LosmedicamentosrecibidosfueronInfliximab3–5mg/kgfueadministradoporvíaintravenosaenlassemanas0,2y 6 y luego cada 6 a 8 semanas; etanercept (25 mg dos veces a la semana) yadalimumab(40mgalternadosemanalmente)dadosdeformasubcutáneo.Detodoslos pacientes estudiados 15 presentaron APs y recibieron un anti-TNF previo. Seevaluólamejoríaclínicaconmásdel50%derepuestaconloscriteriosderespuestadeartritispsoriásica(PsARCporsussiglaseninglés).
UnestudioobservacionalretrospectivorealizadoporPaccouetalenelaño2011(9)que evaluó la respuesta terapéutica deun segundo o tercer antiTNFdespués de lafallaterapéuticaaunantiTNFpreviamente,esteestudiotuvounaduraciónde8años,incluyó pacientes con diagnóstico de espondiloartritis axial o periférica quecumplieran con los criterios diagnósticos establecidos según fuera el caso, lospacientes eran clasificados como EspAax o periférica dependiendo de cualesmanifestacionespredominaran.Losanti–TNFutilizadosfueroninfliximab(5mg/kgcada6semanas),adalimumab(40mgcada14días)yetanercept(25mgdosvecesalasemana 50 mg/semanal). En las formas periféricas el tratamiento fue consideradoefectivosi el pacientepresentabaunaopinión favorabledel expertoosipresentabaunamejoríaclínica>30%enelconteodearticulacionesinflamadasydolorosas.Lospacientes que suspendieron la terapia anti – TNF antes del tiempo de evaluaciónprogramada de 3 meses por efectos adversos se registraron los cambios en lasarticulacionesinflamadasydolorosas.Detodoelregistrodepacientesparaelprimeranálisis de cambio a un segundo anti TNF se incluyeron 99 pacientes, de estos 28recibieronunterceranti–TNF.Lasecuenciadetratamientomásfrecuentefuecambiodeetanerceptaadalimumab(31veces),seguidodeinfliximabaetanercept(25veces)y el cambio de etanercept a infliximab (22 veces). Las manifestaciones periféricaspredominantes se encontraron en 24 pacientes, información sobre articulacionesinflamadas y dolorosas solo estaba disponible para 11 pacientes, pero antes delcambiodeantiTNFsóloestabadisponiblepara6pacientes.
Control enfermedad por remisión/baja actividad de síntomas
EnelestudiodeConti (8)10pacientesAPscambiaronde infliximabaetanercept laproporción de respuesta posterior a 3meses del cambio aumentó del 10% a 70%.Siete pacientes cambiaron de etanercept a adalimumab la proporción derespondedorescambiódePsARC14.3%a57.1%.Lacalidadglobaldelaevidenciaesmuybajaporeltipodeestudiolaimprecisióndelosresultados.
EnelestudiodePaccou(9)paralasformasperiféricas83,3%20/24respondieronaltratamientobasadoenlaopinióndeexpertos.54,5%(6/11)vs83,3%(5/6)basados
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enlamejoríaclínicade>30%delconteodearticulacionesinflamadasydolorosas.Lamediana (RIQ)de conteode articulaciones inflamadas fuede 3 (1-6) inicialmente ydisminuyó a 0 (0-2) 3 meses posterior al cambio, no se presentó diferenciasestadísticamente significativas (P = 0,14). La mediana (RIQ) de articulacionesdolorosas fue de 7 (3-16) inicialmente y disminuyó a 2 (0-7) 3meses después delcambiodetratamiento,nosepresentódiferenciasestadísticamentesignificativas(P=0,24). La calidad global de la evidencia es muy baja por el tipo de estudio laimprecisióndelosresultados.
Eventos adversos serios y no serios
LosestudiosnoreportansobreEAS.
Cambioaunsegundobiológicodiferenteaanti–TNFposterioralafalladeunprimerbiológico.
SeidentificóunECArealizadoporRitchlinetalenelaño2014(10)queseencuentradentrodelgrupodeestudioPSUMMIT2conunaduraciónde52semanas,queincluyópacientesconAPsactiva(tenerartritispsoriásicaporloscriteriosdeCASPARy≥5/66articulacionesinflamadas,≥5/68articulacionesdolorosas,PCR≥6.0mg/Lmodificadaa≥3.0mg/Ldespuésdeliniciodelestudioehistoriadocumentadadeplacaactivadepsoriasis) durantemás de 6meses a pesar de terapia conDMARDS≥ 3meses, ≥ 4semanas de AINES y/o ≥ 8 semanas de etanercept, adalimumab, golimumab,certolizumab pegol o 14 semanas continuas de infliximab o menos tiempo si elpaciente presentó intolerancia a anti – TNF; del total de la muestra 180 pacientestuvieron tratamiento previo con anti TNF. Los pacientes se aleatorizaron a recibirustekinumab (UST) 45 mg, 90 mg o placebo en la semana 0, semana 4 y cada 12semanas posteriormente de una forma estratificada por lugar, peso y consumo demetotrexate.Semidióefectividadclínicapormediode loscriteriosderespuestadelColegio American de reumatología (ACR por sus siglas en inglés), DAS28-PCR y elíndice de severidad y área de psoriasis (PASI por sus siglas en inglés). Se midiófuncionalidadfísicaconelíndicedediscapacidadcuestionariodeevaluacióndesalud(HAQ-DIporsussiglaseninglés).
Control enfermedad por remisión/baja actividad de síntomas
ElestudiodeRitchlin(10)paraelgrupodeantiTNFprevioseobservóunamejoríaala semana24mejoría enARC20deUST42/118 (35,6%)vs 9/62 (14,5%)placebop<0,01.RR2,45(IC95%1,31;4,58).Lacalidaddelaevidenciafuealta.
Mejoría en escalas de funcionalidad
A la semana24 el cambiodepuntajeen laescaladeHAQ-DI fue de −0.13 (−0.38 a0.00)paraUSTvs0.00(−0,13a0,3)paraplacebop<0.05.Nosealcanzoladiferencia
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clínicamente significativa para esta escala que es de -0,3 puntos. La calidad de laevidenciafuealta.
Eventos adversos serios y no serios
En cuanto a eventos adversos agrupando todos los pacientes antes de la terapiadeescalonamientoalasemana16sepresentaron128/207(61,8%)enelgrupodeUSTvs57/104(54,8%)enelgrupoplacebo,RR1,13(IC95%0,9;1,41).Parainfeccionesseencontró56/207(27,1%)enelgrupoUSTvs25/104(24%)enelgrupoplacebo,RR1,13(IC95%0,65;1,97).
Valores y preferencia de pacientes
Lasbúsquedasexahustivasencaminadasaidentificarestudiossobreesteaspectonoidentificaronestudiosenlosquesehayamedidoovaloradolapreferenciadelospacientesanteelcambiodetratamientoaunasegundalínea.
Costos
Seidentificóunaevaluacióneconómicadecosto-efectividadrealizadaporelNationalInstitutute forClinicalExcellence(NICE)delReinoUnidoen2017(11)conel findedeterminar la costo-efectividad de Certolizumab pegol y secukinumab para artritispsoriásica posterior al tratamiento con DMARDS en pacientes con o sin terapiabiológicaprevia.LospacientesconterapiabiológicapreviarecibieronunantiTNFoUST.EsteanálisiseconómicofuecalificadocomodebuenacalidadsegúncriteriosdeevaluacióndeDrummond(anexoExcel).
Paralapoblacióndeinterésdelapreguntaactual(poblaciónquehasidotratadaconterapiabiológicapreviamente),el ICERparasecukinumabcomparadocon la terapiaconvencional fuede£36.013porQALY,enel análisiscompleto incremental,el ICERparaUSTvs terapia convencional fuede£21.684porQALY por loque se concluyóqueelsecukinumabycertolizumabnopodríaconsiderarserentableparalaspersonascon EA que han sido tratadas previamente con inhibidores de TNF-alfa o UST yDMARDS(11).
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Pregunta 4: Marco de trabajo –De la evidencia a las decisiones
PREGUNTA
POBLACION Pacientes con espondiloartritis periférica que han fallado al tratamiento de primera línea con DMARD
biológicos
INTERVENCIÓN Segunda línea (otro DMARD biológico) conAntiTNF,antiIL-17,Anti12-23,inhibidoresJAK
COMPARACIÓN Segunda línea (otro DMARD biológico) conAntiTNF,antiIL-17,Anti12-23,inhibidoresJAK
DESENLACES PRINCIPALES
Control de la enfermedad
Calidad de Vida
Seguridad-Perfil de eventos adversos
ÁMBITO Ambulatorio
PERSPECTIVA Recomendación de GPC en el contexto de espondiloartritis
CONFLICTO DE INTERÉS:
No hay ninguna declaración de conflictos de interés
Evaluación
Problema Eselproblemaunaprioridad?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
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○No
○ProbablementeNo○ProbablementeSi
○Si○Esvariable○Noseconoce
Laespondiloartritis(EspA)esunaenfermedadsistémicaconmúltiplespresentaciones(1)queabarca
lainflamacióndelesqueletoaxial(EspAax),y/osíntomasextraarticularescomopsoriasis,uveítisoinflamaciónenfermedadintestinal(EII)ytambiénmanifestacionesarticularesperiféricas(2).Laespondiloartritisperiférica(EspAp)sepresentaprincipalmenteconartritis,entesitisodactilitis
periférica,sincompromisodelesqueletoaxial(3),sudiagnósticopuedeserretadorparticularmenteenlaausenciademanifestacionesextraarticularescomouveítis,psoriasisoenfermedadinflamatoriaintestinal(2).Laevaluacióndelaactividaddelaenfermedaddebeincluirlaevaluaciónobjetivadela
presenciadeinflamaciónparticularmenteentesitis(4).Ladecisióndeltratamientoespecialmenteenlospacientesquepresentanentesitisseveraodactilitisdebesertomadadeformaindividual,existeunconsensosobreelusodeterapiabiológicaconantiTNF
posterioralafalladetratamientoconAINESyglucocorticoidescomolaterapiabiológicadeprimeraelección,tambiénserecomiendaelusodeotrosbDMARDScomoantiIL12/23oIL17encasodequelaterapiaconantiTNFnoseaindicada(4).
Existeunaproporcióndepacientesquepresentanfallaterapéuticaapesardeestarrecibiendoterapiabiológicaindicadaenlasdosisindicadas.Aquíserevisalaevidenciasobrealternativasterapéuticas
despuésdelfallodetratamientoconDMARDsbiológicosdeprimeralíneaeneltratamientodelaespondiloartritisperiféricaconelfindegenerarunarecomendaciónsobresuusoenestaentidad.
Efectos deseables (beneficios de la opción a recomendar) ¿Quétansustancialessonlosefectosdeseablesdelaopción?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
○Triviales
○Pequeños○Moderados○Grandes
○Varían
Cambio de un anti TNF a UST
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○Nosesabe
Desenlaces № de
participantes (estudios)
Certeza de la evidencia (GRADE)
Efecto relativo (95% CI)
Respuestaterapuetica-
ASAS20
1ECAs(180) Alta Riskratio2,45(1,31;4,58)
Efectos Indeseables ¿Quétansustancialessonlosefectosindeseablesquesepuedenanticipar?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
○Triviales○Pequeños○Moderados
○Grandes○Varían○Nosesabe
NohubodiferenciasentrelospacientesexpuestosalUSTadosdiferentesdosisvselplacebo.
Desenlaces № de participantes (estudios)
Certeza de la evidencia (GRADE)
Efecto relativo (95% CI)
Eventosadversos
1ECAs(411) Alta Riskratio1,13(IC95%0,9;1,41).
Certeza en la Evidencia ¿Cuáleslacertezaenlaevidenciaglobalsobrelosefectosdelaopciónarecomendar?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
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○Muybaja○Baja○Moderada○Alta○Noseidentificaronestudios
SoloseidentificóunestudioECAdebuenacalidadcomoevidenciaparcialmenteindirectayaqueevalúapacientesconartritispsoriásicayfallaterapéutica.
Desenlaces Importancia relativa
Certeza de la evidencia (GRADE)
Controlenfermedadporremisión/bajaactividaddesíntomasASAS20
CRITICAL⨁⨁⨁◯Moderada
Eventosadversos CRITICAL⨁⨁⨁⨁ALTA
noexisteunestudioúnicoqueevalúaefectividady/oefectividaddelasdiferentesterapiasenlospacientesconespondiloartritisperiféricas,losestudiossonmuyheterogéneosyelgrupodebiológicosdisponiblesesungrangrupoconpocaevidenciaenelcasodefallaterapéuticalacertezaenlaevidenciaesmoderadateniendoencuentaqueencuantoacambiodeunantiTNFaotroanti_TNFhayestudiosretrospectivosobservacionalesqueunenenconjuntoespondiloartritisaxialyperiféricayelgrupodepacientesalfinalesmuypocoparaespondiloartritisperiféricas.
Valores de los pacientes ¿Hayvariaciónopocacertezasobrecómovaloranlaspersonas/lospacienteslosdesenlacesprincipales?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
○Variabilidadoincertidumbreimportante○Posiblementehayvariabilidadoincertidumbreimportante
Noseencontróevidenciaquerespondaestapregunta
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○PosiblementeNohayvariabilidadoincertidumbreimportante○Nohayvariabilidadoincertidumbreimportante
Balance de los efectos ¿Elbalanceentrelosefectosdeseableseindeseablesfavorecelaopciónoelcomparador?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
○Favorecealcomparador○Probablementefavorecealcomparador○Nofavorecealcomparadornialaopciónenevaluación○Probablementefavorecealaopción○Favorecelaintervención○Varia○Nosesabe
Seconsideraqueelbalanceentrelosefectosdeseableseindeseablesfavoreceelusodelaintervención.
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Recursos requeridos Quétangrandeeselrequerimientoderecursos(costos)?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
○Grandescostos○Costosmoderados○nosignificantescostosniahorros○Moderadosahorros○Grandesahorros○Varían○Nosesabe
Seidentificóunaevaluacióneconómicadecosto-efectividadrealizadaporelNationalInstitututeforClinicalExcellence(NICE)delReinoUnidoen2017(11)conelfindedeterminar
lacosto-efectividaddeCertolizumabpegolysecukinumabparaartritispsoriásicaposterioraltratamientoconDMARDSenpacientesconosinterapiabiológicaprevia.LospacientesconterapiabiológicapreviarecibieronunantiTNFoUST.Esteanálisiseconómicofuecalificado
comodebuenacalidadsegúncriteriosdeevaluacióndeDrummond(anexoExcel).Paralapoblacióndeinterésdelapreguntaactual(poblaciónquehasidotratadaconterapiabiológicapreviamente),elICERparasecukinumabcomparadoconlaterapiaconvencionalfue
de£36.013porQALY,enelanálisiscompletoincremental,elICERparaUSTvsterapiaconvencionalfuede£21.684porQALYporloqueseconcluyóqueelsecukinumabycertolizumabnopodríaconsiderarserentableparalaspersonasconEAhansidotratadas
previamenteconinhibidoresdeTNF-alfaoUSTyDMARDS(11).
Equidad ¿Laimplementacióndelaopción,tendráimpactoenlaequidad?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
○Reduce○Probablementesereducelaequidad○Probablemente
Losestudiosevaluadosnorealizanunanalisisdeimpactodeestasterapiasenlasinequidades
ensalud.Seanticipaque,dadoelaltocosto
delosDMARDsbiologicosysufaltadedisponibilidadentodoslosserviciosdesaluddelpaís,la
recomendacióndesuusocomo
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noimpactalaequidad○Probablementeincrementa○Incrementa○Varia○Nosesabe
terapiadesegundalineapuede
aumentarlasbrechasdeinequidadensalud.
Aceptabilidad ¿Eslaopciónaceptadaporlosdiferentesactoresinvolucradosensuimplementación?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
○No○Probablementeno○Probablementesi○Si○Varia○Nosesabe
Noseidentificaronestudiosdeaceptabilidaddelosimplicadosenelciudadodelospacientesconespondiloartritisrespectoalusodeestosmedicamentos.
LaguíaEULARrecomiendaencasodequeunaterapiaconantiTNFfallecambiaraotroantiTNFoaotrasterapiasbiológicas.DadoqueotrassociedadescientíficasdereconocidoimpactocomoEULARlorecomiendan,esaltamenteprobablequelosclinicosydemáspersonasquecuidandeestospacientesenelpaíslosaceptencomoterapiadesegundalinea.
Factibilidad ¿EslaopciónfactibledeIMPLEMENTAR?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
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No○Probablementeno○Probablementesi○Si○Varia○Nosesabe
Noseencontraronestudiosdefactibilidad. Laopcionseconsiderafactibledeimplementardadladisponibilidaddeestosmedicamentosenelpaísysucoberturaenlosplanesactualesdesalud.
ResumendeJuicios
JUICIOS
PROBLEMA NoProbablementeno
Probablementesi
Si
Varia Nosesabe
EFECTOS DESEABLES
Triviales Pequeños Moderados Grandes
VariaNosesabe
EFECTOS INDESEABLES
Grandes Moderados Pequeños Triviales
VariaNosesabe
CERTEZA EN LA EVIDENCIA
MuyBaja Baja Moderada Alta
Noincluyóestudios
VALORES DE PACIENTES
Importanteincertidumbreovariabilidad
Posiblemente Importanteincertidumbreovariabilidad
ProbablementeNoImportanteincertidumbreovariabilidad
NoImportanteincertidumbreovariabilidad
BALANCE DE LOS EFECTOS
Favoreceelcomparador
ProbablementeFavoreceelcomparador
NofavoreceNilaintervenciónnielcomparador
Probablementefavorecelaintervención
Favorecelaintervención
Varia
Nosesabe
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JUICIOS
RECURSOS REQUERIDOS
GrandescostosModeradoscostos
Costosyahorrosinsignificantes
Moderadosahorros
GrandesahorrosVaria Nosesabe
EQUIDAD ReducidaProbablementereducida
Probablementenoimpactada
Probablementeincrementada
IncrementadaVaria Nosesabe
ACCEPTABILIDAD NoProbablementeNo
ProbablementeSi
Si
Varia Nosesabe
FACTIBILIDAD NoProbablementeNo
ProbablementeSi
Si
Varia Nosesabe
TipodeRecomendación
Recomendaciónfuerteencontradelaopción
Recomendacióncondicionalencontradelaopción
Recomendacióncondicionalafavordecualquieralaopción
osucomparador
Recomendación condicional a favor de la opción
Recomendaciónfuerteafavordelaopción
○ ○ ○ X ○
Conclusiones
Recomendación
EnpacientesadultosconEspondiloartritisPeriférica-artritispsoriásica-yfallaaprimeralíneaconDMARDsBiológicos(bDMARDs)sesugiereusarcomosiguienteopcióndetratamientootrobDMARD(yaseadelmismoodiferentemecanismodeacción)oauninhibidorJAKRecomendacióncondicionalafavordelaintervención.CertezaenlaevidenciaModerada
Justificación
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Elpanelconsideróque,apesardelbalancedeefectosfavorablehaciaeltratamientoconotrobDMARD,laevidenciaencontradasóloaplicaaartritispsoriásica,esvariable,nosecuentaevidenciasobretodaslasposiblescomparacionesyalgunasprovienendeanálisisdesubgruposconunnúmerobajodeparticipantes,aunqueentodosloscasoslosanálisisdeseguridaddelasterapiasevaluadassonadecuados.AdicionalmenteenlosestudiospivotalesdeustekinumabysecukinumabmuchospacientesfuerontratadospreviamenteconantiTNFcontasasderespuestaadecuada.
Consideraciones por subgrupos
Noseidentificancomonecesarias.Notadelpanel:Deacuerdo,conlaconclusión,seentiendequenohaydatosenelcasodeinhibidoresJAK,poresonoseincluyeronestudiosenestarevisión–sinembargosepodríaextenderlaconclusiónaestaclasedemedicamentos
Consideraciones de implementación
PUNTO DE BUENA PRACTICA:LadecisióndecambioodescontinuacióndelaterapiaconunprimerbDMARDdebeirdelamanodeunanálisisobjetivodelaactividaddelaenfermedadconelusodeherramientasdeclinimetría
Prioridades de investigación futura
SenecesitaconducirexperimentosclínicosaleatorizadosquecomparenenparaleloelefectodemedicamentosdelasclasesInhibidoresTNFa;antiIL-17A;antiIL12-23;inhibidoresJAK;cuandoseusancomoterapiadesegundalíneaparacontarconevidenciadirectaquepermitagenerarrecomendacionesconmayorcertezaenlaevidencia.Sedebepriorizarlaconduccióndeestudiosqueevalúenelimpactoenlacalidaddevidayelaspreferenciasdelospacientesquehanfalladoaunaprimeralíneadetratamiento.
