Material Suplementario Guı́a de práctica clı́nica para la ...

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Material Suplementario

GuıadepracticaclınicaparalaDeteccionTemprana,DiagnosticoyTratamientodepacientesconEspondiloartritisPerifericaASOREUMA2020

Contenido

Pregunta 1: ¿En pacientes adultos con Espondiloartritis Periférica, se debe usar AINES o DMARDs convencionales como primera opción de tratamiento farmacológico, dada su efectividad en el control de la enfermedad y perfil de seguridad? .............................................................................................. 5

Antecedentes .............................................................................................................................. 5

Efectividad ................................................................................................................................... 6

Valores y preferencia de pacientes ............................................................................................. 8

Consumo de recursos y costos ................................................................................................... 9

Pregunta 1: Marco de trabajo –De la evidencia a las decisiones .............................................. 10

Referencias: .............................................................................................................................. 23

Pregunta 2: ¿En pacientes adultos con Espondiloartritis Periférica se debe usar Glucocorticoides (locales o sistémicos) dada su efectividad en el control de la enfermedad y perfil de seguridad? ..... 24

Antecedentes ............................................................................................................................ 24

Evidencia................................................................................................................................... 25

Preferencia de pacientes ........................................................................................................... 27

Recursos requeridos y costos ................................................................................................... 29


Referencias ............................................................................................................................... 43

Pregunta 3: ¿ En pacientes adultos con Espondiloartritis Periférica y falla a DMARDs convencionales, se debe usar como primera opción de terapia biológica un anti TNFα o un anti IL-17 o un anti IL12-23 o inhibidores JAK, dada su efectividad en el control de la enfermedad y perfil de seguridad? ......................................................................................................................................... 46

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GPC para pacientes con Espondiloartritis Periférica ASOREUMA

2

Antecedentes ............................................................................................................................ 46

Evidencia................................................................................................................................... 47

Valores y preferencia de pacientes ........................................................................................... 51

Consumo de recursos y costos ................................................................................................. 51


Referencias ............................................................................................................................... 67

Pregunta 4. ¿En pacientes adultos con Espondiloartritis Periférica y falla a primera línea con DMARDs Biológicos, cuál DMARD Biológico se debe usar como siguiente opción de tratamiento, considerando su efectividad en el control de la enfermedad y perfil de seguridad? .......................... 70

Antecedentes ............................................................................................................................ 70

Efectividad ................................................................................................................................. 71


Costos ....................................................................................................................................... 74


Referencias: .............................................................................................................................. 86

Pregunta 5. ¿En el tratamiento de pacientes adultos con Espondiloartritis y uveítis asociada como manifestación extra articular, se debe usar DMARDs convencionales dada su efectividad en el control de la enfermedad y perfil de seguridad? ................................................................................ 87

Antecedentes ............................................................................................................................ 87

Evidencia................................................................................................................................... 88

Control de la enfermedad .......................................................................................................... 88


Consumo de recursos y Costos ................................................................................................ 90


Evaluación ................................................................................................................................. 91

Resumen de Juicios .................................................................................................................. 97

Tipo de Recomendación ........................................................................................................... 98

Conclusiones ............................................................................................................................. 98

Referencias ............................................................................................................................. 100

Pregunta 6. ¿En pacientes adultos con Espondiloatritis y uveítis asociada como manifestación extra articular, se debe usar DMARD biológicos dada su efectividad en el control de la enfermedad y perfil de seguridad? .................................................................................................................................. 102

Antecedentes .......................................................................................................................... 102

Efectividad ............................................................................................................................... 103

Valores y preferencia de pacientes ......................................................................................... 106

Consumo de recursos y costos ............................................................................................... 106



3

Pregunta 6: Marco de trabajo –De la evidencia a las decisiones ............................................ 107

Pregunta 7. ¿En el tratamiento de pacientes adultos con Espondiloartritis Periférica y enfermedad inflamatoria intestinal asociada, se debe usar DMARDs convencionales dada su efectividad en el control de la enfermedad y su perfil de seguridad? ......................................................................... 120

Antecedentes .......................................................................................................................... 120

Efectividad y seguridad ........................................................................................................... 121


Costos ..................................................................................................................................... 122


Referencias ............................................................................................................................. 133

Pregunta 8. ¿En el tratamiento de pacientes adultos con Espondiloartritis Periférica y enfermedad inflamatoria intestinal asociada, se debe usar DMARDs Biológicos (anti TNFα , anti IL-17, anti IL12-23, inhibidores JAK) dada su efectividad en el control enfermedad, y perfil de seguridad?............ 134

Antecedentes .......................................................................................................................... 134


Costos ..................................................................................................................................... 137


Pregunta 9: Para evaluar la actividad de la enfermedad en pacientes adultos con Espondiloartritis Periférica, es útil (características operativas de la prueba*) el uso de las escalas de clinimetría: "Disease Activity Score-28 (DAS 28)" vs "Disease Activity for Psoriatic Arthritis (DAPSA)" vs "Minimal disease activity ( MDA) "? ............................................................................................................... 151

Antecedentes ................................................................................................................ 151

Efectividad .................................................................................................................... 152

Valores y preferencia de pacientes .................................................................................. 155

Costos .......................................................................................................................... 155

Pregunta 9: Tabla de resumens de hallazgos GRADE ...................................................... 170

Pregunta 9: Apéndice 1. ................................................................................................. 171

Componentes en el cálculo de medición de actividad de la enfermedad ............................. 171

Pregunta 10.¿En el tratamiento de pacientes adultos con Espondiloartritis Periférica, el uso de terapia combinada de MTX y DMARDs biológicos (anti TNFα , anti IL-17, anti IL 12-23, inhibidores JAK), es más efectivo en el control enfermedad, y seguro que el uso de monoterapia con DMARDs biológicos (anti TNFα , anti IL-17, anti IL 12-23, inhibidores JAK)? ............................................. 174

Antecedentes ................................................................................................................ 174

Efectividad .................................................................................................................... 175

Seguridad ..................................................................................................................... 176

Valores y preferencia de pacientes .................................................................................. 177

Consumo de recursos y costos ....................................................................................... 177



4

Pregunta 10: Marco de trabajo –De la evidencia a las decisiones ...................................... 179

Evaluación ........................................................................................................................ 179

Resumen de Juicios ........................................................................................................... 186

Tipo de Recomendación ..................................................................................................... 187

Conclusiones .................................................................................................................... 187

Referencias: ...................................................................................................................... 190

Resumen de las votaciones sobre las recomendaciones generadas por cada pregunta



5

Pregunta1:¿EnpacientesadultosconEspondiloartritisPeriférica,sedebeusarAINESoDMARDsconvencionalescomoprimeraopcióndetratamientofarmacológico,dadasuefectividadenelcontroldelaenfermedadyperfildeseguridad?

Población Pacientesconespondiloartritisperiférica

Intervención AINES,DMARDsconvencionales

Comparación AINES,DMARDsconvencionales

Desenlaces

Controlenfermedad-Remisión/bajaactividaddesíntomas

Crítico

Controlenfermedad-Mejoríaenescalasdefuncionalidad

Crítico

Controlenfermedad-progresiónradiográfica

Crítico

calidaddevida Crítico

Perfildeseguridad:Eventosadversos

Crítico

Antecedentes

La espondiloartritis (EspA) es una enfermedad sistémica con múltiplespresentaciones (1) que abarca la inflamación del esqueleto axial (EspAax), y/osíntomasextraarticularescomopsoriasis,uveítisoinflamaciónenfermedadintestinal(EII) y también manifestaciones articulares periféricas (2). La espondiloartritisperiférica (EspAp) se presenta principalmente con artritis, entesitis o dactilitisperiférica, sin compromisodel esqueleto axial (3), sudiagnósticopuede ser retadorparticularmente en la ausencia de manifestaciones extraarticulares como uveítis,psoriasisoenfermedadinflamatoriaintestinal(2).Laevaluacióndelaactividaddelaenfermedad debe incluir la evaluación objetiva de la presencia de inflamaciónparticularmente entesitis(4). La artritis psoriásica es una afección inflamatoria quecausaarticulacionesdolorosas,edematizadasyrígidas,juntocontendonesdolorososyedemadededosdemanosypies.Estáasociadoconlapsoriasis,unaenfermedaddelapielolasuñas(5).En cuanto al tratamiento no existen recomendaciones estandarizadas para eltratamientodelaEspApengeneral,sinembargolaligaeuropeacontraelreumatismo



6

EULAR (por sus siglas en inglés) ha emitido recomendaciones específicas para eltratamientodeAPs(4).Dadalaheterogeneidaddeestapatologíaeltratamientonosepuedeagruparyaquedifieren en términos de pronóstico y resultado. En el caso de la artritis psoriásica(APs) laguíade laEULARrealizó recomendaciones en cuantoa lasmanifestacionesperiféricas; el tratamiento de primera línea recomendado son los analgésicos noesteroideos (AINES)(6), los glucocorticoides también son administradosespecialmente en bajas dosis(7). En cuanto a los medicamentos antirreumáticosmodificadoresdelaenfermedad(DMARDSporsussiglaseninglés)clásicos,estoshanmostrado ser eficaces únicamente en el manejo de la artritis, han seguidohistóricamenteelpatróndeusodelaartritisreumatoidea,existeevidenciadisponiblepara sulfasalazina, leflunomida ymetotrexate conmuestra de alguna efectividad enEspAp (8). Los pacientes con artritis psoriásica moderada a severa tienen comotratamientolosDMARDSconvencionales,dentrodeellos,elmetotrexatotieneunusoampliodeneltratamientodelaartritisperiféricaenlaartritispsoriásica(9).Enesteprotocoloseresponderáa lapreguntasobreel tratamientodeprimeralíneaenestapatología.

Efectividad

DMARDS convencionales.

La búsqueda de la literatura realizada (ver anexo 1-GPC) identificó para estacomparaciónunarevisiónsistemáticadelaliteratura(RSL)realizadaporWilsdonetal(10) que comparó metotrexato vs placebo o metotrexato vs otros DMARDSconvencionales. Los desenlaces principales fueron control enfermedad (número depacientes con una respuesta positiva al tratamiento), mejoría en escalas defuncionalidad, calidad de vida, progresión radiográfica y eventos adversos serios(eventos adversos que requirieran admisión al hospital, unidad de cuidadosintensivos, desarrollo de discapacidad de permanente o muerte) y suspensión deltratamiento por presentación de eventos adversos. Se incluyeron 8 estudiospublicadosentreelaño1964y2014,de loscuales5estudios(n=345) incluyeron lacomparaciónmetotrexato vsplaceboy4 compararonmetotrexato conotroDMARD(leflunomida n=61), ciclosporina n=35), (oro n= 30) y (sulfasalazina n=24). Elpromediodeedaddepacientesincluidosenestosestudiososcilóentre26a52años,el promedio de duración de la artritis psoriásica varió de 1 a 9 años. La dosis demetotrexato variode7,5mga25mgvía oral,pero lamayoría recibieron15mgvíaoralsemanal.

Control enfermedad por remisión/baja actividad de síntomas

Este desenlace se incluyó en la RSL de Wilsdon 2019, en la comparación demetotrexatovsplacebo(n=221)despuésde6mesesdetratamientoseencontróque



7

la respuesta evaluada con criteriosde respuestade artritis psoriásicaPsARC fuede16%demásmejoría(4%a28%)conmetotrexatocomparadoconplaceboRR1,76(IC95%1,14a2,70).Lacalidaddelaevidenciaparaestedesenlacefuebajapordefectoseneldiseñoyporimprecisión.

LaactividaddelaenfermedadmedidoconDAS28-ERSseincluyóenunestudiodelaRSLdeWilsdon2019,enlacomparacióndemetotrexatovsplacebo(n=221)despuésde6mesesde tratamientosepresentóunamejoríade3%(7%mejora1%peor)o0,26 puntos (0,65 mejor a 0,13 peor) en una escala de 0 a 10. La calidad de laevidenciaparaestedesenlacefuebajapordefectoseneldiseñoyporimprecisión.

Funcionalidad

Estedesenlacese incluyóunestudióde laRSLdeWilsdon2019,en lacomparaciónmetotrexatovsplacebo(n=221),despuésde6mesesdetratamiento,lafuncionalidadfuemedidaporHAQ,seencontróuncambioabsolutode-10%mejorconmetotrexato(3 a 17%mejor) cambio relativo -30% con metotrexato (IC95%: 9% a 51%). Lospacientesconmetotrexatotuvieronunafunciónde0,7puntosvs1puntoparalosqueseencontrabanconplaceboconunadiferenciade0,3puntos(0,09a0,51)mejorenuna escala de 0 a 3 en el cuestionario HAQ. La calidad de la evidencia para estedesenlacefuebajapordefectoseneldiseñoyporimprecisión.

Eventos adversos serios y no serios

Encuantoaeventosadversosserios,estedesenlaceseincluyóen3estudiosdelaRSLdeWilsdon2019, en la comparaciónmetotrexatovsplacebo (n=293),despuésde6meses de tratamiento se encontró una diferencia absoluta de 2% menos eventosadversosseriosconmetotrexatocomparadoconplacebo(5%menosa1%más);RR0,26(IC95%0,03a2,26).Lacalidaddelaevidenciaparaestedesenlacefuebajapordefectoseneldiseñoyporimprecisión.

En cuanto a suspensión del medicamento por eventos adversos, este desenlace seincluyóen3estudiosde laRSLdeWilsdon2019,en lacomparaciónmetotrexatovsplacebo (n=293), después de 6 meses de tratamiento se encontró una diferenciaabsoluta de 1% menos eventos adversos serios con metotrexato comparado conplacebo (4% menos a 6% más); RR 1,32 (IC95% 0,51 a 3,42). La calidad de laevidenciaparaestedesenlacefuebajapordefectoseneldiseñoyporimprecisión.

MetotrexatovsotrosDMARDS

Para esta comparación se identificó una RSL realizada por Wilsdon 2019 (10) yamencionadapreviamente.Control enfermedad por remisión/baja actividad de síntomas



8

EstedesenlaceseincluyóenunestudiódelaRSLdeWilsdon2019,enlacomparaciónde metotrexato (7,5mg a 25 mg semanal) vs leflunomida (20 mg diario) (n=30)despuésde6mesesdetratamientoseencontróquelarespuestaevaluadaconACR50fue de 4% de más de respondedores (22% menos a 31% más) con metotrexatocomparadoconleflunomidaRR1,05(IC95%0,77a1,45).Lacalidaddelaevidenciaparaestedesenlacefuemuybajapordefectoseneldiseñoyporimprecisión.Mejoría en escalas de funcionalidad EstedesenlaceseincluyóenunestudiódelaRSLdeWilsdon2019,enlacomparaciónde metotrexato (7,5mg a 25 mg semanal) vs leflunomida (20 mg diario) (n=31)despuésde6mesesde tratamientoseencontróque la respuestaevaluadaconHAQfue de 4% de más de respondedores (1% mejor a 8% mejor) con metotrexatocomparadocon leflunomida.Lacalidadde laevidenciaparaestedesenlace fuemuybajapordefectoseneldiseñoyporimprecisión.Eventos adversos serios y no serios Para el desenlace eventos adversos serios se incluyeron dos estudios en la RSL deWilsdon2019(n=61)dondelapresenciadeeventosadversosenlosdosbrazosfuede0ynoserealizóningúncalculoadicional.

Valoresypreferenciadepacientes

Se identificaron dos estudios el primero de Nota y cols 2014(11) que evalúa laspercepcionesypreferenciasenlospacientesenlatomadedecisionessobreeliniciodetratamientoconDMARDS,esteestudioserealizópormediodeunaencuestaa894pacientes con diagnóstico de Artritis reumatoide, artritis psoriásica o espondilitisanquilosante,enestaencuestaseevalúo4puntosespecíficamente:Iniciartratamientocon un DMARD, iniciar metotrexato inyectado, iniciar con un DMARD biológico ydisminuir o suspender unDMARD estas preferencias se evaluaron con la escala depreferenciadecontrol.Laproporciónderespuestaalasencuestasfuedel58%.Paratodas lasdecisiones(59%a63%)prefirieron la tomadedecisionescompartidas,engenerallospacientesdeseantenermayorparticipaciónenlatomadedecisiónenlos4puntos,tenermenorparticipaciónsereflejóenmenorsatisfacciónconeltratamiento.El Segundo estudio realizado por Pasma y cols en el 2014 (12) evaluó los factoresasociadosalaadherenciadelospacientesalosDMARDSpormediodegruposfocalesincluyendo un total del 33 pacientes con menos de dos años en tratamiento conDMARDS;dentrode lo relatadopor lospacientesmuchos refirieronunapercepciónnegativa de losDMARDS por los efectos secundarios y un concepto inadecuado delmedicamento como un “veneno” que estaba relacionado con experiencias previasnegativasconlosmedicamentos,negacióndelaenfermedadylaexperiencianegativarelatadaporotraspersonas.



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Consumoderecursosycostos

SeidentificóunarevisiónsistemáticadelaliteraturarealizadaporD’Angiolellaycolsenel2018(13)queevaluócostosdelaenfermedadenpacientesconartritispsoriásicay costo-efectividad de las diferentes intervenciones para artritis psoriásica, incluyósiete estudios de costo efectividad y dos estudios de costo utilidad, dos estudiosincluyeron un horizonte temporal de menos de un año, un estudio incluyó unhorizonte temporal de un año, los demás incluyeron un horizonte analítico a largoplazoenpromediode5añosa40años,52añosytodalavida.Dosestudiosutilizaronmodelos de decisión, cuatro estudios tomaron un modelo de Markov, los otrosestudios utilizaron observación empírica directa. Los autores que llevaron a caboestosestudiosutilizarondiferentesestadosdesalud,lomáscomún,estadodesaludaliniciodeltratamiento,mejoría,deterioroymuerte.LosestudiosfueronrealizadosenEstadosUnidos,Canadá,ReinoUnido,ItaliayAlemania.Eldesenlacemáscomúnparamedirefectividadfueañosajustadosacalidaddevida(QALY).ParaevaluarefectividadseutilizódiferentesescalasderespuestacomorespuestadelcolegioAmericanodeReumatología(ACR20,ACR50,ACR70porsussiglaseninglés),Criterios de respuesta de artritis psoriásica (PsARC por sus siglas en inglés), elcuestionariodeevaluacióndesalud(HAQporsussiglaseninglés),elpuntajedeSharpmodificado(TSSporsussiglaseninglés)yelíndicedeseveridadyáreadepsoriasis((PASI) 50/75/90 por sus siglas en inglés). Algunos estudios solo utilizaron laperspectivadelsistemadesaludsintenerencuentaloscostosindirectos.LosautoresconcluyenqueloscostosdelosDMARDSbiológicossonmuyelevadossinembargosonmedicamentosefectivosloqueresultacomounamedidacostoefectiva.EnpacientesconunDMARDprevioCertolizumabpegol,fueeltratamientooptimoenlos pacientes con artritis psoriásica moderada a severa reportando un ICER de£20,870 comparado con el mejor tratamiento de soporte que incluye el usoconvencionaldeDMARDS.EnpacientesconartritispsoriásicalevesecukinumabfueeltratamientoóptimoconunICERsenunrangode£21,772a£23,928.EnlospacientesnaïvedebiológicocondosomásDMARDsetanerceptfueeltratamientoconelICERmásfavorable£20,000-30,000/QALY.Lacalidaddelosestudiosdelarevisiónesmoderadayaqueenalgunosestudiosnosetuvoencuentalaincertidumbreenloscostosylasconsecuencias.


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Pregunta1:Marcodetrabajo–Delaevidenciaalasdecisiones

Pregunta 1

POBLACION Pacientes adultos con espondilitis periférica

INTERVENCIÓN Medicamentos en primera línea de tratamiento- AINES,

COMPARACIÓN DMARDs convencionales

DESENLACES

PRINCIPALES

Efectividad (control de la enfermedad, remisión/baja actividad de síntomas, mejoría de escalas de

funcionalidad y calidad de vida, progresión radiográfica)

Seguridad del medicamento (eventos adversos)

ÁMBITO Ambulatorio

PERSPECTIVA Recomendación de GPC en el contexto de espondiloartritis

CONFLICTO DE

INTERÉS:

El panel en su totalidad declaró no tener conflictos de interés

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Evaluación

Problema

Eselproblemaunaprioridad?

JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES

ADICIONALES

○No○ProbablementeNo○ProbablementeSi○Si○Esvariable○Noseconoce

NoexistenrecomendacionesestandarizadasparaeltratamientodelaEspApengeneral,sinembargolaligaeuropeacontraelreumatismoEULAR(porsussiglaseninglés)haemitidorecomendacionesespecíficasparaeltratamientodeAPs(4).

Dadalaheterogeneidaddeestapatologíaeltratamientonosepuedeagruparyaquedifierenentérminosdepronósticoyresultado.Enelcasodelaartritispsoriásica(APs)laguíadelaEULARrealizórecomendacionesencuantoalasmanifestacionesperiféricas;eltratamientodeprimeralínearecomendadosonlosanalgésicosnoesteroideos(AINES)(6),losglucocorticoidestambiénsonadministradosespecialmenteenbajasdosis(7).EncuantoalosDMARDsclásicos,estoshanmostradosereficacesúnicamenteenelmanejodelaartritis,hanseguidohistóricamenteelpatróndeusodelaartritisreumatoide,existeevidenciadisponibleparasulfasalazina,leflunomidaymetotrexateconmuestradealgunaefectividadenEspAp(8).

Lospacientesconartritispsoriásicamoderadaaseveratienencomotratamientomedicamentosantirreumáticosmodificadoresdelaenfermedad(DMARDSporsussiglaseninglés)convencionales,dentrodeellos,elmetotrexatotieneunusoampliodeneltratamientodelaartritisperiféricaenlaartritispsoriásica(9).

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Efectos deseables (beneficios de la opción a recomendar) ¿Quétansustancialessonlosefectosdeseablesdelaopción?

JUICIO EVIDENCIA DE LA INVESTIGACION CONSIDERACIONES ADICIONALES

○Triviales○Pequeños○Moderados○Grandes○Varían○Nosesabe

1.-DMARSmetotrexatovsplacebo:tiempodeseguimiento6meses

Desenlaces № de participantes (estudios)

Certeza de la evidencia (GRADE)

Efecto Relativo (95% CI)

Efecto absoluto anticipado (95% CI)

Respuestaterapéutica- PsARC

1ECAs(221) Baja Riskratio1,76(1,14;2,7)

Diferenciaabsoluta-16%másrespuestaaltratamientoconmetotrexato(4%mása28%más);cambiorelativo-76%másrespuestaaltratamientoconmetotrexato(14%mása170%más)6(5a25)

FunciónevaluadaconHAQEscalade0a3(0

Muestra no

mejoría

funcional)

1ECA(221) Baja Cambioabsoluto-10%MejorconMTX(3%majora17%Mejor).

Se encontró envidencia demetotrexatoenunaRSL;delos demás DMARDS noexiste evidenciacontundente. El panel deexpertossugirióagragregarazatioprina por un estudiode1995

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Efectos Indeseables ¿Quétansustancialessonlosefectosindeseablesquesepuedenanticipar?



NohubodiferenciasentrelospacientesexpuestosalMTXadosdiferentesdosisvselplacebo.




Efecto absoluto anticipado (95% CI)

Eventosadversosserios

3ECAs(293) Baja

RR0,26(0,03a2,26)

Diferenciaabsoluta-2%menoseventosconMTX(5%menosa1%más).

SuspensionesporEventosadversos

3ECAs(293) Baja

RR1,32(0,51a3,42)

Diferenciaabsoluta-1%máseventosconMTX(4%menosa6%más)

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Certeza en la Evidencia ¿Cuáleslacertezaenlaevidenciaglobalsobrelosefectosdelaopciónarecomendar?


○Muybaja○Baja○Moderada○Alta○Noseidentificaronestudios

SeencontróevidenciaindirectadeunarevisiónsistemáticadelaliteraturaqueevaluómetotrexatovsplaceboymetotrexatovsotrosDMARDSencontrandoevidenciadebajasobreelbeneficiodeestesindiferenciasenelperfildeseguridadenelmanejodepacientescondiagnósticodeartritispsoriásica.

Desenlace Importancia Relativa


Controlenfermedadporremisión/bajaactividaddesíntomasPsARC

CRITICAL⨁⨁◯◯BAJA

FunciónevaluadaconHAQ CRITICAL⨁⨁◯◯BAJA

Eventosadversos CRITICAL⨁⨁◯◯BAJA

Valores de los pacientes ¿Hayvariaciónopocacertezasobrecómovaloranlaspersonas/lospacienteslosdesenlacesprincipales?


○Variabilidadoincertidumbreimportante○Posiblementehayvariabilidadoincertidumbreimportante○PosiblementeNohayvariabilidado

SeidentificarondosestudioselprimerodeNotaycols2014(11)queevalúalaspercepcionesypreferenciasenlospacientesenlatomadedecisionessobreeliniciodetratamientoconDMARDS,esteestudioserealizópormediodeunaencuestaa894pacientescondiagnósticodeartritisreumatoidea,artritispsoriásicaoespondilitisanquilosante,enestaencuestaseevalúo4puntosespecíficamente:IniciartratamientoconunDMARD,iniciarmetotrexatoinyectado,iniciarconunDMARDbiológicoydisminuirosuspenderunDMARDestaspreferenciasseevaluaronconlaescaladepreferenciadecontrol.Laproporciónderespuestaalasencuestasfuedel58%.Paratodaslasdecisiones(59%a63%)prefirieronlatomadedecisionescompartidas,engenerallospacientesdeseantenermayorparticipaciónenlatomadedecisión

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incertidumbreimportante○Nohayvariabilidadoincertidumbreimportante

enlos4puntos,tenermenorparticipaciónsereflejóenmenorsatisfacciónconeltratamiento.ElSegundoestudiorealizadoporPasmaycolsenel2014(12)evaluólosfactoresasociadosalaadherenciadelospacientesalosDMARDSpormediodegruposfocalesincluyendountotaldel33pacientesconmenosdedosañosentratamientoconDMARDS;dentrodelorelatadoporlospacientesmuchosrefirieronunapercepciónnegativadelosDMARDSporlosefectossecundariosyunconceptoinadecuadodelmedicamentocomoun“veneno”queestabarelacionadoconexperienciaspreviasnegativasconlosmedicamentos,negacióndelaenfermedadylaexperiencianegativarelatadaporotraspersonas.

Balance de los efectos ¿Elbalanceentrelosefectosdeseableseindeseablesfavorecelaopciónoelcomparador?


○Favorecealcomparador○Probablementefavorecealcomparador○Nofavorecealcomparadornialaopciónenevaluación○Probablementefavorecealaopción○Favorecealaintervención○Varia○Nosesabe

Seconsideraqueelbalanceentrelosefectosdeseableseindeseablesfavoreceelusodelaintervención.

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Recursos requeridos

Quetangrandeeselrequerimientoderecursos(costos)?


ADICIONALES

○Grandescostos○Costosmoderados○nosignificantescostosniahorros○Moderadosahorros○Grandesahorros○Varían○Nosesabe

Se identificóunarevisiónsistemáticadelaevidenciaeconomica,realizadaporD’Angiolellaycolsenel2018(13)queevaluócostosdelaenfermedadenpacientesconartritispsoriásicaycosto-efectividad de las diferentes intervenciones para artritis psoriásica, incluyó sieteestudiosdecostoefectividadydosestudiosdecostoutilidad.LosautoresconcluyenqueloscostosdelosDMARDSbiológicossonmuyelevadossinembargosonmedicamentosefectivosloqueresultacomounamedidacostoefectiva.EnpacientesconunDMARDpreviocetolizumabpegol, fue el tratamientoóptimoen lospacientesconartritispsoriásica moderada a severa reportando un ICER de £20,870 comparado con el mejortratamientodesoportequeincluyeelusoconvencionaldeDMARDS.EnpacientesconartritispsoriásicalevesecukinumabfueeltratamientoóptimoconunICERsenunrangode£21,772a£23,928. En los pacientes naïve de biológico con dos o más DMARDs etanercept fue eltratamientoconelICERmásfavorable£20,000-30,000/QALY.Lacalidaddelosestudiosdelarevisiónesmoderadayaqueenalgunosestudiosnosetuvoencuentalaincertidumbreenloscostosylasconsecuencias.

NohayinformaciónlocalparaColombiadelimpactoeconomicodelusodeestasintervencionesenpacientesconspondiloartritis.

Equidad

¿Laimplementacióndelaopción,tendráimpactoenlaequidad?


ADICIONALES

○Reduce○Probablementesereducelaequidad○Probablementenoimpactalaequidad○Probablementeincrementa○Incrementa

Losestudiosencontradosnoevaluanelimpactodeestasintervencionesenlaequidadensalud.