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Pregunta4:TabladeresumendehallazgosGRADE
RitchlinC,RahmanP,KavanaughA,McInnesIB,PuigL,LiS,etal.EfficacyandsafetyoftheantiIL-12/23p40monoclonalantibody,ustekinumab,inpatientswithactivepsoriaticarthritisdespiteconventionalnon-biologicalandbiologicalantitumournecrosisfactortherapy:6-monthand1-yearresultsofthephase3,multicentre,double-blind,placebo-controlled,randomisedPSUMMIT2trial.AnnRheumDis.2014;73(6):990-9.
Quality assessment No of patients Effect Quality Importance
No of studies
Design Risk of
bias Inconsistency
(I2) Indirectness Imprecision
Other considerations
Any PT
Control: No PT
Relative (95% CI)
Absolute
Control de la enfermedad: ACR 20 (tiempo promedio de seguimiento 24 semanas)
1 randomizedtrials
Noserious
noseriousinconsistency
noseriousindirectness
noseriousimprecision
none 118 62 RR2,45(IC95%
1,31;4,58)
-. ⨁⨁⨁⨁ALTA
CRITICAL
Funcionalidad: HAQ-DI (tiempo promedio de seguimiento 24 semanas; valores más bajos indican mejor control)
1 randomizedtrials
Noserious
noseriousinconsistency
noseriousindirectness
noseriousimprecision
none 118 62 - MD-0.13lower(-0.38lowerto0.00higher)
⨁⨁⨁⨁ALTA
CRITICAL
Eventos adversos
1 randomizedtrials
Noserious
noseriousinconsistency
noseriousindirectness
noseriousimprecision
none 207 104 RR1,13(IC95%0,9;1,41)
- ⨁⨁⨁⨁ALTA
CRITICAL
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Referencias: 1. KroonF,LandeweR,DougadosM,vanderHeijdeD.ContinuousNSAIDuserevertsthe effects of inflammation on radiographic progression in patients with ankylosingspondylitis.AnnRheumDis.2012;71(10):1623-9.2. MoltoA,SieperJ.Peripheralspondyloarthritis:Concept,diagnosisandtreatment.Bestpractice&researchClinicalrheumatology.2018;32(3):357-68.3. vanderHeijdeD,RamiroS,LandeweR,BaraliakosX,VandenBoschF,SeprianoA,etal.2016updateoftheASAS-EULARmanagementrecommendationsforaxialspondyloarthritis.AnnRheumDis.2017;76(6):978-91.4. GossecL,SmolenJS,RamiroS,deWitM,CutoloM,DougadosM,etal.EuropeanLeagueAgainstRheumatism(EULAR)recommendationsforthemanagementofpsoriaticarthritiswithpharmacologicaltherapies:2015update.AnnRheumDis.2016;75(3):499-510.5. NashP,CleggDO.Psoriaticarthritistherapy:NSAIDsandtraditionalDMARDs.2005;64(suppl2):ii74-ii7.6. López-MedinaC,MoltóA,DougadosM.FRI0189Peripheralmanifestationsinspondyloarthritis:impactonpatient-reportedoutcomes(PROS)andtreatment.datafromasas-comospa.2018;77(Suppl2):635-.7. DougadosM,BoumierP,AmorB.Sulphasalazineinankylosingspondylitis:adoubleblindcontrolledstudyin60patients.1986;293(6552):911-4.8. ContiF,CeccarelliF,MarocchiE,MagriniL,SpinelliFR,SpadaroA,etal.Switchingtumournecrosisfactoralphaantagonistsinpatientswithankylosingspondylitisandpsoriaticarthritis:anobservationalstudyovera5-yearperiod.AnnRheumDis.2007;66(10):1393-7.9. PaccouJ,Solau-GervaisE,HouvenagelE,SalleronJ,LuraschiH,PhilippeP,etal.Efficacyincurrentpracticeofswitchingbetweenanti-tumournecrosisfactor-agentsinspondyloarthropathies.Rheumatology(Oxford,England).2010;50:714-20.10. RitchlinC,RahmanP,KavanaughA,McInnesIB,PuigL,LiS,etal.Efficacyandsafetyoftheanti-IL-12/23p40monoclonalantibody,ustekinumab,inpatientswithactivepsoriaticarthritisdespiteconventionalnon-biologicalandbiologicalanti-tumournecrosisfactortherapy:6-monthand1-yearresultsofthephase3,multicentre,double-blind,placebo-controlled,randomisedPSUMMIT2trial.AnnRheumDis.2014;73(6):990-9.11. CorbettM,ChehadahF,BiswasM,Moe-ByrneT,PalmerS,SoaresM,etal.Certolizumabpegolandsecukinumabfortreatingactivepsoriaticarthritisfollowinginadequateresponsetodisease-modifyingantirheumaticdrugs:asystematicreviewandeconomicevaluation.Healthtechnologyassessment(Winchester,England).2017;21(56):1-326.
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Pregunta5.¿EneltratamientodepacientesadultosconEspondiloartritisyuveítisasociadacomomanifestaciónextraarticular,sedebeusarDMARDsconvencionales,dadasuefectividadenelcontroldelaenfermedadyperfildeseguridad?
Población Pacientesconespondiloartritisperiféricayuveítisasociada
comomanifestaciónextraarticular
Intervención DMARDconvencionales
Comparación DMARDconvencionales
Desenlaces
Controlenfermedad-Remisión/bajaactividaddesíntomas
Crítico
Controlenfermedad-Mejoríaenescalasdefuncionalidad
Crítico
Controlenfermedad-progresiónradiográfica
Crítico
calidaddevida Crítico
Perfildeseguridad:Eventosadversos Crítico
Antecedentes
Lauveítiseslamanifestaciónextraarticularmáscomúndelaespondiloartritis(EspA)ylauveitisagudaanterioreslaformamáscomúndeuveítisencontradaenlaEspAyrepresenta el 90% de los casos de uveitis(1). Se ha estimado que la prevalenciageneral de HLA-B27 asociada a uveitis anterior aguda en el grupo de EspA es deaproximadamenteun30%yasuvezlaprevalenciageneraldeEspAenpacientesconHLA-B27asociadaauveitisanterioragudaestáporencimadel50%(2).
En Sur América una serie de pacientes con EspA documento una prevalencia deuveitisyEspAdel20%(3)
LaprevalenciadeuveitisaumentaconladuracióndelaEspAypuedellegarasertanaltacomoel43%enenfermedadesde30añosomásdeduración(4).
La uveitis hace referencia a la inflamación del iris, cuerpo ciliar y coroides y semanifiestapordolor,sensibilidadalaluz,visiónborrosa,yenrojecimientodelojo.Lascomplicaciones graves incluyen la elevación en la presión intraocular, cataratas,glaucomaeinclusoatrofiadelgloboocularquepuedellevaralaperdidapermanentedelavisión(5).ElobjetivodetratamientodelauveitisenlaEspAeslaresolucióndelos síntomas pormedio del control de la inflamación, en lamayoría de los casos lauveitispuederesolverconeltratamientoconcorticoideslocalesymidriáticos,si los
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síntomas no resuelven, las inyecciones con corticoides intraoculares a altas dosisseránrequeridas(6).
Enlaactualidadlasopcionesdetratamientopuedenserdivididasenterapiastópicas,inyección de corticoides perioculares, corticoides intravítreos, AINES, corticoidessistémicos,terapiabiológicayterapiainmunosupresora,laactualpreguntarevisaralaefectividadyperfildeseguridaddeestaúltima terapia, lacualha sidoampliamenteusada en pacientes con uveitis por décadas, el metrotexato y la sulfasalazina hanmostradoserefectivosencontrolarlainflamaciónocular,prevenirlasagudizacionesdelauveitisagudaylaperdidapotencialdelavisión(7).
Evidencia
Labúsquedadelaliteraturarealizadaidentificóunarevisiónsistemáticapublicadaen2017(8)queevalúalaefectividaddelosDMARDconvencionalesenelmanejodelauveítisasociadaaespondiloartritis.Estarevisiónincluyóensayosclínicosaleatoriosyestudiosobservacionesqueaportaninformaciónpararesolverestapreguntacomosedescribemásadelante.
Adicionalmenteseidentificóunensayoclínicoaleatorio(ECA)publicadoen2019(12)cuyo objetivo fue comparar el efecto del metrotexato ymicofenolatomofetilo paralograr el control de la uveítis con ahorro de esteroides. Los pacientes incluidostuvieron en promedio 38 años (62.5% fueron mujeres) y fueron aleatorizados arecibir 25mg deMTX (n=107) vsmicofenolatomofetil 3g/día (n=109). Un total de194(89.8%)completaronelseguimientoa6meses.
Control de la enfermedad
Metotrexato:
La RS incluyó un estudio prospectivo (7) en 9 pacientes que mostro que elmetrotexato disminuía el número de agudizaciones de la uveítis anterior con unpromedioderecurrenciasenelañopreviodetratamientode3.4(SD0.52)lascualesseredujerona0.89(SD1..17)enelañodetratamiento(p=0.011)adicionalmentesedocumentó un incremento en el intervalo de tiempo entre agudizaciones, las dosisvarían entre 7.5mg y 25mg semanales y los efectos se han descrito a corto y largoplazo. En el subgrupo de pacientes que recibía de forma concomitante esteroidessistémicoslasdosisdeestosprogresivamenteselograndisminuirhastasuretiro.
ElECA(12)considerotratamientoexitosoelcontroldelainflamaciónenambosojosconusodeprednisonanomayora7.5mg/día,estesealcanzóen64pacientes(66.7%)enelgrupodepacientesconMTXy56(57.1%)enelgrupodemicofenolatoDM9.5%(IC95%-5.3a21.8);OR1.5IC95%0.81-2.81(p=0.2).Losautoresconcluyeronque,enpacientesadultoscondiagnósticodeuveítisnoinfecciosa,elusodemicofenolato
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comparadoconMTXcomotratamientodeprimera líneaparaahorraresteroidesnomostrómejorcontroldelainflamación.
Sulfasalazina:
La sulfasalazina en dosis de 500mg a 2g día por 3 años, fue evaluada en un ECAincluidoenlarevisión(12).Esteestudioevaluadocomodebajacalidadmetodologica,incluyó 22 pacientes y mostró una reducción significativa en el número deagudizacionesde lauveítisanteriorymejoríade laagudezavisual enpacientescondiagnóstico de espondilitis anquilosante asociada a uveítis anterior. Otros estudiosobservacionalesincluidosenlamismaRS(12)tambiéndocumentaronladisminuciónde lasagudizacionesde lauveítis agudaconunadecuadoperfilde seguridad (9);elestudio de Muñoz-Fernández (10) mostró que frente a reducción estadísticamentesignificativaenelnúmerodeagudizacionesde3.4(SD0.5)a0.9(SD1.1)enelañosdetratamientoconsulfasalazina(p=0.007).
Azatioprina
Unestudioprospectivopublicadoen2009(11)evaluóelefectode laazatioprinaenpacientes con uveítis anterior que habían sido refractarios a otrosinmunomoduladores, se documentó una mejoría en la inflamación ocular ydisminuciónenlasdosisrequeridasdecorticoidessistémicos.Alos6mesesyalañoun24y35%delospacientesrespectivamente,nomostraronactividadocular.
Ciclosporina A
En un estudio observacional, calificado en la RS como de moderada calidadmetodologica, incluyo27pacientesconuveítisanterior (aproximadamente75%conenfermedadsistémicaasociadaauveítisanterior,33%delossujetosalos6mesesy51%alañoalcanzaronuncontrolcompletoysostenidodelainflamacióndurantealmenos2visitasdurantealmenos28días.
Eventos adversos
Los estudios con MTX reportaron no heber eventos adversos seriosmas de los yaconocidosparaelMTX.Laelevacióndelasenzimashepáticasfueeleventoadversonoseriomáscomúnyocurrióen14pacientes(13%)enelgrupodeMTXy8(7.4%)enelgrupo de micofenolato. El evento adverso más frecuentemente reportado con laciclosporina fue la toxicidad renal. En los estudios con sulfazalacina no sedocumentaroneventosadversosrelevantes.
Valoresypreferenciadepacientes
En 2017, Ayano y cols.(13) publicaron una síntesis cualitativa a cerca de lasexperiencias y actitudesde lospacienteshacia losDMARD en pacientes con artritisreumatoideyespondiloartritis.Seincluyeron56estudios,deloscuales191pacientes
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teníandiagnósticode espondiloartritis. Se encontró que lospacientes creenque losDMARDpuedenincrementarelriesgodecáncerydañodeórganoporloqueexplicarlosbeneficiosdeestaterapiaincrementaralaaceptaciónyadherenciayreducirálosmiedosdetoxicidadalargoplazo.
LospacientespercibenlosDMARDcomounamedicaciónfuerte,porlotantotiendenaser poco receptivos ante su formulación, sin embargo, la confianza en el cuidadomédico, experiencias positivas de otros pacientes conDMARDs y las expectativas acercadel rol de lamedicación enpodermantener laparticipación en la vidadiaria,fueronalgunasdelasvariablesqueseidentificaronquepuedenmotivarsuuso(7).
ConsumoderecursosyCostos
SeidentificóunaRSrevisiónsistemáticadelaevidenciaexistentedecosto-efectividadpara los tratamientos administrados principalmente a pacientes adultos con uveítisnoinfecciosa(14).EstarevisiónmostróqueningúnestudioexistentehaevaluadolarentabilidaddeDEXoADAdentrodeestapoblacióndepacientes.Sóloseidentificóunmodelo económico publicado de uveítis no infecciosa, pero que tiene variaslimitaciones, incluida la notificación deficiente de algunos de los métodos, lavalidaciónyelanálisisdeincertidumbre,notieneencuentalosEAyusaunhorizontetemporalde3años, loquepuedenocapturarcompletamentetodos losimpactosdelostratamientos.
NoseidentificaronestudiosposterioresaestaRSquehayanevaluadoloscostosnielconsumoderecursosdelaintervención.
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Pregunta5:Marcodetrabajo–Delaevidenciaalasdecisiones
PREGUNTA
POBLACION Pacientes con espondiloartritis y uveítis asociada como manifestación extra articular
INTERVENCIÓN DMARD convencionales
COMPARACIÓN Placebo
DESENLACES PRINCIPALES
Eficaz (control enfermedad, remisión/baja actividad de síntomas
Mejoría de escalas de funcionalidad)
Seguro (eventos adversos)
ÁMBITO Ambulatorio
PERSPECTIVA Del grupo desarrollador de la Guía
CONFLICTO DE INTERÉS: No se hace manifiesto ningún conflicto de interés
Evaluación
Problema ¿Eselproblemaunaprioridad?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
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○No○ProbablementeNo○ProbablementeSi○Si○Esvariable○Noseconoce
Lauveitiseslamanifestaciónextraarticularmáscomúndelaespondiloartritis(EspA)ylauveitisagudaanterioreslaformamáscomúndeuveitisencontradaenlaEspAyrepresentael90%deloscasosdeuveitis(1).SehaestimadoquelaprevalenciageneraldeHLA-B27asociadaauveitisanterioragudaenelgrupodeEspAesdeaproximadamenteun30%yasuvezlaprevalenciageneraldeEspAenpacientesconHLA-B27asociadaauveitisanterioragudaestáporencimadel50%(2).
Efectos deseables (beneficios de la opción a recomendar) ¿Quétansustancialessonlosefectosdeseablesdelaopción?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
○Triviales○Pequeños○Moderados○Grandes○Varían○Nosesabe
Larevisiónsistémicaidentificada,reportaestudiosconpequeñotamañodemuestraqueevalúanlaefectividadyseguridaddelosdiferentesDMARDsinpodergenerarseunamedidadeefectoconjunto,lacalidaddelosestudiosesensumayoríabaja,perocomosedescribiómuestranreducciónenelnúmerodeagudizaciones.
Efectos Indeseables ¿Quétansustancialessonlosefectosindeseablesquesepuedenanticipar?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
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○Triviales○Pequeños○Moderados○Grandes○Varían○Nosesabe
Losestudiosnodocumentaroneventosadversosserios,loseventosadversosfueronloscomúnmentereportadosconelusodeestosmedicamentos.
Certeza en la Evidencia ¿Cuáleslacertezaenlaevidenciaglobalsobrelosefectosdelaopciónarecomendar?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
○Muybaja○Baja○Moderada○Alta○Noseidentificaronestudios
Lacertezaenlaevidenciaesmuybaja,provienedeestudiosobservacionalesensumayoríacohortesdeseguimientocontamañomuestralpequeñoyevidenciaindirecta.
Valores de los pacientes ¿Hayvariaciónopocacertezasobrecómovaloranlaspersonas/lospacienteslosdesenlacesprincipales?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
○Variabilidadoincertidumbreimportante○Posiblementehayvariabilidadoincertidumbre
ElestudiodidentificadomuestraquelospacientespercibenlosDMARDcomounamedicaciónfuerte,perolaconfianzaenelcuidadomédico,experienciaspositivasconDMARDdeotrospacientesyexpectativasacercadelroldelamedicaciónayudandoamantenerlaparticipaciónenlavida
NoseconoceelvalorquelospacientesdanenColombiaaltratamientoconDMARDs
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importante○PosiblementeNohayvariabilidadoincertidumbreimportante○Nohayvariabilidadoincertidumbreimportante
diariapuedemotivarsuuso.
Balance de los efectos ¿Elbalanceentrelosefectosdeseableseindeseablesfavorecelaopciónoelcomparador?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
○Favorecealcomparador○Probablementefavorecealcomparador○Nofavorecealcomparadornialaopciónenevaluación○Probablementefavorecealaopción○Favorecealaintervención○Varía○Nosesabe
ElefectopotencialmentebeneficodelusodeDMARDseneltratamientodelauveitisenpacientesconespondiloartritisesmayorqueelriesgodeeventosadversosserios,segúnreportanlosestudiosencontrados.
Recursos requeridos y costos Quétangrandeeselrequerimientoderecursos(costos)?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
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○Grandescostos○Costosmoderados○nosignificantescostosniahorros○Moderadosahorros○Grandesahorros○Varían○Nosesabe
SeidentificóunaRSrevisiónsistemáticadelaevidenciaexistentedecosto-efectividadparalostratamientosadministradosprincipalmenteapacientesadultosconuveítisnoinfecciosa(13).EstarevisiónmostróqueningúnestudioexistentehaevaluadolarentabilidaddeDEXoADAdentrodeestapoblacióndepacientes.Sóloseidentificóunmodeloeconómicopublicadodeuveítisnoinfecciosa,peroquetienevariaslimitaciones,incluidalanotificacióndeficientedealgunosdelosmétodos,lavalidaciónyelanálisisdeincertidumbre,notieneencuentalosEAyusaunhorizontetemporalde3años,loquepuedenocapturarcompletamentetodoslosimpactosdelostratamientos.
Noexisteinformaciondelconsumoderecursosrelacionadoconestostratamientosenelcontextocolombiano.
Equidad ¿Laimplementacióndelaopción,tendráimpactoenlaequidad?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
○Reduce○Probablementesereducelaequidad○Probablementenoimpactalaequidad○Probablementeincrementa○Incrementa○Varia○Nosesabe
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Aceptabilidad ¿Eslaopciónaceptadaporlosdiferentesactoresinvolucradosensuimplementación?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
○No○Probablementeno○Probablementesi○Si○Varia○Nosesabe
Factibilidad ¿EslaopciónfactibledeIMPLEMENTAR?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
No○Probablementeno○Probablementesi○Si○Varia
NoseencontraronestudiosdefactibilidaddelaimplementacióndelusodeDMARDseneltratamientodepacientesconespondiloartritis.
LaopcionseconsiderafactibledeimplementarenColombiadadoquelosDMARDssonmedicamentosquecuentanconaprobaciónInvima.