Noseanticipaunimpactoenlaequidad,dadalaactualdisponibilidaddelsoDMARDsconvencionalesenelpaísysuinclusióncomomedicamentosesencialesenlosplanesdecoberturaensalud.

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○Varia○Nosesabe

Aceptabilidad

¿Eslaopciónaceptadaporlosdiferentesactoresinvolucradosensuimplementación?


ADICIONALES

○No○Probablementeno○Probablementesi○Si○Varia○Nosesabe

Nohayestudiosquehayanevaluadolaaceptabilidaddelusoestasterapiaseneltratamientodepacientesconespondiloartritis.

LaguíaEULARrecomiendacomoprimeraelecciónparaeltratamientodelaartritisenpacientesconartritispsoriásicaelusodeunDMARDconvencionalpreferiblementemetotrexato,conlocualseprevéquelarecomendaciónserábienaceptadaporlosclinicosydemasimplicadosenelciudadodeestospacientes.

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Factibilidad

¿EslaopciónfactibledeIMPLEMENTAR?


ADICIONALES

No○Probablementeno○Probablementesi○Si○Varia○Nosesabe

Noseencontraronestudiosdefactibilidad. SeconsiderafactibleyaquelosmedicamentosestándisponiblesenelpaísycuentanconlicenciaINVIMA.Sedebeevaluarlascondicionesdecoberturadelosmedicamentosbiológicos.

ResumendeJuicios

JUICIOS

PROBLEMA NoProbablementeno

Probablementesi Si

Varia Nosesabe

EFECTOS DESEABLES Triviales Pequeños Moderados Grandes

Varia Nosesabe

EFECTOS

INDESEABLES Grandes Moderados Pequeños Triviales

Varia

Nosesabe

CERTEZA EN LA

EVIDENCIA MuyBaja Baja Moderada Alta

Noincluyóestudios

VALORES DE

PACIENTES

Importanteincertidumbreovariabilidad

Posiblemente


ProbablementeNoImportanteincertidumbreovariabilidad

NoImportanteincertidumbreovariabilidad

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BALANCE DE LOS

EFECTOS

Favoreceelcomparador

ProbablementeFavoreceelcomparador

NofavoreceNilaintervenciónnielcomparador

Probablementefavorecelaintervención

Favorecelaintervención

VariaNosesabe

RECURSOS

REQUERIDOS Grandescostos

Moderadoscostos

Costosyahorrosinsignificantes

Moderadosahorros

GrandesahorrosVaria Nosesabe

EQUIDAD ReducidaProbablementereducida

Probablementenoimpactada

Probablementeincrementada

IncrementadaVaria Nosesabe

ACCEPTABILIDAD NoProbablementeNo

ProbablementeSi

Si

Varia Nosesabe

FACTIBILIDAD NoProbablementeNo

ProbablementeSi

Si

Varia Nosesabe

TipodeRecomendación

Recomendaciónfuerteencontradelaopción

Recomendacióncondicionalencontradelaopción

Recomendacióncondicionalafavordecualquieralaopción

osucomparador

Recomendacióncondicionalafavordelaopción

Recomendaciónfuerteafavordelaopción

○ ○ ○ ○ ○

Conclusiones

Recomendación

EnpacientesconEspApsesugiereusarcomoprimeralíneaeltratamientoconDMARDsconvencionales(metotrexato,sulfasalazina).Recomendacióncondicionalafavordelaintervención.Certezadelaevidenciabaja.

Justificación

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ElpanelconsideraqueelbalancedelosefectosfavorecealaintervenciónconDMARDsconvencionales,dadalaevidenciasobrelamejoríadelospacientesylasnodiferenciasencuantoaeventosadversosalcompararlosconelplacebo.

Consideraciones por subgrupos

EnpacientesconartritispsoriásicasesugierecomoprimeralíneaeltratamientoconMetrotexato.Recomendacióncondicionalafavordelaintervención.Certezadelaevidenciabaja

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Pregunta1:TabladeresumendehallazgosGRADE

Referencia:WilsdonTD,WhittleSL,ThynneTR,MangoniAA.Methotrexateforpsoriaticarthritis.CochraneDatabaseSystRev.2019;1(1):Cd012722.Patientorpopulation:psoriaticarthritisSetting:rheumatologyclinics(outpatientsetting)Intervention:methotrexate(oral≤15mgperweek)Comparison:placebo

a-Downgraded due to risk of bias: judged as unclear or high risk in at least one study; b-Downgraded due to imprecision: low numbers of events with conf idence intervals

including potentially clinically meaningless benef its; c-Study authors did not report summary data f rom the ITT population. We assumed that missing participants had no

response and we calculated the ITT analysis using the number randomized; d-Relative changes calculated as absolute change (mean dif ference) divided by mean at baseline in

the placebo group (values were 1.0 on 0 to 3 HAQ; 4.06 on 0 to 10 DAS28-ESR).

Quality assessment No of patients Effect Quality Importance

No of studies

Design Risk of

bias Inconsistency

(I2) Indirectness Imprecision

Other considerations

Any PT Control: No

PT Relative (95% CI)

Absolute

Control de la enfermedad: PsARC (tiempo promedio de seguimiento 6 meses)

1 randomizedtrials

serious noseriousinconsistency

noseriousindirectness

seriousimprecision

none 109 112 RR1,76(IC95%1,14a2,70)

-. ⊕⊕OOBAJAa,b

CRITICAL

Funcionalidad: HAQ-DI (tiempo promedio de seguimiento 6 meses; valores más bajos indican mejor control)

1 randomizedtrials



seriousimprecision

none 109 112 - Absolutechange-10%betterwithmethotrexate(3%betterto17%better);relativechange-30%withmethotrexate(95%CI9%to51%improvement)d

⊕⊕OOBAJAa,b

CRITICAL

Eventos adversos

3 randomizedtrials



seriousimprecision

none 141 152 1.32(95%CI0.51to3.42;

0.02(95%CI-0.04to

0.07)

⊕⊕OOBAJAa,b

CRITICAL

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Referencias:

1. KroonF,LandeweR,DougadosM,vanderHeijdeD.ContinuousNSAIDuserevertstheeffectsofinflammationonradiographicprogressioninpatientswithankylosingspondylitis.AnnRheumDis.2012;71(10):1623-9.2. MoltoA,SieperJ.Peripheralspondyloarthritis:Concept,diagnosisandtreatment.Bestpractice&researchClinicalrheumatology.2018;32(3):357-68.3. vanderHeijdeD,RamiroS,LandeweR,BaraliakosX,VandenBoschF,SeprianoA,etal.2016updateoftheASAS-EULARmanagementrecommendationsforaxialspondyloarthritis.AnnRheumDis.2017;76(6):978-91.4. GossecL,SmolenJS,RamiroS,deWitM,CutoloM,DougadosM,etal.EuropeanLeagueAgainstRheumatism(EULAR)recommendationsforthemanagementofpsoriaticarthritiswithpharmacologicaltherapies:2015update.AnnRheumDis.2016;75(3):499-510.5. RuhoffJT,HornHC,EllingsenT.Efficacyofmethotrexateinmanagementofperipheralpsoriaticarthritis-asystematicreview.Danishmedicaljournal.2019;66(10).6. NashP,CleggDO.Psoriaticarthritistherapy:NSAIDsandtraditionalDMARDs.2005;64(suppl2):ii74-ii7.7. López-MedinaC,MoltóA,DougadosM.FRI0189Peripheralmanifestationsinspondyloarthritis:impactonpatient-reportedoutcomes(PROS)andtreatment.datafromasas-comospa.2018;77(Suppl2):635-.8. DougadosM,BoumierP,AmorB.Sulphasalazineinankylosingspondylitis:adoubleblindcontrolledstudyin60patients.1986;293(6552):911-4.9. DresslerC,EisertL,PhamPA,NastA.Efficacyandsafetyofsystemictreatmentsinpsoriaticarthritis:asystematicreview,meta-analysisandGRADEevaluation.JournaloftheEuropeanAcademyofDermatologyandVenereology:JEADV.2019;33(7):1249-60.10. WilsdonTD,WhittleSL,ThynneTR,MangoniAA.Methotrexateforpsoriaticarthritis.CochraneDatabaseSystRev.2019;1(1):Cd012722.11. NotaI,DrossaertCHC,TaalE,VonkemanHE,vandeLaarMAFJ.Patientparticipationindecisionsaboutdiseasemodifyinganti-rheumaticdrugs:across-sectionalsurvey.BMCMusculoskeletalDisorders.2014;15(1):333.12. PasmaA,van'tSpijkerA,LuimeJJ,WalterMJ,BusschbachJJ,HazesJM.FacilitatorsandbarrierstoadherenceintheinitiationphaseofDisease-modifyingAntirheumaticDrug(DMARD)useinpatientswitharthritiswhorecentlystartedtheirfirstDMARDtreatment.TheJournalofrheumatology.2015;42(3):379-85.13. D’AngiolellaLS,CortesiPA,LafranconiA,MicaleM,ManganoS,CesanaG,etal.CostandCostEffectivenessofTreatmentsforPsoriaticArthritis:ASystematicLiteratureReview.PharmacoEconomics.2018;36(5):567-89.



24

Pregunta2:¿EnpacientesadultosconEspondiloartritisPeriféricasedebeusarGlucocorticoides(localesosistémicos)dadasuefectividadenelcontroldelaenfermedadyperfildeseguridad?

Población PacientesadultosconespondiloartritisPeriférica

Intervención Medicamentosglucocorticoideslocalesosistémicos

Comparación Nousarlo

Desenlaces


Crítico


Crítico


Crítico


Perfildeseguridad:Eventosadversos Crítico

Antecedentes

LaEspondiloartritisesungrupodecondicionesinflamatoriasinterrelacionadasquecompartencaracterísticasclínicas,patogénicas,genéticas,radiográficas,epidemiológicasyderespuestaterapéutica.Lasespondiloartritispuedenserpredominantementeaxialesoperiféricas.

Axial:

• EspondiloartritisAxialradiográfica(Espondilitisanquilosante-EA)

• EspondiloartritisAxialNoradiográfica(EspAAx-nr)

Periférica(EspAp):

• Artritispsoriásica(APs)

• Artritisreactiva

• Espondiloartritisenteropática.

LaspersonasconespondiloartritispredominantementeAxial,puedenteneradicionalmentesíntomasperiféricosyviceversa.

LaAPsesunaenfermedadinflamatoriacrónicadelsistemamusculoesquelético,generalmenteasociadaapsoriasis,quepuedeafectaralasarticulacionesperiféricas,lasdelesqueletoaxial(columnavertebralysacroilíacas),lasentesis(sitiosdeinsercióndeligamentosalhueso),vainastendinosas(dactilitis),piel,uñasyotros



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órganos(intestino,ojo).Susvariadasformasdepresentaciónydemanifestacionestantomusculoesqueléticascomocutáneashacenquesumanejoseamáscomplejoynecesitelacolaboracióndevariosespecialistas,fundamentalmentereumatólogosydermatólogos(1)(2)LoscriteriosdeclasificaciónparaArtritisPsoriásicaCASPARfueronpublicadosen2006(3).

Evidencia

Kemal NAS et al 2018 (4) realizaron una RSL “Management of Psoriatic Arthritis:Turkish League Against Rheumatism (TLAR) Expert Opinions”. Dentro de susrecomendaciones, mencionan que las inyecciones locales con glucocorticoidespodríanserconsideradascomopartedeltratamientoenpacientesquetenganartritispsoriásica con artritis periférica, dactilitis y entesis. Los glucocorticoides sistémicosdeben ser utilizados con precaución a la dosis más baja posible. Las inyeccionesintraarticulares de glucocorticoides son efectivas para el tratamiento de la artritispsoriásica(5).Losglucocorticoideslocalesosistémicospuedenteneralgunosefectosbenéficos en pacientes con dactilitis y entesis (6)(7)(5). No hay datos de ECAS quehayan investigado el uso sistémico de glucocorticoides en artritis psoriásica. LosDermatólogosevitanelusosistémicodeglucocorticoidesdebidoasupotencialefectoadverso sobre las lesiones dérmicas de la psoriasis y la rápida exacerbación de laslesionesdérmicasluegodesuspenderlosglucocorticoides.(8)(9).Enunaevaluaciónretrospectivade104pacientes,el38%teníaantecedentedeusodeglucocorticoidessistémicos antes del inicio de una psoriasis pustular y almenos 1/3 de estos casosfueron precipitados por la suspensión de la terapia con glucocorticoides. (8).Erupcionesdelaslesionesdelapieldespuésdesuspenderlosglucocorticoidesnohasidoconfirmadoconevidenciaenlaprácticareumatológica;sinembargo,suusoporlargosperiodosdeglucocorticoidessistémicosdeberíaserevitadoporsuspotencialeseventosadversos(10).Losglucocorticoidessistémicossonampliamenteutilizadosabajasdosisenpacientesconartritispsoriásicaenlasclínicasdereumatología.(11).Elusodeglucocorticoidespareceríaserútilalmenosparaalgunospacientesconartritispsoriásica. (12).Losglucocorticoides localesosistémicossonrecomendadospara laartritispsoriásicaporEULARyGRAPPAabajasdosisyporcortosperiodosdetiempodemodoquesereduzcaelriesgodeeventosadversos.

LaRSLdeLGossecetal2015(6)quesirvióparaactualizarlasrecomendacionesdelaEuropean LeagueAgainst Rheumatism (EULAR)para elmanejo farmacológicode laartritispsoriásica,indicaquelasinyeccioneslocalesdeglucocorticoidesdeberíanserconsideradas comouna terapia adyuvante enpacientes conAPs (nivel de evidencia3b,gradoderecomendaciónC).Losglucocorticoidessistémicosdebenserusadosconprecaución y a la dosis efectiva más baja (nivel de evidencia 4, grado derecomendación C). Esta recomendación no cambió con respecto a la guía anterior.Dado que no hay evidencia acumulada desde la última actualización de la guía, se



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reitera que los glucocorticoides intraarticulares pueden tener un lugar en eltratamiento de pacientes con APs, en particular en pacientes conmonoartritis/oligoartritis. (5) Las inyecciones de glucocorticoides pueden tambiénserútilesendactilitis(inyeccionesenlavainadeltendón)yenlaentesis,porejemplo,enelcodooenlabursaretrocalcáneaenlaentesisdeAquiles. Elultrasonidopuedeayudar a guiar estas inyecciones si es necesario. El temor a la reactivación de lapsoriasis por el uso de glucocorticoides en el entorno de la reumatología no estájustificado por la evidencia, pero se debe evitar el uso a largo plazo deglucocorticoides sistémicos en función de los riesgos significativos de eventosadversos. En particular, el perfil de eventos adversos de la terapia conglucocorticoides a largo plazo debe tenerse en cuenta al iniciar y especialmentecontinuarconlosglucocorticoidesorales.(13)(10).

La RSL de Ash 2012 (14) “A systematic literature review of drug therapies for thetreatment of psoriatic arthritis: current evidence and meta-analysis informing theEULARrecommendationsforthemanagementofpsoriaticarthritis”encontróquede5557artículospublicados,38cumplíanconelcriteriodeinclusiónyotros3artículosseencontraronporbúsquedamanual. Ningunodeestos fueunECA.Apesarde laspreocupacionessobrelaseguridaddelosglucocorticoidessistémicosenpacientesconpsoriasis,ellosparecenserampliamenteutilizados.

La revisión narrativa de Fendler 2011(12) “Glucocorticoid treatment inspondyloarthritis” no encontró ECAs sobre el uso de glucocorticoides sistémicos enartritispsoriásica.Enopinióndeexpertosdermatólogos,serecomiendaevitarelusosistémico de glucocorticoides dado el empeoramiento al suspenderlos y los efectosnegativos sobre las placas psoriásicas durante su uso. Sin embargo, muchosreumatólogos usan bajas dosis de prednisona para tratar la artritis psoriásica conbeneficios clínicos. En pacientes con dactilitis, y entesis, altas dosis deglucocorticoidesdadassistémicaolocalmentehanmostradoalgúnefecto(15)(16)

Paralaartritisreactiva,tampocohayECAsquesoportenelusodeglucocorticoides.Enun reporte basado solo en opinión de expertos, el uso de glucocorticoides ha sidorecomendadoparapacientesconartritisreactivaperosolocuandoestánseveramenteafectados(17).

Para el tratamiento con glucocorticoides de pacientes con artritis asociada aenfermedadinflamatoriodelintestino,tampocoseencontraronECAs.Sinembargo,laexperiencia clínica muestra que los síntomas articulares mejoran después deltratamientodelaenfermedadgastrointestinalconglucocorticoides.(18)

El estudio de Lihi Elder 2010 (5) “Predictors of response to intra-articular steroidinjectioninpsoriaticarthritis”esunacohortede220pacientesaquienesselesrealizóun total de 245 inyecciones intraarticulares de glucocorticoides. El estudiomostró



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unarespuestaclínicaalos3mesesdel46.6%delasarticulacionesinyectadas.Enlos12 meses siguientes a la inyección, el 25,5% de las articulaciones recayeron. Losfactoresclínicosqueestuvieronasociadosconunarespuesta incluyeron, laduracióndelapsoriasis[Oddsratio(OR)1.03]yelusodeMTXoagentesanti-TNFalmomentode la inyección (OR 2.68). Los factores que estuvieron asociados con recaídaincluyeron inyecciones en grandes articulaciones (OR 4.58) y una sedimentaciónelevada(OR15.0),mientrasquelaausenciadedañoclínicoy/oradiológico(OR0.23)y laduraciónde laAPs (OR0.92) redujeron el riesgode recaída.Concluyenque lasinyeccionesintraarticularessonefectivasparatratarlaartritispsoriásica.

La RSL de Soriano 2006 (19)“Therapies for Peripheral Joint Disease in PsoriaticArthritis.ASystematicReview”noencontróECAsqueevaluaranelusosistémicodeglucocorticoides.En “opiniónde los expertos”, elusodeglucocorticoides sistémicosestá contraindicado en el tratamiento de la psoriasis y son aconsejables solo bajocircunstanciasespecialesynucausarlosdemaneracrónica. TampocohayECAsqueevalúenelusodeglucocorticoides intraarticularesenartritispsoriásica.Laopiniónde los expertos es que las inyecciones intra articulares de glucocorticoides puedenadministrarse para tratar lamonou oligoartritis persistente, amenudo con buenosresultados clínicos (15) teniendo cuidado de evitar aplicar la inyección enarticulacionesqueesténrodeadasdeplacaspsoriásicas.

Preferenciadepacientes

Se realizó una búsqueda específica para identificar estudios de preferencias depacientes.NoseidentificaronestudiosdepreferenciasocalidaddevidaespecíficosenpacientesconEspApquerecibenglucocorticoides.

EstudiosobservacionalesdeefectosadversosgravesdeGC(EA)identificanfracturasy toxicidad ocular como una de las más prevalentes. Sin embargo, los pacientes amenudo se preocupan más por los efectos menos graves, aunque más aparentes.Secuelascomofaciescushinoides,adelgazamientodelapiel,yequimosismuestranunimpactoimportanteensucalidaddevida.(20)

Como evidencia indirecta se identificó un estudio conducido por Robson en 2018sobre las percepciones de los pacientes tratados con glucocorticoides por vasculitisasociada a anticuerpos citoplasmáticos (21). Este estudio incluyó 50 pacientesreclutadosdetrescentrosdereumatologíadelReinoUnido,EstadosUnidosyCanadá.Los pacientes fueron seleccionados intencionalmente con el fin de incluir lasenfermedades reumáticas de interés; entre los criterios de selección se tuvieron encuentalacronicidaddelaenfermedad(diagnóstico<2añosantesdelainscripcióno>2 años), edady sexo, y afectacióndeórganos. Las entrevistas fueron realizadasporinvestigadores con experiencia en investigación cualitativa. Las entrevistascontinuaronhastaqueseobtuvo"saturacióndedatos"yparasatisfacerelmarcode



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muestreo.Deltotaldeentrevistassurgieroncuarentatemasindividualesrelacionadoscon la terapia con glucocorticoides, estos fueron agrupados en 13 categorías y trestemas generales: a) Los glucocorticoides son efectivos y la abstinencia puedepotenciarunatarifadeAAV,b)salienteemocional,físicaysocialefectosdelaterapiaconglucocorticoidesyc)equilibrarlosprosycontrasdelosglucocorticoides.

Como resultados globales de este estudio se destacan: Los pacientes valoran elbeneficio que obtienen en el control de la enfermedad con el tratamiento concorticoides, sin embargo,muestrangranpreocupaciónpor el tiempoenquepodránpermanecerrecibiendoeste tratamientoen formasegurayaquesonconscientesdelosriesgosdeltratamientoalargoplazo.Entrelasmanifestacionesquelospacientesrelacionanconelusodecorticoidesseidentificaron:nivelesanormalesdeenergíaqueafecta sus patrones de sueño (menos tiempo de sueño); depresión, ansiedad eirritabilidad;sensacióndehambreyaumentodelapetitoqueresultaencambioenlaaparienciayaumentodepesoconglucocorticoides,fragilidaddelapiel:sangradofácily debilidadmuscular particularmente falta de fuerza en la piernas y brazos. Otroseventosadversosfísicosinformadosincluyeronunnuevoiniciooempeoramientodela diabetes mellitus. Entre las principales preocupaciones de los pacientes, está eltenerquesuspenderlosGCyquesuenfermedadprogreseodejedeestarcontrolada.

A pesar de que los autores muestran que el balance entre la efectividad deltratamientoylapreocupaciónporlosefectosadversosalolargodeltiempomuestraengeneralunequilibrio,elestudiodejaclaroqueeltratamientoconglucocorticoidesimpacta en forma importante la calidad de vida de quienes los reciben. Para lospacientes, el aumentodepeso significativo y el cambio en la apariencia, lleva aunapérdida de sentido de sí mismo, cambios negativos en el comportamiento de laspersonas que los rodean y luego un estado de ánimo bajo. La irritabilidad e irasecundarias a los glucocorticoides también se destacaron como reacciones queimpactansucalidaddevidarespectoalasrelacionesconfamiliaresycompañerosdetrabajo.Lafatigaesotroaspectoimportantedeldeterioroenlacalidaddevida,yaqueseasociaconunaseriedefactoresbiopsicológicos,incluidoslostrastornosdelsueño,fue claro el enlace entre altasdosis de glucocorticoides e insomnio.No se encontróunadiferenciageneralen lacalidaddevidaentre loscónyugesdeaquellosLlamalaatención que, en este estudio, otros factores potenciales, por ejemplo, infección oenfermedad cardiovascular no se informaron, posiblemente porque no fueronexperimentadaspor lospacientesdentro lamuestra, o lospacientesno atribuyeronestascomplicacionesalosglucocorticoides.esunodelosaspectosquerequierenmásatenciónporpartedelosmédicostratantes.



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Recursosrequeridosycostos

La búsqueda especifica de análisis económicos en pacientes con EspAp y uso deglucocorticoides,noarrojoningúnestudioquerespondieraestapregunta.Seconoceque loscostosdeatenciónmédicaasociadoscon losglucocorticoides incluyen tantolosdebidosalpreciodecompracomolosderivadosdesusposibleseventosadversos.Porlotanto,apesardelbajopreciodelosglucocorticoidesencomparaciónconotrasterapiasparaEspAp,loscostosiatrogénicospodríanseruncomponentesignificativodelcostototaldeltratamientoconestosmedicamentos.

Se identificó un análisis económico (22) sobre el costo de los eventos adversosasociados a los glucocorticoides que se considera evidencia indirecta para estapregunta por ser desarrollado en una cohorte hipotética de pacientes con artritisreumatoidea. Sin embargo, aporta información sobre el impacto económico deeventos adversos a la terapia con GC que pueden ser extrapolables a EspA. Losautores desarrollaron un modelo analítico de decisión que comparó los costos deatención médica en usuarios y no usuarios de glucocorticoides. En el modelo deMarkov, los pacientes comenzaron en el estado sin eventos adversos (NOEA) y encadaciclopodríanpasaralestadodehipertensión(HTA),alestadodediabetes(DM),al estadode fractura(FRAC)o al estadodemuerte (MUERTE).Encualquierade losestados de salud, los pacientes también podrían adquirir una complicacióngastrointestinal, una catarata, una infección grave como neumonía e infección deltractourinario,uninfartodemiocardioounaccidentecerebrovascular;estoseventosduraronsolounciclo.LospacientestambiénpodríantransiciónalestadodeMUERTEdespuésdeun IM, un derrame cerebral, una fracturade cadera ouna complicacióngastrointestinal. Los resultados se reportan en dólares americanos a valor de2009.Dada la poca transferibilidad de los valores obtenidos respecto a los costos percéentrepaíses(diferentes jurisdicciones)ycambiosenelvalormonetarioa travésdeltiempo, aquí se destacan los resultados de este análisis que pueden aportarinformación relevante para la toma de decisiones respecto al potencial impactoeconómicodelaterapiaenpresenciadeeventosadversosserios.

Los eventos adversos que tuvieron un mayor impacto en los costos fueroncomplicaciones gastrointestinales y neumonía. En el modelo sin IM y accidentecerebrovascular, la diferencia en los costos entre usuarios deGC y no usuarios, fuemenorcuandonoseconsideraronlascomplicacionesgastrointestinales,mientrasqueenelmodeloconestoseventoscardiovascularesladiferenciafuemenorcuandonoseincluyó el IM.En comparación con la línea debase, excluir la neumonía redujo a lamitadelnúmerodemuertesentrelosusuariosdeGCenambosmodelosconysinIMyaccidentecerebrovascular.Elimpactodelahipertensiónyladiabetesfuemodestoenlos costos, yno tuvoningúnefecto sobre la cantidaddemuertes apesardeque laspersonasteníanmayoresriesgosdeinfartodemiocardioyaccidentecerebrovascular



30

cuandoestabanenestosestadoscrónicos.Loscostostotalesdeusuariosynousuariosde GC, así como la diferencia en estos costos, aumentaron casi linealmente conaumentosenloscostosunitariosdeatenciónmédica.Sielmodeloseejecutadurante10añosenlugarde2años,loscostosdelosusuariosdeGCseríamayoresquelosquenosonusuarios,alrededorde5.9y5.1veceslosmismoscostosparaelperíodode2años.Ladiferenciaenloscostosfuedealrededordel50%y67%másbajoqueenelcaso donde ocurrieron los eventos adversos gastrointestinales al comienzo delperíodo en el modelo sin y con MI y accidente cerebrovascular, respectivamente.



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PREGUNTA

POBLACION Pacientes adultos con espondiloartritis Periférica

INTERVENCIÓN Glucocorticoides sistémicos y locales

COMPARACIÓN Placebo

DESENLACES PRINCIPALES

Control de enfermedad /remisión/baja actividad de síntomas

Mejoría de escalas de funcionalidad

Seguridad (eventos adversos)

ÁMBITO Ambulatorio y hospitalario


CONFLICTO DE INTERÉS:

No hay ninguna declaración de conflictos de interés

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Evaluación

Problema Eselproblemaunaprioridad?