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○Nosesabe
ResumendeJuicios
JUICIOS
PROBLEMA NoProbablementeno
Probablementesi
Si
Varia Nosesabe
EFECTOS DESEABLES
Triviales Pequeños Moderados Grandes
VariaNosesabe
EFECTOS INDESEABLES
Grandes Moderados Pequeños Triviales
VariaNosesabe
CERTEZA EN LA EVIDENCIA
MuyBaja Baja Moderada Alta
Noincluyóestudios
VALORES DE PACIENTES
Importanteincertidumbreovariabilidad
Posiblemente Importanteincertidumbreovariabilidad
ProbablementeNoImportanteincertidumbreovariabilidad
NoImportanteincertidumbreovariabilidad
BALANCE DE LOS EFECTOS
Favoreceelcomparador
ProbablementeFavoreceelcomparador
NofavoreceNilaintervenciónnielcomparador
Probablementefavorecelaintervención
Favorecelaintervención
Varia
Nosesabe
RECURSOS REQUERIDOS
GrandescostosModeradoscostos
Costosyahorrosinsignificantes
Moderadosahorros
Grandesahorros
Varia Nosesabe
EQUIDAD Reducida Probablemente Probablemente Probablemente Incrementada Varia Nosesabe
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JUICIOS
reducida noimpactada incrementada
ACCEPTABILIDAD NoProbablementeNo
ProbablementeSi
Si
Varia Nosesabe
FACTIBILIDAD NoProbablementeNo
ProbablementeSi
Si
Varia Nosesabe
TipodeRecomendación
Recomendaciónfuerteencontradelaopción
Recomendacióncondicionalencontradela
opción
Recomendacióncondicionalafavordecualquieralaopciónosu
comparador
Recomendación condicional a favor de la
opción
Recomendaciónfuerteafavordelaopción
○ ○ ○ X ○
Conclusiones
Recomendación
1. EnpacientesadultosconEspApyuveitis anteriorasociadacomomanifestaciónextraarticularSerecomiendadeformacondicionalelusodemetotrexatoosulfasalazinaconelobjetivodereducirlasexacerbaciones.Recomendacióncondicionalafavordelaopción–BajaCalidaddeevidencia.
2. EnpacientesadultosconEspApyuveítisanteriorquenorespondealmanejoconinmunomoduladores,serecomiendadeformacondicional,elusodeazatioprinaconelobjetivodecontrolarlainflamaciónocular
Justificación
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Elpanelconsideraqueactualmenteexisteunafaltadeevidenciasólidasobreelusodeinmunomoduladoresenpacientesconespondiloartritisyuveítisanterior,perolaevidenciadisponiblemuestrapotencialefectividaddelMTXydelasulfasalazinaenprevenirlasagudizacionesdelauveítisanteriorymejorarlaagudezavisual.SiendoelMTXuntratamientoseguroenestospacientes.
Prioridades de investigación futura
SerequierenestudiosexperimentalesconadecuadocontroldesesgosqueevalúenelusodelosDMARDsconvencionalesenlospacientesconEspondiloartritisyuveítisasociadacomomanifestaciónextraarticular.Esnecesariotambiénevaluarelimpactoeconómicoqueestasintervencionespuedentenerenelsistemadesaludelpaís.
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100
Referencias
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Pregunta6.¿EneltratamientodepacientesadultosconEspondiloartritisyuveítisasociadacomomanifestaciónextraarticular,sedebeusarDMARDsBiológicos(antiTNFα,antiIL-17,antiIL12-23,inhibidoresJAK)dadasuefectividadeneldelacontrolenfermedadysuperfildeseguridad?
Población Pacientesconespondiloartritisperiféricayuveítisasociadacomomanifestaciónextraarticular
Intervención DMARDBiológicos(AntiTNF,antiIL-17,anti12-23,inhibidoresJAK)
Comparación DMARDconvencionales(MTX)
Desenlaces
Controlenfermedad-Remisión/bajaactividaddesíntomas
Crítico
Controlenfermedad-Mejoríaenescalasdefuncionalidad
Crítico
Controlenfermedad-progresiónradiográfica
Crítico
calidaddevida Crítico
Perfildeseguridad:Eventosadversos Crítico
Antecedentes
En las espondiloatropatías, el curso de la enfermedad usualmente se complica pormanifestacionesextraarticularescomolapsoriasisolauveítisagudaanterior(UAA),esta última corresponde a una inflamación aguda no infecciosa del tracto uvealanterior y sus estructuras adyacentes(1). El diagnóstico temprano y tratamientoadecuadoescrucialparaevitarlascomplicacionesdelainflamaciónocularcrónicaoremitente, como la perdida visual o ceguera. La uveítis puede ocurrir a cualquieredad,peroafectamáscomúnmenteapoblaciónentrelos20-59años.
El tratamiento para las crisis de uveítis involucra el control de la inflamación local,comúnmenteconcorticoidesadministradosde formatópica,por inyecciones localesdentrooalrededordelasestructurasocularesocorticoidessistémicos,sinembargo,estosmedicamentosnoestánexentosdecomplicacionesocularesysistémicas,loquelimitasuusoalargoplazo(2).
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Los agentes biológicos actualmente disponibles son proteínas recombinantes oanticuerposdirigidosaobjetivosproteicos específicoscomocitoquinasoreceptoresdesuperficiecelular.Estosagentessedirigenamoléculasindividualesen lacascadainflamatoria,loqueresultaenlasupresióndeefectoresinmunesespecíficos.Existenvarias clases de terapias biológicas, incluidos agentes anti TNF los cuales se hadocumentadosuingresoallíquidoacuoso,agentesantiinterleucinasoantireceptoresde interleucinas (3). El factor de necrosis tumoral alfa es esencial en la respuestainmune intraocular y en la autorregulación fisiológica de las células oculares. Sepresume que el uso de los DMARD biológicos podría afectar significativamente elpronósticodelaUAAasociadaconespondiloatropatías(4).
Efectividad
La búsqueda de la literatura realizada no identificó revisiones sistemáticas queevaluaranlaefectividaddelosDMARDbiológicosenelmanejodelauveítisasociadaaespondiloartropatías.SeidentificóunarevisiónnosistemáticapublicadaporBraunycols(4)en2005,queevaluaron laevidenciade4estudiosplacebocontrolados conagentes anti TNF (2 con etanercept y 2 con infliximab) y 3 estudios abiertos. Seincluyeron 717 pacientes, la información de seguimiento de uveítis anterior estuvodisponibleen397pacientesde loscuales297recibieronetanercept,90 infliximaby190placebo.
A continuación se relacionan otros estudos identificados en la última decada, loscuales son de carácter observacional o serie de casos, se presentan las terapias ydesenlaces evaluados, pero no se realiza una descripción detallada de la evidenciadado que sus caracteristicas metodologicos no permiten realizar inferencias conconfibilidad.
Refencia Diseño del estudio
Diagnóstico Número de pacientes
Medicamento Desenlaces evaluados
RudwaleirM2009(5)
Observacionalprospectivo
EspondilitisAnquilosante
274 Adalimumab NúmerodeagudizacionesdeUAA
FaezS2013(6) Seriesdecasosretrospectivo
Espondiloartritis
3 Golimumab Agudezavisual
DobnerBC2013(7)
Observacional,restrospectivo,multicentrico
Espondiloartritis
60 Adalimumab(ADA)
Mejoriaenloscriteriosdeactividadvisualyahorrodeesteroides
VanDenderen Observacional Espondilitis 71 Adalimumab Númerode
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2014(8) prospectivo Anquilosante
agudizacionesantesydespuesdeliniciodetratamiento
HernandezMV2016(9)
Observacional,restrospectivo,multicentrico
EspondilitisAnquilosante
14 Certolizumab Agudezavisual
YazganS2016(10)
Observacional,restrospectivo
EspondilitisAnquilosante
12 Golimumab Ahorrodeesteroidesmagudezavisualynúmerodeagudizaciones
Calvo-RioV2016(11)
Observacionalprospectivo
Espondiloartritis
15 Golimumab Agudezavisual
KimM2016(12)
Estudiodecohorteretrospectivo
EspondilitisAnquilosante
143 ADA,infliximab,etanercept
Númerodeagudizacionesyreducciónenlamedicaciónsistemica
LeeS,ParkYJ2019(13)
Estudiodecohorteretrospectivo
EspondilitisAnquilosante
54 ADA,infliximab,etanercept,golimumab
Númerodeagudizaciones
Adicionalmente,en2014fueronpublicadasunasrecomendacionesgeneradasporunpanel de expertos con respecto al uso de anti TNF en pacientes con alteracionesocularesinflamatorias(3).Elpanelrecomendóenpacientesconespondiloartropatíasasociadasauveítiselusodeinfliximaboadalimumabcomotratamientoahorradordeesteroides en pacientes con uveítis crónica resultados de espondiloartropatíasseronegativas(losestudiosquesoportanlarecomendaciónserealizaronenpacientesconespondilitisanquilosante(5)(14)).
Laguíadelcolegioamericanodereumatología(15)recomendóelusodedalimumabyinfliximab, basado en estudios con limitaciones y evidencia indirecta en los que eladalimumabyinfliximabreportanmenorestasasdeUAA.
Control de la enfermedad
EnelestudiodeBraunycols(4), laincidenciadeeventosagudosdeuveitisanterioren el grupo placebo fuede15.6por100pacientes- año (IC95%7.8 –27.9), en los
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pacientes tratados con anti TNFelpromediode eventos agudos deuveitis anteriorfuede6.8por100pacientes-año(p=0.01),loeventosfueronmenosfrecuentesenelgrupodeinfliximabqueeneldeetanercept(3.4por100pacientes-añovs7.9por100pacientes-año)perodichadiferencianofueestadísticamentesignificativa.
Rudwaleitycolsen2008(5)evaluaronelefectodedeladalimumabenlafrecuenciade episodios agudos de uveitis anterior en pacientes con espondilitis anquilosante.Esteestudioserealizóapartirdeunsub-análisisdeunestudionoaleatorio,abiertoymultinacionalconadalimumabadosisde40mg,enelqueseincluyeron211centrosclínicosen15ciudadeseuropeas.Seestudiaron1250pacientesconunpromediodeduración de la enfermedad de 11 años. La tasa de agudización de la UAA previo altratamientoconadalimumabfuede15por100pacientes-añoentodoslospacientes,posterioraliniciodeladalimumab,latasadeagudizacióndelaUAAseredujoenun51%(7.4por100pacientes-año)entodoslospacientes.Lareducciónobservadafueestadísticamente significativa (p <0.001) sin embargo las agudizaciones fueronpredominantementeleves.
Elestudiodeseguimientosueco(8),incluyo1365pacientesyencontróquelastasasde uveitis (100 pacientes-año) en pacientes que recibían adalimumab, infliximab yetanercept fueron respectivamente 13.6, 27.5, y 60.3, comparado con las tasaspretratamientode36.8,45.5,y41.6respectivamente.Enlospacientesqueestuvierondosañospreviosal iniciodelantiTNF libresdeuveítis,eletanerceptseasocióaunmayorHRqueeladalimumab(HR3.86,95%CI1.85-8.06)yelinfliximab(HR1.99,95% CI 1.23 - 3.22). No se encontraron diferencias estadísticamente significativasentreeladalimumabyelinfliximab(16).
Kim y cols (18), estudiaron los registros médicos de 143 pacientes conespondiloartritis que visitaron el Hospital St. Mary de Seúl y estaban tomando unagenteantiTNFαdurantealmenos1año.Lossujetossedividieronen3grupossegúneltratamientoantiTNFα:Grupo1(infliximab,66),Grupo2(adalimumab,45)yGrupo3(etanercept.DespuésdeltratamientoconantiTNFα,71de94pacientes(32[76,2%]enelgrupo1,26[78,8%]enelgrupo2y13[68,4%]enelgrupo3)permanecieronsinrecaídadeuveítis.Selogróunareducciónenelnúmerodemedicamentossistémicosen129pacientes(90,2%).
Eventos adversos
EnelestudiodeRudwaleit(5)alasemana12detratamientolospatronesdeeventosadversos con adalimumab fueron similares para pacientes con y sin tratamientoprevio anti TNF y fueron consistentes con el perfil de seguridad conocido deadalimumab.
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EnelestudiodeKimycols(18)seobservaron28casosdeefectossecundarioslevesy4casosfuerontuberculosis,loqueprovocólainterrupcióndeltratamientoantiTNFα.
Enel estudiodeVanDenderen (8)26pacientes (36%)suspendieron la terapia conadalimumab,ensumayoríaporfaltadeefctividadyen3pacientes(11%)poreventosadversos.Sepresentaron268eventosadversosensumayoríaleves,loscualesfueronobservaos en 67 pacientes, las infecciones fueron el evento observado con mayorfrecuencia(69veces)ningúnpacientefallecioenelgrupodeadalimumab.
LeeS(13)noreportocomodesenlacedeíntereselperfildeseguridad.
Valoresypreferenciadepacientes
Se identificó el estudio de Bolge y cols en 2017 (17) realizado con el objetivo dedescribirlaexperienciadeltratamientoconbiológicosendovenososenpacientesconespondilitisanquilosante,enfermedaddeCrohn,artritispsoriásicaocolitisulcerativa.Serealizaronentrevistassemiestructuradasdeformatelefónicaen405pacientesconenfermedades autoinmunes quienes recibieronmanejo con biológicos endovenosospara tratar su enfermedad. En una escala de 7 puntos (1=no satisfecho; 7=muysatisfecho),elpromediodesatisfacciónconlamedicaciónendovenosa(EV)fuede6.1,el 77% de los pacientes califico la satisfacción como 6 o 7. El beneficio másfrecuentementepercibidodelaterapiaEVestuvorelacionadaconlasupervisiónquebrinda el personal de salud. La mayoría de los pacientes (82% n=332) prefirió laterapia EV sobre la subcutánea, dentro de las razones de la preferencia está el notener que auto inyectarse,menos frecuencia de dosis y la preferencia de aplicaciónporpartedelpersonaldesalud.
Consumoderecursosycostos
Unestudio evaluó la carga económicade lasmanifestaciones extra-articulares de laespondilitis anquilosante en pacientes tratados con anti TNF (18). Se incluyeronestudiosrealizadosentreenerodel2000yagostodel2011,enlosquesereportaralatasadeuveítisyenfermedadinflamatoriaintestinalenpacientesconespondiloartritistratados con infliximab, etanercept o adalimumab. No se identificaron estudios queevaluaran lautilizaciónde recursoso costosde lasmanifestacionesextraarticularesenpacientesconespondiloartritis.Losclínicosestimaronunoscostosdirectosde lauveítis en Euros de 1.410 (Alemania) y de 2812 Euros (Francia). Se considera quefuturas evaluaciones económicas de anti TNF deben incorporar lasmanifestacionesextraarticularesysubsecuentescostosdetratamiento.
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107
Pregunta6:Marcodetrabajo–Delaevidenciaalasdecisiones
PREGUNTA
POBLACION Pacientes con espondiloartritis y uveítis asociada como manifestación extraarticular
INTERVENCIÓN DMARD Biológicos (Anti TNF, anti IL-17, Anti 12-23, inhibidores JAK)
COMPARACIÓN Placebo
DESENLACES PRINCIPALES
Eficaz (control enfermedad, remisión/baja actividad de síntomas
Mejoría de escalas de funcionalidad)
Seguro (eventos adversos)
ÁMBITO Ambulatorio
PERSPECTIVA Del grupo desarrollador de la Guía
CONFLICTO DE INTERÉS:
No se hace manifiesto ningún conflicto de interés
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108
Evaluación
ProblemaEselproblemaunaprioridad?
JUICIO EVIDENCIADELAINVESTIGACION CONSIDERACIONESADICIONALES
○No○ProbablementeNo○Probablemente Si○Si○Es variable○No se conoce
Enlasespondiloartropatías,elcursodelaenfermedadusualmentesecomplicapor
manifestacionesextraarticularescomolapsoriasisolauveitisagudaanterior(UAA),estaúltimacorrespondeaunainflamaciónagudanoinfecciosadeltractouvealanteriorysusestructurasadyacentes(1).Eldiagnósticotempranoytratamientoadecuadoescrucialpara
evitarlascomplicacionesdelainflamaciónocularcrónicaorecidivante,comolaperdidavisualoceguera.ElusodelosDMARDbiológicospodríaafectarsignificativamenteelpronósticodelaUAA
asociadaconespondiloartropatíasylosantiTNFhanmejoradoelcursoclínicoyelnúmeroderecaídasdelaUAA(4).
Efectosdeseables(beneficiosdelaopciónarecomendar)¿Quétansustancialessonlosefectosdeseablesdelaopción?
JUICIO EVIDENCIADELAINVESTIGACION CONSIDERACIONESADICIONALES
○Triviales○ Pequeños○Moderados○Grandes○Varían○ No se sabe
Desenlaces № de participantes (estudios)
Certeza de la evidencia (GRADE)
Efecto Relativo (95% CI)
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109
EfectosIndeseables
¿Quétansustancialessonlosefectosindeseablesquesepuedenanticipar?
JUICIO EVIDENCIADELAINVESTIGACION CONSIDERACIONESADICIONALES
○Triviales○ Pequeños○Moderados○Grandes○Varían○ No se sabe
Losestudiosidentificaronunadecuadoperfildeseguridad,coneventosadversosensumayoríalevesydadosporinfecciones,esperadoporelmecanismodeaccióndelosmedicamentosevaluados,
CertezaenlaEvidencia¿Cuáleslacertezaenlaevidenciaglobalsobrelosefectosdelaopciónarecomendar?
JUICIO EVIDENCIADELAINVESTIGACION CONSIDERACIONESADICIONALES
Adalimumab vsEtanercept
760(1) MuyBaja HR 3.86,(1.85a8.06)
InfliximabvsEtanercept 959(1) MuyBaja HR 1.99,(1.23a3.22)
Infliximab vsAdalimumab
831(1) MuyBaja HR 1.94(0.91to4.16)
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110
○Muy baja○Baja○Moderada○Alta○No seidentificaronestudios
Desenlaces № de participantes (estudios)
Certeza de la evidencia (GRADE)
Uveitis anterioragudizada
1365(1) ⨁◯◯◯MuyBaja
Valoresdelospacientes
¿Hayvariaciónopocacertezasobrecómovaloranlaspersonas/lospacienteslosdesenlacesprincipales?
JUICIO EVIDENCIADELAINVESTIGACION CONSIDERACIONESADICIONALES
○Variabilidad oincertidumbreimportante○Posiblementehay variabilidad oincertidumbreimportante
○PosiblementeNohay variabilidad oincertidumbreimportante○No hayvariabilidad o
ElbeneficiomásfrecuentementepercibidodelaterapiaIVconmedicamentosbiológicosestuvorelacionadaconlasupervisiónquebrindaelpersonaldesalud.Lamayoríadelospacientes(82%n=332)prefiriólaterapiaIVsobrelasubcutánea,dentrodelasrazonesdela
preferenciaestáelnotenerqueautoinyectarse,menosfrecuenciadedosisylapreferenciadeaplicaciónporpartedelpersonaldesalud.
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111
incertidumbreimportante
Balancedelosefectos
¿Elbalanceentrelosefectosdeseableseindeseablesfavorecelaopciónoelcomparador?
JUICIO EVIDENCIADELAINVESTIGACION CONSIDERACIONESADICIONALES
○Favorece alcomparador○Probablementefavorece alcomparador○No favorece alcomparador ni a laopción enevaluación○Probablementefavorecealaopción○Favorece a laintervención
○Varía○No se sabe
Elbalancefavorecealainterevención,porelcontrolsobrelasagudizacionesdelaUAA,
agudezavisualyadecuadoperfildeseguridad,coneventosadversosensumayoríalevesdadosporinfecciones.
Recursosrequeridos
Quétangrandeeselrequerimientoderecursos(costos)?
JUICIO EVIDENCIADELAINVESTIGACION CONSIDERACIONESADICIONALES
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112
○Grandes costos○Costosmoderados○no significantescostos ni ahorros○Moderadosahorros○Grandes ahorros○Varían○No se sabe
Unestudiocuyoobjetivofueevaluarcostosdemanifestacionesextraarticularescomouveítis
enpacientesconEA,nologróidentificarestudios,porloquelosclínicosdefinieronunoscostosdirectosdelauveítisenEurosde1.410(Alemania)yde2812Euros(Francia).