SIesunaprioridad,yaqueenausenciadeundiagnósticotempranoyuntratamientooportuno,lacargadelaenfermedadpuedegenerarunimpactofuncionalasociadoadiscapacidad,perdidalaboral,consecuelasnosolofuncionalesdetipoarticularsinopsicológicas,llevandoaundeterioroenlacalidaddevida.LaAPsesunaenfermedadinflamatoriacrónicadelsistemamusculoesquelético,generalmenteasociadaapsoriasis,quepuedeafectaralasarticulacionesperiféricas,lasdelesqueletoaxial(columnavertebralysacroilíacas),lasentesis(sitiosdeinsercióndeligamentosalhueso),vainastendinosas(dactilitis),piel,uñasyotrosórganos(intestino,ojo).Suheterogeneidadclínicaylaausenciadecriteriosdeclasificaciónhastahaceunosaños,hadificultadolarealizacióndeestudiosepidemiológicosyensayosclínicosespecíficos.Susvariadasformasdepresentaciónydemanifestacionestantomusculoesqueléticascomocutáneashacenquesumanejoseamáscomplejoynecesitelacolaboracióndevariosespecialistas,fundamentalmentereumatólogosydermatólogos(1)(2)

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○Triviales○Pequeños○Moderados○ Grandes○Varían○Nosesabe

LaRSLdeLGossecetal2015quesirvióparaactualizar lasrecomendacionesdelaEuropeanLeague Against Rheumatism (EULAR) para elmanejo farmacológico de la artritis psoriásicaindica que las inyecciones locales de glucocorticoides deberían ser consideradas como unaterapiaadyuvanteenpacientesconAPs(niveldeevidencia3b,gradoderecomendaciónC).Losglucocorticoides sistémicos deben ser usados con precaución y a la dosis efectiva más baja(niveldeevidencia4,gradoderecomendaciónC).Estarecomendaciónnocambióconrespectoa la guía anterior.Dadoque nohay evidencia acumuladadesde laúltimaactualizaciónde laguía, se reitera que los glucocorticoides intraarticulares pueden tener un lugar en eltratamientodepacientesconAPs,enparticularenpacientesconmonoartritis/oligoartritis.(5)Lasinyeccionesdeglucocorticoidespuedentambiénserútilesendactilitis (inyeccionesenlavaina del tendón) y en la entesis, por ejemplo, en el codo o en la bursa retrocalcánea en laentesisdeAquiles. Elultrasonidopuedeayudaraguiarestasinyeccionessiesnecesario. Eltemor a la reactivación de la psoriasis por el uso de glucocorticoides en el entorno de lareumatologíanoestá justificadopor laevidencia,perosedebeevitar elusoa largoplazodeglucocorticoides sistémicos en función de los riesgos significativos de eventos adversos. Enparticular,elperfildeeventosadversosde laterapiaconglucocorticoidesa largoplazodebetenerse en cuenta al iniciar y especialmente continuar con los glucocorticoides orales. (13)(10).Kemal NAS et al 2018 (4) realizaron una RSL “Management of Psoriatic Arthritis: TurkishLeague Against Rheumatism (TLAR)”. Dentro de sus recomendaciones, mencionan que lasinyeccioneslocalesconglucocorticoidespodríanserconsideradascomopartedeltratamientoen pacientes que tengan artritis psoriásica con artritis periférica, dactilitis y entesis. Losglucocorticoidessistémicosdebenserutilizadosconprecauciónaladosismasbajaposible.Lasinyeccionesintraarticularesdeglucocorticoidessonefectivasparaeltratamientodelaartritispsoriásica(5).Losglucocorticoideslocalesosistémicospuedenteneralgunosefectosbenéficosenpacientescondactilitisyentesis(6)(7)(5).NohaydatosdeECASquehayaninvestigadoeluso sistémico de glucocorticoides en artritis psoriásica. Los glucocorticoides sistémicos sonampliamente utilizados a bajas dosis en pacientes con artritis psoriásica en las clínicas dereumatología. (11). El uso de glucocorticoides parecería ser útil al menos para algunospacientesconartritispsoriásica.(12).

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KemalNASetal2018(4)realizaronunaRSL“ManagementofPsoriaticArthritis:TurkishLeagueAgainstRheumatism(TLAR)”.Dentrodesusrecomendaciones,mencionanquelosDermatólogosevitanelusosistémicodeglucocorticoidesdebidoasupotencialefectoadversosobrelaslesionesdérmicasdelapsoriasisyylarápidaexacerbacióndelaslesionesdérmicasluegodesuspenderlosglucocorticoides.(8)(9).Enunaevaluaciónretrospectivade104pacientes,el38%teníaantecedentedeusodeglucocorticoidessistémicosantesdeliniciodeunapsoriasispustularyalmenos1/3deestoscasosfueronprecipitadosporlasuspensióndelaterapiaconglucocorticoides.(8).Erupcionesdelaslesionesdelapieldespuésdesuspenderlosglucocorticoidesnohasidoconfirmadoconevidenciaenlaprácticareumatológica;sinembargo,suusoporlargosperiodosdeglucocorticoidessistémicosdeberíaserevitadoporsuspotencialeseventosadversos(10).LosglucocorticoideslocalesosistémicossonrecomendadosparalaartritispsoriásicaporEULARyGRAPPAabajasdosisyporcortosperiodosdetiempodemodoquesereduzcaelriesgodeeventosadversos.



ADICIONALES

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35

○ Muy baja○Baja○Moderada○Alta○Noseidentificaronestudios

Hayevidenciadebajacalidadquesoportaeltratamientodelargoplazoconglucocorticoidessistémicos.



controldeenfermedad/remisión/bajaactividaddesíntomas

CRITICA⨁◯◯◯Muybaja

mejoríadeescalasdefuncionalidad

CRITICA⨁◯◯◯Muybaja

seguridad(eventosadversos) CRITICA⨁◯◯◯Muybaja

Sereconocequeeltratamientodecortoplazoconglucocorticoidescondisminuciónrápidadeladosispodríaserconsideradoenunlimitadonúmerodecircunstancias,incluyendobrotespoliarticularesdeartritisperiférica,brotesduranteelembarazo,oconcomitantementeenpresenciadebrotesdeenfermedadinflamatoriaintestinal


○Variabilidadoincertidumbreimportante○Posiblementehayvariabilidadoincertidumbreimportante○PosiblementeNohayvariabilidadoincertidumbreimportante○Nohayvariabilidadoincertidumbreimportante

EvidenciaIndirectaapartirdeunestudiocualitativoadelantadoporRobsonycols(15),entrepacientes de Estados Unidos, Canadá y el Reino Unido, el cual se basó en 50 entrevistas apacientesquerecibíanglucocorticoidesporenfermedadesreumatoideasdiferentesalaEspA.Se identificó que existen tres temas generales que reportan los pacientes respecto a estetratamiento:1.Losglucocorticoidessonefectivosenelmomentodeldiagnósticoydurantelarecaída, y la abstinencia puedepotenciarun broteo exacerbaciónde su enfermedad,. 2. Losglucocorticoides están asociados con importantes efectos emocionales, físicos y sociales(depresión, ansiedad, irritación, peso ganancia y cambio en la apariencia, diabetes mellitus,efectoenlafamiliayeltrabajo).3.Laspercepcionesdelospacientesdeequilibrarlosriesgosybeneficios de los glucocorticoides. Los pacientes identificaron los aspectos positivos deltratamiento con glucocorticoides; son de acción rápida y efectivas, pero expresaron supreocupaciónporlosefectosadversosylaincertidumbredelprocesodereduccióndedosis.

Estosresultadoshacenverlanecesidaddevalorarcuidadosamentelosregímenesconglucocorticoides,sinembaronoseidentificóinfromaciónadicionalanivellocalquepermitadocumentarlapercepciondelospacientesenColombiarespectoestostratamientos.

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Balance de los efectos

¿Elbalanceentrelosefectosdeseableseindeseablesfavorecelaopciónoelcomparador?


ADICIONALES

○Favorecealcomparador○Probablementefavorecealcomparador○Nofavorecealcomparadornialaopciónenevaluación○Probablementefavorecealaopción○Favorecelaintervención○Varia○No se sabe

LabajacalidaddelosestudiosacercadelaefectividaddeltratamientoconGCenlaEspAp,yelaltoriesgodesesgosnopermitenconcluirenfavoroencontradelaintervención.Sinembargo,laevidenciaindirectarespectoalperfildeseguridaddelusodecorticoideshacepensarquesonmayoreslosriesgosquelosbeneficios.

Recursos Requeridos y costos

Quetantoeselrequerimientoderecursos(costos)?


ADICIONALES

○Grandescostos○Costosmoderados○nosignificantescostosniahorros○Moderadosahorros○Grandesahorros○Varían○ No se sabe

Evidencia indirecta a partir de un estudio adelantado en pacientes con artritisreumatoidea,mostróque losefectosgastrointestinalesaumentanelcostodeatencióndelospacientesquerecibenGChasta2,5veces.Tambiénmostróque,antelapresenciadeeventosadversosserioscomoinfartodemiocardioyaccidentescerebrovasculares,el costo de atención por el uso de corticoides aumenta en forma considerable encomparaciónconnousarlos.

ElcostodelosGCesbajo,apesardequeenalgunoscasosserequierededosisaltasparalograrelcontroldelaenfermedad.Sinembargo,lacosto-efectividaddelaintervenciónconglucocorticoidesencomparaciónconnorecibirlosestádeterminadaporlafrecuenciadeeventosadversosserios,queaumentanloscostosdeatenciónenformaconsiderable.Porloquesedeberealizarun

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balanceentreelbeneficiodelaterapiaysuduración,conelfindereducirelimpactoenloscostosdeatenciónporeventosadversosgeneralmenterelacionadosconsuusoporlargotiempo.

Equidad



ADICIONALES

○Reduce○Probablementesereducelaequidad○Probablementenoimpactalaequidad○Probablementeincrementa○Incrementa○Varia○ No se sabe

Losestudiosencontradosnoevaluanelimpactodeestasintervencionesenlaequidadensalud.

Noseanticipaqueelusodeglucocorticoidesimpactenegativamentelaequidadensalud,dadasudisponibilidadentodoelpaísysuinclusióncomomedicamentosesencialesenlosplanesdecoberturaensalud.

Aceptabilidad



ADICIONALES

○No○Probablementeno○Probablementesi○Si○Varia

Nohayestudiosquehayanevaluadolaaceptabilidaddelusoestasterapiaseneltratamientodepacientesconespondiloartritis.

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38

○ No se sabe

Factibilidad



No○Probablementeno○Probablementesi○Si○Varia○ No se sabe

Nohayestudiosquereportenevaluacióndelafactibilidaddeimplementarestasintervenciones.

Laopcionesfactibledeimplementar,sinembargoaljuzgarporlaevidenciaexistente,lautilizacióndeglucocorticoidesnotienesoportesólidoypareceríaquelosriesgossobrepasanlosbeneficios,sinembargo,lautilizaciónenalgunoscasospodríaserdeutilidadparalospacientes

ResumendeJuicios

JUICIOS


Probablementesi

Si

Varia Nosesabe


Varia Nosesabe

EFECTOS


Varia

Nosesabe

CERTEZA EN LA


Noincluyóestudios

VALORES DE

PACIENTES

Importanteincertidumbreo

Posiblemente

ImportanteProbablementeNoImportante

NoImportanteincertidumbreo

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JUICIOS

variabilidad incertidumbreovariabilidad

incertidumbreovariabilidad

variabilidad

BALANCE DE LOS

EFECTOS






VariaNosesabe

RECURSOS REQUERIDOS

GrandescostosModeradoscostos


Moderadosahorros







ProbablementeSi

Si

Varia Nosesabe


ProbablementeSi

Si

Varia Nosesabe

TipodeRecomendación-Glucocorticoidessistémicos

Recomendación fuerte en

contra de la opción



osucomparador



X ○ ○ ○ ○

TipodeRecomendación-Glucocorticoideslocales




osucomparador

Recomendación condicional a favor de la opción


○ ○ ○ X ○

Conclusiones

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Recomendación

EnpacientesconEspApserecomiendanousarGlucocorticoidessistémicos.Recomendaciónfuerteencontradeltratamiento.Certezadelaevidenciamuybaja.

Justificación

Elpanelconsideraqueelbalancedelosefectosvaencontradesuuso,dadoslosconocidosefectosindeseablesdelusodecorticoidessistémicosylanoevidenciasobresusbeneficios.Adicionalmente,consideraaqueapesardelapocaevidencialosglucocorticoidesseutilizanconfrecuenciaenestospacientes,porloqueporloqueestarecomendación,permitereducirlavariabilidaddelenfoqueterapéuticoenEspAp,optimizaryracionalizarloscostosdeatención,acercarelmanejoyeldiagnósticoaestándaresdeóptimacalidad,logrardiagnósticosoportunosyremisionestempranasalreumatólogo.


1. Elpanelconsideraqueenpacientesconartritispsoriásica,tratadosconglucocorticoidessistémicos,lasuspensióndelosmismospuedeocasionarunareactivacióndelaslesionesdérmicasdelapsoriasis.

2. EnpacientesconEspApquepresentanmonoartrtis/oligoartritis,dactilitisoentesitisserecomiendaenformacondicionallasinyeccioneslocalesconglucocorticoidescomocomplementoalaterapiasistémica

Consideraciones de implementación

Socializaciónydifusióndelaguíaporlosdiferentesentesdesaludygubernamentales.

Monitoreo y evaluación de cumplimiento

Adicionalmenteconsideralosefectosdeletéreosdelaingestadeglucocorticoidesporperiodosprolongadosdetiempoevidenciadosalolargodemuchosañosenvariosestudios.

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MonitoreoatravésdelregistrodemedicamentosenlaplataformaMIPRES

Prioridades de investigación futura

EvaluarlaefectividadyseguridaddelacombinacióndeDMARDssintéticosconvencionalescomparadoconlDMARDssintéticosconvencionalesenmonoterapia(conysinbajasdosisdeglucocorticoides)(6)Evaluarelriesgodeerupcionescutáneasrelacionadasconelusodeglucocorticoidessistémicosyenparticular,abajasdosis.Evaluarelbalanceriesgo/beneficiodelaterapiadelargaduraciónconglucocorticoides.EvaluarlaefectividadyseguridaddelusodeglucocorticoidesintramuscularesenAPs

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Pregunta2:APÉNDICE.RecomendacionesenGuíasdePrácticaClínica

GPC CANADIENSE (23)Management of Spondyloarthritis. Part I: Principles of theManagementofResearchConsortiumofCanadaTreatmentRecommendationsforthe2014UpdateoftheCanadianRheumatologyAssociation/Spondyloarthritis.

Recomendación 8: “Considere la inyección de glucocorticoides en el sitio de lainflamación, incluyendo las articulaciones sacroilíacas, articulaciones periféricas yentesis. Experimentos clínicos controlados con placebo de inyecciones articularesguiadas por Rx mostraron significante mejoría en el dolor con mínimos eventosadversos”. El Nivel de la evidencia para inyecciones intra-articulares en lassacroilíacasfueIylafuerzadelarecomendaciónA,paraotrasarticulacioneselniveldeevidenciafueIVylafuerzadelarecomendaciónD.

ASAS-EULAR (24) 2016update of theASAS-EULARmanagement recommendationsforaxialspondyloarthritis

Recomendación 7: “Las inyecciones de glucocorticoides dirigidas localmente al sitiodelainflamaciónpuedenserconsideradas”.

Esta recomendación combina, como en la versión previa, dosmodos de uso de losglucocorticoides: local y sistémico. La recomendación acercadel usode inyeccioneslocales no ha cambiado indicando que son una buena opción para tratar artritis yentesis,aunquefaltaevidenciadirecta.

USA (25)UpdateoftheAmericanCollegeofRheumatology/SpondylitisAssociationofAmerica/Spondyloarthritis.

Recomendación 67: “Se recomienda fuertemente en contra del tratamiento conglucocorticoidessistémicos(niveldeevidenciamuybajo)”

FRANCESA (26) 2018 update of French Society for Rheumatology (SFR)recommendationsabouttheeverydaymanagementofpatientswithspondyloarthritis.

Recomendación 9: “En la mayoría de los pacientes, la terapia sistémica conglucocorticoides no está justificada, particularmente para tratar manifestacionesaxiales.Las inyecciones localesdeglucocorticoidespuedenser consideradaspara eltratamientodelaartritisydelaentesis”.

Las inyecciones de glucocorticoides en las articulaciones periféricas afectadas,articulaciones sacroilíacas o en las entesis, proporcionan rápida mejoría de lossíntomasenpacientesquienestienenunnúmerolimitadodesitiosinvolucrados.

NICE 2017 (27)

Recomendación 1.4.12 Considere inyecciones locales de corticosteroides comomonoterapiaenmonoartritisnoprogresiva.



43

Referencias1. Cañete Crespillo J. Guía de Práctica Clínica para el Tratamiento de laEspondiloartritis Axial y la Artritis Psoriásica. Soc Espoñola Reumatol [Internet].2015;1–206. Available from: https://www.ser.es/wp-content/uploads/2016/04/GPC_-Tratamiento_EspAax_APs_DEF.pdf2. Rahman P. Epidemiology of Psoriatic Arthritis. Psoriatic React Arthritis ACompaniontoRheumatol.2007;64(2):1–3.3. Taylor W, Gladman D, Helliwell P, Marchesoni A, Mease P, Mielants H.Classificationcriteriaforpsoriaticarthritis:Developmentofnewcriteriafromalargeinternationalstudy.ArthritisRheum.2006;54(8):2665–73.4. Nas K, Kiliç E, Çevik R, Bodur H, Ataman Ş, Ayhan F, et al. Management ofpsoriaticarthritis:TurkishLeagueAgainstRheumatism(TLAR)expertopinions.ArchRheumatol.2018;33(2):108–27.5. Eder L, Chandran V, Ueng J, Bhella S, Lee KA, Rahman P, et al. Predictors ofresponse to intra-articular steroid injection in psoriatic arthritis. Rheumatology.2010;49(7):1367–73.6. GossecL,SmolenJS,RamiroS,DeWitM,CutoloM,DougadosM,etal.EuropeanLeague Against Rheumatism (EULAR) recommendations for the management ofpsoriatic arthritis with pharmacological therapies: 2015 update. Ann Rheum Dis.2016;75(3):499–510.7. Coates LC, Kavanaugh A, Mease PJ, Soriano ER, Laura Acosta-Felquer M,ArmstrongAW, et al.Group forResearch andAssessmentofPsoriasisandPsoriaticArthritis 2015 Treatment Recommendations for Psoriatic Arthritis. ArthritisRheumatol [Internet]. 2016 Mar;n/a-n/a. Available from:http://doi.wiley.com/10.1002/art.395738. BAKER H, RYAN TJ. Generalized Pustular Psoriasis: a Clinical andEpidemiologicai.Studyof104Cases.BrJDermatol.1968;80(12):771–93.9. Coates LC, Helliwell PS. Psoriasis flare with corticosteroid use in psoriaticarthritis.BrJDermatol.2016;174(1):219–21.10. Hoes JN, Jacobs JWG, Verstappen SMM, Bijlsma JWJ, Van Der Heijden GJMG.Adverseeventsoflow-tomedium-doseoralglucocorticoidsininflammatorydiseases:Ameta-analysis.AnnRheumDis.2009;68(12):1833–8.11. ZinkA,ThieleK,HuscherD,ListingJ,SieperJ,KrauseA,etal.Healthcareandburdenofdisease inpsoriatic arthritis.Acomparisonwithrheumatoidarthritisandankylosingspondylitis.JRheumatol.2006;33(1):86–90.12. FendlerC,BaraliakosX,BraunJ.Glucocorticoidtreatmentinspondyloarthritis.ClinExpRheumatol.2011;29(5SUPPL.68).



44

13. Gaujoux-Viala C, Gossec L.When and for how long should glucocorticoids beusedinrheumatoidarthritis?Internationalguidelinesandrecommendations.AnnNYAcadSci.2014;1318(1):32–40.14. AshZ,Gaujoux-VialaC,GossecL,HensorEMA,FitzGeraldO,WinthropK,etal.Asystematicliteraturereviewofdrugtherapiesforthetreatmentofpsoriaticarthritis:Current evidence andmeta-analysis informing theEULAR recommendations for themanagementofpsoriaticarthritis.AnnRheumDis.2012;71(3):319–26.15. PipitoneN, Kingsley GH,Manzo A, Scott DL, Pitzalis C. Current concepts andnew developments in the treatment of psoriatic arthritis. Rheumatology.2003;42(10):1138–48.16. Ritchlin CT. Therapies for psoriatic enthesopathy. A systematic review. JRheumatol.2006;33(7):1435–8.17. ToivanenA.Managingreactivearthritis.Rheumatology.2000;39(2):117–9.18. Caprilli R, Gassull MA, Escher JC, Moser G, Munkholm P, Forbes A, et al.European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn’sdisease:Specialsituations.Gut.2006;55(SUPPL.1):36–58.19. Soriano ER, McHugh NJ. Therapies for peripheral joint disease in psoriaticarthritis.Asystematicreview.JRheumatol.2006;33(7):1422–30.20. McDonough AK, Curtis JR, Saag KG. The epidemiology of glucocorticoid-associated adverse events. Curr Opin Rheumatol [Internet]. 2008 Mar;20(2):131–7.Availablefrom:http://journals.lww.com/00002281-200803000-0000421. Robson JC, Dawson J, Cronholm PF, Ashdown S, Easley E, Kellom KS, et al.Patient perceptions of glucocorticoids in anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Rheumatol Int [Internet]. 2018 Apr 9;38(4):675–82. Availablefrom:http://link.springer.com/10.1007/s00296-017-3855-622. Pisu M, James N, Sampsel S, Saag KG. The cost of glucocorticoid-associatedadverse events in rheumatoid arthritis. Rheumatology [Internet]. 2005 Jun1;44(6):781–8. Available from:http://academic.oup.com/rheumatology/article/44/6/781/1784792/The-cost-of-glucocorticoidassociated-adverse23. Rohekar S, Chan J, Tse SML, Haroon N, Chandran V, Bessette L, et al. 2014Update of the Canadian Rheumatology Association/Spondyloarthritis ResearchConsortium of Canada Treatment Recommendations for the Management ofSpondyloarthritis. Part I: Principles of the Management of Spondyloarthritis inCanada. J Rheumatol [Internet]. 2015 Apr;42(4):654–64. Available from:http://www.jrheum.org/lookup/doi/10.3899/jrheum.14100024. van der Heijde D, Ramiro S, Landewé R, Baraliakos X, Van den Bosch F,SeprianoA,etal.2016updateoftheASAS-EULARmanagementrecommendationsforaxialspondyloarthritis.AnnRheumDis [Internet].2017Jun;76(6):978–91.Availablefrom:http://ard.bmj.com/lookup/doi/10.1136/annrheumdis-2016-210770



45

25. Ward MM, Deodhar A, Gensler LS, Dubreuil M, Yu D, Khan MA, et al. 2019Update of the American College of Rheumatology/Spondylitis Association ofAmerica/Spondyloarthritis Research and TreatmentNetwork Recommendations fortheTreatmentofAnkylosingSpondylitisandNonradiographicAxialSpondyloarthritis.Arthritis Rheumatol [Internet]. 2019 Oct 22;71(10):1599–613. Available from:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/art.4104226. WendlingD,LukasC,PratiC,ClaudepierreP,GossecL,GoupilleP,etal.2018update of French Society for Rheumatology (SFR) recommendations about theeveryday management of patients with spondyloarthritis. Jt Bone Spine [Internet].2018 May;85(3):275–84. Available from:https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1297319X1830008327. Spondyloarthritis in Over 16s: Diagnosis and Management. Available from:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK553609/



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Pregunta3:¿EnpacientesadultosconEspondiloartritisPeriféricayfallaaDMARDsconvencionales,sedebeusarcomoprimeraopcióndeterapiabiológica un anti TNFαo un anti IL-17 o un anti IL12-23 o inhibidoresJAK, dada su efectividad en el control de la enfermedad y perfil deseguridad?

Población PacientesconespondiloartritisperiféricaquenotoleranohanfalladoaterapiaconDMARDsconvencionales

Intervención Anti-TNFa;anti-IL-17A;Anti12-23;inhibidorJAK*

Comparación Anti-TNFa;anti-IL-17A;Anti12-23;inhibidorJAK/placebo

Desenlaces


Crítico


Crítico


Crítico



Antecedentes

Laespondiloartritisperiférica(EspAp)esuntérminoquehacereferencialapresenciade síntomas y hallazgos de espondiloartritis que son principal o únicamenteperiféricos,enlugardeaxiales.LospacientesconEspAppuedentambiéncursarconsíntomasaxiales,comoeldolorlumbar,peroestosnosonpredominantes. La EspApincluyealasartritis,entesitisydactilitis,quesuelenasociarseaotrasenfermedadesreumáticas, y de acuerdo a la afección predominante y su asociación con síntomasextraarticulares, se clasifican en diferentes grupos: artritis psoriásica (APs),espondiloartritisasociadaaenfermedadintestinalinflamatoria(EII),artritisreactiva,ypacientesconcaracterísticasdeEspApquenoseasocianalascaracterísticasdelosgruposmencionados.

Portratarsedeungrupodeenfermedadescuyaafecciónarticulareslainflamación,elusode antiinflamatoriosnoesteroideos (AINES) es laprimera líneade tratamiento.Sinembargo,unporcentajevariabledepacientesnoalcanzanmejoríadesussíntomasconestosmedicamentos,odebidoatoxicidaddebensuspenderlos.Enestasituación,usualmentesehaindicadoelusodemedicamentosantirreumáticosmodificadoresdeenfermedad convencionales (cDMARDs, de sus siglas en inglés). Estos incluyen



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principalmente, aunque no únicamente, al leflunomide, la sulfasalazina y elmetotrexate.Laeleccióndelfármacosueledependerdelascaracterísticasasociadasala EspAp, debido a que la mayoría tienen una efectividad similar para reducir laenfermedad articular. Así, la sulfasalazina se indica para pacientes con EII ocaracterísticassimilaresaEII,por laefectividaddeestemedicamentoenestegrupode enfermedades intestinales; y elmetotrexate se indica para pacientes con EspApasociadaapsoriasis,enfermedadsobrelaquelasulfasalazinanoesefectiva.

Noobstante,ungrupodepacientestambiénpresentaránfallaterapéuticaotoxicidadcon estos cDMARDs, situación en la que han sido útiles los medicamentosantirreumáticosmodificadoresdeenfermedadbiológicos(bDMARDs).Estosincluyendiferentesfármacosqueseagrupandeacuerdoasumecanismodeacción,eincluyeninhibidoresTNFalfa(iTNFa),inhibidoresJAK(iJAK),antagonistasdelaIL-17A(anti-IL17A), antagonistas de la IL-23 (anti-IL23) e inhibidores de la fosfodiesterasa CD4(iPDE4).

Es pertinentemencionar que uno de los tipos de EspAp, la artritis reactiva, por sunaturaleza autolimitada en lamayoría de los pacientes, usualmente no requiere detratamientoconmedicamentosbiológicos.

Para el tratamiento de la artritis psoriásica, el tipo más común de EspAp, seencuentran aprobados por la FDA y EMA: etanercept, infliximab, adalimumab,golimumab,certolizumabpegol,secukinumab,ixekizumab,ustekinumab,abatacept,ytofacitinib. Estos últimos dos no hacen parte de los grupos mencionados en lapreguntade interés, sin embargo, sonevaluadosen los estudiosque sepresentan acontinuaciónyseincluyenenestarevisión.

Evidencia

Noseidentificaronestudiosquehicierancomparacionesdirectasdelascuatroclasesdemedicamentosdeinterés.Sonpocoslosestudiosquehancomparadomoléculasdeuna o dos de estas clases entre sí de forma directa. No obstante, debido al granvolumen de estudios comparados con placebo, y la presencia de ciertascomparacionesdirectasen la literatura, sehandesarrollado estudiosquecomparanindirectamente estos medicamentos mediante metaanálisis en red (1–7). Ante elrefinamiento de esta metodología y con la posibilidad de verificar la consistenciaentrelosdistintosestudiosdeestetipoqueseencuentranpublicados,losresultadosdelosmetaanálisisenredidentificadosconstituyenlaprincipalfuentedeinformaciónparaestasíntesisdeevidenciaentornoaefectividad.

Laartritispsoriásicaesel tipodeEspApmásfrecuentey lamayoríade losestudiosclínicos,enlosquesebasóelpresenteresumen,incluyenestasubpoblacióndeEspApexclusivamente.



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Comparaciones indirectas

Control de la enfermedad

El estudio de comparaciones indirectas más reciente corresponde una revisiónsistemáticaconmetaanálisisenredquecomparólaefectividaddevariosbDMARDsdediferentesclasesparaelmanejodelaartritispsoriásica(7).Estarevisiónsintetizó50estudios, y logró incluir 25 en el análisismencionado. Losmedicamentos evaluadosfueron anti-IL17A (secukinumab e ixekizumab), anti-IL12-23 (ustekinumab), iTNFa(adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab, infliximab), inhibidor JAK(tofacitinib),PDE4(apremilast),yuninhibidordeactivacióndecélulasT(abatacept).Justamente este último medicamento, fue el único que no se consideró superior aplaceboenlosanálisissobreelefectodelosmedicamentosalevaluarsuefectosobrelasescalasACRyPASI.Esteestudiotambiéncomparólosdiferentesmedicamentosenla frecuenciade lograrunarespuestadeacuerdoa laescalaPsARC.En lastablasdeefectosdeseablesenelmarcodeevidenciaadecisiones(vermásadelante),sepuedenobservar los medicamentos evaluados, ordenados de acuerdo a su efecto benéficobasado en los estimados puntuales del metaanálisis en red para la proporción depacientesquealcanzaronrespuestadeacuerdoaPsARCyencuantoalareducciónenpuntajeACR.Allísemuestralasuperioridaddegolimumabeinfliximab,seguidosdeetanercept, certolizumab, secukinumab, ixekizumab, adalimumab, tofacitinib,ustekinumabyapremilast.

Otrarevisiónsistemáticaconmetaanálisisen redpublicadaen2016reportaqueenpacientes conAPsqueno tuvieronunabuena respuestaono toleraron tratamientoconcDMARDsoAINES,existemayorprobabilidaddelograrunarespuestaACR20conel secukinumab e iTNFa como etanercept, infliximab, adalimumab y golimumab,comparado al tratamiento con apremilast, certolizumab y ustekinumab (6),consistente con los resultados mencionados anteriormente. Otras revisiones conmetaanálisisenredcompararonmenorcantidaddemedicamentos,inclusosealgunasque compararon dos moléculas únicamente (1–5). Los resultados de estascomparaciones indirectasselectivastambiénsonconsistentesconelmetaanálisisenredmásreciente(yelquemayornúmerodemedicamentosevaluó),yconloexpuestoenlastablasderesumenmásadelante.

Un metaanálisis en red adicional, evaluó los medicamentos bDMARDs de clasesdiferentesaiTNFaenpoblaciónsintratamientoprevioconbDMARDs(4).Esteincluyó8 estudios de secukinumab, ustekinumab, abatacept y apremilast, y reportó mayorproporción de respuesta ACR20 asociada a secukinumab (150mg y 300 mg) fuesignificativamentemayorqueparaapremilastyustekinumab;unefectoquenosevioenlapoblaciónyatratadacon,oconfallaa,iTNFa.Tambiénsereportaqueloscuatromedicamentossonmásefectivosqueplaceboparalograrmejoría,conlaexcepciónde



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abataceptendosisde3mg(dosisinusualyaquelamayoríadelosregímenesusan20-30 mg). Así mismo, respecto a la respuesta de acuerdo a PASI75, todos lostratamientos, menos abatacept (incluso en dosis habituales), fueron superiores aplacebo,unhallazgoconsistenteconloreportadoenunarevisiónsistemáticade2015(8).

Dosrevisionessistemáticasrecientes(2019y2020)queevaluaronlosmedicamentosbiológicos disponibles para el tratamiento de artritis psoriásica, también concluyenque todas lasmoléculasevaluadasparecenserefectivasparael tratamientode estaenfermedad(9,10).UnadeestasrevisionesademásincluyeinformacióndebDMARDsque actúan sobre IL-23-p19: guselkumab y rizankizumab. A partir de dosexperimentos clínicos, concluyequeguselkumabessuperioraplaceboenreducciónde síntomas de artritis, entesitis y dactilitis; y risankizumab mejora síntomas deartritis y manifestaciones cutáneas comparado con placebo, pero no se parece sersuperiorencuantoaentesitis,dactilitisyfuncionalidad(10).

Los estimados con mayor confianza y mejor calidad de la evidencia son para eldesenlacedemejoríamedidoporACR20.Losanti-IL-17A(secukinumab,ixekizumab),unanti-IL23p19(guselkumab),einhibidorJAK(tofacitinib,filgotinib),fueronefectivosparadisminuirsignosysíntomasdeenfermedadentodoslosdominiosevaluadosenpacientesconAPs(10).

LosiTNFainfliximab,golimumabyetanerceptfueronlosmedicamentosmásefectivosenlareduccióndesíntomasysignosarticulares(ACR,PsARC),aunquelasdiferenciascon moléculas de otras clases son pequeñas y muy pocas son estadísticamentesignificativas (7). Respecto al efecto sobre manifestaciones cutáneas (PASI),infliximab, ixekizumab, secukinumab y golimumab fueron los medicamentos quemostraronelmayorefectobenéfico(7).

De acuerdo con lo expuesto en esta sección, no hay evidencia que soporte el usopreferencialde iTNFasobreotrasclasesdebDMARDs, comoanti-IL-12/23o anti-IL17,comoprimeraopcióndetratamientoenartritispsoriásicaperiféricaluegodefallaconAINES/cDMARDs(9).ElanálisisdeACR,PsARCyPASIsebasaenunapoblaciónde pacientes sin tratamiento previo con bDMARDs, sin embargo, en un análisis desensibilidadhechoconunapoblaciónmixtadepacientesconysintratamientopreviocon bDMARDs, los resultados son similares. Por esto, la elección del medicamentoadecuado debe ser individual y considerar las preferencias del paciente, eventosadversos,disponibilidadycostos.

Calidad de vida relacionada con salud

Seidentificóunarevisiónsistemáticaconmetaanálisisenredyevaluacióneconómicaque evaluó los años de vida ajustados por calidad (QALY) incrementales, conhorizontes temporales de 10 y 40 años, asociados a diferentes medicamentos:



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adalimumab,golimumab,etanercepteinfliximab.EnambasevaluacionesestosiTNFase asociaron a un incremento enQALYs comparado con elmanejo convencional, loquereflejaelimpactopositivodeestosmedicamentossobrelacalidaddevidadelospacientesallargoplazo.

Paraapreciarelefectodelosdiferentesmedicamentossobrelacalidaddevidarelacionadaconsaludsepuedetomarenconsideraciónlosresultadosexpuestosenlaseccióndeefectividad,pueslasmedidasdeefectividadallíexpuestas(ACR,PASI,PsARC)sonescalasqueevalúandesenlacesimportantesparalospacientes,yquehablandemejoríaenlafuncionalidadarticular,enlareduccióndeldolorarticular,einclusoenlaresolucióndelesionescutáneas;aspectosquecomosemencionóafectanlacalidaddevidarelacionadaconsaludenlosafectados.


La redde eventos adversosdelmetaanálisis que evaluó todos losmedicamentosdeinterésincluyó22estudioscorrespondientesa16tratamientosdiferentes.Esteindicaque el número de eventos adversos serios fue bajo, esta baja frecuencia hizo lamedición imprecisa por basarse en pocos eventos observados; sin embargo, no seidentificó ningún tratamiento asociado a un incremento de EAS comparado conplacebo(7).

Estos resultados con consistentes con otros metaanálisis en red que reportan nohaberencontradodiferenciassignificativasenlaproporcióndepacientesconeventosadversosseriosal comparar indirectamentediferentesmedicamentosentresí,nienlascomparacionesconplacebo(3,9,10).

EnunmetaanálisisyamencionadodemedicamentosbDMARDsno-iTNFa(apremilast,abatacept, secukinumab y ustekinumab) (4), cualquier evento adverso ocurriómásfrecuentemente con apremilast 20 y 30 mg comparado con secukinumab y conplacebo, pero no se identificó diferencia entre los medicamentos bDMARDs, ni alcompararlos con placebo respecto a eventos adversos serios. Ustekinumab fue elúnicomedicamento que se asoció a un incremento significativo de retiros debido aeventosadversos.

Una revisión sistemática que informó la actualización de recomendaciones EULAR2019paraeltratamientodeEspApreportóquelaterapiaconbDMARDsseasociaconunmayor riesgo de infección comparado con otros tratamientos, algo que no se haidentificadoconcDMARDs.Sinembargo,esteriesgoesbajo(10).

Loseventosadversosno-seriosparecensermáscomunes,ypuedenllegaraaparecerentre49-57%acortoplazo,yentre83-93%alargoplazo.Loseventosadversosmásfrecuentemente reportados son infecciones, nasofaringitis y cefaleas (11). Paraanotar,elixekizumabpresentaunafrecuenciaestimadadel15.7%dereaccionesenel



51

sitiodeinyección,unodeloseventosadversosmásfrecuentesparaestemedicamento(11).TampocoseidentificóunriesgoaumentadodemalignidadesasociadoaelusodbDMARDs,unapreocupaciónlatente(10,12).


Nose identificaronestudiosespecíficossobre laspreferenciasdepacientes.Estassepueden abstraer a partir del efecto descrito de losmedicamentos y de los eventosadversos específicos para cada molécula. Como queja general para muchos de losmedicamentos se reportan solo inconformidades con la frecuencia y tipo deadministración(esquemasbisemanalesobimensuales,aplicadossubcutáneamente).


En un informe de evaluación que solo incluyó iTNFa, se reportó que este grupo demedicamentosteníaunaprobabilidaddesercosto-efectivodel97%conunumbraldepagode€60000(13).Otraevaluacióneconómicamásrecientequecomparó iTNFaconcluyó que etanercept se podía considerar la estrategia más costo efectiva enpacientes con APs y grados diversos de psoriasis concomitante, comparado coninfliximab, golimumabyadalimumab.Etanercept tuvounaprobabilidaddel70%desercostoefectivoconunumbraldepagode30000librasesterlinasporQALY(5).Una evaluación económica realizadaparaArgentina ypublicada en 2019, comparósecukinumab con ustekinumab, adalimumab, infliximab, etanercept, golimumab ycertolizumab,para el tratamientode artritispsoriásica enpacientes sin tratamientoprevio con bDMARDs (14). Esta reportó que, para un horizonte de toda la vida,secukinumabseasociaalmayor aumentodeQALYs (7.18, superado levemente solopor infliximab con 7.31) al menor costo en pacientes con APs sin psoriasisconcomitante (mientrasque infliximab tienecostosasociadoscercanosaldoblequelos de secukinumab). En pacientes con psoriasis moderada a severa concomitante,secukinumab presentó el mayor número de QALYs asociados también a costossimilaresomenoresquelasdemásintervenciones,porloqueseconsideródominante(14).Una evaluación de costo-efectividad hecha en España y publicada en 2020, quecomparó a ixekizumab y secukinumab para el tratamiento de artirtis psoriásica,constituye la evidencia económica identificada más reciente (15). Esta reportadiferenciaspequeñasenlosQALYasociadosacadaintervenciónconunhorizontedetiempo a toda la vida, con una diferencia de 0.093QALYs, y diferencias anuales encostosde€2658afavordeixekizumab.



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Pregunta3:Marcodetrabajo–Delaevidenciaalasdecisiones PREGUNTA

POBLACION Población de espondiloartritis periférica.

INTERVENCIÓN anti -IL17A; anti IL-17; anti-IL12-23; inhibidores JAK

COMPARACIÓN anti -IL17A; anti IL-17; anti-IL12-23; inhibidores JAK

DESENLACESPRINCIPALES

Efectividad- Respuesta terapéutica

Perfil de seguridad – Eventos adversos

ÁMBITO Ambulatorio


CONFLICTODEINTERÉS:


Evaluación

ProblemaEselproblemaunaprioridad?

JUICIO EVIDENCIADELAINVESTIGACION CONSIDERACIONESADICIONALES


Laespondiloartritisperiféricaafectacrónicamentevariasarticulacionesdelasextremidades,siendoprincipalmenteafectadaslasrodillas,ylasarticulacionesenpiesymanos.Estaafeccióngeneradolor,quelimitafuncionalmente,puedecausardeformidadydeterioraasílacalidaddevida.LosAINESsonlaprimeralíneadetratamiento,seguidosdelosDMARDsconvencionales.Enlospacientesquelaenfermedadcontinúaactivaapesardemanejo,oquenotoleranestosmedicamentos,surgeladudaacercadelgrupofarmacológicoadecuadoparaemplearcomosiguienteopcióndetratamiento.LosinhibidoresdeTNFasonlaclaseconmásañosenelmercadoyhantenidounefectosatisfactorio.Medicamentosmásrecientesdeotrosgrupos,comolosantagonistas

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deIL-17A,puedenpreferirseporsuefectosobrecondicionesconcomitantes,comoocurreconlapsoriasisenpacientesconartritispsoriásica.

Efectos deseables (beneficios de la opción a recomendar)

¿Quétansustancialessonlosefectosdeseablesdelaopción?



1.DMARDsbiológicosysintéticoscomparadosconplaceboeneltratamientodeartritispsoriásica:RespuestaPsARCapartirdemetaanálisisenredMedicamento:

Efectorelativo

IC95% Certezadelaevidencia

Ranking

Golimumab50mg 10.15 5.74;18.95 Moderada 1 (1-2)

Infliximab5mg/kgc/8sem

9.75 5.87;17.16 Moderada 2 (1-2)

Etanercept25mgBIW/50QIW

7.54 4.40;13.4 Moderada 3 (3-3)

Certolizumab(todaslasdosis)

3.70 2.39;5.60 Moderada 4 (4-5)

Secukinumab150mgc/4sem

3.55 1.94;6.67 Alta 5 (4-6)

Ixekizumab80mgc/2sem

3.22 1.93;5.42 Moderada 6 (6-7)

Adalimumab40mgc/2sem

3.03 2.24;4.04 Baja 7 (5-9)

Secukinumab300mgc/4sem

2.64 1.46;4.74 Moderada 8 (7-9)


2.49 1.55;4.09 Moderada 9 (8-9)

Apremilast30mg 1.92 1.38;2.59 Moderada 10 (10-11)

Elrankingasignadoalasintervencionespuedeexagerardiferenciaspequeñasenelbeneficiodelasmismas.Estosrankingsdebenconsiderarsejuntoconlasmedidasabsolutasyrelativasdeasociación.EsdeanotarqueApremilast no está comercializado en el país. .

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Tofacitinib5mgBID 1.61 1.00;2.64 Moderada 11 (10-11)




○Triviales

○Pequeños○Moderados○Grandes

○Varían○Nosesabe

2.DMARDsbiológicosysintéticoscomparadosconplaceboeneltratamientodeartritispsoriásica:

reducciónenpuntajeACRapartirdemetaanálisisenred

Medicamento: Diferencia IC95% Certezadelaevidencia

Ranking

Infliximab5mg/kgc/8sem -1.509 -1.823;-1.196 Moderada 1 (1-1)

Golimumab50mg -1.417 -1.796;-1.038 Moderada 2 (2-2)

Etanercept25mgBIW/50QIW -1.337 -1.651;-1.011 Moderada 3 (3-3)

Ixekizumab80mgc/2sem -1.014 -1.288;-0.739 Moderada 4 (4-6)

Secukinumab300mgc/4sem -0.938 -1.095;-0.768 Moderada 5 (5-7)

Adalimumab40mgc/2sem -0.929 -1.099;0.773 Baja 6 (4-6)

Ixekizumab80mgc/4sem -0.91 -1.197;-0.635 Moderada 7 (5-8)

Certolizumab(todaslasdosis) -0.788 -1.062;-0.500 Moderada 8 (8-9)

Secukinumab150mgc/4sem -0.78 -0.937;-0.636 Alta 9 (7-11)

Tofacitinib5mgBID -0.717 -1.004;-0.442 Moderada 10 (10-10)

Ustekinumab45mg -0.561 -0.809;-0.338 Alta 11 (11-12)

Ustekinumab90mg -0.549 -0.771;-0.326 Alta 12 (12-13)

Apremilast30mg -0.538 -0.695;-0.368 Moderada 13 (11-14)

Abatacept125mg -0.275 -0.680;0.104 Moderada 14 (15-15)

Elrankingasignadoalasintervencionespuede

exagerardiferenciaspequeñasenelbeneficiodelasmismas.Estos

rankingsdebenconsiderarsejuntoconlasmedidasabsolutasy

relativasdeasociación.EsdeanotarqueApremilast no está comercializado en el país.

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Abatacept10mg -0.496 -1.045;0.066 Baja 15 (9-15)



ADICIONALES


1. DMARDsbiológicosysintéticoscomparadosconplaceboeneltratamientodeartritispsoriásica:frecuenciadeeventosadversosseriosapartirdemetaanálisisparacadamedicamento:

Medicamento:Númerodeparticipantes

Efectorelativo(IC95%)

Riesgoabsolutoconplacebo

Diferenciaconlaintervención

Calidaddelaevidencia

Adalimumab40mgc/otrasem

313(1ECA)RR1.50(0.49a4.63)

31por1.000

15máspor1.000(16menosa112más)

MuyBaja

Etanercept25mg2xsem

205(1ECA)RR1.03(0.26a4.01

38por1.000


Baja

Golimumab50mgc/4sem

259(1ECA)RR0.33(0.09a1.25)

62por1.000

42menospor1.000(56menosa15más)

Baja

Golimumab100mgc/4sem

259(1ECA)RR0.44(0.13a1.47)

62por1.000


Baja

Ceralizumab400mg

271(1ECA)RR2.18(0.85a5.57)

44por1.000


Baja

Ceralizumab200mg

274(1ECA)RR1.31(0.47a3.69)

44por1.000


Baja

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Infliximab5mg/kgc/8sem

103(1ECA)RR0.98(0.06a15.26)

20por1.000


MuyBaja


453(2ECAs)RR1.43(0.36a5.69

27por1.000


Baja


449(2ECAs)RR1.80(0.68a4.79)

27por1.000


Baja

Secukinumab150mg

602(2ECAs)RR0.84(0.37a1.91)

40por1.000


Moderada

Secukinumab300mg

198(1ECA)RR2.45(0.49a12.33)

20por1.000


Baja

CreadoapartirdetablasSoFindividualesparacadamedicamentodisponiblescomomaterialsuplementariodeDressler2019(9).

Certeza en la Evidencia

¿Cuáleslacertezaenlaevidenciaglobalsobrelosefectosdelaopciónarecomendar?


○Muybaja

○Baja○Moderada○Alta

○Noseidentificaronestudios



controldeenfermedad-RespuestaPsARC CRITICA ⨁⨁⨁◯Moderada

controldeenfermedad-reducciónenpuntajeACR CRITICA ⨁⨁⨁◯Moderada

seguridad(eventosadversos) CRITICA⨁⨁◯◯Baja

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Valores de los pacientes

¿Hayvariaciónopocacertezasobrecómovaloranlaspersonas/lospacienteslosdesenlacesprincipales?


○Variabilidadoincertidumbreimportante

○Posiblementehayvariabilidado

incertidumbreimportante○PosiblementeNohayvariabilidado

incertidumbreimportante○Nohayvariabilidadoincertidumbreimportante

Haysuficienteevidenciasobrelamejoríaenescalasdefuncionalidad,movilidad,dolorybienestar

general(desenlacesreportadosporpacientes)asociadaalusodeiTNFa,anti-IL17A,anti-IL12-23,inhibidorJAKeiPDE4enEspAp.Asimismo,labajafrecuenciadeeventosadversoshacequesea

inusuallasuspensióndelosmismos.

EsdeanotarqueApremilast no está comercializado en el país. .

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○Favorecealcomparador○Probablementefavorece

alcomparador○Nofavorecealcomparadornialaopción

enevaluación○Probablementefavorecealaopción

○Favorecealaintervención○Varia○Nosesabe

Elbalancedelosefectosdeseableseindeseablesapartirdelaevidenciaevaluadafavoreceelusodelaintervención.

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Recursos necesarios

¿Quétangrandessonlosgastosmonetariosnecesarios?


○Grandescostos○Costos

moderados○nosignificantes

costosniahorros○Moderadosahorros

○Grandesahorros○Varían

○Nosesabe

Evidencia indirecta, de otras jurisdicciones muestra que para un horizonte de toda la vida, elsecukinumabseasociaalmayoraumentodeQALYs(7.18,superadolevementesoloporinfliximab

con 7.31) al menor costo en pacientes con APs sin psoriasis concomitante (mientras queinfliximab tiene costos asociados cercanos al doble que los de secukinumab). En pacientes conpsoriasismoderada a severa concomitante, secukinumab presentó elmayor número de QALYs

asociados también a costos similares o menores que las demás intervenciones, por lo que seconsideródominante.Una evaluación de costo-efectividad hecha en España y publicada en 2020, que comparó a

ixekizumab y secukinumab para el tratamiento de artirtis psoriásica, constituye la evidenciaeconómicaidentificadamásreciente.EstareportadiferenciaspequeñasenlosQALYasociadosacadaintervenciónconunhorizontedetiempoatodalavida,conunadiferenciade0.093QALYs,y

diferenciasanualesencostosde€2658afavordeixekizumab.

Seidentificóquesecukinumabesdominantefrentealamayoríadelosmedicamentosaquíevaluadosconlosquesehacomparadoencuandoasuprobabilidaddesercostoefectivofrenteadiferentesumbralesdevoluntaddepago,enpaíseseuropeosyunodeAméricaLatina.EsdeanotarqueApremilast no está comercializado en el país.

Equidad



○Reduce

○Probablementesereducelaequidad○Probablemente

noimpactalaequidad

Noseencontraronestudiosquediscutieranefectossobrelaequidadentornoalmanejode

pacientesconespondiloartritisperiférica.

Seconsideraquedadoelcostode

losmedicamentosiTNFa,anti-IL17A,anti-IL12-23,inhibidorJAKeiPDE4ysubajacoberturaa

travésdelasEPSesposiblequerecomendarsuusoaumentelas

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○Probablemente

incrementa○Incrementa○Varia

○Nosesabe

brechasdeinequidadenelacceso

lasalud.

ElApremilast al no está comercializado en el país.

Aceptabilidad



○No○Probablementeno

○Probablementesi○Si○Varia

○Nosesabe

Laaceptabilidaddelasdiferentesclasesdemedicamentosevaluadosesaltadebidoasuefectosatisfactoriosobrecontroldelaenfermedadybajafrecuenciadeeventosadversos.Tantolospacientescomolosexpertosclínicosexpresansatisfaccióndecontarconnuevas

alternativasdadosumecanismodeaccióndiferenteysuefectosobrelapsoriasisuotrasmanifestacionesextraarticularesconcomitantes,queofrecenmásopcionesparalograrelmanejoadecuadodepacientesindividuales.

Factibilidad



ADICIONALES

No○Probablemente

no○Probablementesi○Si

Noseencontraronestudiosdefactibilidaddepacientesenespondiloartritisperiféricaconrelaciónalaimplementacióndeestosmedicamentos(másalládeloscostos).

Seconsiderafactibledeserimplementadadadala

disponibilidaddelosmedicamentosenelpaísyquecuentanconregistrode

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○Varia

○Nosesabe

comercialización.

ResumendeJuicios

JUICIOS


Probablementesi Si

Varia Nosesabe


Varia Nosesabe

EFECTOS


Varia

Nosesabe

CERTEZA EN LA


Noincluyóestudios

VALORES DE

PACIENTES


Posiblemente




BALANCE DE LOS

EFECTOS






VariaNosesabe

RECURSOS REQUERIDOS



Moderadosahorros







ProbablementeSi

Si

Varia Nosesabe


ProbablementeSi

Si

Varia Nosesabe

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osucomparador


Recomendación fuerte a

favor de la opción

○ ○ ○ ○ X

Conclusiones

Recomendación

EnpacientesconEspApquepresentanfallaterapéuticaointoleranciaacDMARDsserecomiendaeliniciodeterapiaconunantiTNFαounanti-IL17A.Recomendaciónfuerteafavordelaintervención.Certezadelaevidenciamoderada

Justificación

Laevidenciasobreelbeneficiodelasdiferentesclasesdemedicamentosevaluadosesvariable,peroensumayoríaesdecalidadmoderada.Laevidenciasobreseguridadesusualmentedecalidadbaja,debidoalabajafrecuenciadeeventosobservadosqueobligaacalificarnegativamentelaevidenciadebidoaimprecisión.Loscostosydemásconsideracionesentornoalasintervencionestambiénfavorecenestarecomendación.


1. Enpacientesconartritispsoriásicaycompromisocutáneoconsiderable,quepresentanfallaterapéuticaointoleranciaacDMARDsserecomiendaeliniciodeterapiaconagentequetengamayorefectosobreestasmanifestacionescomoixekizumabysecukinumab(16-17).Recomendaciónafavordelaintervención.Certezadelaevidenciamoderada.

2. EnpacientesconartritispsoriásicaquepresentanfallaterapéuticaointoleranciaacDMARDs,serecomiendaeliniciodeterapiaconiTNFαounanti-IL17AounantiIL12-23ouniPDE4ouninhibidorJAK(tofacitinib).Recomendaciónfuerteafavordelaintervención.Certezadelaevidenciamoderada.

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Seidentificóquesecukinumabesdominantefrentealamayoríadelosmedicamentosaquíevaluadosconlosquesehacomparadoencuandoasu

probabilidaddesercostoefectivofrenteadiferentesumbralesdevoluntaddepago,enpaíseseuropeosyunodeAméricaLatina.Enlaevaluacióneconómicaidentificadaquecomparaixekizumabysecukinumab,elprimeropareceserequiparableeinclusoseasocióamenorescostosymásQALYs.Estaevidenciasugierequeestosanti-IL17Asondominantesensuprobabilidaddecostoefectividadcomparadoconotrosmedicamentosdelas

diferentesclasesevaluadas.


ParatodaslasclasesdemedicamentosbDMARDsdebecumplirseconseguimientodelospacientesyevaluaciónderespuesta,quedesermenora20%luegodeunperiododetratamientoadecuadodebellevarasuspensióndelmedicamentoeiniciodetratamientoconotramoléculadeotraclase,considerandocaracterísticasindividualesdelospacientes.


SedebenconducirexperimentosclínicosaleatorizadosquecomparenenparaleloelefectodemedicamentosdelasclasesInhibidoresTNFa;antiIL-17A;

anti-IL12-23;inhibidoresJAK;iPDE4,paracontarconevidenciadirectaqueanteeladvenimientodemoléculasnuevaspermitainformaradecuadamentemetaanálisisenredquepermitanidentificarlamejoropcióneltratamiento.Esnecesarioconducirestudioseconómicosquecomparenlasalternativasmásefectivasysegurasparaidentificarlosmedicamentosconmejoresbalancesdebeneficiosycostosenelcontextonacional.

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PREGUNTA3:Tablasderesumendehallazgos

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randomised, open-label, blinded-assessor trialAnnals of the Rheumatic Diseases2020;79:123-131.17. McInnesIB,BehrensF,MeasePJ,KavanaughA,RitchlinC,NashP,MasmitjaJG,Goupille P, Korotaeva T, Gottlieb AB,Martin R, Ding K, Pellet P,Mpofu S, Pricop L;EXCEED Study Group. Secukinumab versus adalimumab for treatment of activepsoriatic arthritis (EXCEED): a double-blind, parallel-group, randomised, active-controlled, phase 3b trial. Lancet. 2020 May 9;395(10235):1496-1505. doi:10.1016/S0140-6736(20)30564-X. Erratum in: Lancet. 2020 May30;395(10238):1694.PMID:32386593.



70

Pregunta4.¿EnpacientesadultosconEspondiloartritisPeriféricayfallaaprimera línea con DMARDs Biológicos, cuál DMARD Biológico se debeusarcomosiguienteopciónde tratamiento, considerandosuefectividadenelcontroldelaenfermedadyperfildeseguridad?

Población PacientesconespondiloartritisperiféricaquehanfalladoaltratamientodeprimeralíneaconDMARDbiológicos

Intervención SegundalíneadetratamientoconAntiTNF,antiIL-17,Anti12-23,inhibidoresJAKanti

Comparación SegundalíneadetratamientoconAntiTNF,antiIL-17,Anti12-23,inhibidoresJAK

Desenlaces


Crítico


Crítico


Crítico



Antecedentes

La espondiloartritis (EspA) es una enfermedad sistémica con múltiplespresentaciones (1) que abarca la inflamación del esqueleto axial (EspAax), y/osíntomasextraarticularescomopsoriasis,uveítisoinflamaciónenfermedadintestinal(EII) y también manifestaciones articulares periféricas (2). La espondiloartritisperiférica (EspAp) se presenta principalmente con artritis, entesitis o dactilitisperiférica, sin compromisodel esqueleto axial (3), sudiagnósticopuedeser retadorparticularmente en la ausencia de manifestaciones extraarticulares como uveítis,psoriasisoenfermedadinflamatoriaintestinal(2).Laevaluacióndelaactividaddelaenfermedad debe incluir la evaluación objetiva de la presencia de inflamaciónparticularmenteentesitis(4).

Las presentaciones clínicas típicas de afectación articular en la EspAp son artritisinflamatoria asimétrica, mono articular u oligoarticular (menos de cincoarticulaciones)queinvolucra lasextremidadesinferioresconmásfrecuenciaque lassuperiores;dentrode las formasdeEspApseencuentra lamás frecuente, la artritispsoriásica(APs),tambiénseencuentranlaartritisreactivaylaEspApindiferenciada(2).



71

En cuanto al tratamiento no existen recomendaciones estandarizadas para eltratamientodelaEspApengeneral,sinembargolaligaeuropeacontraelreumatismoEULAR (por sus siglas en inglés) ha emitido recomendaciones específicas para eltratamientodeAPs(4).

Dadalaheterogeneidaddeestapatologíaeltratamientonosepuedeagruparyaquedifieren en términos de pronóstico y resultado. En el caso de la artritis psoriásica(APs) laguíade laEULARrealizó recomendaciones encuantoa lasmanifestacionesperiféricas; el tratamiento de primera línea recomendado son los analgésicos noesteroideos (AINES)(5), los glucocorticoides también son administradosespecialmenteenbajasdosis(6).EncuantoalosDMARDsclásicos,estoshanmostradoser eficaces únicamente en elmanejo de la artritis y han seguido históricamente elpatrón de uso de la artritis reumatoidea, existe evidencia disponible parasulfasalazina,leflunomidaymetotrexateconmuestradealgunaefectividadenEspAp(7).

La decisión del tratamiento especialmente en los pacientes que presentan entesitisseveraodactilitisdebesertomadadeformaindividual,existeunconsensosobreelusodeterapiabiológicaconantiTNFposterioralafalladetratamientoconAINESyglucocorticoides como la terapia biológica de primera elección, también serecomienda elusodeotrosbDMARDS comoanti IL12/23o IL17 encasodeque laterapiaconantiTNFnoseaindicada(4).