SeconsideraquefuturasevaluacioneseconómicasdeantiTNFdebenincorporarlas
manifestacionesextraarticularesysubsecuentescostosdetratamiento.
Equidad
¿Laimplementacióndelaopción,tendráimpactoenlaequidad?
JUICIO EVIDENCIADELAINVESTIGACION CONSIDERACIONESADICIONALES
○Reduce○Probablemente sereduce la equidad○Probablemente noimpacta la equidad○Probablementeincrementa○Incrementa○Varia○No se sabe
Noseidentificóinfromacionsobreesteaspecto.
SEanticipaquedadoslosaltoscostosdelosDMARDSbiológicosysuscomparadorescualquiera
deestostratamientospuedeaumentarlaiequidadensaludporfaltadeaccesodelas
poblacionesmenosfavorecidas.
Aceptabilidad
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113
¿Eslaopciónaceptadaporlosdiferentesactoresinvolucradosensuimplementación?
JUICIO EVIDENCIADELAINVESTIGACION CONSIDERACIONESADICIONALES
○No○Probablementeno○Probablemente si○Si○Varia○No se sabe
Noseidentificaronestudiosqueevaúenesteaspecto. La guía colegio americano dereumatología y la Fundaciónnacional de psoriasis publicadaen2018recomiendael iniciodeltratamiento con anti TNF másmetotrexato en pacientes conuveítis, basado en evidencia demuy baja calidad, basado en larespuesta que podría tener lauveítisalmetotrexato(19).
Factibilidad¿EslaopciónfactibledeIMPLEMENTAR?
JUICIO EVIDENCIADELAINVESTIGACION CONSIDERACIONESADICIONALES
No○Probablementeno○Probablemente si○Si○Varia○No se sabe
Noseencontraronestudiosdefactibilidaddepacientesconespondiloatritisyuveitis
Lasterapiasevaluadasenlaactualrecomendaciónestandisponiblesenelpaís,eladalimumabyeletanercepfueronincluidosenelplandebeneficiosparaelmanejodeespondiloatritis.
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114
ResumendeJuicios
JUICIOS
PROBLEMA No Probablementeno Probablementesi Si
Varia Nosesabe
EFECTOS DESEABLES Triviales Pequeños Moderados Grandes
Varia Nosesabe
EFECTOS INDESEABLES Grandes Moderados Pequeños Triviales
Varia Nosesabe
CERTEZA EN LA EVIDENCIA MuyBaja Baja Moderada Alta
Noincluyóestudios
VALORES DE PACIENTES Importanteincertidumbre ovariabilidad
Posiblemente Importanteincertidumbre ovariabilidad
Probablemente NoImportanteincertidumbre ovariabilidad
No Importanteincertidumbre ovariabilidad
BALANCE DE LOS EFECTOS Favorece elcomparador
ProbablementeFavorece elcomparador
No favorece Ni laintervención ni elcomparador
Probablementefavorece laintervención
Favorece laintervención
VariaNosesabe
RECURSOS REQUERIDOS Grandescostos ModeradoscostosCostos y ahorrosinsignificantes
Moderadosahorros GrandesahorrosVaria Nosesabe
EQUIDAD ReducidaProbablementereducida
Probablemente noimpactada
Probablementeincrementada
IncrementadaVaria Nosesabe
ACCEPTABILIDAD No ProbablementeNo ProbablementeSi Si
Varia Nosesabe
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JUICIOS
FACTIBILIDAD No ProbablementeNo ProbablementeSi Si
Varia Nosesabe
TipodeRecomendación
Recomendaciónfuerteencontradelaopción
Recomendación condicional encontradelaopción
Recomendación condicional a favorde cualquiera la opción o sucomparador
Recomendación condicional a favordelaopción
Recomendación fuerte a favor de laopción
○ ○ ○ ○ ○
Conclusiones
Recomendación
EnpacientesadultosconEspApyuveítis(asociadacomomanifestaciónextraarticular),conindicacióndeDMARDsBiológicos,serecomiendadeformacondicional,eltratamientoconantiTNFαconelobjetivodereducirlatasadeuveítisanterioraguda.Certezaenlaevidencia:muybaja.Apesardequelaevidenciaeslimitada,basadaenestudiosobservacionalesycomparaciónindirecta,sepodríarecomendarusodeadalimumabyinfliximabsobreeletanercept.
Justificación
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ElpanelconsideroqueelbalancedelosefectosfavorecealaintervenciónconantiTNFα(suspotencialesbeneficiospuedensuperarlos
riesgos).Tuvoenconsideración:Laevidenciasebasaenestudiosobservacionalesycomparaciónindirecta(lospacientesenlosdosañospreviosno
habíanpresentadoUAA)loscualeshanmostradoengeneralmenorestasadeUAAconelusodeadalimumabyinfliximabcomparadoconEtanercept.La
evidenciacongolimumabeslimitada.
Conrespectoalosdesenlacesdeseguridad,tresestudiosquecompararonelMTXyinhibidordeTNF(etanercept)encombinaciónconlamonoterapia
conetanercept,noencontrarondiferenciasestadísticamenteconrespectoainfeccionesserias,infección,eventoshepáticos.
Consideracionesporsubgrupos
Noseidentificaronconsideracionesporsubgrupos
Consideracionesdeimplementación
Laterapíadebeserformuladapormedicinaespecializada(reumatologia–oftalmologia),losmedicamentosevaluadosestandisponiblesenelpaísyeladalimumabyetanercepfueronincluidosenelplandebeneficiosparaelmanejodeespondiloatritis.
Prioridadesdeinvestigaciónfutura
Serequieredeestudiostipoensayosclínicosaleatoreosqueevaluenlaefectividadyespecialmenteseguridaddelaterapiaconbiologicosenpacientesconespondiloatritisyuveitisagudaanterior,dadoelimportantecompromisofuncionalquegeneraestacomplicación.
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Referencias
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119
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120
Pregunta7.¿EneltratamientodepacientesadultosconEspondiloartritisPeriférica y enfermedad inflamatoria intestinal asociada, se debe usarDMARDs convencionales dada su efectividad en el control de laenfermedadysuperfildeseguridad?
Población PacientesadultosconEspondiloartritisPeriféricayenfermedadinflamatoriaintestinalasociada
Intervención DMARDconvencionales(metotrexate,sulfasalazina,ciclosporina,leflunomida)
Comparación Cuidadoestándar/placebo
Desenlaces
Controlenfermedad-Remisión/bajaactividaddesíntomas
Crítico
Controlenfermedad-Mejoríaenescalasdefuncionalidad
Crítico
Controlenfermedad-progresiónradiográfica
Crítico
calidaddevida Crítico
Perfildeseguridad:Eventosadversos Crítico
Antecedentes
La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es una enfermedad inflamatoria crónicadel tracto gastrointestinal, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa son lasprincipalesformasdeestaentidad,enlasúltimasdosdécadaslaprevalenciadelaEIIhaincrementadoenlospaísesendesarrollo,conunincrementoanualde14.9%paracolitisulcerativayde11.1%paralaenfermedaddeCrohn(1).
La asociación entre la enfermedad inflamatoria intestinal y las enfermedadesreumatológicasesfrecuente,dichaasociacióngeneramayoresretoseneltratamientode lospacientes ypeoresdesenlacesclínicos. (2)A la fechanohayguías integradasdisponiblesparaorientaryoptimizareltratamientofarmacológicodeestospacientes(3) pero cada vez existemás conciencia en la clínica de la importancia delmanejoconjuntoentrereumatólogosygastroenterólogos.
Unarevisiónsistemáticapublicadaen2018mostróunaasociaciónsignificativaentrelaenfermedaddeCrohnylacolitisulcerativaconlapsoriasis,asímismolospacientescon psoriasis tienen un riesgo incrementado de cursar con EII (1). Estas entidadesaparte de compartir el compromiso inflamatorio crónico del epitelio hanmostradocaracterísticasgenéticascomunesconunaprevalenciaelevadadelHLA-B27(4)
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121
Efectividadyseguridad
Labúsquedadelaliteraturarealizadanoidentificóningúnestudioquehayaevaluadola intervenciónde interés, por loque sepasóa revisar lasGuíasdePrácticaClínicapara identificarposibles fuentesde informaciónyevaluar lapertinenciade adoptaralgunasdesusrecomendacionessobreestapregunta.
Se identificó que la guía para el tratamiento de la Artritis psoriásica del ColegioAmericanodeReumatologíaylaFundaciónNacionaldePsoriasis,publicadaen2018(5) generó recomendaciones para pacientes adultos con Artritis psoriásica (APs)activa y enfermedad inflamatoria intestinal activa quienes eran naive tanto paraDMARD convencionales como para terapia biológica. Esta GPC tiene un puntaje deevaluación AGREEII > 15 para todos sus dominios, según los 4 evaluadores que lacalificaron, como parte del desarrollo de esta guía. Con lo cual se consideran susrecomendacionesválidasparaseradoptadas.
Recomendaciones y la evidencia que la soporta (5).
Serecomendódeformacondicional,basadoenevidenciademuybajacalidad,eliniciode terapia biológica con anticuerpos monoclonales anti TNF sobre los DMARDconvencionales. Pero podría considerarse el inicio del tratamiento con DMARDconvencionales si el paciente prefiere una medicación oral, o si el paciente tienecontraindicaciones para la terapia biológica (falla cardiaca congestiva, infeccionespreviasserias,infeccionesrecurrentes,enfermedadesdesmielinizantes).
La evidencia que soporta la recomendación fue generada de forma indirecta pormediode una revisión sistemática que incluyo 3 ensayos clínicos aleatorios (6), losestudiosincluyeronpacientesconcolitisulcerativaagudasintratamientoprevioconDMARD convencionales o terapia biológica y compararon el tratamiento coninfliximabvsciclosporina.NoseencontrarondiferenciassignificativasconrespectoalarespuestaatratamientoOR1.08IC95%(0.73-1.6)I2:0%,lascolectomíasalos3y12mesesnomostrarondiferenciasestadísticamentesignificativasconOR1.00,95%IC0.64–1.59,χ2=0.34,I2=0%yORIC95%0.76(0.51a1.14)respectivamente.Nose encontraron diferencias con respecto a eventos adversos relacionados con elmedicamentoOR IC95%1.78(0.97a3.27),complicacionesposoperatorias,eventosadversosseriosORIC95%1.41(0.69-2.88)Apéndice1.
Adicionalmenteserecomendódeformacondicionalbasadoenevidenciademuybajacalidad el tratamiento con DMARD convencionales sobre la terapia biológica coninhibidores de IL12-23 en pacientes naive a tratamiento. Las búsquedas en laliteratura no identificaron ningún estudio que soportara esta pregunta(recomendacióndeexpertos)
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122
Valoresypreferenciadepacientes
Ayano y cols.(7) publicaron en 2017 una síntesis cualitativa a cerca de lasexperiencias y actitudesde lospacientes hacia losDMARD en pacientes con artritisreumatoideyespondiloartritis.Seincluyeron56estudios,deloscuales191pacientesteníandiagnósticode espondiloartritis. Se encontró que lospacientes creenque losDMARDpuedenincrementarelriesgodecáncerydañodeórganoporloqueexplicarlosbeneficiosdeestaterapiaincrementaralaaceptaciónyadherenciayreducirálosmiedosdetoxicidadalargoplazo.
Los pacientes perciben los DMARD como unamedicación fuerte, la confianza en elcuidadomédico,experienciaspositivasconDMARDdeotrospacientesyexpectativasacercadelroldelamedicaciónayudandoamantenerlaparticipaciónenlavidadiariapuedemotivarsuuso.
CostosNo se identificaron estudios que hayan evaluado el consumo de recursos de laintervenciónenpacientesconcompromiso intestinal,niel impactoeconómicode lamisma.
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Pregunta7:Marcodetrabajo–Delaevidenciaalasdecisiones
PREGUNTA
POBLACION Pacientes adultos con Espondiloartritis Periférica y enfermedad inflamatoria intestinal asociada
INTERVENCIÓN DMARD convencionales (metotrexate, sulfasalazina, ciclosporina, leflunomida)
COMPARACIÓN Cuidado estándar/placebo
DESENLACES PRINCIPALES
Efectividad: control enfermedad
remisión/baja actividad de síntomas
Perfil de seguridad: Eventos adversos
ÁMBITO Ambulatorio
PERSPECTIVA Recomendación de GPC en el contexto de espondiloartritis
CONFLICTO DE INTERÉS:
No hay ninguna declaración de conflictos de interés
Evaluación
Problema Eselproblemaunaprioridad?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
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124
○No○ProbablementeNo○ProbablementeSi○Si○Esvariable○Noseconoce
Laasociaciónentrelaenfermedadinflamatoriaintestinalylasenfermedadesreumatológicasesfrecuente,dichaasociacióngeneramayoresretoseneltratamientodelospacientesypeoresdesenlacesclínicos.(2)Alafechanohayguíasintegradasdisponiblesparaorientaryoptimizareltratamientofarmacológicodeestospacientes(3)perocadavezexistemásconcienciaenlaclínicadelaimportanciadelmanejoconjuntoentrereumatólogosygastroenterólogos.
Efectos deseables (beneficios de la opción a recomendar)
¿Quétansustancialessonlosefectosdeseablesdelaopción?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES
ADICIONALES
○Triviales○Pequeños○Moderados○Grandes○Varían○Nosesabe
Desenlaces № de participantes (estudios)
Certeza de la evidencia (GRADE)
Efecto Relativo (95% CI)
Efecto absoluto anticipado* (95% CI)
Respuestaaltratamiento
3ECAs(415) MuyBaja OR1.08IC95%(0.73-1.6)
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Efectos Indeseables ¿Quétansustancialessonlosefectosindeseablesquesepuedenanticipar?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
○Triviales○Pequeños○Moderados○Grandes○Varían○Nosesabe
Desenlaces № de participantes (estudios)
Certeza de la evidencia (GRADE)
Efecto Relativo (95% CI)
Efecto absoluto anticipado* (95% CI)
Eventosadversosserios
3ECAs(415) MuyBaja Riskratio1.41(0.73to2.71)
Certeza en la Evidencia ¿Cuáleslacertezaenlaevidenciaglobalsobrelosefectosdelaopciónarecomendar?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
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○Muybaja○Baja○Moderada○Alta○Noseidentificaronestudios
Desenlace Importancia Relativa
Certeza de la evidencia (GRADE)
Respuestaaltratamiento
CRITICAL⨁◯◯◯
MUYBAJA
Eventosadversosserios CRITICAL⨁◯◯◯
MUYBAJA
Valores de los pacientes ¿Hayvariaciónopocacertezasobrecómovaloranlaspersonas/lospacienteslosdesenlacesprincipales?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
○Variabilidadoincertidumbreimportante○Posiblementehayvariabilidadoincertidumbreimportante○PosiblementeNohayvariabilidadoincertidumbreimportante○Nohayvariabilidado
LospacientespercibenlosDMARDcomounamedicaciónfuerte,perolaconfianzaenelcuidadomédico,experienciaspositivasconDMARDdeotrospacientesyexpectativasacercadelroldelamedicaciónayudandoamantenerlaparticipaciónenlavidadiariapuedemotivarsuuso.
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127
incertidumbreimportante
Balance de los efectos ¿Elbalanceentrelosefectosdeseableseindeseablesfavorecelaopciónoelcomparador?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
○Favorecealcomparador○Probablementefavorecealcomparador○Nofavorecealcomparadornialaopciónenevaluación○Probablementefavorecealaopción○Favorecealaintervención○Varia○Nosesabe
Recursos Requeridos Quétangrandeeselrequerimientoderecursos?
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JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
○Grandescostos○Costosmoderados○nosignificantescostosniahorros○Moderadosahorros○Grandesahorros○Varían○Nosesabe
Noseidentificaronestudiosqueevalúenloscostosnirecursosrequeridosalusarestasintervenciones.
Equidad ¿Laimplementacióndelaopción,tendráimpactoenlaequidad?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
○Reduce○Probablementesereducelaequidad○Probablementenoimpactalaequidad
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○Probablementeincrementa○Incrementa○Varia○Nosesabe
Aceptabilidad ¿Eslaopciónaceptadaporlosdiferentesactoresinvolucradosensuimplementación?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
○No○Probablementeno○Probablementesi○Si○Varia○Nosesabe
LaguíacolegioamericanodereumatologíaylaFundaciónnacionaldepsoriasispublicadaen2018recomiendaeliniciodeltratamientoconDMARDconvencionalesencasodequeelpacienteprefieraunamedicaciónoral,osielpacientetienecontraindicacionesparalaterapiabiológica(fallacardiacacongestiva,infeccionespreviasserias,infeccionesrecurrentes,enfermedadesdesmielinizantes).
Factibilidad ¿EslaopciónfactibledeIMPLEMENTAR?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
No○Probablemente
Noseencontraronestudiosdefactibilidad. SEconsiderafactibleparael
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130
no○Probablementesi○Si○Varia○Nosesabe
paísdadaslaconsidcionesactualesdedisponibilidaddelosmedicamentosysuinclusionenlalistademedicamentosescenciales.
ResumendeJuicios
JUICIOS
PROBLEMA NoProbablementeno
Probablementesi
Si
Varia Nosesabe
EFECTOS DESEABLES
Triviales Pequeños Moderados Grandes
VariaNosesabe
EFECTOS INDESEABLES
Grandes Moderados Pequeños Triviales
VariaNosesabe
CERTEZA EN LA EVIDENCIA
MuyBaja Baja Moderada Alta
Noincluyóestudios
VALORES DE PACIENTES
Importanteincertidumbreovariabilidad
Posiblemente Importanteincertidumbreovariabilidad
ProbablementeNoImportanteincertidumbreovariabilidad
NoImportanteincertidumbreovariabilidad
BALANCE DE LOS EFECTOS
Favoreceelcomparador
ProbablementeFavoreceelcomparador
NofavoreceNilaintervenciónnielcomparador
Probablementefavorecelaintervención
Favorecelaintervención
Varia
Nosesabe
RECURSOS Grandescostos Moderados Costosy Moderados Grandes Varia Nosesabe
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JUICIOS
REQUERIDOS costos ahorrosinsignificantes
ahorros ahorros
EQUIDAD ReducidaProbablementereducida
Probablementenoimpactada
Probablementeincrementada
IncrementadaVaria Nosesabe
ACCEPTABILIDAD NoProbablementeNo
ProbablementeSi
Si
Varia Nosesabe
FACTIBILIDAD NoProbablementeNo
ProbablementeSi
Si
Varia Nosesabe
TipodeRecomendación
Recomendaciónfuerteencontradelaopción
Recomendacióncondicionalencontradela
opción
Recomendacióncondicionalafavordecualquieralaopciónosu
comparador
Recomendacióncondicionalafavordela
opción
Recomendaciónfuerteafavordelaopción
○ ○ ○ ○ ○
Conclusiones
Recomendación
EnpacientesconEspApyenfermedadinflamatoriaintestinalasociada,serecomiendaeliniciodetratamientoconDMARDsconvencionales.Recomendacióncondicionalafavordelaintervención.Certezadelaevidenciamuybaja.
Justificación
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ElpanelporconsensodeciderecomendarelusodeDMARDsconvencionalesporqueconsideraqueelbalancedelosefectosfavoreceelusodeestaintervención,dadoslospotencialesbeneficios(moderados)ylosbajosefectosindeseablesobservadosconestasterapiasenlosmuchosotrosmanejosenlosqueseusan(evidenciaindirecta).
Consideraciones por subgrupos
Noseidentificansubgruposderiesgodiferencial.
Consideraciones de implementación
Lostratamientosyahacenpartedemuchosmanejosenelpaís,noseidentificanproblemasensuimplementación.
Monitoreo y evaluación de cumplimiento
Esnecesriounmonitoreoperiódicodelospacientesbajoestetratamientoenbuscadeeventosadversosalargoplazo.