Existeunaproporcióndepacientesquepresentan falla terapéutica apesarde estarrecibiendo terapia biológica indicada en las dosis indicadas. Aquí se revisa laevidencia sobre alternativas terapéuticas después del fallo de tratamiento conDMARDs biológicos de primera línea en el tratamiento de la espondiloartritisperiféricaconelfindegenerarunarecomendaciónsobresuusoenestaentidad.

Efectividad

Paraelcasodeespondiloartritisperiféricaengeneralnoseencontróevidenciaquerespondieraestapregunta.Esteprotocolosebasaenlaevidenciaencontradaparaelcasoespecíficodeartritispsoriásica.

CambioaunsegundoantiTNFenpacientesquehanfalladoaltratamientoconunantiTNF

Paraelefectodeestacomparaciónseidentificaronlossiguientesestudios:

ElestudiodeContietalpublicadoenel2007(8)de5añosdeduraciónesunestudioobservacional retrospectivoque incluyópacientes condiagnósticodeAPs según loscriteriosdeMollyWrightquehubieranrecibidoterapiaconanti-TNFconunmínimo



72

de 6 meses de seguimiento, la elección del biológico fue basada solo enconsideracionesmédicaspor loqueseconsideróestospacientesrepresentabanunamuestradevidarealdepacientestratadosconantiTNF.LosmedicamentosrecibidosfueronInfliximab3–5mg/kgfueadministradoporvíaintravenosaenlassemanas0,2y 6 y luego cada 6 a 8 semanas; etanercept (25 mg dos veces a la semana) yadalimumab(40mgalternadosemanalmente)dadosdeformasubcutáneo.Detodoslos pacientes estudiados 15 presentaron APs y recibieron un anti-TNF previo. Seevaluólamejoríaclínicaconmásdel50%derepuestaconloscriteriosderespuestadeartritispsoriásica(PsARCporsussiglaseninglés).

UnestudioobservacionalretrospectivorealizadoporPaccouetalenelaño2011(9)que evaluó la respuesta terapéutica deun segundo o tercer antiTNFdespués de lafallaterapéuticaaunantiTNFpreviamente,esteestudiotuvounaduraciónde8años,incluyó pacientes con diagnóstico de espondiloartritis axial o periférica quecumplieran con los criterios diagnósticos establecidos según fuera el caso, lospacientes eran clasificados como EspAax o periférica dependiendo de cualesmanifestacionespredominaran.Losanti–TNFutilizadosfueroninfliximab(5mg/kgcada6semanas),adalimumab(40mgcada14días)yetanercept(25mgdosvecesalasemana 50 mg/semanal). En las formas periféricas el tratamiento fue consideradoefectivosi el pacientepresentabaunaopinión favorabledel expertoosipresentabaunamejoríaclínica>30%enelconteodearticulacionesinflamadasydolorosas.Lospacientes que suspendieron la terapia anti – TNF antes del tiempo de evaluaciónprogramada de 3 meses por efectos adversos se registraron los cambios en lasarticulacionesinflamadasydolorosas.Detodoelregistrodepacientesparaelprimeranálisis de cambio a un segundo anti TNF se incluyeron 99 pacientes, de estos 28recibieronunterceranti–TNF.Lasecuenciadetratamientomásfrecuentefuecambiodeetanerceptaadalimumab(31veces),seguidodeinfliximabaetanercept(25veces)y el cambio de etanercept a infliximab (22 veces). Las manifestaciones periféricaspredominantes se encontraron en 24 pacientes, información sobre articulacionesinflamadas y dolorosas solo estaba disponible para 11 pacientes, pero antes delcambiodeantiTNFsóloestabadisponiblepara6pacientes.


EnelestudiodeConti (8)10pacientesAPscambiaronde infliximabaetanercept laproporción de respuesta posterior a 3meses del cambio aumentó del 10% a 70%.Siete pacientes cambiaron de etanercept a adalimumab la proporción derespondedorescambiódePsARC14.3%a57.1%.Lacalidadglobaldelaevidenciaesmuybajaporeltipodeestudiolaimprecisióndelosresultados.

EnelestudiodePaccou(9)paralasformasperiféricas83,3%20/24respondieronaltratamientobasadoenlaopinióndeexpertos.54,5%(6/11)vs83,3%(5/6)basados



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enlamejoríaclínicade>30%delconteodearticulacionesinflamadasydolorosas.Lamediana (RIQ)de conteode articulaciones inflamadas fuede 3 (1-6) inicialmente ydisminuyó a 0 (0-2) 3 meses posterior al cambio, no se presentó diferenciasestadísticamente significativas (P = 0,14). La mediana (RIQ) de articulacionesdolorosas fue de 7 (3-16) inicialmente y disminuyó a 2 (0-7) 3meses después delcambiodetratamiento,nosepresentódiferenciasestadísticamentesignificativas(P=0,24). La calidad global de la evidencia es muy baja por el tipo de estudio laimprecisióndelosresultados.


LosestudiosnoreportansobreEAS.

Cambioaunsegundobiológicodiferenteaanti–TNFposterioralafalladeunprimerbiológico.

SeidentificóunECArealizadoporRitchlinetalenelaño2014(10)queseencuentradentrodelgrupodeestudioPSUMMIT2conunaduraciónde52semanas,queincluyópacientesconAPsactiva(tenerartritispsoriásicaporloscriteriosdeCASPARy≥5/66articulacionesinflamadas,≥5/68articulacionesdolorosas,PCR≥6.0mg/Lmodificadaa≥3.0mg/Ldespuésdeliniciodelestudioehistoriadocumentadadeplacaactivadepsoriasis) durantemás de 6meses a pesar de terapia conDMARDS≥ 3meses, ≥ 4semanas de AINES y/o ≥ 8 semanas de etanercept, adalimumab, golimumab,certolizumab pegol o 14 semanas continuas de infliximab o menos tiempo si elpaciente presentó intolerancia a anti – TNF; del total de la muestra 180 pacientestuvieron tratamiento previo con anti TNF. Los pacientes se aleatorizaron a recibirustekinumab (UST) 45 mg, 90 mg o placebo en la semana 0, semana 4 y cada 12semanas posteriormente de una forma estratificada por lugar, peso y consumo demetotrexate.Semidióefectividadclínicapormediode loscriteriosderespuestadelColegio American de reumatología (ACR por sus siglas en inglés), DAS28-PCR y elíndice de severidad y área de psoriasis (PASI por sus siglas en inglés). Se midiófuncionalidadfísicaconelíndicedediscapacidadcuestionariodeevaluacióndesalud(HAQ-DIporsussiglaseninglés).


ElestudiodeRitchlin(10)paraelgrupodeantiTNFprevioseobservóunamejoríaala semana24mejoría enARC20deUST42/118 (35,6%)vs 9/62 (14,5%)placebop<0,01.RR2,45(IC95%1,31;4,58).Lacalidaddelaevidenciafuealta.

Mejoría en escalas de funcionalidad

A la semana24 el cambiodepuntajeen laescaladeHAQ-DI fue de −0.13 (−0.38 a0.00)paraUSTvs0.00(−0,13a0,3)paraplacebop<0.05.Nosealcanzoladiferencia



74

clínicamente significativa para esta escala que es de -0,3 puntos. La calidad de laevidenciafuealta.


En cuanto a eventos adversos agrupando todos los pacientes antes de la terapiadeescalonamientoalasemana16sepresentaron128/207(61,8%)enelgrupodeUSTvs57/104(54,8%)enelgrupoplacebo,RR1,13(IC95%0,9;1,41).Parainfeccionesseencontró56/207(27,1%)enelgrupoUSTvs25/104(24%)enelgrupoplacebo,RR1,13(IC95%0,65;1,97).

Valores y preferencia de pacientes

Lasbúsquedasexahustivasencaminadasaidentificarestudiossobreesteaspectonoidentificaronestudiosenlosquesehayamedidoovaloradolapreferenciadelospacientesanteelcambiodetratamientoaunasegundalínea.

Costos

Seidentificóunaevaluacióneconómicadecosto-efectividadrealizadaporelNationalInstitutute forClinicalExcellence(NICE)delReinoUnidoen2017(11)conel findedeterminar la costo-efectividad de Certolizumab pegol y secukinumab para artritispsoriásica posterior al tratamiento con DMARDS en pacientes con o sin terapiabiológicaprevia.LospacientesconterapiabiológicapreviarecibieronunantiTNFoUST.EsteanálisiseconómicofuecalificadocomodebuenacalidadsegúncriteriosdeevaluacióndeDrummond(anexoExcel).

Paralapoblacióndeinterésdelapreguntaactual(poblaciónquehasidotratadaconterapiabiológicapreviamente),el ICERparasecukinumabcomparadocon la terapiaconvencional fuede£36.013porQALY,enel análisiscompleto incremental,el ICERparaUSTvs terapia convencional fuede£21.684porQALY por loque se concluyóqueelsecukinumabycertolizumabnopodríaconsiderarserentableparalaspersonascon EA que han sido tratadas previamente con inhibidores de TNF-alfa o UST yDMARDS(11).



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Pregunta 4: Marco de trabajo –De la evidencia a las decisiones

PREGUNTA

POBLACION Pacientes con espondiloartritis periférica que han fallado al tratamiento de primera línea con DMARD

biológicos

INTERVENCIÓN Segunda línea (otro DMARD biológico) conAntiTNF,antiIL-17,Anti12-23,inhibidoresJAK

COMPARACIÓN Segunda línea (otro DMARD biológico) conAntiTNF,antiIL-17,Anti12-23,inhibidoresJAK



Calidad de Vida

Seguridad-Perfil de eventos adversos

ÁMBITO Ambulatorio




Evaluación



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○No

○ProbablementeNo○ProbablementeSi

○Si○Esvariable○Noseconoce

Laespondiloartritis(EspA)esunaenfermedadsistémicaconmúltiplespresentaciones(1)queabarca

lainflamacióndelesqueletoaxial(EspAax),y/osíntomasextraarticularescomopsoriasis,uveítisoinflamaciónenfermedadintestinal(EII)ytambiénmanifestacionesarticularesperiféricas(2).Laespondiloartritisperiférica(EspAp)sepresentaprincipalmenteconartritis,entesitisodactilitis

periférica,sincompromisodelesqueletoaxial(3),sudiagnósticopuedeserretadorparticularmenteenlaausenciademanifestacionesextraarticularescomouveítis,psoriasisoenfermedadinflamatoriaintestinal(2).Laevaluacióndelaactividaddelaenfermedaddebeincluirlaevaluaciónobjetivadela

presenciadeinflamaciónparticularmenteentesitis(4).Ladecisióndeltratamientoespecialmenteenlospacientesquepresentanentesitisseveraodactilitisdebesertomadadeformaindividual,existeunconsensosobreelusodeterapiabiológicaconantiTNF

posterioralafalladetratamientoconAINESyglucocorticoidescomolaterapiabiológicadeprimeraelección,tambiénserecomiendaelusodeotrosbDMARDScomoantiIL12/23oIL17encasodequelaterapiaconantiTNFnoseaindicada(4).

Existeunaproporcióndepacientesquepresentanfallaterapéuticaapesardeestarrecibiendoterapiabiológicaindicadaenlasdosisindicadas.Aquíserevisalaevidenciasobrealternativasterapéuticas

despuésdelfallodetratamientoconDMARDsbiológicosdeprimeralíneaeneltratamientodelaespondiloartritisperiféricaconelfindegenerarunarecomendaciónsobresuusoenestaentidad.



○Triviales

○Pequeños○Moderados○Grandes

○Varían

Cambio de un anti TNF a UST

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○Nosesabe

Desenlaces № de

participantes (estudios)


Efecto relativo (95% CI)

Respuestaterapuetica-

ASAS20

1ECAs(180) Alta Riskratio2,45(1,31;4,58)



○Triviales○Pequeños○Moderados

○Grandes○Varían○Nosesabe

NohubodiferenciasentrelospacientesexpuestosalUSTadosdiferentesdosisvselplacebo.




Eventosadversos

1ECAs(411) Alta Riskratio1,13(IC95%0,9;1,41).



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SoloseidentificóunestudioECAdebuenacalidadcomoevidenciaparcialmenteindirectayaqueevalúapacientesconartritispsoriásicayfallaterapéutica.

Desenlaces Importancia relativa


Controlenfermedadporremisión/bajaactividaddesíntomasASAS20

CRITICAL⨁⨁⨁◯Moderada

Eventosadversos CRITICAL⨁⨁⨁⨁ALTA

noexisteunestudioúnicoqueevalúaefectividady/oefectividaddelasdiferentesterapiasenlospacientesconespondiloartritisperiféricas,losestudiossonmuyheterogéneosyelgrupodebiológicosdisponiblesesungrangrupoconpocaevidenciaenelcasodefallaterapéuticalacertezaenlaevidenciaesmoderadateniendoencuentaqueencuantoacambiodeunantiTNFaotroanti_TNFhayestudiosretrospectivosobservacionalesqueunenenconjuntoespondiloartritisaxialyperiféricayelgrupodepacientesalfinalesmuypocoparaespondiloartritisperiféricas.



○Variabilidadoincertidumbreimportante○Posiblementehayvariabilidadoincertidumbreimportante

Noseencontróevidenciaquerespondaestapregunta

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○PosiblementeNohayvariabilidadoincertidumbreimportante○Nohayvariabilidadoincertidumbreimportante



○Favorecealcomparador○Probablementefavorecealcomparador○Nofavorecealcomparadornialaopciónenevaluación○Probablementefavorecealaopción○Favorecelaintervención○Varia○Nosesabe


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Recursos requeridos Quétangrandeeselrequerimientoderecursos(costos)?



Seidentificóunaevaluacióneconómicadecosto-efectividadrealizadaporelNationalInstitututeforClinicalExcellence(NICE)delReinoUnidoen2017(11)conelfindedeterminar

lacosto-efectividaddeCertolizumabpegolysecukinumabparaartritispsoriásicaposterioraltratamientoconDMARDSenpacientesconosinterapiabiológicaprevia.LospacientesconterapiabiológicapreviarecibieronunantiTNFoUST.Esteanálisiseconómicofuecalificado

comodebuenacalidadsegúncriteriosdeevaluacióndeDrummond(anexoExcel).Paralapoblacióndeinterésdelapreguntaactual(poblaciónquehasidotratadaconterapiabiológicapreviamente),elICERparasecukinumabcomparadoconlaterapiaconvencionalfue

de£36.013porQALY,enelanálisiscompletoincremental,elICERparaUSTvsterapiaconvencionalfuede£21.684porQALYporloqueseconcluyóqueelsecukinumabycertolizumabnopodríaconsiderarserentableparalaspersonasconEAhansidotratadas

previamenteconinhibidoresdeTNF-alfaoUSTyDMARDS(11).

Equidad ¿Laimplementacióndelaopción,tendráimpactoenlaequidad?


○Reduce○Probablementesereducelaequidad○Probablemente

Losestudiosevaluadosnorealizanunanalisisdeimpactodeestasterapiasenlasinequidades

ensalud.Seanticipaque,dadoelaltocosto

delosDMARDsbiologicosysufaltadedisponibilidadentodoslosserviciosdesaluddelpaís,la

recomendacióndesuusocomo

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noimpactalaequidad○Probablementeincrementa○Incrementa○Varia○Nosesabe

terapiadesegundalineapuede

aumentarlasbrechasdeinequidadensalud.

Aceptabilidad ¿Eslaopciónaceptadaporlosdiferentesactoresinvolucradosensuimplementación?



Noseidentificaronestudiosdeaceptabilidaddelosimplicadosenelciudadodelospacientesconespondiloartritisrespectoalusodeestosmedicamentos.

LaguíaEULARrecomiendaencasodequeunaterapiaconantiTNFfallecambiaraotroantiTNFoaotrasterapiasbiológicas.DadoqueotrassociedadescientíficasdereconocidoimpactocomoEULARlorecomiendan,esaltamenteprobablequelosclinicosydemáspersonasquecuidandeestospacientesenelpaíslosaceptencomoterapiadesegundalinea.

Factibilidad ¿EslaopciónfactibledeIMPLEMENTAR?


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Noseencontraronestudiosdefactibilidad. Laopcionseconsiderafactibledeimplementardadladisponibilidaddeestosmedicamentosenelpaísysucoberturaenlosplanesactualesdesalud.

ResumendeJuicios

JUICIOS


Probablementesi

Si

Varia Nosesabe

EFECTOS DESEABLES

Triviales Pequeños Moderados Grandes

VariaNosesabe

EFECTOS INDESEABLES

Grandes Moderados Pequeños Triviales

VariaNosesabe

CERTEZA EN LA EVIDENCIA

MuyBaja Baja Moderada Alta

Noincluyóestudios

VALORES DE PACIENTES


Posiblemente Importanteincertidumbreovariabilidad



BALANCE DE LOS EFECTOS






Varia

Nosesabe

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JUICIOS

RECURSOS REQUERIDOS



Moderadosahorros







ProbablementeSi

Si

Varia Nosesabe


ProbablementeSi

Si

Varia Nosesabe





osucomparador

Recomendación condicional a favor de la opción


○ ○ ○ X ○

Conclusiones

Recomendación

EnpacientesadultosconEspondiloartritisPeriférica-artritispsoriásica-yfallaaprimeralíneaconDMARDsBiológicos(bDMARDs)sesugiereusarcomosiguienteopcióndetratamientootrobDMARD(yaseadelmismoodiferentemecanismodeacción)oauninhibidorJAKRecomendacióncondicionalafavordelaintervención.CertezaenlaevidenciaModerada

Justificación

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Elpanelconsideróque,apesardelbalancedeefectosfavorablehaciaeltratamientoconotrobDMARD,laevidenciaencontradasóloaplicaaartritispsoriásica,esvariable,nosecuentaevidenciasobretodaslasposiblescomparacionesyalgunasprovienendeanálisisdesubgruposconunnúmerobajodeparticipantes,aunqueentodosloscasoslosanálisisdeseguridaddelasterapiasevaluadassonadecuados.AdicionalmenteenlosestudiospivotalesdeustekinumabysecukinumabmuchospacientesfuerontratadospreviamenteconantiTNFcontasasderespuestaadecuada.


Noseidentificancomonecesarias.Notadelpanel:Deacuerdo,conlaconclusión,seentiendequenohaydatosenelcasodeinhibidoresJAK,poresonoseincluyeronestudiosenestarevisión–sinembargosepodríaextenderlaconclusiónaestaclasedemedicamentos


PUNTO DE BUENA PRACTICA:LadecisióndecambioodescontinuacióndelaterapiaconunprimerbDMARDdebeirdelamanodeunanálisisobjetivodelaactividaddelaenfermedadconelusodeherramientasdeclinimetría


SenecesitaconducirexperimentosclínicosaleatorizadosquecomparenenparaleloelefectodemedicamentosdelasclasesInhibidoresTNFa;antiIL-17A;antiIL12-23;inhibidoresJAK;cuandoseusancomoterapiadesegundalíneaparacontarconevidenciadirectaquepermitagenerarrecomendacionesconmayorcertezaenlaevidencia.Sedebepriorizarlaconduccióndeestudiosqueevalúenelimpactoenlacalidaddevidayelaspreferenciasdelospacientesquehanfalladoaunaprimeralíneadetratamiento.

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Pregunta4:TabladeresumendehallazgosGRADE

RitchlinC,RahmanP,KavanaughA,McInnesIB,PuigL,LiS,etal.EfficacyandsafetyoftheantiIL-12/23p40monoclonalantibody,ustekinumab,inpatientswithactivepsoriaticarthritisdespiteconventionalnon-biologicalandbiologicalantitumournecrosisfactortherapy:6-monthand1-yearresultsofthephase3,multicentre,double-blind,placebo-controlled,randomisedPSUMMIT2trial.AnnRheumDis.2014;73(6):990-9.

Quality assessment No of patients Effect Quality Importance

No of studies

Design Risk of

bias Inconsistency

(I2) Indirectness Imprecision

Other considerations

Any PT

Control: No PT

Relative (95% CI)

Absolute

Control de la enfermedad: ACR 20 (tiempo promedio de seguimiento 24 semanas)

1 randomizedtrials

Noserious

noseriousinconsistency


noseriousimprecision

none 118 62 RR2,45(IC95%

1,31;4,58)

-. ⨁⨁⨁⨁ALTA

CRITICAL

Funcionalidad: HAQ-DI (tiempo promedio de seguimiento 24 semanas; valores más bajos indican mejor control)

1 randomizedtrials

Noserious




none 118 62 - MD-0.13lower(-0.38lowerto0.00higher)

⨁⨁⨁⨁ALTA

CRITICAL

Eventos adversos

1 randomizedtrials

Noserious




none 207 104 RR1,13(IC95%0,9;1,41)

- ⨁⨁⨁⨁ALTA

CRITICAL

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Referencias: 1. KroonF,LandeweR,DougadosM,vanderHeijdeD.ContinuousNSAIDuserevertsthe effects of inflammation on radiographic progression in patients with ankylosingspondylitis.AnnRheumDis.2012;71(10):1623-9.2. MoltoA,SieperJ.Peripheralspondyloarthritis:Concept,diagnosisandtreatment.Bestpractice&researchClinicalrheumatology.2018;32(3):357-68.3. vanderHeijdeD,RamiroS,LandeweR,BaraliakosX,VandenBoschF,SeprianoA,etal.2016updateoftheASAS-EULARmanagementrecommendationsforaxialspondyloarthritis.AnnRheumDis.2017;76(6):978-91.4. GossecL,SmolenJS,RamiroS,deWitM,CutoloM,DougadosM,etal.EuropeanLeagueAgainstRheumatism(EULAR)recommendationsforthemanagementofpsoriaticarthritiswithpharmacologicaltherapies:2015update.AnnRheumDis.2016;75(3):499-510.5. NashP,CleggDO.Psoriaticarthritistherapy:NSAIDsandtraditionalDMARDs.2005;64(suppl2):ii74-ii7.6. López-MedinaC,MoltóA,DougadosM.FRI0189Peripheralmanifestationsinspondyloarthritis:impactonpatient-reportedoutcomes(PROS)andtreatment.datafromasas-comospa.2018;77(Suppl2):635-.7. DougadosM,BoumierP,AmorB.Sulphasalazineinankylosingspondylitis:adoubleblindcontrolledstudyin60patients.1986;293(6552):911-4.8. ContiF,CeccarelliF,MarocchiE,MagriniL,SpinelliFR,SpadaroA,etal.Switchingtumournecrosisfactoralphaantagonistsinpatientswithankylosingspondylitisandpsoriaticarthritis:anobservationalstudyovera5-yearperiod.AnnRheumDis.2007;66(10):1393-7.9. PaccouJ,Solau-GervaisE,HouvenagelE,SalleronJ,LuraschiH,PhilippeP,etal.Efficacyincurrentpracticeofswitchingbetweenanti-tumournecrosisfactor-agentsinspondyloarthropathies.Rheumatology(Oxford,England).2010;50:714-20.10. RitchlinC,RahmanP,KavanaughA,McInnesIB,PuigL,LiS,etal.Efficacyandsafetyoftheanti-IL-12/23p40monoclonalantibody,ustekinumab,inpatientswithactivepsoriaticarthritisdespiteconventionalnon-biologicalandbiologicalanti-tumournecrosisfactortherapy:6-monthand1-yearresultsofthephase3,multicentre,double-blind,placebo-controlled,randomisedPSUMMIT2trial.AnnRheumDis.2014;73(6):990-9.11. CorbettM,ChehadahF,BiswasM,Moe-ByrneT,PalmerS,SoaresM,etal.Certolizumabpegolandsecukinumabfortreatingactivepsoriaticarthritisfollowinginadequateresponsetodisease-modifyingantirheumaticdrugs:asystematicreviewandeconomicevaluation.Healthtechnologyassessment(Winchester,England).2017;21(56):1-326.



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Pregunta5.¿EneltratamientodepacientesadultosconEspondiloartritisyuveítisasociadacomomanifestaciónextraarticular,sedebeusarDMARDsconvencionales,dadasuefectividadenelcontroldelaenfermedadyperfildeseguridad?

Población Pacientesconespondiloartritisperiféricayuveítisasociada

comomanifestaciónextraarticular

Intervención DMARDconvencionales

Comparación DMARDconvencionales

Desenlaces


Crítico


Crítico


Crítico



Antecedentes

Lauveítiseslamanifestaciónextraarticularmáscomúndelaespondiloartritis(EspA)ylauveitisagudaanterioreslaformamáscomúndeuveítisencontradaenlaEspAyrepresenta el 90% de los casos de uveitis(1). Se ha estimado que la prevalenciageneral de HLA-B27 asociada a uveitis anterior aguda en el grupo de EspA es deaproximadamenteun30%yasuvezlaprevalenciageneraldeEspAenpacientesconHLA-B27asociadaauveitisanterioragudaestáporencimadel50%(2).

En Sur América una serie de pacientes con EspA documento una prevalencia deuveitisyEspAdel20%(3)

LaprevalenciadeuveitisaumentaconladuracióndelaEspAypuedellegarasertanaltacomoel43%enenfermedadesde30añosomásdeduración(4).

La uveitis hace referencia a la inflamación del iris, cuerpo ciliar y coroides y semanifiestapordolor,sensibilidadalaluz,visiónborrosa,yenrojecimientodelojo.Lascomplicaciones graves incluyen la elevación en la presión intraocular, cataratas,glaucomaeinclusoatrofiadelgloboocularquepuedellevaralaperdidapermanentedelavisión(5).ElobjetivodetratamientodelauveitisenlaEspAeslaresolucióndelos síntomas pormedio del control de la inflamación, en lamayoría de los casos lauveitispuederesolverconeltratamientoconcorticoideslocalesymidriáticos,si los



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síntomas no resuelven, las inyecciones con corticoides intraoculares a altas dosisseránrequeridas(6).

Enlaactualidadlasopcionesdetratamientopuedenserdivididasenterapiastópicas,inyección de corticoides perioculares, corticoides intravítreos, AINES, corticoidessistémicos,terapiabiológicayterapiainmunosupresora,laactualpreguntarevisaralaefectividadyperfildeseguridaddeestaúltima terapia, lacualha sidoampliamenteusada en pacientes con uveitis por décadas, el metrotexato y la sulfasalazina hanmostradoserefectivosencontrolarlainflamaciónocular,prevenirlasagudizacionesdelauveitisagudaylaperdidapotencialdelavisión(7).

Evidencia

Labúsquedadelaliteraturarealizadaidentificóunarevisiónsistemáticapublicadaen2017(8)queevalúalaefectividaddelosDMARDconvencionalesenelmanejodelauveítisasociadaaespondiloartritis.Estarevisiónincluyóensayosclínicosaleatoriosyestudiosobservacionesqueaportaninformaciónpararesolverestapreguntacomosedescribemásadelante.

Adicionalmenteseidentificóunensayoclínicoaleatorio(ECA)publicadoen2019(12)cuyo objetivo fue comparar el efecto del metrotexato ymicofenolatomofetilo paralograr el control de la uveítis con ahorro de esteroides. Los pacientes incluidostuvieron en promedio 38 años (62.5% fueron mujeres) y fueron aleatorizados arecibir 25mg deMTX (n=107) vsmicofenolatomofetil 3g/día (n=109). Un total de194(89.8%)completaronelseguimientoa6meses.


Metotrexato:

La RS incluyó un estudio prospectivo (7) en 9 pacientes que mostro que elmetrotexato disminuía el número de agudizaciones de la uveítis anterior con unpromedioderecurrenciasenelañopreviodetratamientode3.4(SD0.52)lascualesseredujerona0.89(SD1..17)enelañodetratamiento(p=0.011)adicionalmentesedocumentó un incremento en el intervalo de tiempo entre agudizaciones, las dosisvarían entre 7.5mg y 25mg semanales y los efectos se han descrito a corto y largoplazo. En el subgrupo de pacientes que recibía de forma concomitante esteroidessistémicoslasdosisdeestosprogresivamenteselograndisminuirhastasuretiro.

ElECA(12)considerotratamientoexitosoelcontroldelainflamaciónenambosojosconusodeprednisonanomayora7.5mg/día,estesealcanzóen64pacientes(66.7%)enelgrupodepacientesconMTXy56(57.1%)enelgrupodemicofenolatoDM9.5%(IC95%-5.3a21.8);OR1.5IC95%0.81-2.81(p=0.2).Losautoresconcluyeronque,enpacientesadultoscondiagnósticodeuveítisnoinfecciosa,elusodemicofenolato



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comparadoconMTXcomotratamientodeprimera líneaparaahorraresteroidesnomostrómejorcontroldelainflamación.