Prioridades de investigación futura
Serequierenestudiosdeseguimientodepacientesconespondiloartriisquecursanconenfermedadinflamatoriaintestinalenlaquesevalorenlosefectosdelostratamientosalargoplazo
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Referencias 1. FuY,LeeC-H,ChiC-C.AssociationofPsoriasisWithInflammatoryBowelDisease:ASystematicReviewandMeta-analysis.JAMADermatol.01de2018;154(12):1417-23.2. FeliceC,PuglieseD,PapparellaLG,PizzolanteF,OnoriE,GasbarriniA,etal.Clinicalmanagementofrheumatologicconditionsco-occurringwithinflammatoryboweldiseases.ExpertRevClinImmunol.2018;14(9):751-9.3. ArmuzziA,FeliceC,LubranoE,CantiniF,CastiglioneF,GionchettiP,etal.Multidisciplinarymanagementofpatientswithcoexistinginflammatoryboweldiseaseandspondyloarthritis:ADelphiconsensusamongItalianexperts.DigLiverDisOffJItalSocGastroenterolItalAssocStudyLiver.diciembrede2017;49(12):1298-305.4. MoltoA,SieperJ.Peripheralspondyloarthritis:Concept,diagnosisandtreatment.BestPractResClinRheumatol[Internet].1dejuniode2018[citado2deagostode2020];32(3):357-68.Disponibleen:http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S15216942193003245. alJASet.2018AmericanCollegeofRheumatology/NationalPsoriasisFoundationGuidelinefortheTreatmentofPsoriaticArthritis|Kopernio[Internet].[citado23dejuliode2020].Disponibleen:https://kopernio.com/viewer?doi=10.1002%2Facr.23789&token=WzExMzQ3NTYsIjEwLjEwMDIvYWNyLjIzNzg5Il0.HRKTIZjSJrmIeOUCnv7GG4F0FCY6. NarulaN,MarshallJK,ColombelJ-F,LeontiadisGI,WilliamsJG,MuqtadirZ,etal.SystematicReviewandMeta-Analysis:InfliximaborCyclosporineasRescueTherapyinPatientsWithSevereUlcerativeColitisRefractorytoSteroids.AmJGastroenterol.2016;111(4):477-91.7. KellyA,TymmsK,TunnicliffeDJ,SumptonD,PereraC,FallonK,etal.Patients’AttitudesandExperiencesofDisease-ModifyingAntirheumaticDrugsinRheumatoidArthritisandSpondyloarthritis:AQualitativeSynthesis.ArthritisCareRes[Internet].abrilde2018[citado10dejuniode2020];70(4):525-32.Disponibleen:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5901029/
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Pregunta8.¿EneltratamientodepacientesadultosconEspondiloartritisPeriféricayenfermedadinflamatoriaintestinalasociada,sedebeusarDMARDsBiológicos(antiTNFα,antiIL-17,antiIL12-23,inhibidoresJAK)dadasuefectividadenelcontrolenfermedad,yperfildeseguridad?
Población PacientesadultosconEspondiloartritisPeriféricayenfermedadinflamatoriaintestinalasociada
Intervención DMARDbiológicos(AntiTNF,antiIL-17,Anti12-23,inhibidoresJAK)
Comparación DMARDssintéticosoconvencionales
Desenlaces
Controlenfermedad-Remisión/bajaactividaddesíntomas
Crítico
Controlenfermedad-Mejoríaenescalasdefuncionalidad
Crítico
Controlenfermedad-progresiónradiográfica
Crítico
calidaddevida Crítico
Perfildeseguridad:Eventosadversos Crítico
Antecedentes
La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es una enfermedad inflamatoria crónicadeltractogastrointestinal,lacolitisulcerativaylaenfermedaddeCrohnsondostiposde EII con diferentes características, la colitis ulcerativa es una enfermedad de lamucosaqueconfrecuenciaafectaelrectoytodoopartesdelcolón,lossíntomasquese presentan comúnmente son la diarrea, el sangrado rectal, tenesmo y dolorabdominal tipo calambre. Dependiendo la gravedad de la enfermedad de la EII, lasopcionesdetratamientovanempleándosedeformaprogresivavandesdeagentes5-aminosalicilicos,corticoides,inmunomoduladoresybiológicos(1).
Los biológicos son moléculas basadas en proteínas que pueden bloquear lainflamaciónenvariasenfermedadesinmuno-mediadas,enlaactualidadtrestiposdebiológicoshansidoaprobadosparaeltratamientodelaEII:losantiTNF,agentesantiintegrinasyagentesantiIL12/23.
Evidencia
Labúsquedade la literatura realizada (ver anexo-1 en laGPC)no identificóningúnestudioquehayaevaluadolaintervencióndeinterés,porloquesepasóarevisarlasGuíasdePrácticaClínicaquehansidopublicadasparaEsPapparaidentificarposibles
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135
fuentes de información y evaluar la pertinencia de adoptar algunas de susrecomendacionessobreestapregunta.
Se identificó que la guía para el tratamiento de la Artritis psoriásica del ColegioAmericanodeReumatologíaylaFundaciónNacionaldePsoriasis,publicadaen2018(2) generó recomendaciones para pacientes adultos con Artritis psoriásica (APs)activa y enfermedad inflamatoria intestinal activa. Esta GPC tiene un puntaje deevaluación AGREEII > 15 para todos sus dominios, según los 4 evaluadores que lacalificaron, como parte del desarrollo de esta guía. Con lo cual se consideran susrecomendacionesválidasparaseradoptadas.
Recomendacionesylaevidenciaquelasoporta.
- En pacientes naive tanto para DMARD convencionales como para terapia
biológica
Elgrupodesarrolladordeestaguía(GDG),recomendódeformacondicional,eliniciode terapia biológica con anticuerpos monoclonales anti TNF sobre los DMARDconvencionales.
La evidencia que soporta la recomendación fue de muy baja calidad, generada deformaindirectapormediodeunarevisiónsistemáticaqueincluyo3ensayosclínicosaleatorios (3), los estudios incluyeron pacientes con colitis ulcerativa aguda sintratamientoprevio conDMARDconvencionales o terapia biológica y compararon eltratamiento con infliximab vs ciclosporina. No se encontraron diferenciassignificativas con respecto a la respuesta a tratamiento OR 1.08 IC 95% (0.73-1.6)I2:0%, lascolectomiasa los3y12mesesnomostrarondiferenciasestadísticamentesignificativas conOR1.00, 95% IC0.64–1.59, χ 2 =0.34, I 2=0%yOR IC95%0.76(0.51a1.14)respectivamente.Noseencontrarondiferenciasconrespectoaeventosadversos relacionados con el medicamento OR IC 95% 1.78 (0.97 a 3.27),complicacionesposoperatorias,eventosadversosseriosORIC95%1.41(0.69-2.88)
En pacientes con enfermedad activa tanto por el componente de la artritis
psoriásica y la enfermedad inflamatoria intestinal a pesar del manejo con
DMARD convencionales.
ElGDGgenerótresrecomendaciones:
1. Recomienda forma fuerte a favor, el cambio de tratamiento a un anticuerpomonoclonal inhibidordeTNFsobreel tratamientoconbiológico inhibidordeIL-17.
Laevidenciaquesoportaesta recomendaciónesdemoderadacalidad lacualmuestra que los anticuerpos monoclonales biológicos inhibidores de TNF sonefectivosparalaEII,mientrasqueunbiológicoinhibidorIL-17noesefectivoparala
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136
EII, la evidencia que soporta esto último corresponde a un ensayo clínico aleatoriopublicado en2012porHuber (4) en el que59pacientes con enfermedaddeCrohnmoderadaagravefueronasignadosasecukinumabvsplacebo,elestudiotuvoqueserdescontinuadodeformatempranadebidoalaumentoenelriesgoincluidoelaumentoenlatasadeinfeccionesylafaltadeefectividad,estoresultóenunaadvertenciaenelinsertodelmedicamentoconrespectoalosdañosenestapoblaciónynoaprobacióndeusoenEII.
2. DentrodelosinhibidoresdeTNFserecomiendadeformafuerteunanticuerpomonoclonalbiológicosobreunbiológicoreceptorsoluble(Etanercept).
Lasbúsquedasen la literaturano identificaronningúnestudiodirectoqueabordaraesta pregunta. La recomendación se basa en dos revisiones sistemáticas quecompararon los inhibidoresdeTNF(anticuerposmonoclonales [MAB])conplacebo,uno en pacientes con enfermedad de Crohn (5), y otro en pacientes con colitisulcerosa (6). Las revisiones sistemáticas revelaronque losMABantiTNFdan comoresultadounaprobabilidad1.66vecesmayordeinducciónderemisión(IC95%:1.17-2.36)yunaprobabilidad1.43vecesmayordeinducciónderespuesta(IC95%:1.17-1.73) en comparación a placebo en pacientes con enfermedad de Crohn. Para lospacientes con colitis ulcerosa, los metaanálisis encontraron una probabilidad 2.45veces mayor de inducción de remisión y una probabilidad 1.65 veces mayor deinducciónde respuestaen comparaciónconplacebo (RR:2.45, IC95%:1.72–3.47yRR:1.65,IC95%:1.37–1.99respectivamente).
3. Enpacientes conAPs activa yEII activa apesardel tratamiento conDMARDconvencionalesserecomienda,deformacondicional,eliniciodeunanticuerpomonoclonal inhibidordeTNFsobreel tratamientoconbiológico inhibidordeIL-12-23
Laevidenciaquesoportaestarecomendaciónesdemuybajacalidadyseconsideróbasadoenconsensodelosexpertosdelpanel,queelcambioaunbiológicoinhibidordeIL-12-23sepuedeconsiderarenpacientesconcontraindicaciónparael inhibidordeTNFporfallacardiacacongestiva, infecciónpreviagrave, infeccionesrecurrentes,enfermedaddesmielinizante o preferencia del paciente por la administración de unmedicamentomenosfrecuente.
Valoresypreferenciadepacientes
Bolge y cols en 2017 (7) publicaron un estudio con el objetivo de describir laexperienciadeltratamientoconbiológicosendovenososenpacientesconespondilitisanquilosante, enfermedad de Crohn, artritis psoriásica o colitis ulcerativa. Serealizaron entrevistas semi-estructuradas de forma telefónica en 405 pacientes conenfermedades autoinmunes quienes recibieronmanejo con biológicos endovenosospara tratar su enfermedad. En una escala de 7 puntos (1=no satisfecho; 7=muy
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satisfecho),elpromediodesatisfacciónconlamedicaciónendovenosa(EV)fuede6.1,el 77% de los pacientes califico la satisfacción como 6 o 7. El beneficio másfrecuentementepercibidodelaterapiaEVestuvorelacionadaconlasupervisiónquebrinda el personal de salud. La mayoría de los pacientes (82% n=332) prefirió laterapia EV sobre la subcutánea, dentro de las razones de la preferencia está el notener que auto inyectarse,menos frecuencia de dosis y la preferencia de aplicaciónporpartedelpersonaldesalud.
Costos
Yi-Shengycolsen2019(1)publicaronun estudiocuyoobjetivo fueevaluar lacostoefectividad de la terapia biológica con o sin tratamiento inmunomoduladorcomparadoconinmunomoduladoresparalacolitisulcerativa.Larevisiónincluyounensayoclínicodebuenacalidadyotrodepobrecalidaden loscualessecomparóelinfliximab endovenoso con ciclosporina oral, azatioprina y la combinación deazatioprina y infliximab en pacientes con colitis ulcerativa moderada a grave sinrespuesta a los corticoides. El estudio de muy buen calidad fue la evaluación detecnologíadelaNSH(8)lacualmostróqueelmenorcostodelaciclosporinacondujoamenorescostostotales(MD-£5632,ICdel95%-£8305a-£2773;p<0,001).
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138
Pregunta8:Marcodetrabajo–Delaevidenciaalasdecisiones PREGUNTA
POBLACION Adultos con Espondiloartritis Periférica y enfermedad inflamatoria intestinal asociada
INTERVENCIÓN DMARD biológicos (Anti TNF, anti IL-17, Anti 12-23, inhibidores JAK)
COMPARACIÓN DMARDs sintéticos o convencionales
DESENLACES PRINCIPALES
Remisión clínica, remisión endoscópica, tasa de recaídas, eventos adversos, falla al tratamiento
ÁMBITO Ambulatorio
PERSPECTIVA Del grupo desarrollador de la Guía
CONFLICTO DE INTERÉS:
No se hace manifiesto ningún conflicto de interés
Evaluación
Problema Eselproblemaunaprioridad?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
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139
○No○ProbablementeNo○ProbablementeSi○Si○Esvariable○Noseconoce
Laasociaciónentrelaenfermedadinflamatoriaintestinalylasenfermedadesreumatológicasesfrecuente,dichaasociacióngeneramayoresretoseneltratamientodelospacientesypeoresdesenlacesclínicos.(9)Alafechanohayguíasintegradasdisponiblesparaorientaryoptimizareltratamientofarmacológicodeestospacientes(10)perocadavezexistemásconcienciaenlaclínicadelaimportanciadelmanejoconjuntoentrereumatólogosygastroenterólogos.
Efectos deseables (beneficios de la opción a recomendar) ¿Quétansustancialessonlosefectosdeseablesdelaopción?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
○Triviales○Pequeños○Moderados○Grandes○Varían○Nosesabe
Desenlaces № de participantes (estudios)
Certeza de la evidencia (GRADE)
Efecto relativo (95% CI)
Inducciónderemisión
6ECAs(1771) Moderada OR1.66IC95%(0.17-2.36)
Inducciónderespuesta
6ECAs(1771) Moderada OR1.43IC95%(0.17-1.73)
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140
Efectos Indeseables ¿Quétansustancialessonlosefectosindeseablesquesepuedenanticipar?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
○Triviales○Pequeños○Moderados○Grandes○Varían○Nosesabe
Desenlaces № de participantes (estudios) Seguimiento
Certeza de la evidencia (GRADE)
Efecto relativo (95% CI)
Eventosadversosserios
3ECAs(415) MuyBaja Riskratio1.41(0.73to2.71)
Certeza en la Evidencia ¿Cuáleslacertezaenlaevidenciaglobalsobrelosefectosdelaopciónarecomendar?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
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141
○Muybaja○Baja○Moderada○Alta○Noseidentificaronestudios
Desenlace Importancia Relativa
Certeza de la evidencia (GRADE)
Respuestaaltratamiento
CRITICAL⨁⨁⨁◯
MODERADA
Eventosadversosserios CRITICAL⨁◯◯◯
MUYBAJA
Valores de los pacientes ¿Hayvariaciónopocacertezasobrecómovaloranlaspersonas/lospacienteslosdesenlacesprincipales?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
○Variabilidadoincertidumbreimportante○Posiblementehayvariabilidadoincertidumbreimportante○PosiblementeNohayvariabilidadoincertidumbreimportante○Nohayvariabilidado
Unestudio(7)mostróqueelpromediodesatisfacciónconlamedicaciónendovenosa(EV)biológicafuede6.1,el77%delospacientescalificolasatisfaccióncomo6o7.ElbeneficiomásfrecuentementepercibidodelaterapiaEVestuvorelacionadaconlasupervisiónquebrindaelpersonaldesalud.Lamayoríadelospacientes(82%n=332)prefiriólaterapiaEVsobrelasubcutánea,dentrodelasrazonesdelapreferenciaestáelnotenerqueautoinyectarse,menosfrecuenciadedosisylapreferenciadeaplicaciónporpartedelpersonaldesalud.
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142
incertidumbreimportante
Balance de los efectos ¿Elbalanceentrelosefectosdeseableseindeseablesfavorecelaopciónoelcomparador?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
○Favorecealcomparador○Probablementefavorecealcomparador○Nofavorecealcomparadornialaopciónenevaluación○Probablementefavorecealaopción○Favorecelaintervención○Varia○Nosesabe
Esprobablequelosefectosbeneficosuperenelriesgodeeventosindeseables.
Recursos Requeridos
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143
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
○Grandescostos○Costosmoderados○nosignificantescostosniahorros○Moderadosahorros○Grandesahorros○Varían○Nosesabe
UnaevaluacióndetecnologíadelaNSH(8)mostróqueelusodelaciclosporinacondujoamenorescostostotales(MD-£5632,ICdel95%-£8305a-£2773;p<0,001)detratamientoenunhorizontedetiempodetodalavida.
Equidad ¿Laimplementacióndelaopción,tendráimpactoenlaequidad?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
○Reduce○Probablementesereducelaequidad○Probablementenoimpactalaequidad
Losestudiosevaluadosnoevalúanelimpactodelasintervencionesenlasinequidadesensalud.
ElaltocostodelosDMARDsbiológicosysufaltadedisponibilidadenvariosdelosterritoriosdelpaíspuedeaumentardeformaimportantelasbrechasde
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144
○Probablementeincrementa○Incrementa○Varia○Nosesabe
inequidadensalud.
Aceptabilidad ¿Eslaopciónaceptadaporlosdiferentesactoresinvolucradosensuimplementación?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
○No○Probablementeno○Probablementesi○Si○Varia○Nosesabe
Nohayestudiosquedocumentenlaaceptaciononodeestasterapiasentrelosinvolucrados.
LaguíadelcolegioamericanodereumatologíaylaFundaciónnacionaldepsoriasispublicadaen2018recomiendaeliniciodeformapreferencialdeltratamientoconterapiabiológicaantiTNFenpacientesnaiveparaelmanejo.Esmuyprobablequeunarecomendaciónenelmismosentidoseaaceptadaporlosimplicadosenelcuidadodeestospacientes
Factibilidad ¿EslaopciónfactibledeIMPLEMENTAR?
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145
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
No○Probablementeno○Probablementesi○Si○Varia○Nosesabe
Noseencontraronestudiosdefactibilidad. LosDAMRDsbiológicossecomercilizanenColombiabajolicenciayregistrodelInvima.Porloquenoseanticipadificultadesensuimplementaciónmasalládelasrelacionadasconsuaccesibilidadporcostos.
ResumendeJuicios
JUICIOS
PROBLEMA NoProbablementeno
Probablementesi
Si
Varia Nosesabe
EFECTOS DESEABLES
Triviales Pequeños Moderados Grandes
VariaNosesabe
EFECTOS INDESEABLES
Grandes Moderados Pequeños Triviales
VariaNosesabe
CERTEZA EN LA EVIDENCIA
MuyBaja Baja Moderada Alta
Noincluyóestudios
VALORES DE Importante Posiblemente Probablemente NoImportante
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146
JUICIOS
PACIENTES incertidumbreovariabilidad
Importanteincertidumbreovariabilidad
NoImportanteincertidumbreovariabilidad
incertidumbreovariabilidad
BALANCE DE LOS EFECTOS
Favoreceelcomparador
ProbablementeFavoreceelcomparador
NofavoreceNilaintervenciónnielcomparador
Probablementefavorecelaintervención
Favorecelaintervención
Varia
Nosesabe
RECURSOS REQUERIDOS
GrandescostosModeradoscostos
Costosyahorrosinsignificantes
Moderadosahorros
Grandesahorros
Varia Nosesabe
EQUIDAD ReducidaProbablementereducida
Probablementenoimpactada
Probablementeincrementada
IncrementadaVaria Nosesabe
ACCEPTABILIDAD NoProbablementeNo
ProbablementeSi
Si
Varia Nosesabe
FACTIBILIDAD NoProbablementeNo
ProbablementeSi
Si
Varia Nosesabe
TipodeRecomendación
Recomendaciónfuerteencontradelaopción
Recomendacióncondicionalencontradela
opción
Recomendacióncondicionalafavordecualquieralaopciónosu
comparador
Recomendacióncondicionalafavordela
opción
Recomendaciónfuerteafavordelaopción
○ ○ ○ ○ ○
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147
Conclusiones
Recomendación
EnadultosconEspondiloartritisPeriféricayenfermedadinflamatoriaintestinalasociada,quenorespondenalmanejoconDMARDsconvencionales,serecomiendaelusodeunanticuerpomonoclonalinhibidordeTNF,sobreeltratamientoconunbiológicoinhibidordeIL-17(certezadelaevidenciamoderada)ysobreeltratamientoconunbiológicoinhibidordeIL-12-23(certezadelaevidenciamuybaja).
Recomendacióncondicionalafavordelaintervención.Certezadelaevidencia:AntiTNFSobreIL-17:Moderada.
AntiTNFSobreIL-12-23Muybaja
Justificación
Consideraciones:
1.Laevidenciaquesoportalaactualrecomendacióncorrespondeaevidenciaindirectayconsensodeexpertos.2.LasactualesrecomendacionessefundamentanenevidenciaindirectaacercadelaefectividadyseguridaddelaterapiabiológicaenpacientesconEII,
sincontarconestudiosqueincluyanlapoblacióndeinterés(artritispsoriásicayEII).Elpanelporconsensoconsideraqueapesardelafaltadeestudiosenlapoblacióndeinterés(EspApyenfermedadinflamatoriaintestinalasociada),laevidenciaindirectasoportadelaefectividadyseguridaddelaterapiabiológicaenpacientesconespondiloartropatías.Estarecomendaciónvaenconsonanciaconlasrecomendacionesdeotrasguíasdeprácticaclínicaenelmanejodelaenfermedad.
Consideraciones por subgrupos
Elpanelnoidentificonecesidaddeconsideraraexcepcionesporsubgruposderiesgo.
Consideraciones de implementación
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148
PUNTODEBUENAPRACTICA:DentrodelgrupodeinhibidoresdeTNFα,sedebepreferirelusodeanticuerposmonoclonalessobrelos
biológicosdereceptorsoluble.
CertezadelaevidenciaModerada
Monitoreo y evaluación de cumplimiento
Sedefiniráncomopartedelprocesodeimplementación.
Prioridades de investigación futura
EsnecesriorealizarestudioscomparativosconadecuadocontroldesesgosqueevaléncomparativamentelosefectosdelostratamientosconDMARDs
biológicossobreelcontroldelaenfermedadcuandocursaconcompromisointestinal.
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149
Referencias:
1. ChaoY-S,LoshakH.BiologicsversusImmunomodulatorsfortheTreatmentofUlcerativeColitis:AReviewofComparativeClinicalEffectivenessandCost-Effectiveness[Internet].Ottawa(ON):CanadianAgencyforDrugsandTechnologiesinHealth;2019[citado4deagostode2020].(CADTHRapidResponseReports).Disponibleen:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK549363/2. alJASet.2018AmericanCollegeofRheumatology/NationalPsoriasisFoundationGuidelinefortheTreatmentofPsoriaticArthritis|Kopernio[Internet].[citado23dejuliode2020].Disponibleen:https://kopernio.com/viewer?doi=10.1002%2Facr.23789&token=WzExMzQ3NTYsIjEwLjEwMDIvYWNyLjIzNzg5Il0.HRKTIZjSJrmIeOUCnv7GG4F0FCY3. NarulaN,MarshallJK,ColombelJ-F,LeontiadisGI,WilliamsJG,MuqtadirZ,etal.SystematicReviewandMeta-Analysis:InfliximaborCyclosporineasRescueTherapyinPatientsWithSevereUlcerativeColitisRefractorytoSteroids.AmJGastroenterol.2016;111(4):477-91.4. HueberW,SandsBE,LewitzkyS,VandemeulebroeckeM,ReinischW,HigginsPDR,etal.Secukinumab,ahumananti-IL-17Amonoclonalantibody,formoderatetosevereCrohn’sdisease:unexpectedresultsofarandomised,double-blindplacebo-controlledtrial.Gut.diciembrede2012;61(12):1693-700.5. Systematicreviewwithnetworkmeta-analysis:theefficacyofanti-TNFagentsforthetreatmentofCrohn’sdisease-Stidham-2014-AlimentaryPharmacology&Therapeutics-WileyOnlineLibrary[Internet].[citado5deagostode2020].Disponibleen:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/apt.127496. StidhamRW,LeeTCH,HigginsPDR,DeshpandeAR,SussmanDA,SingalAG,etal.Systematicreviewwithnetworkmeta-analysis:theefficacyofanti-tumournecrosisfactor-alphaagentsforthetreatmentofulcerativecolitis.AlimentPharmacolTher.abrilde2014;39(7):660-71.7. BolgeSC,EldridgeHM,LoflandJH,RavinC,HartPJ,InghamMP.Patientexperiencewithintravenousbiologictherapiesforankylosingspondylitis,Crohn’sdisease,psoriaticarthritis,psoriasis,rheumatoidarthritis,andulcerativecolitis.PatientPreferAdherence.2017;11:661-9.8. WilliamsJG,AlamMF,AlrubaiyL,ClementC,CohenD,GreyM,etal.ComparisonOfiNfliximabandciclosporininSTeroidResistantUlcerativeColitis:pragmaticrandomisedTrialandeconomicevaluation(CONSTRUCT).HealthTechnolAssessWinchEngl.2016;20(44):1-320.
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150
9. FeliceC,PuglieseD,PapparellaLG,PizzolanteF,OnoriE,GasbarriniA,etal.Clinicalmanagementofrheumatologicconditionsco-occurringwithinflammatoryboweldiseases.ExpertRevClinImmunol.2018;14(9):751-9.10. ArmuzziA,FeliceC,LubranoE,CantiniF,CastiglioneF,GionchettiP,etal.Multidisciplinarymanagementofpatientswithcoexistinginflammatoryboweldiseaseandspondyloarthritis:ADelphiconsensusamongItalianexperts.DigLiverDisOffJItalSocGastroenterolItalAssocStudyLiver.diciembrede2017;49(12):1298-305.
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151
Pregunta 9: Para evaluar la actividad de la enfermedad en pacientesadultosconEspondiloartritisPeriférica,esútil(características operativas de la
prueba*) el uso de las escalas de clinimetría: "Disease Activity Score-28(DAS 28)" vs "Disease Activity for Psoriatic Arthritis (DAPSA)" vs"Minimaldiseaseactivity(MDA)"?
Población Pacientesadultosconespondiloartritisperiférica
Intervención "Disease Activity Score-28 (DAS 28)" vs "Disease Activity forPsoriatic Arthritis ( DAPSA)" vs "Minimal disease activity (MDA)
Comparación "Disease Activity Score-28 (DAS 28)" vs "Disease Activity forPsoriatic Arthritis ( DAPSA)" vs "Minimal disease activity (MDA)
Desenlaces CaracterísticasoperativasdelapruebaCapacidaddediscriminaciónysensibilidadalcambio
Antecedentes
La artritis psoriásica (APs) es una enfermedad heterogénea caracterizada por elcompromiso de varios dominios: piel, uñas, articulaciones axiales, periféricas yentesitis.(1)Laevaluacióndeestosdominiosserealizapormediodecuestionariosomediciones validadas a fin de objetivar la actividad de la enfermedad (2), dichaevaluación permitirá determinar cual es el objetivo de tratamiento (optimizar lafunción, mejorar la calidad de vida, prevenir el daño estructural), la respuestatempranaalmanejoinstauradoydeestamanerareducirelriesgoderecibirterapiasineficacesyconposibleseventosadversos(3).
En la actualidad se cuenta con índices que evalúan las manifestaciones de laenfermedaddeformaindividual(enfoqueunidimensional)omediantelacombinaciónde medidas que generan una puntuación general (enfoque multidimensional). Ver(anexo1)componentesenelcálculodeactividaddelaenfermedad.
LospacientesconPSApuedencursarconartritisperiférica,lacualenensayosclínicosdetratamientohasidoevaluadaconmedicionesdedesenlacesdiseñadosyvalidadosparaartritisreumatoidedentrodelosqueseencuentraelDAS28,elcualevalúa28articulacioneslascualespuedennoserlascomprometidasenlaAPs,entidadenlaquesehadescritomayor tendencia a laasimetríayunmayornúmerodearticulacionescomprometidas.
Teniendoencuentaloanterior,sedesarrollóyvalidóuníndicecompuestoparaAPs,denominadoelDAPSA,esteconsisteenlasumanuméricasimpledeTJC(tenderjoint
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152
count), SJC (recuento de articulaciones inflamadas), evaluaciones globales delpacienteydeldolordelpaciente(cadaunaencm)yPCR(enmg/dl).ElDAPSAdaunpuntajecontinuodelaactividaddelaartritisyhasidovalidadolospuntosdecortede<4pararemisióny<14parabajaactividaddelaenfermedad.(4)
El MDA (minimal disease activity) es un índice multidimensional que evalúa lasarticulaciones,lapresenciadeentesitis,lapielylafunciónfísica,reunidosen7ítemsyparaindicarqueelpacientetienelamínimaactividaddelaenfermedaddebecumplir5de7criterios.Laremisiónseevalúaporelconteodearticulacionesdolorosas(68articulaciones), articulaciones inflamadas (66 articulaciones), evaluación global delpaciente, evaluación del dolor y el cuestionario de evaluación de salud (HAQ),psoriasisyentesitis.
Estos criterios permiten evaluar varios dominios de la enfermedad de formasimultáneaysuusohasidorecomendadocomoobjetivodetratamientoenAPsporlaestrategiadenominada“treattotarget”(5)yelGRAPPA-OMETACT(6).
Enlaactualidadsedisponedemúltiplesíndicesynoexisteconsensosobrecuáldebeserempleado,dadoqueenmuchasocasionesnoexisteconexiónentreelcompromisodelosdiferentesdominios,peroesdegranrelevanciadefinirlamejorherramientaafin de indicar las mejores terapias biológicas que abarquen y controlen el mayorespectrodelaenfermedad.
Efectividad
La búsqueda de la evidencia no identificó revisiones sistemáticas de pruebasdiagnósticasquecompararanlascaracterísticasoperativasdelasescalasdeactividadde la enfermedad, se identificaron cuatro estudios que se describen a continuación.Salaffi y cols (7) compararon el desempeño de varios índices de actividad en unacohortedepacientesconAPs.Seincluyeron171pacientesdeacuerdoconloscriteriosde CASPAR (classification criteria for psoriatic arthritis). Se ha estimado unaprevalenciadeAPsentre lapoblaciónconpsoriasisentre6.2y34%,en Italia sehasidoestimadoqueun36%de lossujetosquecursanconpsoriasistienenAPsyestarepresenta un 0.42% de la población general (8)(9) . El promedio de edad fue de51.55 (SD 11.61), la cohorte incluyo un 56% de sujetos con enfermedad monoarticulary43.9%poliarticular.SeevaluólascaracterísticasoperativasdelelDAS-28yelDAPSAcomparadoconelMDA(estándardereferencia)definidocomounpacienteque alcanzara 5 de los siguientes 7 criterios: 68 articulaciones dolorosas ≤ 1; 66articulaciones inflamadas ≤ 1; Índice de gravedad y área de psoriasis (PASI) ≤ 1;evaluacióndedolorNRS≤1.5;evaluaciónglobaldelaactividaddelaenfermedadporpaciente(PtGAofdiseaseactivity)≤2;HAQ≤0.5;puntossensiblesdeentesitis≤1yel criterio de remisión fue definido como ausencia de articulaciones dolorosas oinflamadas,VSGmenorde20mmyPCR<0.5mg/dL.
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153
LamedianadelDAS-28fuede3.59IC95%(2.37a4.0),lamedianadelDAPSAfuede22.05(11.51a26.73).Serealizólaestimacióndeláreabajolacurva(AUC)para:
Índices de actividad
AUC SE a 95% CI
Minimal Disease Activity (MDA) DAS28-CRP
0.886
0.0251
0.828to0.929
DAPSA 0.896 0.0247 0.840to0.937Remisión DAS28-CRP
0.894
0.0255
0.838to0.936
DAPSA 0.899 0.0240 0.843to0.939a Hanley & McNeil, 1982; b Binomial exact
No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre las AUC de losíndices. A continuación, se relacionan los valores de sensibilidad y especificidad. Seencontróunaltogradodecorrelaciónentre los índices,elcoeficientedecorrelaciónentreelDAS-28yelDAPSAfuede0.957(p<0.0001)
Índices Puntodecorte
S IC95% E IC95%
LR+ IC95%
LR- IC95%
MinimalDiseaseActivity(MDA)DAS28 ≤3.6 76.09 66.1–
84.488.75 79.7–
94.76.76 3.6–
12.60.27 0.2–
0.4DAPSA ≤15 77.17 67.2–
85.388.75 79.7–
94.76.86 3.7–
12.80.26 0.2–
0.4RemisiónDAS28 <2.4 72.00 63.3–
79.789.36 76.9–
96.56.77 2.9–
15.60.31 0.2–
0.4DAPSA <4 72.80 64.1–
80.489.36 76.9–
96.56.84 3.0–
15.80.30 0.2–
0.4
Van Men y cols publicaron en 2018 (10) un estudio de cohorte trasversaldesarrollado en el Reino Unido cuyo objetivo fue comparar los índices propuestosparadefinirremisiónobajaactividaddelaenfermedad,seemplearonunconjuntodedatos de vida real de pacientes con APs con enfermedad inactiva según sureumatólogo. Los datos fueron tomados de una base de datos de 250 pacientes loscualesdebíanhaberrecibidotratamientoestableenlosúltimos6meses,elpromediode edad fue de 55 años y 75% fueron hombres, el promedio de duración de laenfermedad fue 12.7 (9.2) años. Cuatro definiciones de enfermedad inactiva o enremisiónfueronutilizadas:
Muybajaactividaddelaenfermedad,dondesedebíancumplirlos7criteriosdelMDA
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154
RemisiónporDAPSA:puntajedeTJC+SJC+VASglobal+VASdolor+PCR<oiguala4
DAPSAclínico:TJC+SJC+VASglobal+VASdolor<oiguala4
Fueron calculadas las proporciones para cada criterio. El acuerdo entre lasdefinicionesprobadas seestablecióutilizandoelcálculodekappa.Laproporcióndeenfermedad residual se estableció para dominios clínicos clave de APs (artritisperiférica, entesitis, psoriasis, dactilitis) y se evaluaron los niveles de inflamaciónsistémica,medidosporPCR.
De los250 pacientes 107 (43,7%) cumplieron los criterios de remisión porDAPSA,113 (45.7%) cumplieron criterios por DAPSA clínico, 54 (22.5) cumplieron loscriteriosdeMDAmodificados(VLDA),seencontróunaltoacuerdoentreelDAPSAyelDAPSA clínico con un Kappa de 0.959 y el acuerdo entre el DAPSA y el MDAmodificado fue moderado con kappa de 0.516. Se considero que los criterios MDAeranmásestrictosydifícilesdealcanzar.
Wervers y cols (11) publicaron en 2018 un estudio conducido en los países bajoscuyoobjetivofuecompararlacargadelaenfermedadenpacientesconbajaactividadevaluada de acuerdo a dos definiciones, DAPSA y MDA posterior a 1 año deldiagnóstico. Se incluyeron paciente con diagnóstico de novó de APs quienes novinieran recibiendo manejo con tratamientos modificadores de la enfermedad(DMARDs).Seincluyeron292pacientes,elpromediodeedadfue51(SD14)años,el51% fueronhombres y lamediana deduración de iniciode los síntomas fue de12(IQR4-32)meses.A lavisita12de seguimiento el48%habíanalcanzado elMDAy64%elDAPSA.Elpromediodepuntuacióndefuncionescorporalesyactividadfueronmejores en los pacientes que alcanzaron elMDAque en aquellos que alcanzaron elDAPSA,considerandoqueelpromediodecargadelaenfermedadfuemejorenlosquealcanzabanelMDAqueelDAPSA.
Helliwellycolsen2013(12)publicaronunestudioconducidoenEstadosUnidoscuyoobjetivo fue evaluar el desempeño de diferentes índices dentro de los que seencuentraelDAPSA,empleandoelDAS28comopatróndereferencia.Laevaluacióndelosíndicessehizoensemana14y24,losdatosseobtuvierondentrodelmarcodeevaluaciónde efectividad el golimumab50mg–100mgvsplacebo enpacientes conAPs, al ingreso 90 pacientes fueron asignados al grupo placebo y 125 pacientes albrazo de golimumab 50mg y 109 a golimumab 100mg. Se evaluaron los índicescompuestos de correlación, se encontró que estos fueron altos entre elDAS 28y elDAPSA: índice de correlación de Sperman de 0,87, reflejando de estamanera altascorrelacionesentrelasevaluacionesdeconteoarticular.
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155
Valoresypreferenciadepacientes
Seidentificarondosestudios,unodecortetrasversalconmuestreoporconvenienciarealizado enTailandia en 2018por Chiowchanwisawakit y cols (16), en el que seincluyeronpacientesconAPsenelámbitoambulatorio,elestudiotuvocomoobjetivoidentificar los factores asociados con los niveles de EuroQol-5, el estado de lossíntomas aceptables para el paciente (PASS) y estimar las utilidades en salud enpacientestailandesesconAPs.Seincluyeron129pacientes,elpromediodeedadfuede 47.6 (SD 12.3) años, el 53.5% fueron hombres. De los pacientes incluidos 11(13.6%)fueronclasificadosenremisiónporloscriteriosdeDAPSAy37(28.7%)porMDA.LosestadosdesaludevaluadosconelEQ-5Dmostroqueelproblemamáscomúnfueeldoloryelmalestaryelproblemamenosfrecuentefueelderivadodelautocuidado;lospacientesqueteníanunamayoractividaddelaenfermedadevaluadaporDAPSAyMDA,asícomounmayordeterioroestimadoporHAQreportabanmayoresproblemasen cada dominio del EQ-5D que aquellos con menor actividad de la enfermedad ymenosdiscapacidad.Los autores consideraron que, para mejorar la calidad de vida, el objetivo deltratamientodebeserlograrlaremisión,mejorarlafunciónycontrolareldolor.Feiycols(13)realizaronunacohorteenCanadápublicadaen2019,seincluyeron229pacientes,el58.5%fueronhombresconunpromediodeedadde55.5(SD12.8)años,el8%teníanentesitisysoloel1%dactilitis,elpromediodeDAPSAfuede10.5(SD9).Con elDAPSA, el 98%de los pacientes en remisión de la enfermedad consideraronaceptablesuestadodesíntomasencomparaciónconel85,22y18%entreaquellosconactividaddelaenfermedadbaja,moderadayalta,respectivamente.
Costos
Se identificaron dos estudios, uno publicado en 2016 por Kawalec y cols(14), queevaluóloscostosindirectosdelaartritispsoriásicaenPolonia,incluyendoloscostosgenerados por la pérdida de productividad dado por el ausentismo laboral y ladisminucióndeeficienciaeneltrabajo.Serealizounaencuestamulticéntricalacualcostabadedospartesunade lascualeseradiligenciadaporelmédicoyotraporelpaciente. Se obtuvieron 50 cuestionarios, los costos indirectos se evaluaron con elenfoquedecapitalhumanoempleandoelproductointernobruto(PIB)percápita,elvaloragregadobruto(VAB)yelingresobruto(IG)portrabajadoren2014enPoloniayseexpresaronenzlotyspolacos(PLN)yeneuros.Sedocumentounvalorpromediodeutilidadde0.6567. El númeropromediodedías sin trabajo fuede2,88 díaspormes, y la pérdida de productividad media en el trabajo fue del 24,1%. Los costosindirectos mensuales promedio por paciente fueron de 206,7 € (864,01 PLN)
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156
calculadosutilizandoelPIB,seconsideróquelaAPsreducelacalidaddevidadelospacientes,asícomolapérdidadeproductividadasociadaalabsentismo.Poole y cols(15) , condujeron un estudio en 2010 en el ReinoUnido cuyo objetivoprimariofueestimarelcostoanualdelcuidadoensaluddepacientesconAPsnaiveparabiológicos, evaluando las relacionespor gravedadde la enfermedad. Losdatosfuerontomadosdel registrode lasociedadbritánicadereumatologíayseutilizóunmodelomultivariado para estimar la gravedad de la enfermedad a partir de datosdisponibles en la atención rutinaria de cuidado primario. Se empleo el índice dediscapacidaddeHAQparadeterminargravedaddelaenfermedad.Seincluyeron356casosdeAPs,seestimóqueelpromedioanualdecostosdeatenciónoscilaronentre£11 y £ 20 782 con una media de £ 1446 (S.D. £ 1756). Cuando los costos se subagruparonpor el puntajedeHAQprevisto, los costos anualespromedioobservadosvariaronde£548porpersonaparalosmenosafectados(HAQ41.2)a£4832paralosmás gravemente afectados (HAQ> 2.6). Cuando se examinó la relación entre lagravedad de la enfermedad y los costos, se encontró que el HAQ estimado era unpredictorsignificativodeloscostostotalesdeatenciónmédica.