Sulfasalazina:

La sulfasalazina en dosis de 500mg a 2g día por 3 años, fue evaluada en un ECAincluidoenlarevisión(12).Esteestudioevaluadocomodebajacalidadmetodologica,incluyó 22 pacientes y mostró una reducción significativa en el número deagudizacionesde lauveítisanteriorymejoríade laagudezavisual enpacientescondiagnóstico de espondilitis anquilosante asociada a uveítis anterior. Otros estudiosobservacionalesincluidosenlamismaRS(12)tambiéndocumentaronladisminuciónde lasagudizacionesde lauveítis agudaconunadecuadoperfilde seguridad (9);elestudio de Muñoz-Fernández (10) mostró que frente a reducción estadísticamentesignificativaenelnúmerodeagudizacionesde3.4(SD0.5)a0.9(SD1.1)enelañosdetratamientoconsulfasalazina(p=0.007).

Azatioprina

Unestudioprospectivopublicadoen2009(11)evaluóelefectode laazatioprinaenpacientes con uveítis anterior que habían sido refractarios a otrosinmunomoduladores, se documentó una mejoría en la inflamación ocular ydisminuciónenlasdosisrequeridasdecorticoidessistémicos.Alos6mesesyalañoun24y35%delospacientesrespectivamente,nomostraronactividadocular.

Ciclosporina A

En un estudio observacional, calificado en la RS como de moderada calidadmetodologica, incluyo27pacientesconuveítisanterior (aproximadamente75%conenfermedadsistémicaasociadaauveítisanterior,33%delossujetosalos6mesesy51%alañoalcanzaronuncontrolcompletoysostenidodelainflamacióndurantealmenos2visitasdurantealmenos28días.

Eventos adversos

Los estudios con MTX reportaron no heber eventos adversos seriosmas de los yaconocidosparaelMTX.Laelevacióndelasenzimashepáticasfueeleventoadversonoseriomáscomúnyocurrióen14pacientes(13%)enelgrupodeMTXy8(7.4%)enelgrupo de micofenolato. El evento adverso más frecuentemente reportado con laciclosporina fue la toxicidad renal. En los estudios con sulfazalacina no sedocumentaroneventosadversosrelevantes.


En 2017, Ayano y cols.(13) publicaron una síntesis cualitativa a cerca de lasexperiencias y actitudesde lospacienteshacia losDMARD en pacientes con artritisreumatoideyespondiloartritis.Seincluyeron56estudios,deloscuales191pacientes



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teníandiagnósticode espondiloartritis. Se encontró que lospacientes creenque losDMARDpuedenincrementarelriesgodecáncerydañodeórganoporloqueexplicarlosbeneficiosdeestaterapiaincrementaralaaceptaciónyadherenciayreducirálosmiedosdetoxicidadalargoplazo.

LospacientespercibenlosDMARDcomounamedicaciónfuerte,porlotantotiendenaser poco receptivos ante su formulación, sin embargo, la confianza en el cuidadomédico, experiencias positivas de otros pacientes conDMARDs y las expectativas acercadel rol de lamedicación enpodermantener laparticipación en la vidadiaria,fueronalgunasdelasvariablesqueseidentificaronquepuedenmotivarsuuso(7).

ConsumoderecursosyCostos

SeidentificóunaRSrevisiónsistemáticadelaevidenciaexistentedecosto-efectividadpara los tratamientos administrados principalmente a pacientes adultos con uveítisnoinfecciosa(14).EstarevisiónmostróqueningúnestudioexistentehaevaluadolarentabilidaddeDEXoADAdentrodeestapoblacióndepacientes.Sóloseidentificóunmodelo económico publicado de uveítis no infecciosa, pero que tiene variaslimitaciones, incluida la notificación deficiente de algunos de los métodos, lavalidaciónyelanálisisdeincertidumbre,notieneencuentalosEAyusaunhorizontetemporalde3años, loquepuedenocapturarcompletamentetodos losimpactosdelostratamientos.

NoseidentificaronestudiosposterioresaestaRSquehayanevaluadoloscostosnielconsumoderecursosdelaintervención.



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PREGUNTA

POBLACION Pacientes con espondiloartritis y uveítis asociada como manifestación extra articular

INTERVENCIÓN DMARD convencionales



Eficaz (control enfermedad, remisión/baja actividad de síntomas

Mejoría de escalas de funcionalidad)

Seguro (eventos adversos)

ÁMBITO Ambulatorio

PERSPECTIVA Del grupo desarrollador de la Guía

CONFLICTO DE INTERÉS: No se hace manifiesto ningún conflicto de interés

Evaluación

Problema ¿Eselproblemaunaprioridad?


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Lauveitiseslamanifestaciónextraarticularmáscomúndelaespondiloartritis(EspA)ylauveitisagudaanterioreslaformamáscomúndeuveitisencontradaenlaEspAyrepresentael90%deloscasosdeuveitis(1).SehaestimadoquelaprevalenciageneraldeHLA-B27asociadaauveitisanterioragudaenelgrupodeEspAesdeaproximadamenteun30%yasuvezlaprevalenciageneraldeEspAenpacientesconHLA-B27asociadaauveitisanterioragudaestáporencimadel50%(2).




Larevisiónsistémicaidentificada,reportaestudiosconpequeñotamañodemuestraqueevalúanlaefectividadyseguridaddelosdiferentesDMARDsinpodergenerarseunamedidadeefectoconjunto,lacalidaddelosestudiosesensumayoríabaja,perocomosedescribiómuestranreducciónenelnúmerodeagudizaciones.



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Losestudiosnodocumentaroneventosadversosserios,loseventosadversosfueronloscomúnmentereportadosconelusodeestosmedicamentos.




Lacertezaenlaevidenciaesmuybaja,provienedeestudiosobservacionalesensumayoríacohortesdeseguimientocontamañomuestralpequeñoyevidenciaindirecta.



○Variabilidadoincertidumbreimportante○Posiblementehayvariabilidadoincertidumbre

ElestudiodidentificadomuestraquelospacientespercibenlosDMARDcomounamedicaciónfuerte,perolaconfianzaenelcuidadomédico,experienciaspositivasconDMARDdeotrospacientesyexpectativasacercadelroldelamedicaciónayudandoamantenerlaparticipaciónenlavida

NoseconoceelvalorquelospacientesdanenColombiaaltratamientoconDMARDs

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importante○PosiblementeNohayvariabilidadoincertidumbreimportante○Nohayvariabilidadoincertidumbreimportante

diariapuedemotivarsuuso.



○Favorecealcomparador○Probablementefavorecealcomparador○Nofavorecealcomparadornialaopciónenevaluación○Probablementefavorecealaopción○Favorecealaintervención○Varía○Nosesabe

ElefectopotencialmentebeneficodelusodeDMARDseneltratamientodelauveitisenpacientesconespondiloartritisesmayorqueelriesgodeeventosadversosserios,segúnreportanlosestudiosencontrados.

Recursos requeridos y costos Quétangrandeeselrequerimientoderecursos(costos)?


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SeidentificóunaRSrevisiónsistemáticadelaevidenciaexistentedecosto-efectividadparalostratamientosadministradosprincipalmenteapacientesadultosconuveítisnoinfecciosa(13).EstarevisiónmostróqueningúnestudioexistentehaevaluadolarentabilidaddeDEXoADAdentrodeestapoblacióndepacientes.Sóloseidentificóunmodeloeconómicopublicadodeuveítisnoinfecciosa,peroquetienevariaslimitaciones,incluidalanotificacióndeficientedealgunosdelosmétodos,lavalidaciónyelanálisisdeincertidumbre,notieneencuentalosEAyusaunhorizontetemporalde3años,loquepuedenocapturarcompletamentetodoslosimpactosdelostratamientos.

Noexisteinformaciondelconsumoderecursosrelacionadoconestostratamientosenelcontextocolombiano.



○Reduce○Probablementesereducelaequidad○Probablementenoimpactalaequidad○Probablementeincrementa○Incrementa○Varia○Nosesabe

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No○Probablementeno○Probablementesi○Si○Varia

NoseencontraronestudiosdefactibilidaddelaimplementacióndelusodeDMARDseneltratamientodepacientesconespondiloartritis.

LaopcionseconsiderafactibledeimplementarenColombiadadoquelosDMARDssonmedicamentosquecuentanconaprobaciónInvima.

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○Nosesabe

ResumendeJuicios

JUICIOS


Probablementesi

Si

Varia Nosesabe

EFECTOS DESEABLES


VariaNosesabe

EFECTOS INDESEABLES


VariaNosesabe



Noincluyóestudios












Varia

Nosesabe

RECURSOS REQUERIDOS



Moderadosahorros

Grandesahorros

Varia Nosesabe

EQUIDAD Reducida Probablemente Probablemente Probablemente Incrementada Varia Nosesabe

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JUICIOS

reducida noimpactada incrementada


ProbablementeSi

Si

Varia Nosesabe


ProbablementeSi

Si

Varia Nosesabe



Recomendacióncondicionalencontradela

opción

Recomendacióncondicionalafavordecualquieralaopciónosu

comparador

Recomendación condicional a favor de la

opción


○ ○ ○ X ○

Conclusiones

Recomendación

1. EnpacientesadultosconEspApyuveitis anteriorasociadacomomanifestaciónextraarticularSerecomiendadeformacondicionalelusodemetotrexatoosulfasalazinaconelobjetivodereducirlasexacerbaciones.Recomendacióncondicionalafavordelaopción–BajaCalidaddeevidencia.

2. EnpacientesadultosconEspApyuveítisanteriorquenorespondealmanejoconinmunomoduladores,serecomiendadeformacondicional,elusodeazatioprinaconelobjetivodecontrolarlainflamaciónocular

Justificación

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Elpanelconsideraqueactualmenteexisteunafaltadeevidenciasólidasobreelusodeinmunomoduladoresenpacientesconespondiloartritisyuveítisanterior,perolaevidenciadisponiblemuestrapotencialefectividaddelMTXydelasulfasalazinaenprevenirlasagudizacionesdelauveítisanteriorymejorarlaagudezavisual.SiendoelMTXuntratamientoseguroenestospacientes.


SerequierenestudiosexperimentalesconadecuadocontroldesesgosqueevalúenelusodelosDMARDsconvencionalesenlospacientesconEspondiloartritisyuveítisasociadacomomanifestaciónextraarticular.Esnecesariotambiénevaluarelimpactoeconómicoqueestasintervencionespuedentenerenelsistemadesaludelpaís.

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100

Referencias

1. ZeboulonN,DougadosM,GossecL.Prevalenceandcharacteristicsofuveitisinthespondyloarthropathies:asystematicliteraturereview.AnnRheumDis.juliode2008;67(7):955-9.2. MitulescuT-C,TrandafirM,DimăncescuM-G,CiuluvicăR-C,PopescuV,PredețeanuD,etal.Advancesinthetreatmentofuveitisinpatientswithspondyloarthritis-isitthetimeforbiologictherapy?RomanianJOphthalmol.juniode2018;62(2):114-22.3. GallinaroAL,VenturaC,BarrosPDS,GonçalvesCR.Spondyloarthritis:analysisofaBrazilianseriescomparedwithalargeIbero-Americanregistry(RESPONDIAgroup).RevBrasReumatol[Internet].octubrede2010[citado22deseptiembrede2020];50(5):581-9.Disponibleen:http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_abstract&pid=S0482-50042010000500009&lng=en&nrm=iso&tlng=pt4. SharmaSM,JacksonD.Uveitisandspondyloarthropathies.BestPractResClinRheumatol.2017;31(6):846-62.5. HoodCT.TheWillseyemanual:officeandemergencyroomdiagnosisandtreatmentofeyedisease.BrJOphthalmol[Internet].1deagostode2009[citado6dejuliode2020];93(8):1127-8.Disponibleen:https://bjo.bmj.com/content/93/8/1127.26. GuptaN,AgarwalA.ManagementofUveitisinSpondyloarthropathy:CurrentTrends.PermJ[Internet].15dediciembrede2017[citado6dejuliode2020];22.Disponibleen:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5741284/7. Muñoz-FernándezS,García-AparicioAM,HidalgoMV,PlateroM,SchlinckerA,BasconesML,etal.Methotrexate:anoptionforpreventingtherecurrenceofacuteanterioruveitis.Eye[Internet].mayode2009[citado23deseptiembrede2020];23(5):1130-3.Disponibleen:https://www.nature.com/articles/eye20081988. Gómez-GómezA,LozaE,RosarioMP,EspinosaG,MoralesJMGRde,HerrerasJM,etal.Efficacyandsafetyofimmunomodulatorydrugsinpatientswithanterioruveitis:Asystematicliteraturereview.Medicine(Baltimore).octubrede2017;96(42):e8045.9. DougadosM,BerenbaumF,MaetzelA,AmorB.[Preventionofacuteanterioruveitisassociatedwithspondylarthropathyinducedbysalazosulfapyridine].RevRhumEdFrancaise1993.enerode1993;60(1):81-3.10. Muñoz-FernándezS,HidalgoV,Fernández-MelónJ,SchlinckerA,BonillaG,Ruiz-SanchoD,etal.Sulfasalazinereducesthenumberofflaresofacuteanterioruveitisoveraone-yearperiod.JRheumatol.juniode2003;30(6):1277-9.


101

11. PasadhikaS,KempenJH,NewcombCW,LiesegangTL,PujariSS,RosenbaumJT,etal.Azathioprineforocularinflammatorydiseases.AmJOphthalmol.octubrede2009;148(4):500-509.e2.12. RathinamSR,GonzalesJA,ThundikandyR,KanakathA,MuruganSB,VedhanayakiR,etal.EffectofCorticosteroid-SparingTreatmentWithMycophenolateMofetilvsMethotrexateonInflammationinPatientsWithUveitis:ARandomizedClinicalTrial.JAMA.10de2019;322(10):936-45.

13. KellyA,TymmsK,TunnicliffeDJ,SumptonD,PereraC,FallonK,etal.Patients’AttitudesandExperiencesofDisease-ModifyingAntirheumaticDrugsinRheumatoidArthritisandSpondyloarthritis:AQualitativeSynthesis.ArthritisCareRes[Internet].;70(4):525-32.14.SquiresH,PokuE,BermejoI,etal.Asystematicreviewandeconomicevaluationofadalimumabanddexamethasonefortreatingnon-infectiousintermediateuveitis,posterioruveitisorpanuveitisinadults.Southampton(UK):NIHRJournalsLibrary;2017Nov.(HealthTechnologyAssessment,No.21.68.)Chapter4,Assessmentofcost-effectiveness.Availablefrom:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK464959/


102

Pregunta6.¿EneltratamientodepacientesadultosconEspondiloartritisyuveítisasociadacomomanifestaciónextraarticular,sedebeusarDMARDsBiológicos(antiTNFα,antiIL-17,antiIL12-23,inhibidoresJAK)dadasuefectividadeneldelacontrolenfermedadysuperfildeseguridad?

Población Pacientesconespondiloartritisperiféricayuveítisasociadacomomanifestaciónextraarticular

Intervención DMARDBiológicos(AntiTNF,antiIL-17,anti12-23,inhibidoresJAK)

Comparación DMARDconvencionales(MTX)

Desenlaces


Crítico


Crítico


Crítico



Antecedentes

En las espondiloatropatías, el curso de la enfermedad usualmente se complica pormanifestacionesextraarticularescomolapsoriasisolauveítisagudaanterior(UAA),esta última corresponde a una inflamación aguda no infecciosa del tracto uvealanterior y sus estructuras adyacentes(1). El diagnóstico temprano y tratamientoadecuadoescrucialparaevitarlascomplicacionesdelainflamaciónocularcrónicaoremitente, como la perdida visual o ceguera. La uveítis puede ocurrir a cualquieredad,peroafectamáscomúnmenteapoblaciónentrelos20-59años.

El tratamiento para las crisis de uveítis involucra el control de la inflamación local,comúnmenteconcorticoidesadministradosde formatópica,por inyecciones localesdentrooalrededordelasestructurasocularesocorticoidessistémicos,sinembargo,estosmedicamentosnoestánexentosdecomplicacionesocularesysistémicas,loquelimitasuusoalargoplazo(2).


103

Los agentes biológicos actualmente disponibles son proteínas recombinantes oanticuerposdirigidosaobjetivosproteicos específicoscomocitoquinasoreceptoresdesuperficiecelular.Estosagentessedirigenamoléculasindividualesen lacascadainflamatoria,loqueresultaenlasupresióndeefectoresinmunesespecíficos.Existenvarias clases de terapias biológicas, incluidos agentes anti TNF los cuales se hadocumentadosuingresoallíquidoacuoso,agentesantiinterleucinasoantireceptoresde interleucinas (3). El factor de necrosis tumoral alfa es esencial en la respuestainmune intraocular y en la autorregulación fisiológica de las células oculares. Sepresume que el uso de los DMARD biológicos podría afectar significativamente elpronósticodelaUAAasociadaconespondiloatropatías(4).

Efectividad

La búsqueda de la literatura realizada no identificó revisiones sistemáticas queevaluaranlaefectividaddelosDMARDbiológicosenelmanejodelauveítisasociadaaespondiloartropatías.SeidentificóunarevisiónnosistemáticapublicadaporBraunycols(4)en2005,queevaluaron laevidenciade4estudiosplacebocontrolados conagentes anti TNF (2 con etanercept y 2 con infliximab) y 3 estudios abiertos. Seincluyeron 717 pacientes, la información de seguimiento de uveítis anterior estuvodisponibleen397pacientesde loscuales297recibieronetanercept,90 infliximaby190placebo.

A continuación se relacionan otros estudos identificados en la última decada, loscuales son de carácter observacional o serie de casos, se presentan las terapias ydesenlaces evaluados, pero no se realiza una descripción detallada de la evidenciadado que sus caracteristicas metodologicos no permiten realizar inferencias conconfibilidad.

Refencia Diseño del estudio

Diagnóstico Número de pacientes

Medicamento Desenlaces evaluados

RudwaleirM2009(5)

Observacionalprospectivo

EspondilitisAnquilosante

274 Adalimumab NúmerodeagudizacionesdeUAA

FaezS2013(6) Seriesdecasosretrospectivo

Espondiloartritis

3 Golimumab Agudezavisual

DobnerBC2013(7)

Observacional,restrospectivo,multicentrico

Espondiloartritis

60 Adalimumab(ADA)

Mejoriaenloscriteriosdeactividadvisualyahorrodeesteroides

VanDenderen Observacional Espondilitis 71 Adalimumab Númerode


104

2014(8) prospectivo Anquilosante

agudizacionesantesydespuesdeliniciodetratamiento

HernandezMV2016(9)

Observacional,restrospectivo,multicentrico


14 Certolizumab Agudezavisual

YazganS2016(10)

Observacional,restrospectivo


12 Golimumab Ahorrodeesteroidesmagudezavisualynúmerodeagudizaciones

Calvo-RioV2016(11)

Observacionalprospectivo

Espondiloartritis

15 Golimumab Agudezavisual

KimM2016(12)

Estudiodecohorteretrospectivo


143 ADA,infliximab,etanercept

Númerodeagudizacionesyreducciónenlamedicaciónsistemica

LeeS,ParkYJ2019(13)

Estudiodecohorteretrospectivo


54 ADA,infliximab,etanercept,golimumab

Númerodeagudizaciones

Adicionalmente,en2014fueronpublicadasunasrecomendacionesgeneradasporunpanel de expertos con respecto al uso de anti TNF en pacientes con alteracionesocularesinflamatorias(3).Elpanelrecomendóenpacientesconespondiloartropatíasasociadasauveítiselusodeinfliximaboadalimumabcomotratamientoahorradordeesteroides en pacientes con uveítis crónica resultados de espondiloartropatíasseronegativas(losestudiosquesoportanlarecomendaciónserealizaronenpacientesconespondilitisanquilosante(5)(14)).

Laguíadelcolegioamericanodereumatología(15)recomendóelusodedalimumabyinfliximab, basado en estudios con limitaciones y evidencia indirecta en los que eladalimumabyinfliximabreportanmenorestasasdeUAA.


EnelestudiodeBraunycols(4), laincidenciadeeventosagudosdeuveitisanterioren el grupo placebo fuede15.6por100pacientes- año (IC95%7.8 –27.9), en los


105

pacientes tratados con anti TNFelpromediode eventos agudos deuveitis anteriorfuede6.8por100pacientes-año(p=0.01),loeventosfueronmenosfrecuentesenelgrupodeinfliximabqueeneldeetanercept(3.4por100pacientes-añovs7.9por100pacientes-año)perodichadiferencianofueestadísticamentesignificativa.

Rudwaleitycolsen2008(5)evaluaronelefectodedeladalimumabenlafrecuenciade episodios agudos de uveitis anterior en pacientes con espondilitis anquilosante.Esteestudioserealizóapartirdeunsub-análisisdeunestudionoaleatorio,abiertoymultinacionalconadalimumabadosisde40mg,enelqueseincluyeron211centrosclínicosen15ciudadeseuropeas.Seestudiaron1250pacientesconunpromediodeduración de la enfermedad de 11 años. La tasa de agudización de la UAA previo altratamientoconadalimumabfuede15por100pacientes-añoentodoslospacientes,posterioraliniciodeladalimumab,latasadeagudizacióndelaUAAseredujoenun51%(7.4por100pacientes-año)entodoslospacientes.Lareducciónobservadafueestadísticamente significativa (p <0.001) sin embargo las agudizaciones fueronpredominantementeleves.

Elestudiodeseguimientosueco(8),incluyo1365pacientesyencontróquelastasasde uveitis (100 pacientes-año) en pacientes que recibían adalimumab, infliximab yetanercept fueron respectivamente 13.6, 27.5, y 60.3, comparado con las tasaspretratamientode36.8,45.5,y41.6respectivamente.Enlospacientesqueestuvierondosañospreviosal iniciodelantiTNF libresdeuveítis,eletanerceptseasocióaunmayorHRqueeladalimumab(HR3.86,95%CI1.85-8.06)yelinfliximab(HR1.99,95% CI 1.23 - 3.22). No se encontraron diferencias estadísticamente significativasentreeladalimumabyelinfliximab(16).

Kim y cols (18), estudiaron los registros médicos de 143 pacientes conespondiloartritis que visitaron el Hospital St. Mary de Seúl y estaban tomando unagenteantiTNFαdurantealmenos1año.Lossujetossedividieronen3grupossegúneltratamientoantiTNFα:Grupo1(infliximab,66),Grupo2(adalimumab,45)yGrupo3(etanercept.DespuésdeltratamientoconantiTNFα,71de94pacientes(32[76,2%]enelgrupo1,26[78,8%]enelgrupo2y13[68,4%]enelgrupo3)permanecieronsinrecaídadeuveítis.Selogróunareducciónenelnúmerodemedicamentossistémicosen129pacientes(90,2%).

Eventos adversos

EnelestudiodeRudwaleit(5)alasemana12detratamientolospatronesdeeventosadversos con adalimumab fueron similares para pacientes con y sin tratamientoprevio anti TNF y fueron consistentes con el perfil de seguridad conocido deadalimumab.


106

EnelestudiodeKimycols(18)seobservaron28casosdeefectossecundarioslevesy4casosfuerontuberculosis,loqueprovocólainterrupcióndeltratamientoantiTNFα.

Enel estudiodeVanDenderen (8)26pacientes (36%)suspendieron la terapia conadalimumab,ensumayoríaporfaltadeefctividadyen3pacientes(11%)poreventosadversos.Sepresentaron268eventosadversosensumayoríaleves,loscualesfueronobservaos en 67 pacientes, las infecciones fueron el evento observado con mayorfrecuencia(69veces)ningúnpacientefallecioenelgrupodeadalimumab.

LeeS(13)noreportocomodesenlacedeíntereselperfildeseguridad.


Se identificó el estudio de Bolge y cols en 2017 (17) realizado con el objetivo dedescribirlaexperienciadeltratamientoconbiológicosendovenososenpacientesconespondilitisanquilosante,enfermedaddeCrohn,artritispsoriásicaocolitisulcerativa.Serealizaronentrevistassemiestructuradasdeformatelefónicaen405pacientesconenfermedades autoinmunes quienes recibieronmanejo con biológicos endovenosospara tratar su enfermedad. En una escala de 7 puntos (1=no satisfecho; 7=muysatisfecho),elpromediodesatisfacciónconlamedicaciónendovenosa(EV)fuede6.1,el 77% de los pacientes califico la satisfacción como 6 o 7. El beneficio másfrecuentementepercibidodelaterapiaEVestuvorelacionadaconlasupervisiónquebrinda el personal de salud. La mayoría de los pacientes (82% n=332) prefirió laterapia EV sobre la subcutánea, dentro de las razones de la preferencia está el notener que auto inyectarse,menos frecuencia de dosis y la preferencia de aplicaciónporpartedelpersonaldesalud.


Unestudio evaluó la carga económicade lasmanifestaciones extra-articulares de laespondilitis anquilosante en pacientes tratados con anti TNF (18). Se incluyeronestudiosrealizadosentreenerodel2000yagostodel2011,enlosquesereportaralatasadeuveítisyenfermedadinflamatoriaintestinalenpacientesconespondiloartritistratados con infliximab, etanercept o adalimumab. No se identificaron estudios queevaluaran lautilizaciónde recursoso costosde lasmanifestacionesextraarticularesenpacientesconespondiloartritis.Losclínicosestimaronunoscostosdirectosde lauveítis en Euros de 1.410 (Alemania) y de 2812 Euros (Francia). Se considera quefuturas evaluaciones económicas de anti TNF deben incorporar lasmanifestacionesextraarticularesysubsecuentescostosdetratamiento.



107


PREGUNTA

POBLACION Pacientes con espondiloartritis y uveítis asociada como manifestación extraarticular

INTERVENCIÓN DMARD Biológicos (Anti TNF, anti IL-17, Anti 12-23, inhibidores JAK)






ÁMBITO Ambulatorio



No se hace manifiesto ningún conflicto de interés

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Evaluación

ProblemaEselproblemaunaprioridad?


○No○ProbablementeNo○Probablemente Si○Si○Es variable○No se conoce

Enlasespondiloartropatías,elcursodelaenfermedadusualmentesecomplicapor

manifestacionesextraarticularescomolapsoriasisolauveitisagudaanterior(UAA),estaúltimacorrespondeaunainflamaciónagudanoinfecciosadeltractouvealanteriorysusestructurasadyacentes(1).Eldiagnósticotempranoytratamientoadecuadoescrucialpara

evitarlascomplicacionesdelainflamaciónocularcrónicaorecidivante,comolaperdidavisualoceguera.ElusodelosDMARDbiológicospodríaafectarsignificativamenteelpronósticodelaUAA

asociadaconespondiloartropatíasylosantiTNFhanmejoradoelcursoclínicoyelnúmeroderecaídasdelaUAA(4).

Efectosdeseables(beneficiosdelaopciónarecomendar)¿Quétansustancialessonlosefectosdeseablesdelaopción?


○Triviales○ Pequeños○Moderados○Grandes○Varían○ No se sabe




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EfectosIndeseables

¿Quétansustancialessonlosefectosindeseablesquesepuedenanticipar?


○Triviales○ Pequeños○Moderados○Grandes○Varían○ No se sabe

Losestudiosidentificaronunadecuadoperfildeseguridad,coneventosadversosensumayoríalevesydadosporinfecciones,esperadoporelmecanismodeaccióndelosmedicamentosevaluados,

CertezaenlaEvidencia¿Cuáleslacertezaenlaevidenciaglobalsobrelosefectosdelaopciónarecomendar?


Adalimumab vsEtanercept

760(1) MuyBaja HR 3.86,(1.85a8.06)

InfliximabvsEtanercept 959(1) MuyBaja HR 1.99,(1.23a3.22)

Infliximab vsAdalimumab

831(1) MuyBaja HR 1.94(0.91to4.16)

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○Muy baja○Baja○Moderada○Alta○No seidentificaronestudios



Uveitis anterioragudizada

1365(1) ⨁◯◯◯MuyBaja

Valoresdelospacientes



○Variabilidad oincertidumbreimportante○Posiblementehay variabilidad oincertidumbreimportante

○PosiblementeNohay variabilidad oincertidumbreimportante○No hayvariabilidad o

ElbeneficiomásfrecuentementepercibidodelaterapiaIVconmedicamentosbiológicosestuvorelacionadaconlasupervisiónquebrindaelpersonaldesalud.Lamayoríadelospacientes(82%n=332)prefiriólaterapiaIVsobrelasubcutánea,dentrodelasrazonesdela

preferenciaestáelnotenerqueautoinyectarse,menosfrecuenciadedosisylapreferenciadeaplicaciónporpartedelpersonaldesalud.

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incertidumbreimportante

Balancedelosefectos



○Favorece alcomparador○Probablementefavorece alcomparador○No favorece alcomparador ni a laopción enevaluación○Probablementefavorecealaopción○Favorece a laintervención

○Varía○No se sabe

Elbalancefavorecealainterevención,porelcontrolsobrelasagudizacionesdelaUAA,

agudezavisualyadecuadoperfildeseguridad,coneventosadversosensumayoríalevesdadosporinfecciones.