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157
Pregunta9:Marcodetrabajo–Delaevidenciaalasdecisiones
PREGUNTA
POBLACION Población de espondilitis periférica
INTERVENCIÓN "Disease Activity Score-28 (DAS 28)" vs "Disease Activity for Psoriatic Arthritis ( DAPSA)" vs "Minimal disease
activity ( MDA) "
COMPARACIÓN "Disease Activity Score-28 (DAS 28)" vs "Disease Activity for Psoriatic Arthritis ( DAPSA)" vs "Minimal disease
activity ( MDA) "
DESENLACES PRINCIPALES
Sensibilidad al cambio
Actividad de la enfermedad
Características de la prueba
ÁMBITO Ambulatorio
PERSPECTIVA Recomendación de GPC en el contexto de espondiloartritis
CONFLICTO DE INTERÉS:
No hay ninguna declaración de conflictos de interés
Evaluación
Problema ¿Eselproblemaunaprioridad?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
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158
○No○ProbablementeNo○ProbablementeSi○Si○Esvariable○Noseconoce
Laartritispsoriásica(APs)esunaenfermedadinflamatoriaqueafectaasujetosconantecedentespersonalesofamiliaresdepsoriasis.Sibienlasinovitiseslacaracterísticaprincipal,laprevalenciaygravedaddelaentesitis,dactilitis,inflamaciónaxialyafectacióndelapielylasuñasvaríanysonrelevantes.Laevaluacióndelaactividaddelaenfermedadesimportanteparadeterminarelobjetivodeltratamiento("Treat-to-Target"),asícomolarespuestatempranaalaterapia,dadoqueunamedicaciónineficazprolongadapuedenosoloestarasociadaconunresultadoadversodelaenfermedad,sinoalaposibleaparicióndeefectosadversosyaumentodecostos.(3)Enlaactualidadsedisponedevariosíndicesparamedirlaactividaddelaenfermedad,algunosevalúanundominiodelaenfermedadyotrosvariosdominiosestoúltimobasadoenquesetratadeunaenfermedadcuyocompromisonoessoloarticular,peroenlaactualidadnoexisteconsensosobrecualíndiceutilizarenlaprácticaclínica.
Efectos deseables (beneficios de la opción a recomendar) ¿Quétansustancialessonlosefectosdeseablesdelaopción?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
○Triviales○Pequeños○Moderados○Grandes○Varían○Nosesabe
¿Sedebeusar1-ÍndicedeDAS-28paraevaluarlaactividaddelaenfermedadenAPs?Ámbito:PacientesambulatoriosSensibilidad:(noagrupada)0.76(0.66–0.84)Especificidad(noagrupada)0.88(0.79-0.94)Patróndereferencia:MinimalDiseaseActivity(MDA)Referencias:ComparisonoftheDiscriminativeCapacityandConstructValidityofSixCompositeIndicesinaRealWorld[Internet].Vol.2014,BioMedresearchinternational.BiomedResInt;2014
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159
Resultado de la
prueba
Numero de
resultados por 1000
pacientes testeados
(95% CI)
Número de
participantes
(Estudios)
Certeza de la
evidencia
(GRADE) Prevalencia 0.5% Vistotípicamenteen
Verdaderos
positivos 4(3a4) 171
(1)
⨁⨁⨁◯
MODERADOFalsos negativos 1(1a2)
Verdaderos
negativos 876(786a935) 171
(1)⨁⨁⨁◯
MODERADOFalsos positivos 119(60a209)
Complicaciones **
(0) -
1.EstudiodeCohortetrasversalquenopermiteevaluarelcambioycontamañodemuestrapequeña¿Sedebeusar2-índicedeDAPSAparaevaluarlaactividaddelaenfermedadenAPs?Ámbito:PacientesambulatoriosSensibilidad:(noagrupada)0.77(0.67–0.85)Especificidad(noagrupada)0.88(0.79-0.94)Patróndereferencia:MinimalDiseaseActivity(MDA)Referencia:ComparisonoftheDiscriminativeCapacityandConstructValidityofSixCompositeIndicesinaRealWorld[Internet].Vol.2014,BioMedresearchinternational.BiomedResInt;2014
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160
Resultado de la
prueba
Number of results
per 1000 patients
tested (95% CI) Número de
participantes
(Estudios )
Certainty of the
Evidence
(GRADE) Prevalencia 0.5% Vistotípicamenteen
verdaderos
positivos 4(3a4) 171
(1)
⨁⨁⨁◯
MODERADOFalsos negativos 1(1a2)
Verdaderos
negativos 876(786a935) 171
(1)⨁⨁⨁◯
MODERADOFalsos positivos 119(60a209)
Complicaciones ** No reportada (0) -
1.EstudiodeCohortetrasversalquenopermiteevaluarelcambioycontamañodemuestrapequeña
Efectos Indeseables
¿Quétansustancialessonlosefectosindeseablesquesepuedenanticipar?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES
ADICIONALES
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161
○Triviales○Pequeños○Moderados○Grandes○Varían○Nosesabe
Laaplicacióndeíndicesdemedicióndelaactividaddelaenfermedadnoimponeriesgos,puedenseraplicadosporpersonaldelasalud.Laevidenciadeactividaddelaenfermedadpuedellevaraescalonamientoterapéuticoyaumentodecostosdelaterapia,perolaevaluaciónobjetivadelaactividadpermitirábrindaruntratamientodirigidoaunobjetivo.
Certeza en la Evidencia
¿Cuáleslacertezaenlaevidenciaglobalsobrelosefectosdelaopciónarecomendar?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES
ADICIONALES
○Muybaja○Baja○Moderada○Alta○Noseidentificaronestudios
Desenlace Importancia
Relativa
Certeza de la evidencia
(GRADE)
Actividaddelaenfermedad
CRITICAL⨁⨁⨁◯
MODERADA
Valores de los pacientes
¿Hayvariaciónopocacertezasobrecómovaloranlaspersonas/lospacienteslosdesenlacesprincipales?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES
ADICIONALES
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162
○Variabilidadoincertidumbreimportante○Posiblementehayvariabilidadoincertidumbreimportante○PosiblementeNohayvariabilidadoincertidumbreimportante○Nohayvariabilidadoincertidumbreimportante
ElestudiodeChiowchanwisawakitycols(16),mostróquelospacientesqueteníanunamayoractividaddelaenfermedadevaluadaporDAPSAyMDA,asícomounmayordeterioroestimadoporHAQreportabanmayoresproblemasencadadominiodelEQ-5Dqueaquellosconmenoractividaddelaenfermedadymenosdiscapacidad.Losautoresconsideraronque,paramejorarlacalidaddevida,elobjetivodeltratamientodebeserlograrlaremisión,mejorarlafunciónycontrolareldolor.
Balance de los efectos
¿Elbalanceentrelosefectosdeseableseindeseablesfavorecelaopciónoelcomparador?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES
ADICIONALES
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163
○Favorecealcomparador○Probablementefavorecealcomparador○Nofavorecealcomparadornialaopciónenevaluación○Probablementefavorecealaopción○Favorecealaintervención○Varia○Nosesabe
Seconsideraqueelbalanceentrelosefectosdeseableseindeseablesfavoreceelusodelaintervención.
Recursos requeridos
Que tan grande es el requerimiento de recursos (costos)?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
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164
○Grandescostos○Costosmoderados○nosignificantescostosniahorros○Moderadosahorros○Grandesahorros○Varían○Nosesabe
ElestudiodeKawalecycols(14)documentoqueelnúmeropromediodedíassintrabajofuede2,88díaspormes,ylapérdidadeproductividadmediaeneltrabajofuedel24,1%.Loscostosindirectosmensualespromedioporpacientefueronde206,7€(864,01PLN)calculadosutilizandoelPIB,seconsideróquelaAPsreducelacalidaddevidadelospacientes,asícomolapérdidadeproductividadasociadatantoalabsentismocomoalpresentismo
Equidad ¿Laimplementacióndelaopción,tendráimpactoenlaequidad?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
○Reduce○Probablementesereducelaequidad○Probablementenoimpactalaequidad○Probablementeincrementa○Incrementa
Noseidentificanestudiosdeimpactodeestasescalasenlaequidad.
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165
○Varia○Nosesabe
Aceptabilidad ¿Eslaopciónaceptadaporlosdiferentesactoresinvolucradosensuimplementación?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
○No○Probablementeno○Probablementesi○Si○Varia○Nosesabe
LaactualizacióndelasrecomendacionesdelTaskforceparaeltratamientodelaespondiloartritisylaespondiloartritisperiféricapublicadaen2017(2)lacualempleounametodologíaderevisióndelaliteraturayconsensoparalageneraciónderecomendacionesconsiderolarealizacióndelDAPSAoMDA,lagraduacióndelasrecomendacionesserealizóporlaclasificacióndeOxfordEvidence-BasedMedicineconunniveldeacuerdode7.9(SD2.5,enescalade0-10).
Factibilidad ¿EslaopciónfactibledeIMPLEMENTAR?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
No○Probablementeno○Probablementesi
Noseencontraronestudiosdefactibilidaddepacientesenespondiloartritisconrelaciónalosprocesosdiagnósticos
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166
○Si○Varia○Nosesabe
ResumendeJuicios
JUICIOS
PROBLEMA NoProbablementeno
Probablementesi
Si
Varia Nosesabe
EFECTOS DESEABLES
Triviales Pequeños Moderados Grandes
VariaNosesabe
EFECTOS INDESEABLES
Grandes Moderados Pequeños Triviales
VariaNosesabe
CERTEZA EN LA EVIDENCIA
MuyBaja Baja Moderada Alta
Noincluyóestudios
VALORES DE PACIENTES
Importanteincertidumbreovariabilidad
Posiblemente Importanteincertidumbreovariabilidad
ProbablementeNoImportanteincertidumbreovariabilidad
NoImportanteincertidumbreovariabilidad
BALANCE DE LOS EFECTOS
Favoreceelcomparador
ProbablementeFavoreceelcomparador
NofavoreceNilaintervenciónnielcomparador
Probablementefavorecelaintervención
Favorecelaintervención
Varia
Nosesabe
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167
JUICIOS
RECURSOS REQUERIDOS
GrandescostosModeradoscostos
Costosyahorrosinsignificantes
Moderadosahorros
Grandesahorros
Varia Nosesabe
EQUIDAD ReducidaProbablementereducida
Probablementenoimpactada
Probablementeincrementada
IncrementadaVaria Nosesabe
ACCEPTABILIDAD NoProbablementeNo
ProbablementeSi
Si
Varia Nosesabe
FACTIBILIDAD NoProbablementeNo
ProbablementeSi
Si
Varia Nosesabe
TipodeRecomendación
Recomendaciónfuerteencontradelaopción
Recomendacióncondicionalencontradela
opción
Recomendacióncondicionalafavordecualquieralaopciónosu
comparador
Recomendacióncondicionalafavordela
opción
Recomendaciónfuerteafavordelaopción
○ ○ ○ ○ ○
Conclusiones
Recomendación
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168
EnpacientesconartritispsoriásicaserecomiendaevaluarlaactividaddelaenfermedadconDAPSAporsuadecuadacapacidaddediscriminarlaactividaddelaenfermedad.Recomendacióncondicionalafavordelaintervención.Certezadelaevidenciamoderada
Justificación
ElDAPSAseenfocaprincipalmenteenlaenfermedadarticularperiféricaypuedereflejarconprecisióncambiosenestedominio.Sinembargo,dadoquenomideotrosdominiosdelaenfermedad,sepodríaperderladocumentacióndeactividad,esasícomosehadescritoaltaactividaddelaenfermedaden
pielenpacientesenremisiónevaluadaporDAPSAconunimportanteimpactoenlacalidaddevida.
Consideraciones por subgrupos
Elpanelnoidentificóningunaconsideracionespecialparasubgruposdepacientes.SinembargodefinióelsiguientePUNTODEBUENAPRACTICA:Encasodepoderserealizar,sesugierecomplementarlaevaluaciónconlaescalaMDA
Consideraciones de implementación
Noseidentificanconsideracionesrelevantesparasuimplementación.
Monitoreo y evaluación de cumplimiento
Sedefinirancoopartedelplandeimplementación
Prioridades de investigación futura
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169
Esimportanteresaltarqueserequierenestudiosmásrigurosamenteconducidosqueevaléunlasideferentesescalasparaseguimientodelaactividadenespondiolartritisperiféricanopsoriasica.
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170
Pregunta9:TabladeresumensdehallazgosGRADE
Sedebeusar1-IndicedeDAS-28paraevaluarlaactividaddelaenfermedadenPsA?Ámbito:PacientesambulatoriosSensibilidad:(noagrupada)0.76(0.66–0.84)Especificidad(noagrupada)0.88(0.79-0.94)Patróndereferencia:MinimalDiseaseActivity(MDA)Referencias:ComparisonoftheDiscriminativeCapacityandConstructValidityofSixCompositeIndicesinaRealWorld[Internet].Vol.2014,BioMedresearchinternational.BiomedResInt;2014
Resultado de la prueba
Number of results per 1000 patients tested
(95% CI) Número de
participantes (Estudios )
Certainty of the Evidence (GRADE)
Prevalencia 0.5% Vistotípicamenteen
Verdaderos positivos 4(3a4) 171(1)
⨁⨁⨁◯MODERADOFalsos negativos 1(1a2)
Verdaderos negativos 876(786a935) 171(1)
⨁⨁⨁◯MODERADOFalsos positivos 119(60a209)
Complicaciones **
(0) -
1.EstudiodeCohortetrasversalquenopermiteevaluarelcambioycontamañodemuestrapequeña
Sedebeusar2-IndicedeDAPSAparaevaluarlaactividaddelaenfermedadenPsA?Ámbito:PacientesambulatoriosSensibilidad:(noagrupada)0.77(0.67–0.85)Especificidad(noagrupada)0.88(0.79-0.94)Patróndereferencia:MinimalDiseaseActivity(MDA)Referencia:ComparisonoftheDiscriminativeCapacityandConstructValidityofSixCompositeIndicesinaRealWorld[Internet].Vol.2014,BioMedresearchinternational.BiomedResInt;2014
Resultado de la prueba
Number of results per 1000 patients tested
(95% CI) Número de
participantes (Estudios )
Certainty of the Evidence (GRADE)
Prevalencia 0.5% Vistotípicamenteen
verdaderos positivos 4(3a4) 171(1)
⨁⨁⨁◯MODERADOFalsos negativos 1(1a2)
Verdaderos negativos 876(786a935) 171(1)
⨁⨁⨁◯MODERADOFalsos positivos 119(60a209)
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Complicaciones ** No reportada (0) -
1.EstudiodeCohortetrasversalquenopermiteevaluarelcambioycontamañodemuestrapequeña
Pregunta9:Apéndice1.ComponentesenelcálculodemedicióndeactividaddelaenfermedadComponente DAS28 DAPSA MDA
Evaluaciónclínica
Recuentodearticulacionesdolorosas 28 68 68
Recuentodearticulacionesinflamadas 28 66 66
PASI X
LEI X
Cuestionariodepaciente
VASGlobal X X X
VASdolor X X
HAQ X
Evaluacióndelaboratorio
PCR X X
PASI:PsoriasisAreaandSeverity,LEI:LeedsEnthesitisIndex,VAS:visualanaloguescale.
Referencias:
1. RaychaudhuriSP,WilkenR,SukhovAC,RaychaudhuriSK,MaverakisE.Managementof psoriatic arthritis: Early diagnosis, monitoring of disease severity and cutting edgetherapies.JAutoimmun.2017;76:21-37.2. SmolenJS,SchölsM,BraunJ,DougadosM,FitzGeraldO,GladmanDD,etal.Treatingaxial spondyloarthritis and peripheral spondyloarthritis, especially psoriatic arthritis, totarget: 2017update of recommendations by an international task force. AnnRheumDis.2018;77(1):3-17.3. KerschbaumerA,SmolenJS,AletahaD.Diseaseactivityassessmentinpatientswithpsoriaticarthritis.BestPractResClinRheumatol.2018;32(3):401-14.4. Schoels MM, Aletaha D, Alasti F, Smolen JS. Disease activity in psoriatic arthritis(PsA): defining remission and treatment successusing theDAPSA score.AnnRheumDis.mayode2016;75(5):811-8.
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5. SmolenJS,SchölsM,BraunJ,DougadosM,FitzGeraldO,GladmanDD,etal.Treatingaxial spondyloarthritis and peripheral spondyloarthritis, especially psoriatic arthritis, totarget: 2017 update of recommendations by an international task force. Ann RheumDis[Internet]. enero de 2018 [citado 14 de mayo de 2020];77(1):3-17. Disponible en:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5754738/6. Coates LC, FitzGerald O, Merola JF, Smolen J, van Mens LJJ, Bertheussen H, etal.GroupforResearchandAssessmentofPsoriasisandPsoriaticArthritis/OutcomeMeasuresin Rheumatology Consensus-Based Recommendations and Research Agenda for Use ofComposite Measures and Treatment Targets in Psoriatic Arthritis. Arthritis RheumatolHobokenNJ.2018;70(3):345-55.7. F S, A C, M C, S G, M G. Disease Activity in Psoriatic Arthritis: Comparison of theDiscriminative Capacity and Construct Validity of Six Composite Indices in a RealWorld[Internet]. Vol. 2014, BioMed research international. BiomedRes Int; 2014 [citado 27 demayo de 2020]. Disponible en:http://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24967375/?from_term=DAPSA+and+MDA+and+DAS28&from_page=2&from_pos=28. PG,GG,FS,ST,DA.PrevalenceofPsoriaticArthritisandJointComplaintsinaLargePopulationofItalianPatientsHospitalisedforPsoriasis[Internet].Vol.15,Europeanjournalofdermatology :EJD.EurJDermatol;2005[citado30demayode2020].9. F S, R DA,WG. Prevalence ofMusculoskeletal Conditions in an Italian PopulationSample:Results of aRegionalCommunity-Based Study. I. TheMAPPINGStudy [Internet].Vol.23,Clinical and experimental rheumatology.ClinExpRheumatol;2005 [citado30 demayode2020].10. vanMensLJJ,vandeSandeMGH,vanKuijkAWR,BaetenD,CoatesLC.Ideal targetforpsoriaticarthritis?Comparisonofremissionandlowdiseaseactivitystatesinareal-lifecohort.AnnRheumDis.2018;77(2):251-7.11. WerversK,VisM,TchetverikoI,GerardsAH,KokMR,AppelsCWY,etal.BurdenofPsoriatic Arthritis According to Different Definitions of Disease Activity: ComparingMinimalDiseaseActivityandtheDiseaseActivityIndexforPsoriaticArthritis.ArthritisCareRes.2018;70(12):1764-70.12. HelliwellPS,KavanaughA.Comparisonofcompositemeasuresofdiseaseactivityinpsoriaticarthritisusingdata froman interventionalstudywithgolimumab.ArthritisCareRes.mayode2014;66(5):749-56.13. Fei JZ, Perruccio AV, Ye JY, Gladman DD, Chandran V. The relationship betweenpatient acceptable symptom state anddisease activity in patientswithpsoriatic arthritis.RheumatolOxfEngl.01de2020;59(1):69-76.14. KawalecP,MalinowskiKP,PilcA.Diseaseactivity,qualityoflifeandindirectcostsofpsoriatic arthritis in Poland. Rheumatol Int [Internet]. 2016 [citado 14 de mayo de
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173
2020];36:1223-30. Disponible en:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4983289/15. PooleCD,LebmeierM,AraR,RafiaR,CurrieCJ.EstimationofhealthcarecostsasafunctionofdiseaseseverityinpeoplewithpsoriaticarthritisintheUK.RheumatolOxfEngl.octubre de 2010;49(10):1949-56.
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Pregunta10.¿EneltratamientodepacientesadultosconEspondiloartritisPeriférica, el uso de terapia combinada de MTX y DMARDs biológicos(anti TNFα , anti IL-17, anti IL 12-23, inhibidores JAK), esmás efectivo(control enfermedad, remisión/baja actividad de síntomas, mejoría deescalas de funcionalidad) y seguro (eventos adversos) que el uso demonoterapiaconDMARDsbiológicos(antiTNFα ,anti IL-17,anti IL12-23,inhibidoresJAK)?