Recursosrequeridos

Quétangrandeeselrequerimientoderecursos(costos)?


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○Grandes costos○Costosmoderados○no significantescostos ni ahorros○Moderadosahorros○Grandes ahorros○Varían○No se sabe

Unestudiocuyoobjetivofueevaluarcostosdemanifestacionesextraarticularescomouveítis

enpacientesconEA,nologróidentificarestudios,porloquelosclínicosdefinieronunoscostosdirectosdelauveítisenEurosde1.410(Alemania)yde2812Euros(Francia).

SeconsideraquefuturasevaluacioneseconómicasdeantiTNFdebenincorporarlas

manifestacionesextraarticularesysubsecuentescostosdetratamiento.

Equidad



○Reduce○Probablemente sereduce la equidad○Probablemente noimpacta la equidad○Probablementeincrementa○Incrementa○Varia○No se sabe

Noseidentificóinfromacionsobreesteaspecto.

SEanticipaquedadoslosaltoscostosdelosDMARDSbiológicosysuscomparadorescualquiera

deestostratamientospuedeaumentarlaiequidadensaludporfaltadeaccesodelas

poblacionesmenosfavorecidas.

Aceptabilidad

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○No○Probablementeno○Probablemente si○Si○Varia○No se sabe

Noseidentificaronestudiosqueevaúenesteaspecto. La guía colegio americano dereumatología y la Fundaciónnacional de psoriasis publicadaen2018recomiendael iniciodeltratamiento con anti TNF másmetotrexato en pacientes conuveítis, basado en evidencia demuy baja calidad, basado en larespuesta que podría tener lauveítisalmetotrexato(19).

Factibilidad¿EslaopciónfactibledeIMPLEMENTAR?


No○Probablementeno○Probablemente si○Si○Varia○No se sabe

Noseencontraronestudiosdefactibilidaddepacientesconespondiloatritisyuveitis

Lasterapiasevaluadasenlaactualrecomendaciónestandisponiblesenelpaís,eladalimumabyeletanercepfueronincluidosenelplandebeneficiosparaelmanejodeespondiloatritis.

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ResumendeJuicios

JUICIOS

PROBLEMA No Probablementeno Probablementesi Si

Varia Nosesabe


Varia Nosesabe

EFECTOS INDESEABLES Grandes Moderados Pequeños Triviales

Varia Nosesabe

CERTEZA EN LA EVIDENCIA MuyBaja Baja Moderada Alta

Noincluyóestudios

VALORES DE PACIENTES Importanteincertidumbre ovariabilidad

Posiblemente Importanteincertidumbre ovariabilidad

Probablemente NoImportanteincertidumbre ovariabilidad

No Importanteincertidumbre ovariabilidad

BALANCE DE LOS EFECTOS Favorece elcomparador

ProbablementeFavorece elcomparador

No favorece Ni laintervención ni elcomparador

Probablementefavorece laintervención

Favorece laintervención

VariaNosesabe

RECURSOS REQUERIDOS Grandescostos ModeradoscostosCostos y ahorrosinsignificantes

Moderadosahorros GrandesahorrosVaria Nosesabe


Probablemente noimpactada



ACCEPTABILIDAD No ProbablementeNo ProbablementeSi Si

Varia Nosesabe

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JUICIOS

FACTIBILIDAD No ProbablementeNo ProbablementeSi Si

Varia Nosesabe



Recomendación condicional encontradelaopción

Recomendación condicional a favorde cualquiera la opción o sucomparador

Recomendación condicional a favordelaopción

Recomendación fuerte a favor de laopción

○ ○ ○ ○ ○

Conclusiones

Recomendación

EnpacientesadultosconEspApyuveítis(asociadacomomanifestaciónextraarticular),conindicacióndeDMARDsBiológicos,serecomiendadeformacondicional,eltratamientoconantiTNFαconelobjetivodereducirlatasadeuveítisanterioraguda.Certezaenlaevidencia:muybaja.Apesardequelaevidenciaeslimitada,basadaenestudiosobservacionalesycomparaciónindirecta,sepodríarecomendarusodeadalimumabyinfliximabsobreeletanercept.

Justificación

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ElpanelconsideroqueelbalancedelosefectosfavorecealaintervenciónconantiTNFα(suspotencialesbeneficiospuedensuperarlos

riesgos).Tuvoenconsideración:Laevidenciasebasaenestudiosobservacionalesycomparaciónindirecta(lospacientesenlosdosañospreviosno

habíanpresentadoUAA)loscualeshanmostradoengeneralmenorestasadeUAAconelusodeadalimumabyinfliximabcomparadoconEtanercept.La

evidenciacongolimumabeslimitada.

Conrespectoalosdesenlacesdeseguridad,tresestudiosquecompararonelMTXyinhibidordeTNF(etanercept)encombinaciónconlamonoterapia

conetanercept,noencontrarondiferenciasestadísticamenteconrespectoainfeccionesserias,infección,eventoshepáticos.

Consideracionesporsubgrupos

Noseidentificaronconsideracionesporsubgrupos

Consideracionesdeimplementación

Laterapíadebeserformuladapormedicinaespecializada(reumatologia–oftalmologia),losmedicamentosevaluadosestandisponiblesenelpaísyeladalimumabyetanercepfueronincluidosenelplandebeneficiosparaelmanejodeespondiloatritis.

Prioridadesdeinvestigaciónfutura

Serequieredeestudiostipoensayosclínicosaleatoreosqueevaluenlaefectividadyespecialmenteseguridaddelaterapiaconbiologicosenpacientesconespondiloatritisyuveitisagudaanterior,dadoelimportantecompromisofuncionalquegeneraestacomplicación.

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117

Referencias

1. BiggioggeroM,CrottiC,BeccioliniA,MiserocchiE,FavalliEG.TheManagementof

Acute Anterior Uveitis Complicating Spondyloarthritis: Present and Future[Internet].Vol.2018,BioMedResearchInternational.Hindawi;2018[citado7deagosto de 2020]. p. e9460187. Disponible en:https://www.hindawi.com/journals/bmri/2018/9460187/

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118

10. YazganS,CelikU,IşıkM,YeşilNK,BakiAE,ŞahinH,etal.EfficacyofgolimumabonrecurrentuveitisinHLA-B27-positiveankylosingspondylitis.IntOphthalmol.febrerode2017;37(1):139-45.

11. Golimumabinrefractoryuveitisrelatedtospondyloarthritis.Multicenterstudyof15patients-ScienceDirect[Internet].[citado9deoctubrede2020].Disponibleen:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0049017216000925

12. Anti-TNFα Treatment for HLA-B27-Positive Ankylosing Spondylitis–RelatedUveitis-AmericanJournalofOphthalmology[Internet].[citado9deoctubrede2020]. Disponible en: https://www.ajo.com/article/S0002-9394(16)30360-9/abstract

13. Lee S,ParkYJ,Lee JY.TheEffect ofTumorNecrosis Factor-Alpha Inhibitors onUveitisinPatientswithAnkylosingSpondylitis.JKoreanMedSci[Internet].18deoctubre de 2019 [citado 21 de noviembre de 2020];34(42). Disponible en:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6823519/

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18. Gao X, Wendling D, Botteman MF, Carter JA, Rao S, Cifaldi M. Clinical andeconomic burden of extra-articular manifestations in ankylosing spondylitispatients treated with anti-tumor necrosis factor agents. J Med Econ.2012;15(6):1054-63.



119

19. SinghJA,GuyattG,OgdieA,GladmanDD,DealC,DeodharA,etal.2018AmericanCollege of Rheumatology/National Psoriasis Foundation Guideline for theTreatmentofPsoriaticArthritis.ArthritisCareRes[Internet].2019[citado18deoctubre de 2020];71(1):2-29. Disponible en:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/acr.23789



120

Pregunta7.¿EneltratamientodepacientesadultosconEspondiloartritisPeriférica y enfermedad inflamatoria intestinal asociada, se debe usarDMARDs convencionales dada su efectividad en el control de laenfermedadysuperfildeseguridad?

Población PacientesadultosconEspondiloartritisPeriféricayenfermedadinflamatoriaintestinalasociada

Intervención DMARDconvencionales(metotrexate,sulfasalazina,ciclosporina,leflunomida)

Comparación Cuidadoestándar/placebo

Desenlaces


Crítico


Crítico


Crítico



Antecedentes

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es una enfermedad inflamatoria crónicadel tracto gastrointestinal, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa son lasprincipalesformasdeestaentidad,enlasúltimasdosdécadaslaprevalenciadelaEIIhaincrementadoenlospaísesendesarrollo,conunincrementoanualde14.9%paracolitisulcerativayde11.1%paralaenfermedaddeCrohn(1).

La asociación entre la enfermedad inflamatoria intestinal y las enfermedadesreumatológicasesfrecuente,dichaasociacióngeneramayoresretoseneltratamientode lospacientes ypeoresdesenlacesclínicos. (2)A la fechanohayguías integradasdisponiblesparaorientaryoptimizareltratamientofarmacológicodeestospacientes(3) pero cada vez existemás conciencia en la clínica de la importancia delmanejoconjuntoentrereumatólogosygastroenterólogos.

Unarevisiónsistemáticapublicadaen2018mostróunaasociaciónsignificativaentrelaenfermedaddeCrohnylacolitisulcerativaconlapsoriasis,asímismolospacientescon psoriasis tienen un riesgo incrementado de cursar con EII (1). Estas entidadesaparte de compartir el compromiso inflamatorio crónico del epitelio hanmostradocaracterísticasgenéticascomunesconunaprevalenciaelevadadelHLA-B27(4)



121

Efectividadyseguridad

Labúsquedadelaliteraturarealizadanoidentificóningúnestudioquehayaevaluadola intervenciónde interés, por loque sepasóa revisar lasGuíasdePrácticaClínicapara identificarposibles fuentesde informaciónyevaluar lapertinenciade adoptaralgunasdesusrecomendacionessobreestapregunta.

Se identificó que la guía para el tratamiento de la Artritis psoriásica del ColegioAmericanodeReumatologíaylaFundaciónNacionaldePsoriasis,publicadaen2018(5) generó recomendaciones para pacientes adultos con Artritis psoriásica (APs)activa y enfermedad inflamatoria intestinal activa quienes eran naive tanto paraDMARD convencionales como para terapia biológica. Esta GPC tiene un puntaje deevaluación AGREEII > 15 para todos sus dominios, según los 4 evaluadores que lacalificaron, como parte del desarrollo de esta guía. Con lo cual se consideran susrecomendacionesválidasparaseradoptadas.

Recomendaciones y la evidencia que la soporta (5).

Serecomendódeformacondicional,basadoenevidenciademuybajacalidad,eliniciode terapia biológica con anticuerpos monoclonales anti TNF sobre los DMARDconvencionales. Pero podría considerarse el inicio del tratamiento con DMARDconvencionales si el paciente prefiere una medicación oral, o si el paciente tienecontraindicaciones para la terapia biológica (falla cardiaca congestiva, infeccionespreviasserias,infeccionesrecurrentes,enfermedadesdesmielinizantes).

La evidencia que soporta la recomendación fue generada de forma indirecta pormediode una revisión sistemática que incluyo 3 ensayos clínicos aleatorios (6), losestudiosincluyeronpacientesconcolitisulcerativaagudasintratamientoprevioconDMARD convencionales o terapia biológica y compararon el tratamiento coninfliximabvsciclosporina.NoseencontrarondiferenciassignificativasconrespectoalarespuestaatratamientoOR1.08IC95%(0.73-1.6)I2:0%,lascolectomíasalos3y12mesesnomostrarondiferenciasestadísticamentesignificativasconOR1.00,95%IC0.64–1.59,χ2=0.34,I2=0%yORIC95%0.76(0.51a1.14)respectivamente.Nose encontraron diferencias con respecto a eventos adversos relacionados con elmedicamentoOR IC95%1.78(0.97a3.27),complicacionesposoperatorias,eventosadversosseriosORIC95%1.41(0.69-2.88)Apéndice1.

Adicionalmenteserecomendódeformacondicionalbasadoenevidenciademuybajacalidad el tratamiento con DMARD convencionales sobre la terapia biológica coninhibidores de IL12-23 en pacientes naive a tratamiento. Las búsquedas en laliteratura no identificaron ningún estudio que soportara esta pregunta(recomendacióndeexpertos)



122


Ayano y cols.(7) publicaron en 2017 una síntesis cualitativa a cerca de lasexperiencias y actitudesde lospacientes hacia losDMARD en pacientes con artritisreumatoideyespondiloartritis.Seincluyeron56estudios,deloscuales191pacientesteníandiagnósticode espondiloartritis. Se encontró que lospacientes creenque losDMARDpuedenincrementarelriesgodecáncerydañodeórganoporloqueexplicarlosbeneficiosdeestaterapiaincrementaralaaceptaciónyadherenciayreducirálosmiedosdetoxicidadalargoplazo.

Los pacientes perciben los DMARD como unamedicación fuerte, la confianza en elcuidadomédico,experienciaspositivasconDMARDdeotrospacientesyexpectativasacercadelroldelamedicaciónayudandoamantenerlaparticipaciónenlavidadiariapuedemotivarsuuso.

CostosNo se identificaron estudios que hayan evaluado el consumo de recursos de laintervenciónenpacientesconcompromiso intestinal,niel impactoeconómicode lamisma.



123


PREGUNTA

POBLACION Pacientes adultos con Espondiloartritis Periférica y enfermedad inflamatoria intestinal asociada

INTERVENCIÓN DMARD convencionales (metotrexate, sulfasalazina, ciclosporina, leflunomida)

COMPARACIÓN Cuidado estándar/placebo


Efectividad: control enfermedad

remisión/baja actividad de síntomas

Perfil de seguridad: Eventos adversos

ÁMBITO Ambulatorio




Evaluación



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Laasociaciónentrelaenfermedadinflamatoriaintestinalylasenfermedadesreumatológicasesfrecuente,dichaasociacióngeneramayoresretoseneltratamientodelospacientesypeoresdesenlacesclínicos.(2)Alafechanohayguíasintegradasdisponiblesparaorientaryoptimizareltratamientofarmacológicodeestospacientes(3)perocadavezexistemásconcienciaenlaclínicadelaimportanciadelmanejoconjuntoentrereumatólogosygastroenterólogos.




ADICIONALES





Efecto absoluto anticipado* (95% CI)

Respuestaaltratamiento

3ECAs(415) MuyBaja OR1.08IC95%(0.73-1.6)

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Efecto absoluto anticipado* (95% CI)


3ECAs(415) MuyBaja Riskratio1.41(0.73to2.71)



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CRITICAL⨁◯◯◯

MUYBAJA

Eventosadversosserios CRITICAL⨁◯◯◯

MUYBAJA



○Variabilidadoincertidumbreimportante○Posiblementehayvariabilidadoincertidumbreimportante○PosiblementeNohayvariabilidadoincertidumbreimportante○Nohayvariabilidado

LospacientespercibenlosDMARDcomounamedicaciónfuerte,perolaconfianzaenelcuidadomédico,experienciaspositivasconDMARDdeotrospacientesyexpectativasacercadelroldelamedicaciónayudandoamantenerlaparticipaciónenlavidadiariapuedemotivarsuuso.

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Recursos Requeridos Quétangrandeeselrequerimientoderecursos?

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Noseidentificaronestudiosqueevalúenloscostosnirecursosrequeridosalusarestasintervenciones.



○Reduce○Probablementesereducelaequidad○Probablementenoimpactalaequidad

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○Probablementeincrementa○Incrementa○Varia○Nosesabe




LaguíacolegioamericanodereumatologíaylaFundaciónnacionaldepsoriasispublicadaen2018recomiendaeliniciodeltratamientoconDMARDconvencionalesencasodequeelpacienteprefieraunamedicaciónoral,osielpacientetienecontraindicacionesparalaterapiabiológica(fallacardiacacongestiva,infeccionespreviasserias,infeccionesrecurrentes,enfermedadesdesmielinizantes).



No○Probablemente

Noseencontraronestudiosdefactibilidad. SEconsiderafactibleparael

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no○Probablementesi○Si○Varia○Nosesabe

paísdadaslaconsidcionesactualesdedisponibilidaddelosmedicamentosysuinclusionenlalistademedicamentosescenciales.

ResumendeJuicios

JUICIOS


Probablementesi

Si

Varia Nosesabe

EFECTOS DESEABLES


VariaNosesabe

EFECTOS INDESEABLES


VariaNosesabe



Noincluyóestudios












Varia

Nosesabe

RECURSOS Grandescostos Moderados Costosy Moderados Grandes Varia Nosesabe

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131

JUICIOS

REQUERIDOS costos ahorrosinsignificantes

ahorros ahorros






ProbablementeSi

Si

Varia Nosesabe


ProbablementeSi

Si

Varia Nosesabe




opción


comparador

Recomendacióncondicionalafavordela

opción


○ ○ ○ ○ ○

Conclusiones

Recomendación

EnpacientesconEspApyenfermedadinflamatoriaintestinalasociada,serecomiendaeliniciodetratamientoconDMARDsconvencionales.Recomendacióncondicionalafavordelaintervención.Certezadelaevidenciamuybaja.

Justificación

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ElpanelporconsensodeciderecomendarelusodeDMARDsconvencionalesporqueconsideraqueelbalancedelosefectosfavoreceelusodeestaintervención,dadoslospotencialesbeneficios(moderados)ylosbajosefectosindeseablesobservadosconestasterapiasenlosmuchosotrosmanejosenlosqueseusan(evidenciaindirecta).


Noseidentificansubgruposderiesgodiferencial.


Lostratamientosyahacenpartedemuchosmanejosenelpaís,noseidentificanproblemasensuimplementación.


Esnecesriounmonitoreoperiódicodelospacientesbajoestetratamientoenbuscadeeventosadversosalargoplazo.


Serequierenestudiosdeseguimientodepacientesconespondiloartriisquecursanconenfermedadinflamatoriaintestinalenlaquesevalorenlosefectosdelostratamientosalargoplazo

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133

Referencias 1. FuY,LeeC-H,ChiC-C.AssociationofPsoriasisWithInflammatoryBowelDisease:ASystematicReviewandMeta-analysis.JAMADermatol.01de2018;154(12):1417-23.2. FeliceC,PuglieseD,PapparellaLG,PizzolanteF,OnoriE,GasbarriniA,etal.Clinicalmanagementofrheumatologicconditionsco-occurringwithinflammatoryboweldiseases.ExpertRevClinImmunol.2018;14(9):751-9.3. ArmuzziA,FeliceC,LubranoE,CantiniF,CastiglioneF,GionchettiP,etal.Multidisciplinarymanagementofpatientswithcoexistinginflammatoryboweldiseaseandspondyloarthritis:ADelphiconsensusamongItalianexperts.DigLiverDisOffJItalSocGastroenterolItalAssocStudyLiver.diciembrede2017;49(12):1298-305.4. MoltoA,SieperJ.Peripheralspondyloarthritis:Concept,diagnosisandtreatment.BestPractResClinRheumatol[Internet].1dejuniode2018[citado2deagostode2020];32(3):357-68.Disponibleen:http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S15216942193003245. alJASet.2018AmericanCollegeofRheumatology/NationalPsoriasisFoundationGuidelinefortheTreatmentofPsoriaticArthritis|Kopernio[Internet].[citado23dejuliode2020].Disponibleen:https://kopernio.com/viewer?doi=10.1002%2Facr.23789&token=WzExMzQ3NTYsIjEwLjEwMDIvYWNyLjIzNzg5Il0.HRKTIZjSJrmIeOUCnv7GG4F0FCY6. NarulaN,MarshallJK,ColombelJ-F,LeontiadisGI,WilliamsJG,MuqtadirZ,etal.SystematicReviewandMeta-Analysis:InfliximaborCyclosporineasRescueTherapyinPatientsWithSevereUlcerativeColitisRefractorytoSteroids.AmJGastroenterol.2016;111(4):477-91.7. KellyA,TymmsK,TunnicliffeDJ,SumptonD,PereraC,FallonK,etal.Patients’AttitudesandExperiencesofDisease-ModifyingAntirheumaticDrugsinRheumatoidArthritisandSpondyloarthritis:AQualitativeSynthesis.ArthritisCareRes[Internet].abrilde2018[citado10dejuniode2020];70(4):525-32.Disponibleen:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5901029/



134

Pregunta8.¿EneltratamientodepacientesadultosconEspondiloartritisPeriféricayenfermedadinflamatoriaintestinalasociada,sedebeusarDMARDsBiológicos(antiTNFα,antiIL-17,antiIL12-23,inhibidoresJAK)dadasuefectividadenelcontrolenfermedad,yperfildeseguridad?

Población PacientesadultosconEspondiloartritisPeriféricayenfermedadinflamatoriaintestinalasociada

Intervención DMARDbiológicos(AntiTNF,antiIL-17,Anti12-23,inhibidoresJAK)

Comparación DMARDssintéticosoconvencionales

Desenlaces


Crítico


Crítico


Crítico



Antecedentes

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es una enfermedad inflamatoria crónicadeltractogastrointestinal,lacolitisulcerativaylaenfermedaddeCrohnsondostiposde EII con diferentes características, la colitis ulcerativa es una enfermedad de lamucosaqueconfrecuenciaafectaelrectoytodoopartesdelcolón,lossíntomasquese presentan comúnmente son la diarrea, el sangrado rectal, tenesmo y dolorabdominal tipo calambre. Dependiendo la gravedad de la enfermedad de la EII, lasopcionesdetratamientovanempleándosedeformaprogresivavandesdeagentes5-aminosalicilicos,corticoides,inmunomoduladoresybiológicos(1).

Los biológicos son moléculas basadas en proteínas que pueden bloquear lainflamaciónenvariasenfermedadesinmuno-mediadas,enlaactualidadtrestiposdebiológicoshansidoaprobadosparaeltratamientodelaEII:losantiTNF,agentesantiintegrinasyagentesantiIL12/23.

Evidencia

Labúsquedade la literatura realizada (ver anexo-1 en laGPC)no identificóningúnestudioquehayaevaluadolaintervencióndeinterés,porloquesepasóarevisarlasGuíasdePrácticaClínicaquehansidopublicadasparaEsPapparaidentificarposibles



135

fuentes de información y evaluar la pertinencia de adoptar algunas de susrecomendacionessobreestapregunta.

Se identificó que la guía para el tratamiento de la Artritis psoriásica del ColegioAmericanodeReumatologíaylaFundaciónNacionaldePsoriasis,publicadaen2018(2) generó recomendaciones para pacientes adultos con Artritis psoriásica (APs)activa y enfermedad inflamatoria intestinal activa. Esta GPC tiene un puntaje deevaluación AGREEII > 15 para todos sus dominios, según los 4 evaluadores que lacalificaron, como parte del desarrollo de esta guía. Con lo cual se consideran susrecomendacionesválidasparaseradoptadas.

Recomendacionesylaevidenciaquelasoporta.

- En pacientes naive tanto para DMARD convencionales como para terapia

biológica

Elgrupodesarrolladordeestaguía(GDG),recomendódeformacondicional,eliniciode terapia biológica con anticuerpos monoclonales anti TNF sobre los DMARDconvencionales.

La evidencia que soporta la recomendación fue de muy baja calidad, generada deformaindirectapormediodeunarevisiónsistemáticaqueincluyo3ensayosclínicosaleatorios (3), los estudios incluyeron pacientes con colitis ulcerativa aguda sintratamientoprevio conDMARDconvencionales o terapia biológica y compararon eltratamiento con infliximab vs ciclosporina. No se encontraron diferenciassignificativas con respecto a la respuesta a tratamiento OR 1.08 IC 95% (0.73-1.6)I2:0%, lascolectomiasa los3y12mesesnomostrarondiferenciasestadísticamentesignificativas conOR1.00, 95% IC0.64–1.59, χ 2 =0.34, I 2=0%yOR IC95%0.76(0.51a1.14)respectivamente.Noseencontrarondiferenciasconrespectoaeventosadversos relacionados con el medicamento OR IC 95% 1.78 (0.97 a 3.27),complicacionesposoperatorias,eventosadversosseriosORIC95%1.41(0.69-2.88)

En pacientes con enfermedad activa tanto por el componente de la artritis

psoriásica y la enfermedad inflamatoria intestinal a pesar del manejo con

DMARD convencionales.

ElGDGgenerótresrecomendaciones:

1. Recomienda forma fuerte a favor, el cambio de tratamiento a un anticuerpomonoclonal inhibidordeTNFsobreel tratamientoconbiológico inhibidordeIL-17.

Laevidenciaquesoportaesta recomendaciónesdemoderadacalidad lacualmuestra que los anticuerpos monoclonales biológicos inhibidores de TNF sonefectivosparalaEII,mientrasqueunbiológicoinhibidorIL-17noesefectivoparala



136

EII, la evidencia que soporta esto último corresponde a un ensayo clínico aleatoriopublicado en2012porHuber (4) en el que59pacientes con enfermedaddeCrohnmoderadaagravefueronasignadosasecukinumabvsplacebo,elestudiotuvoqueserdescontinuadodeformatempranadebidoalaumentoenelriesgoincluidoelaumentoenlatasadeinfeccionesylafaltadeefectividad,estoresultóenunaadvertenciaenelinsertodelmedicamentoconrespectoalosdañosenestapoblaciónynoaprobacióndeusoenEII.

2. DentrodelosinhibidoresdeTNFserecomiendadeformafuerteunanticuerpomonoclonalbiológicosobreunbiológicoreceptorsoluble(Etanercept).

Lasbúsquedasen la literaturano identificaronningúnestudiodirectoqueabordaraesta pregunta. La recomendación se basa en dos revisiones sistemáticas quecompararon los inhibidoresdeTNF(anticuerposmonoclonales [MAB])conplacebo,uno en pacientes con enfermedad de Crohn (5), y otro en pacientes con colitisulcerosa (6). Las revisiones sistemáticas revelaronque losMABantiTNFdan comoresultadounaprobabilidad1.66vecesmayordeinducciónderemisión(IC95%:1.17-2.36)yunaprobabilidad1.43vecesmayordeinducciónderespuesta(IC95%:1.17-1.73) en comparación a placebo en pacientes con enfermedad de Crohn. Para lospacientes con colitis ulcerosa, los metaanálisis encontraron una probabilidad 2.45veces mayor de inducción de remisión y una probabilidad 1.65 veces mayor deinducciónde respuestaen comparaciónconplacebo (RR:2.45, IC95%:1.72–3.47yRR:1.65,IC95%:1.37–1.99respectivamente).

3. Enpacientes conAPs activa yEII activa apesardel tratamiento conDMARDconvencionalesserecomienda,deformacondicional,eliniciodeunanticuerpomonoclonal inhibidordeTNFsobreel tratamientoconbiológico inhibidordeIL-12-23

Laevidenciaquesoportaestarecomendaciónesdemuybajacalidadyseconsideróbasadoenconsensodelosexpertosdelpanel,queelcambioaunbiológicoinhibidordeIL-12-23sepuedeconsiderarenpacientesconcontraindicaciónparael inhibidordeTNFporfallacardiacacongestiva, infecciónpreviagrave, infeccionesrecurrentes,enfermedaddesmielinizante o preferencia del paciente por la administración de unmedicamentomenosfrecuente.


Bolge y cols en 2017 (7) publicaron un estudio con el objetivo de describir laexperienciadeltratamientoconbiológicosendovenososenpacientesconespondilitisanquilosante, enfermedad de Crohn, artritis psoriásica o colitis ulcerativa. Serealizaron entrevistas semi-estructuradas de forma telefónica en 405 pacientes conenfermedades autoinmunes quienes recibieronmanejo con biológicos endovenosospara tratar su enfermedad. En una escala de 7 puntos (1=no satisfecho; 7=muy



137

satisfecho),elpromediodesatisfacciónconlamedicaciónendovenosa(EV)fuede6.1,el 77% de los pacientes califico la satisfacción como 6 o 7. El beneficio másfrecuentementepercibidodelaterapiaEVestuvorelacionadaconlasupervisiónquebrinda el personal de salud. La mayoría de los pacientes (82% n=332) prefirió laterapia EV sobre la subcutánea, dentro de las razones de la preferencia está el notener que auto inyectarse,menos frecuencia de dosis y la preferencia de aplicaciónporpartedelpersonaldesalud.

Costos

Yi-Shengycolsen2019(1)publicaronun estudiocuyoobjetivo fueevaluar lacostoefectividad de la terapia biológica con o sin tratamiento inmunomoduladorcomparadoconinmunomoduladoresparalacolitisulcerativa.Larevisiónincluyounensayoclínicodebuenacalidadyotrodepobrecalidaden loscualessecomparóelinfliximab endovenoso con ciclosporina oral, azatioprina y la combinación deazatioprina y infliximab en pacientes con colitis ulcerativa moderada a grave sinrespuesta a los corticoides. El estudio de muy buen calidad fue la evaluación detecnologíadelaNSH(8)lacualmostróqueelmenorcostodelaciclosporinacondujoamenorescostostotales(MD-£5632,ICdel95%-£8305a-£2773;p<0,001).