Población Pacientesconespondiloartritisperiférica
Intervención Terapiacombinada(MetotrexatemásDMARDbiológicos)
Comparación Monoterapia(DMARDbiológico)
Desenlaces
Controlenfermedad-Remisión/bajaactividaddesíntomas
Crítico
Controlenfermedad-Mejoríaenescalasdefuncionalidad
Crítico
Controlenfermedad-progresiónradiográfica
Crítico
calidaddevida Crítico
Perfildeseguridad:Eventosadversos Crítico
Antecedentes
La artritis psoriásica es una enfermedad inflamatoria asociada con daño articular,alteración en la función, dolor y reducción en la calidad de vida; afecta aaproximadamenteel30%delospacientesconpsoriasis(1).El manejo farmacológico de la espondiloartritis periférica incluye los AINES,glucocorticoides y DMARD, de estos últimos se dispone de tres clases: DMARDsintéticosconvencionales,DMARDbiológicosyDMARDsintéticosespecíficos.(2)EnpatologíascomolaArtritisreumatoideeltratamientoconantiTNFencombinaciónconmetotrexate(MTX)hademostradosermáseficazquesiseutilizaelantiTNFenmonoterapia, a raíz de lo cual se recomienda el uso combinado en esta entidad; enpsoriasis cutánea el metotrexate es una terapia efectiva y ha sido históricamenteempleadobajoelsupuestodeque lapatologíaarticularessimilara lacutáneaen lapsoriasis. (3) La revisión sistemáticadeCochranepublicada en2019 cuyoobjetivofue evaluar los beneficios y daños delmetotrexate enAPsmostró con evidencia debajacalidadquedosisbajasde15mgomenospor6mesespodríansermásefectivasque el placebo, sin embargo se reportó incertidumbre con respecto a los posibles
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daños, los efectos delmetotrexato en la calidad de vida relacionada con la salud, laprogresiónradiográfica,laentesitis,ladactilitisylafatiga;elbeneficiomásalládelosseismeses;ylosefectosdedosisaltasdemetotrexatonosehanmedidoniinformadoenensayosaleatorizadoscontroladosconplacebo(4).Los DMARD biológicos (anti TNF: adalimumab, etanercept, infliximab, golimumab ycertolizumab; antagonistas de las interleucinas: ustekinumab, secukinumab yixekizumab; abatacept e inhibidores JAK: Tofacitinib) hanmostrado pormedio derevisionessistemáticasymeta-análisisenredserefectivosyteneraceptableperfildeseguridadenpacientesconartritispsoriásica(5).Guías como la Espoguía recomiendan el uso combinado de anti TNF ymetotrexatecomo un buena estrategia para conseguir una mejor respuesta en pacientes concompromisograveomoderado,perolageneracióndedicharecomendaciónnocontócon estudios con comparaciones directas de efectividad y seguridad entre eltratamientocombinadoconmetotrexateyDMARDbiológicos(6).EvidenciaLa búsqueda de la literatura realizada (ver anexo-Excel) identificó una revisiónsistemáticaqueevaluó los inhibidoresdeTNFcomomonoterapiavs la combinaciónde dicha terapia con metotrexate(7). Sin embargo, la evaluación de la terapiacombinada con MTX, ha sido evaluada en algunos registros de pacientes que sedescribiránmásadelante.(8)(9)
Efectividad
Behrens y cols (7) en 2015 publicaron una revisión sistemática de la literatura deensayos clínicos aleatorizados y estudios observacionales que compararon lamonoterapia con anti TNF vs terapia combinada con metotrexate en APs. Fueronincluidos11estudiosytrespublicacionesderesumen,serelacionanlosresultadosdeefectividadconrespectoalosECA.
Tasas de respuesta ACR
NoseencontrarondiferenciasenAPsevaluadasporlatasaderespuestaACRentrelospacientes tratados con y sin MTX. El estudio ADEPT de adalimumab no encontródiferenciasparaloscriteriosACR20,ACR50,ACR70alassemanas12y48(10)(11).ElestudioGO-REVEALnoreportoefectosdelmanejoconcomitanteconmetotrexatesobreACR20,ACR50,ACR70alasemana14,2añosy5años.(12)(13)
No se identificaron diferencias en la respuesta a etanercept con o sin MTX a 12semanasdeseguimiento(14).ElensayoIMPACT,elusoconcomitantedeMTXnotuvoefecto sobre ACR20 a la semana 16 (15). Para certolizumab, no hubo diferencia enACR20enlasemana20entrelosgruposdetratamientoparacualquieradelasdosisdecertolizumabinvestigadas.(16)(VerApéndice1)
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Mejoría de escalas de funcionalidad
El estudio IMPACT2mostrómejoría significativa en el índice de discapacidadHAQ(HAQ-DI) en el grupo de infliximab comparado con el grupoplacebo independientedelusodeMTX,elporcentajepromediodemejoríaconrespectoalaevaluaciónbasalenelpuntajedeHAQalasemana14fuede34%enlosquerecibieroninfliximabmásMTX vs 3.7 placebo y 61% vs 36% en placebo en los que recibían infliximab comomonoterapia(17).
Calidad de vida
Con respecto a calidad de vida, el estudio IMPACT 2 (17) mostró un beneficiosignificativo en el puntaje del SF-36 en el grupo de infliximab en comparación conplaceboindependientedelusobasaldeMTX,paralosusuariosdeMTXelpromediodemejoríaconrespectoalaevaluaciónbasalenlasemana14fuede7.9paraelgrupodeinfliximab vs 2.9 en el grupo placebo en el componente físico, para no usuarios deMTX la mejoría correspondiente fue de 10.1 en el grupo de infliximab vs 0.5(empeoramiento)enelgrupoplacebo.
Seguridad
En el estudio ADEPT, nueve pacientes tuvieron elevación de los valores detransaminasashastatresvecesporencimadellímitesuperiordelanormalidad,cincodeesospacientesrecibieronMTX(11),enelGO-REVEALelusoconcomitantedeMTXnoparecióafectarlosvaloresdetransaminasasalasemana14.(12)
En el IMPACT 2, cinco pacientes del brazo de infliximab tuvieron una elevaciónanormaldelastransaminasasalasemana24,unodeesospacientesestabarecibiendode forma concomitanteMTX, a la semana 54 la incidencia de eventos adversos fuesimilarentrelospacientesquerecibíanMTXylosquenorecibíanMTX88vs83(17).
Estudios observacionales complementarios
ElregistroNOR-DMARD(9)fueunacohorteconducidaenNoruega,lospacientesconAPsqueiniciaranmanejoconantiTNFcomomonoterapiaoconmanejoconcomitanteconMTXfueronincluidos,seevaluólarespuestaalos3,6,12mesesylasupervivenciaalmedicamentofueevaluadaenlosquerecibíanonoMTXcomoco-medicación.
Se incluyeron 440 pacientes, 170 recibían anti TNF como monoterapia y 270 enmanejoconcomitante conMTX, losgrupos tuvieroncaracterísticasbasalessimilaresexceptoporelnúmerodearticulaciones inflamadas,cuyocompromisofuemayorenelgrupodemanejoconcomitanteconMTX,latasaderespuestafuesimilarenambosgrupos, pero los análisis de supervivencia de medicamentos mostraron que para
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infliximabhabíaunadiferenciaestadísticamentesignificativaentre lamonoterapiaylaterapiaconco-medicaciónfavoreciendoaestaúltima(p=0.01).Elestudioevaluóasímismo las razones de descontinuacióndentro de las que se encontraban la falta deefectividad (monoterapia 20% vs terapia con MTX 14%), eventos adversos (21 vs14%).
ElregistrodebiológicosdanésDANBIO(8)enelcualseincluyeron410pacientesconAPsdeloscuales54%recibieronmanejoconcomitanteconMTX,alostresmesesdeseguimiento329pacientes(80%)continuabanrecibiendomanejoconMTX.EnelanálisisderegresióndeCox,elgéneromasculino,valoresdePCR>10mg/dl,elusodeMTXyunbajopuntajeenlaescalavisualanálogaestuvieronasociadosconunamayorsupervivencia.
Valoresypreferenciadepacientes
Nota y cols (18) realizaron una encuesta de corte trasversal en 894 pacientes condiagnóstico de artritis reumatoide, espondiloartritis axial y artritis psoriásica, seevaluócomolaparticipacióndelospacientesestárelacionadaconlasatisfacciónconrespecto a la toma de decisiones y cuales factores están relacionados con los rolespreferidos, los roles percibidos y la concordancia. Los pacientes recibieron uncuestionario enfocado en cuatro aspectos: a) inicio con un DMARD tradicional b)iniciode inyeccionesdemetotrexatec) iniciodebiológicoDMARDd)disminuciónosuspensióndeDMARD.Latasaderespuestafuede58%,paratodaslasdecisioneslamayoríadelospacientes(59-63%)prefirieronlatomadedecisionescompartida.Conrespecto a los roles percibidos los participantes consideraron que el inicio de losDMARD convencionales se realiza por parte delmédico en sumayoría (72%), peroconrespectoalosmedicamentosbiológicosenun50%ladecisiónfuecompartidayenun44%fuetomadaporelmédico.
Se consideró que los pacientes prefieren una mayor participación en la toma dedecisionesconrespectoaliniciodeunprimerDMARDtradicional,locualocurremásfrecuentemente enpacientes reciéndiagnosticados.Percibirmuypocaparticipaciónseasocióconunamenorsatisfacción.
Consumoderecursosycostos
Bettsycolsen2016(19)publicaronunacomparación indirectayanálisisdecostospor respondedor para adalimumab, MTX y apremilast, para efectos de la actualrevisión, los hallazgos con respecto a esta última terapia no serán descritos. Conrespectoaloscostosdetratamiento,adalimumabtuvoelmayorcostoalasemana16($ 10.010.44) y el MTX ($436.09). El costo incremental por respondedor paraadalimumabencomparaciónconmetotrexatofue($37,517).
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Si bien elmetotrexato tuvo las tasasmás bajas de ACR20, también tuvo los costosincrementales más bajos por respuesta de ACR20 debido a sus costos demedicamentosmás bajos. Si elmetotrexato no es una opción de tratamiento viable(porejemplo,debidoaintoleranciaocontraindicación),adalimumabproporcionaunNNTmásbajo.
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Pregunta10:Marcodetrabajo–Delaevidenciaalasdecisiones
PREGUNTA
POBLACION Pacientes con espondiloartritis periférica
INTERVENCIÓN Metotrexate más DMARD biológicos
COMPARACIÓN DMARD biológicos
DESENLACES PRINCIPALES
Eficaz (control enfermedad, remisión/baja actividad de síntomas
Mejoría de escalas de funcionalidad)
Seguro (eventos adversos)
ÁMBITO Ambulatorio
PERSPECTIVA Del grupo desarrollador de la Guía
CONFLICTO DE INTERÉS:
No se hace manifiesto ningún conflicto de interés
EvaluaciónProblema Eselproblemaunaprioridad?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
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180
○No
○ProbablementeNo○ProbablementeSi
○Si○Esvariable○Noseconoce
EltratamientoconMTXencombinaciónconterapiabiológicaDMARDenartritispsoriásicaha
sidoextrapoladodesuutilidadenartritisreumatoide,perosusuperioridadsobreelmanejoconmonoterapiabiológicaDMARDnohasidodemostradaenECAs.
Efectos deseables (beneficios de la opción a recomendar) ¿Quétansustancialessonlosefectosdeseablesdelaopción?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
○Triviales○Pequeños○Moderados○Grandes○Varían○Nosesabe
Efectos Indeseables ¿Quétansustancialessonlosefectosindeseablesquesepuedenanticipar?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
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○Triviales○Pequeños○Moderados○Grandes○Varían○Nosesabe
EstudioscomoADEPT(11),IMPACT2(17)yGO-REVEAL(12)nomostraronqueelusoconcomitantedeMTXafectaralosvaloresdetransaminasasduranteelseguimiento.
Certeza en la Evidencia ¿Cuáleslacertezaenlaevidenciaglobalsobrelosefectosdelaopciónarecomendar?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
○Muybaja○Baja○Moderada○Alta○Noseidentificaronestudios
Desenlace Importancia Relativa
Certeza de la evidencia (GRADE)
TasasderespuestaACR
CRITICAL
⨁⨁◯◯
baja
Mejoría de escalas defuncionalidad
Importante
⨁⨁◯◯
baja
Valores de los pacientes ¿Hayvariaciónopocacertezasobrecómovaloranlaspersonas/lospacienteslosdesenlacesprincipales?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
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182
○Variabilidadoincertidumbreimportante○Posiblementehayvariabilidadoincertidumbreimportante○PosiblementeNohayvariabilidadoincertidumbreimportante○Nohayvariabilidadoincertidumbreimportante
NoseencontróevidenciaconrespectoapreferenciadepacientessobrelaterapiacombinadavsmonoterapiaconDMARDbiológicos,perolopacientesreportaronenelestudiodeNotaycols(18)queprefierenunamayorparticipaciónenlatomadedecisionesconrespectoaliniciodeunprimerDMARDtradicional,locualocurremásfrecuentementeenpacientesrecientementediagnosticados.Percibirmuypocaparticipaciónseasocióconunamenorsatisfacción.
Balance de los efectos ¿Elbalanceentrelosefectosdeseableseindeseablesfavorecelaopciónoelcomparador?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
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183
○Favorecealcomparador○Probablementefavorecealcomparador○Nofavorecealcomparadornialaopciónenevaluación○Probablementefavorecealaopción○Favorecealaintervención○Varia○Nosesabe
Seconsideraqueelbalanceentrelosefectosdeseableseindeseablesfavoreceelusodelaintervención.
Recursos Requeridos Quetangrandeeselrequerimientoderecursos(costos)?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
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184
○Grandescostos○Costosmoderados○nosignificantescostosniahorros○Moderadosahorros○Grandesahorros○Varían○Nosesabe
Conrespectoaloscostosdetratamiento,adalimumabtuvoelmayorcostoalasemana16($10.010.44)yelMTX($436.09).Elcostoincrementalporrespondedorparaadalimumabencomparaciónconmetotrexatofue($37,517).
Equidad ¿Laimplementacióndelaopción,tendráimpactoenlaequidad?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
○Reduce○Probablementesereducelaequidad○Probablementenoimpactalaequidad○Probablementeincrementa○Incrementa
Noidentificada
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185
○Varia○Nosesabe
Aceptabilidad ¿Eslaopciónaceptadaporlosdiferentesactoresinvolucradosensuimplementación?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
○No○Probablementeno○Probablementesi○Si○Varia○Nosesabe
Laguíadelasociedadespañoladereumatología(Espoguía)publicadaen2017queempleólaherramientaSIGNparacalificacióndelaevidencia,recomendólautilizacióndeterapiabiológica,tantoenmonoterapiacomoencombinación,paratodaslasmanifestacionesperiféricasdelaartritispsoriásica.Laterapiacombinadaconmetotrexatopuedeaumentarlasupervivenciadelosfármacosmonoclonalesi-TNF,sobretodolosquiméricos.PerolosexpertosconcluyeronqueeranecesariorealizarestudiosdecalidaddiseñadosparaevaluarlaefectividaddeltratamientocombinadodeMTXyDMARDbiológicosfrentealtratamientoconDMARDbiológicosenmonoterapia.
Factibilidad ¿EslaopciónfactibledeIMPLEMENTAR?
JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES
No○Probablementeno○Probablemente
Noseencontraronestudiosdefactibilidaddepacientesenartritispsoriásicaconrelaciónalosprocesosdiagnósticos
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186
si○Si○Varia○Nosesabe
ResumendeJuicios
JUICIOS
PROBLEMA NoProbablementeno
Probablementesi
Si
Varia Nosesabe
EFECTOS DESEABLES
Triviales Pequeños Moderados Grandes
VariaNosesabe
EFECTOS INDESEABLES
Grandes Moderados Pequeños Triviales
VariaNosesabe
CERTEZA EN LA EVIDENCIA
MuyBaja Baja Moderada Alta
Noincluyóestudios
VALORES DE PACIENTES
Importanteincertidumbreovariabilidad
Posiblemente Importanteincertidumbreovariabilidad
ProbablementeNoImportanteincertidumbreovariabilidad
NoImportanteincertidumbreovariabilidad
BALANCE DE LOS EFECTOS
Favoreceelcomparador
ProbablementeFavoreceel
NofavoreceNilaintervención
Probablementefavorecela
Favorecelaintervención
VariaNosesabe
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187
JUICIOS
comparador nielcomparador
intervención
RECURSOS REQUERIDOS
Grandescostos
Moderadoscostos
Costosyahorrosinsignificantes
Moderadosahorros
Grandesahorros
Varia Nosesabe
EQUIDAD ReducidaProbablementereducida
Probablementenoimpactada
Probablementeincrementada
IncrementadaVaria Nosesabe
ACCEPTABILIDAD NoProbablementeNo
ProbablementeSi
Si
Varia Nosesabe
FACTIBILIDAD NoProbablementeNo
ProbablementeSi
Si
Varia Nosesabe
TipodeRecomendaciónRecomendaciónfuerteencontradelaopción
Recomendacióncondicionalencontrade
laopción
Recomendacióncondicionalafavordecualquieralaopciónosu
comparador
Recomendacióncondicionalafavordela
opción
Recomendaciónfuerteafavordelaopción
○ ○ ○ ○ ○
ConclusionesRecomendación
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188
Enpacientesconartritispsoriásica,serecomiendadeformacondicionalenusocombinadodemetotrexatoconbiológicos(antiTNF,antiIL-17,antiIL-12-23).Recomendacióncondicionalafavordelaintervención.Certezadelaevidenciabaja
Justificación
Elpanelporconsensoconsideraelbalancedelosefectofavorecealaintervencióndeterapiacombinada.Elusodemetotrexatopuedeverseasociadoamayorretencióndelbiológico,adicionalmentepuedefavorecerlaoptimizacióndeladosisdeeste.Consideracionesdelpanel:Elusodetratamientocombinadohasidoextrapoladodesuutilidadenartritisreumatoide,enlaquehamostradoelefectofavorableenlasupervivenciafarmacológica(mayorretención)yenlaoptimizacióndeladosis.Lasuperioridaddelamonoterapiaconbiológicosnohasidodemostradaenestudiosclínicos.
Consideraciones por subgrupos
Elpanelnoidentificónecesidaddehacerconsideracionesespecialesporsubgrupos.
Consideraciones de implementación
SeidentificalanecesidaddeasegurrarlacoberturaconDMARDSbiologicosatodalapoblacionparaevitarbarrerasdeacceso.
Monitoreo y evaluación de cumplimiento
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189
Sedefiniráncomopartedelplandeimplementacoón
Prioridades de investigación futura
Esnecesarioadelantarestudioscomparativos,rigurososquepermitandefinirlalaefectividaddeltratamientoconMTXencombinaciónconterapiabiológicaDMARDenpacientesconespondiloartritosperiferica,yaquelaevidenciahaenlaquesebasaestarecomendaciónhasidoextrapoladadeestudiosenartritisreumatoide.
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190
Referencias:
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192
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193
Pregunta10:Apéndice1.
TomadodeBehrens2014(7)
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194
Anexo1.Resumendelasvotacionessobrelasrecomendacionesgeneradasporcadapregunta
Número de la
pregunta
# total de
votantes
Manifestación de
conflictos de
interes
Votos a favor de
la
recomendación
Votos en
contra de la
recomendación
Se abstienen
del votar
Pregunta # 1
(recomendación) 9 0 9
Pregunta # 1
(consideración
de subgrupos)
9 0 8 1
Pregunta # 2
(recomendación) 9 0 8 1
Pregunta # 2
(consideración
por subgrupo)
9 0 7 2
Pregunta # 3
(recomendación
1)
9 0 9
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195
Número de la
pregunta
# total de
votantes
Manifestación de
conflictos de
interes
Votos a favor de
la
recomendación
Votos en
contra de la
recomendación
Se abstienen
del votar
Pregunta # 3
(recomendación
2)
9 0 8 1
Pregunta # 3
(recomendación
3)
9 0 8 1
Pregunta # 4 9 0 9
Pregunta # 5
(recomendación
1)
9 0 9
Pregunta # 5
(recomendación
2)
9 0 9
Pregunta # 6 9 0 7 2
Pregunta # 7 10 0 10
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196
Número de la
pregunta
# total de
votantes
Manifestación de
conflictos de
interes
Votos a favor de
la
recomendación
Votos en
contra de la
recomendación
Se abstienen
del votar
Pregunta # 8 10 0 9 1
Pregunta # 9 10 0 9 1
Pregunta # 10 10 0 8 2
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