138

Pregunta8:Marcodetrabajo–Delaevidenciaalasdecisiones PREGUNTA

POBLACION Adultos con Espondiloartritis Periférica y enfermedad inflamatoria intestinal asociada

INTERVENCIÓN DMARD biológicos (Anti TNF, anti IL-17, Anti 12-23, inhibidores JAK)

COMPARACIÓN DMARDs sintéticos o convencionales


Remisión clínica, remisión endoscópica, tasa de recaídas, eventos adversos, falla al tratamiento

ÁMBITO Ambulatorio




Evaluación



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Laasociaciónentrelaenfermedadinflamatoriaintestinalylasenfermedadesreumatológicasesfrecuente,dichaasociacióngeneramayoresretoseneltratamientodelospacientesypeoresdesenlacesclínicos.(9)Alafechanohayguíasintegradasdisponiblesparaorientaryoptimizareltratamientofarmacológicodeestospacientes(10)perocadavezexistemásconcienciaenlaclínicadelaimportanciadelmanejoconjuntoentrereumatólogosygastroenterólogos.







Inducciónderemisión

6ECAs(1771) Moderada OR1.66IC95%(0.17-2.36)

Inducciónderespuesta

6ECAs(1771) Moderada OR1.43IC95%(0.17-1.73)

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Desenlaces № de participantes (estudios) Seguimiento




3ECAs(415) MuyBaja Riskratio1.41(0.73to2.71)



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CRITICAL⨁⨁⨁◯

MODERADA

Eventosadversosserios CRITICAL⨁◯◯◯

MUYBAJA



○Variabilidadoincertidumbreimportante○Posiblementehayvariabilidadoincertidumbreimportante○PosiblementeNohayvariabilidadoincertidumbreimportante○Nohayvariabilidado

Unestudio(7)mostróqueelpromediodesatisfacciónconlamedicaciónendovenosa(EV)biológicafuede6.1,el77%delospacientescalificolasatisfaccióncomo6o7.ElbeneficiomásfrecuentementepercibidodelaterapiaEVestuvorelacionadaconlasupervisiónquebrindaelpersonaldesalud.Lamayoríadelospacientes(82%n=332)prefiriólaterapiaEVsobrelasubcutánea,dentrodelasrazonesdelapreferenciaestáelnotenerqueautoinyectarse,menosfrecuenciadedosisylapreferenciadeaplicaciónporpartedelpersonaldesalud.

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○Favorecealcomparador○Probablementefavorecealcomparador○Nofavorecealcomparadornialaopciónenevaluación○Probablementefavorecealaopción○Favorecelaintervención○Varia○Nosesabe

Esprobablequelosefectosbeneficosuperenelriesgodeeventosindeseables.

Recursos Requeridos

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UnaevaluacióndetecnologíadelaNSH(8)mostróqueelusodelaciclosporinacondujoamenorescostostotales(MD-£5632,ICdel95%-£8305a-£2773;p<0,001)detratamientoenunhorizontedetiempodetodalavida.



○Reduce○Probablementesereducelaequidad○Probablementenoimpactalaequidad

Losestudiosevaluadosnoevalúanelimpactodelasintervencionesenlasinequidadesensalud.

ElaltocostodelosDMARDsbiológicosysufaltadedisponibilidadenvariosdelosterritoriosdelpaíspuedeaumentardeformaimportantelasbrechasde

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○Probablementeincrementa○Incrementa○Varia○Nosesabe

inequidadensalud.




Nohayestudiosquedocumentenlaaceptaciononodeestasterapiasentrelosinvolucrados.

LaguíadelcolegioamericanodereumatologíaylaFundaciónnacionaldepsoriasispublicadaen2018recomiendaeliniciodeformapreferencialdeltratamientoconterapiabiológicaantiTNFenpacientesnaiveparaelmanejo.Esmuyprobablequeunarecomendaciónenelmismosentidoseaaceptadaporlosimplicadosenelcuidadodeestospacientes


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Noseencontraronestudiosdefactibilidad. LosDAMRDsbiológicossecomercilizanenColombiabajolicenciayregistrodelInvima.Porloquenoseanticipadificultadesensuimplementaciónmasalládelasrelacionadasconsuaccesibilidadporcostos.

ResumendeJuicios

JUICIOS


Probablementesi

Si

Varia Nosesabe

EFECTOS DESEABLES


VariaNosesabe

EFECTOS INDESEABLES


VariaNosesabe



Noincluyóestudios

VALORES DE Importante Posiblemente Probablemente NoImportante

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JUICIOS

PACIENTES incertidumbreovariabilidad



incertidumbreovariabilidad







Varia

Nosesabe

RECURSOS REQUERIDOS



Moderadosahorros

Grandesahorros

Varia Nosesabe






ProbablementeSi

Si

Varia Nosesabe


ProbablementeSi

Si

Varia Nosesabe




opción


comparador


opción


○ ○ ○ ○ ○

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Conclusiones

Recomendación

EnadultosconEspondiloartritisPeriféricayenfermedadinflamatoriaintestinalasociada,quenorespondenalmanejoconDMARDsconvencionales,serecomiendaelusodeunanticuerpomonoclonalinhibidordeTNF,sobreeltratamientoconunbiológicoinhibidordeIL-17(certezadelaevidenciamoderada)ysobreeltratamientoconunbiológicoinhibidordeIL-12-23(certezadelaevidenciamuybaja).

Recomendacióncondicionalafavordelaintervención.Certezadelaevidencia:AntiTNFSobreIL-17:Moderada.

AntiTNFSobreIL-12-23Muybaja

Justificación

Consideraciones:

1.Laevidenciaquesoportalaactualrecomendacióncorrespondeaevidenciaindirectayconsensodeexpertos.2.LasactualesrecomendacionessefundamentanenevidenciaindirectaacercadelaefectividadyseguridaddelaterapiabiológicaenpacientesconEII,

sincontarconestudiosqueincluyanlapoblacióndeinterés(artritispsoriásicayEII).Elpanelporconsensoconsideraqueapesardelafaltadeestudiosenlapoblacióndeinterés(EspApyenfermedadinflamatoriaintestinalasociada),laevidenciaindirectasoportadelaefectividadyseguridaddelaterapiabiológicaenpacientesconespondiloartropatías.Estarecomendaciónvaenconsonanciaconlasrecomendacionesdeotrasguíasdeprácticaclínicaenelmanejodelaenfermedad.


Elpanelnoidentificonecesidaddeconsideraraexcepcionesporsubgruposderiesgo.


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PUNTODEBUENAPRACTICA:DentrodelgrupodeinhibidoresdeTNFα,sedebepreferirelusodeanticuerposmonoclonalessobrelos

biológicosdereceptorsoluble.

CertezadelaevidenciaModerada


Sedefiniráncomopartedelprocesodeimplementación.


EsnecesriorealizarestudioscomparativosconadecuadocontroldesesgosqueevaléncomparativamentelosefectosdelostratamientosconDMARDs

biológicossobreelcontroldelaenfermedadcuandocursaconcompromisointestinal.

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Referencias:

1. ChaoY-S,LoshakH.BiologicsversusImmunomodulatorsfortheTreatmentofUlcerativeColitis:AReviewofComparativeClinicalEffectivenessandCost-Effectiveness[Internet].Ottawa(ON):CanadianAgencyforDrugsandTechnologiesinHealth;2019[citado4deagostode2020].(CADTHRapidResponseReports).Disponibleen:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK549363/2. alJASet.2018AmericanCollegeofRheumatology/NationalPsoriasisFoundationGuidelinefortheTreatmentofPsoriaticArthritis|Kopernio[Internet].[citado23dejuliode2020].Disponibleen:https://kopernio.com/viewer?doi=10.1002%2Facr.23789&token=WzExMzQ3NTYsIjEwLjEwMDIvYWNyLjIzNzg5Il0.HRKTIZjSJrmIeOUCnv7GG4F0FCY3. NarulaN,MarshallJK,ColombelJ-F,LeontiadisGI,WilliamsJG,MuqtadirZ,etal.SystematicReviewandMeta-Analysis:InfliximaborCyclosporineasRescueTherapyinPatientsWithSevereUlcerativeColitisRefractorytoSteroids.AmJGastroenterol.2016;111(4):477-91.4. HueberW,SandsBE,LewitzkyS,VandemeulebroeckeM,ReinischW,HigginsPDR,etal.Secukinumab,ahumananti-IL-17Amonoclonalantibody,formoderatetosevereCrohn’sdisease:unexpectedresultsofarandomised,double-blindplacebo-controlledtrial.Gut.diciembrede2012;61(12):1693-700.5. Systematicreviewwithnetworkmeta-analysis:theefficacyofanti-TNFagentsforthetreatmentofCrohn’sdisease-Stidham-2014-AlimentaryPharmacology&Therapeutics-WileyOnlineLibrary[Internet].[citado5deagostode2020].Disponibleen:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/apt.127496. StidhamRW,LeeTCH,HigginsPDR,DeshpandeAR,SussmanDA,SingalAG,etal.Systematicreviewwithnetworkmeta-analysis:theefficacyofanti-tumournecrosisfactor-alphaagentsforthetreatmentofulcerativecolitis.AlimentPharmacolTher.abrilde2014;39(7):660-71.7. BolgeSC,EldridgeHM,LoflandJH,RavinC,HartPJ,InghamMP.Patientexperiencewithintravenousbiologictherapiesforankylosingspondylitis,Crohn’sdisease,psoriaticarthritis,psoriasis,rheumatoidarthritis,andulcerativecolitis.PatientPreferAdherence.2017;11:661-9.8. WilliamsJG,AlamMF,AlrubaiyL,ClementC,CohenD,GreyM,etal.ComparisonOfiNfliximabandciclosporininSTeroidResistantUlcerativeColitis:pragmaticrandomisedTrialandeconomicevaluation(CONSTRUCT).HealthTechnolAssessWinchEngl.2016;20(44):1-320.


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9. FeliceC,PuglieseD,PapparellaLG,PizzolanteF,OnoriE,GasbarriniA,etal.Clinicalmanagementofrheumatologicconditionsco-occurringwithinflammatoryboweldiseases.ExpertRevClinImmunol.2018;14(9):751-9.10. ArmuzziA,FeliceC,LubranoE,CantiniF,CastiglioneF,GionchettiP,etal.Multidisciplinarymanagementofpatientswithcoexistinginflammatoryboweldiseaseandspondyloarthritis:ADelphiconsensusamongItalianexperts.DigLiverDisOffJItalSocGastroenterolItalAssocStudyLiver.diciembrede2017;49(12):1298-305.



151

Pregunta 9: Para evaluar la actividad de la enfermedad en pacientesadultosconEspondiloartritisPeriférica,esútil(características operativas de la

prueba*) el uso de las escalas de clinimetría: "Disease Activity Score-28(DAS 28)" vs "Disease Activity for Psoriatic Arthritis (DAPSA)" vs"Minimaldiseaseactivity(MDA)"?

Población Pacientesadultosconespondiloartritisperiférica

Intervención "Disease Activity Score-28 (DAS 28)" vs "Disease Activity forPsoriatic Arthritis ( DAPSA)" vs "Minimal disease activity (MDA)

Comparación "Disease Activity Score-28 (DAS 28)" vs "Disease Activity forPsoriatic Arthritis ( DAPSA)" vs "Minimal disease activity (MDA)

Desenlaces CaracterísticasoperativasdelapruebaCapacidaddediscriminaciónysensibilidadalcambio

Antecedentes

La artritis psoriásica (APs) es una enfermedad heterogénea caracterizada por elcompromiso de varios dominios: piel, uñas, articulaciones axiales, periféricas yentesitis.(1)Laevaluacióndeestosdominiosserealizapormediodecuestionariosomediciones validadas a fin de objetivar la actividad de la enfermedad (2), dichaevaluación permitirá determinar cual es el objetivo de tratamiento (optimizar lafunción, mejorar la calidad de vida, prevenir el daño estructural), la respuestatempranaalmanejoinstauradoydeestamanerareducirelriesgoderecibirterapiasineficacesyconposibleseventosadversos(3).

En la actualidad se cuenta con índices que evalúan las manifestaciones de laenfermedaddeformaindividual(enfoqueunidimensional)omediantelacombinaciónde medidas que generan una puntuación general (enfoque multidimensional). Ver(anexo1)componentesenelcálculodeactividaddelaenfermedad.

LospacientesconPSApuedencursarconartritisperiférica,lacualenensayosclínicosdetratamientohasidoevaluadaconmedicionesdedesenlacesdiseñadosyvalidadosparaartritisreumatoidedentrodelosqueseencuentraelDAS28,elcualevalúa28articulacioneslascualespuedennoserlascomprometidasenlaAPs,entidadenlaquesehadescritomayor tendencia a laasimetríayunmayornúmerodearticulacionescomprometidas.

Teniendoencuentaloanterior,sedesarrollóyvalidóuníndicecompuestoparaAPs,denominadoelDAPSA,esteconsisteenlasumanuméricasimpledeTJC(tenderjoint



152

count), SJC (recuento de articulaciones inflamadas), evaluaciones globales delpacienteydeldolordelpaciente(cadaunaencm)yPCR(enmg/dl).ElDAPSAdaunpuntajecontinuodelaactividaddelaartritisyhasidovalidadolospuntosdecortede<4pararemisióny<14parabajaactividaddelaenfermedad.(4)

El MDA (minimal disease activity) es un índice multidimensional que evalúa lasarticulaciones,lapresenciadeentesitis,lapielylafunciónfísica,reunidosen7ítemsyparaindicarqueelpacientetienelamínimaactividaddelaenfermedaddebecumplir5de7criterios.Laremisiónseevalúaporelconteodearticulacionesdolorosas(68articulaciones), articulaciones inflamadas (66 articulaciones), evaluación global delpaciente, evaluación del dolor y el cuestionario de evaluación de salud (HAQ),psoriasisyentesitis.

Estos criterios permiten evaluar varios dominios de la enfermedad de formasimultáneaysuusohasidorecomendadocomoobjetivodetratamientoenAPsporlaestrategiadenominada“treattotarget”(5)yelGRAPPA-OMETACT(6).

Enlaactualidadsedisponedemúltiplesíndicesynoexisteconsensosobrecuáldebeserempleado,dadoqueenmuchasocasionesnoexisteconexiónentreelcompromisodelosdiferentesdominios,peroesdegranrelevanciadefinirlamejorherramientaafin de indicar las mejores terapias biológicas que abarquen y controlen el mayorespectrodelaenfermedad.

Efectividad

La búsqueda de la evidencia no identificó revisiones sistemáticas de pruebasdiagnósticasquecompararanlascaracterísticasoperativasdelasescalasdeactividadde la enfermedad, se identificaron cuatro estudios que se describen a continuación.Salaffi y cols (7) compararon el desempeño de varios índices de actividad en unacohortedepacientesconAPs.Seincluyeron171pacientesdeacuerdoconloscriteriosde CASPAR (classification criteria for psoriatic arthritis). Se ha estimado unaprevalenciadeAPsentre lapoblaciónconpsoriasisentre6.2y34%,en Italia sehasidoestimadoqueun36%de lossujetosquecursanconpsoriasistienenAPsyestarepresenta un 0.42% de la población general (8)(9) . El promedio de edad fue de51.55 (SD 11.61), la cohorte incluyo un 56% de sujetos con enfermedad monoarticulary43.9%poliarticular.SeevaluólascaracterísticasoperativasdelelDAS-28yelDAPSAcomparadoconelMDA(estándardereferencia)definidocomounpacienteque alcanzara 5 de los siguientes 7 criterios: 68 articulaciones dolorosas ≤ 1; 66articulaciones inflamadas ≤ 1; Índice de gravedad y área de psoriasis (PASI) ≤ 1;evaluacióndedolorNRS≤1.5;evaluaciónglobaldelaactividaddelaenfermedadporpaciente(PtGAofdiseaseactivity)≤2;HAQ≤0.5;puntossensiblesdeentesitis≤1yel criterio de remisión fue definido como ausencia de articulaciones dolorosas oinflamadas,VSGmenorde20mmyPCR<0.5mg/dL.



153

LamedianadelDAS-28fuede3.59IC95%(2.37a4.0),lamedianadelDAPSAfuede22.05(11.51a26.73).Serealizólaestimacióndeláreabajolacurva(AUC)para:

Índices de actividad

AUC SE a 95% CI

Minimal Disease Activity (MDA) DAS28-CRP

0.886

0.0251

0.828to0.929

DAPSA 0.896 0.0247 0.840to0.937Remisión DAS28-CRP

0.894

0.0255

0.838to0.936

DAPSA 0.899 0.0240 0.843to0.939a Hanley & McNeil, 1982; b Binomial exact

No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre las AUC de losíndices. A continuación, se relacionan los valores de sensibilidad y especificidad. Seencontróunaltogradodecorrelaciónentre los índices,elcoeficientedecorrelaciónentreelDAS-28yelDAPSAfuede0.957(p<0.0001)

Índices Puntodecorte

S IC95% E IC95%

LR+ IC95%

LR- IC95%

MinimalDiseaseActivity(MDA)DAS28 ≤3.6 76.09 66.1–

84.488.75 79.7–

94.76.76 3.6–

12.60.27 0.2–

0.4DAPSA ≤15 77.17 67.2–

85.388.75 79.7–

94.76.86 3.7–

12.80.26 0.2–

0.4RemisiónDAS28 <2.4 72.00 63.3–

79.789.36 76.9–

96.56.77 2.9–

15.60.31 0.2–

0.4DAPSA <4 72.80 64.1–

80.489.36 76.9–

96.56.84 3.0–

15.80.30 0.2–

0.4

Van Men y cols publicaron en 2018 (10) un estudio de cohorte trasversaldesarrollado en el Reino Unido cuyo objetivo fue comparar los índices propuestosparadefinirremisiónobajaactividaddelaenfermedad,seemplearonunconjuntodedatos de vida real de pacientes con APs con enfermedad inactiva según sureumatólogo. Los datos fueron tomados de una base de datos de 250 pacientes loscualesdebíanhaberrecibidotratamientoestableenlosúltimos6meses,elpromediode edad fue de 55 años y 75% fueron hombres, el promedio de duración de laenfermedad fue 12.7 (9.2) años. Cuatro definiciones de enfermedad inactiva o enremisiónfueronutilizadas:

Muybajaactividaddelaenfermedad,dondesedebíancumplirlos7criteriosdelMDA



154

RemisiónporDAPSA:puntajedeTJC+SJC+VASglobal+VASdolor+PCR<oiguala4

DAPSAclínico:TJC+SJC+VASglobal+VASdolor<oiguala4

Fueron calculadas las proporciones para cada criterio. El acuerdo entre lasdefinicionesprobadas seestablecióutilizandoelcálculodekappa.Laproporcióndeenfermedad residual se estableció para dominios clínicos clave de APs (artritisperiférica, entesitis, psoriasis, dactilitis) y se evaluaron los niveles de inflamaciónsistémica,medidosporPCR.

De los250 pacientes 107 (43,7%) cumplieron los criterios de remisión porDAPSA,113 (45.7%) cumplieron criterios por DAPSA clínico, 54 (22.5) cumplieron loscriteriosdeMDAmodificados(VLDA),seencontróunaltoacuerdoentreelDAPSAyelDAPSA clínico con un Kappa de 0.959 y el acuerdo entre el DAPSA y el MDAmodificado fue moderado con kappa de 0.516. Se considero que los criterios MDAeranmásestrictosydifícilesdealcanzar.

Wervers y cols (11) publicaron en 2018 un estudio conducido en los países bajoscuyoobjetivofuecompararlacargadelaenfermedadenpacientesconbajaactividadevaluada de acuerdo a dos definiciones, DAPSA y MDA posterior a 1 año deldiagnóstico. Se incluyeron paciente con diagnóstico de novó de APs quienes novinieran recibiendo manejo con tratamientos modificadores de la enfermedad(DMARDs).Seincluyeron292pacientes,elpromediodeedadfue51(SD14)años,el51% fueronhombres y lamediana deduración de iniciode los síntomas fue de12(IQR4-32)meses.A lavisita12de seguimiento el48%habíanalcanzado elMDAy64%elDAPSA.Elpromediodepuntuacióndefuncionescorporalesyactividadfueronmejores en los pacientes que alcanzaron elMDAque en aquellos que alcanzaron elDAPSA,considerandoqueelpromediodecargadelaenfermedadfuemejorenlosquealcanzabanelMDAqueelDAPSA.

Helliwellycolsen2013(12)publicaronunestudioconducidoenEstadosUnidoscuyoobjetivo fue evaluar el desempeño de diferentes índices dentro de los que seencuentraelDAPSA,empleandoelDAS28comopatróndereferencia.Laevaluacióndelosíndicessehizoensemana14y24,losdatosseobtuvierondentrodelmarcodeevaluaciónde efectividad el golimumab50mg–100mgvsplacebo enpacientes conAPs, al ingreso 90 pacientes fueron asignados al grupo placebo y 125 pacientes albrazo de golimumab 50mg y 109 a golimumab 100mg. Se evaluaron los índicescompuestos de correlación, se encontró que estos fueron altos entre elDAS 28y elDAPSA: índice de correlación de Sperman de 0,87, reflejando de estamanera altascorrelacionesentrelasevaluacionesdeconteoarticular.



155


Seidentificarondosestudios,unodecortetrasversalconmuestreoporconvenienciarealizado enTailandia en 2018por Chiowchanwisawakit y cols (16), en el que seincluyeronpacientesconAPsenelámbitoambulatorio,elestudiotuvocomoobjetivoidentificar los factores asociados con los niveles de EuroQol-5, el estado de lossíntomas aceptables para el paciente (PASS) y estimar las utilidades en salud enpacientestailandesesconAPs.Seincluyeron129pacientes,elpromediodeedadfuede 47.6 (SD 12.3) años, el 53.5% fueron hombres. De los pacientes incluidos 11(13.6%)fueronclasificadosenremisiónporloscriteriosdeDAPSAy37(28.7%)porMDA.LosestadosdesaludevaluadosconelEQ-5Dmostroqueelproblemamáscomúnfueeldoloryelmalestaryelproblemamenosfrecuentefueelderivadodelautocuidado;lospacientesqueteníanunamayoractividaddelaenfermedadevaluadaporDAPSAyMDA,asícomounmayordeterioroestimadoporHAQreportabanmayoresproblemasen cada dominio del EQ-5D que aquellos con menor actividad de la enfermedad ymenosdiscapacidad.Los autores consideraron que, para mejorar la calidad de vida, el objetivo deltratamientodebeserlograrlaremisión,mejorarlafunciónycontrolareldolor.Feiycols(13)realizaronunacohorteenCanadápublicadaen2019,seincluyeron229pacientes,el58.5%fueronhombresconunpromediodeedadde55.5(SD12.8)años,el8%teníanentesitisysoloel1%dactilitis,elpromediodeDAPSAfuede10.5(SD9).Con elDAPSA, el 98%de los pacientes en remisión de la enfermedad consideraronaceptablesuestadodesíntomasencomparaciónconel85,22y18%entreaquellosconactividaddelaenfermedadbaja,moderadayalta,respectivamente.

Costos

Se identificaron dos estudios, uno publicado en 2016 por Kawalec y cols(14), queevaluóloscostosindirectosdelaartritispsoriásicaenPolonia,incluyendoloscostosgenerados por la pérdida de productividad dado por el ausentismo laboral y ladisminucióndeeficienciaeneltrabajo.Serealizounaencuestamulticéntricalacualcostabadedospartesunade lascualeseradiligenciadaporelmédicoyotraporelpaciente. Se obtuvieron 50 cuestionarios, los costos indirectos se evaluaron con elenfoquedecapitalhumanoempleandoelproductointernobruto(PIB)percápita,elvaloragregadobruto(VAB)yelingresobruto(IG)portrabajadoren2014enPoloniayseexpresaronenzlotyspolacos(PLN)yeneuros.Sedocumentounvalorpromediodeutilidadde0.6567. El númeropromediodedías sin trabajo fuede2,88 díaspormes, y la pérdida de productividad media en el trabajo fue del 24,1%. Los costosindirectos mensuales promedio por paciente fueron de 206,7 € (864,01 PLN)



156

calculadosutilizandoelPIB,seconsideróquelaAPsreducelacalidaddevidadelospacientes,asícomolapérdidadeproductividadasociadaalabsentismo.Poole y cols(15) , condujeron un estudio en 2010 en el ReinoUnido cuyo objetivoprimariofueestimarelcostoanualdelcuidadoensaluddepacientesconAPsnaiveparabiológicos, evaluando las relacionespor gravedadde la enfermedad. Losdatosfuerontomadosdel registrode lasociedadbritánicadereumatologíayseutilizóunmodelomultivariado para estimar la gravedad de la enfermedad a partir de datosdisponibles en la atención rutinaria de cuidado primario. Se empleo el índice dediscapacidaddeHAQparadeterminargravedaddelaenfermedad.Seincluyeron356casosdeAPs,seestimóqueelpromedioanualdecostosdeatenciónoscilaronentre£11 y £ 20 782 con una media de £ 1446 (S.D. £ 1756). Cuando los costos se subagruparonpor el puntajedeHAQprevisto, los costos anualespromedioobservadosvariaronde£548porpersonaparalosmenosafectados(HAQ41.2)a£4832paralosmás gravemente afectados (HAQ> 2.6). Cuando se examinó la relación entre lagravedad de la enfermedad y los costos, se encontró que el HAQ estimado era unpredictorsignificativodeloscostostotalesdeatenciónmédica.



157


PREGUNTA

POBLACION Población de espondilitis periférica

INTERVENCIÓN "Disease Activity Score-28 (DAS 28)" vs "Disease Activity for Psoriatic Arthritis ( DAPSA)" vs "Minimal disease

activity ( MDA) "

COMPARACIÓN "Disease Activity Score-28 (DAS 28)" vs "Disease Activity for Psoriatic Arthritis ( DAPSA)" vs "Minimal disease

activity ( MDA) "


Sensibilidad al cambio

Actividad de la enfermedad

Características de la prueba

ÁMBITO Ambulatorio




Evaluación

Problema ¿Eselproblemaunaprioridad?


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158


Laartritispsoriásica(APs)esunaenfermedadinflamatoriaqueafectaasujetosconantecedentespersonalesofamiliaresdepsoriasis.Sibienlasinovitiseslacaracterísticaprincipal,laprevalenciaygravedaddelaentesitis,dactilitis,inflamaciónaxialyafectacióndelapielylasuñasvaríanysonrelevantes.Laevaluacióndelaactividaddelaenfermedadesimportanteparadeterminarelobjetivodeltratamiento("Treat-to-Target"),asícomolarespuestatempranaalaterapia,dadoqueunamedicaciónineficazprolongadapuedenosoloestarasociadaconunresultadoadversodelaenfermedad,sinoalaposibleaparicióndeefectosadversosyaumentodecostos.(3)Enlaactualidadsedisponedevariosíndicesparamedirlaactividaddelaenfermedad,algunosevalúanundominiodelaenfermedadyotrosvariosdominiosestoúltimobasadoenquesetratadeunaenfermedadcuyocompromisonoessoloarticular,peroenlaactualidadnoexisteconsensosobrecualíndiceutilizarenlaprácticaclínica.




¿Sedebeusar1-ÍndicedeDAS-28paraevaluarlaactividaddelaenfermedadenAPs?Ámbito:PacientesambulatoriosSensibilidad:(noagrupada)0.76(0.66–0.84)Especificidad(noagrupada)0.88(0.79-0.94)Patróndereferencia:MinimalDiseaseActivity(MDA)Referencias:ComparisonoftheDiscriminativeCapacityandConstructValidityofSixCompositeIndicesinaRealWorld[Internet].Vol.2014,BioMedresearchinternational.BiomedResInt;2014

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159

Resultado de la

prueba

Numero de

resultados por 1000

pacientes testeados

(95% CI)

Número de

participantes

(Estudios)

Certeza de la

evidencia

(GRADE) Prevalencia 0.5% Vistotípicamenteen

Verdaderos

positivos 4(3a4) 171

(1)

⨁⨁⨁◯

MODERADOFalsos negativos 1(1a2)

Verdaderos

negativos 876(786a935) 171

(1)⨁⨁⨁◯

MODERADOFalsos positivos 119(60a209)

Complicaciones **

(0) -

1.EstudiodeCohortetrasversalquenopermiteevaluarelcambioycontamañodemuestrapequeña¿Sedebeusar2-índicedeDAPSAparaevaluarlaactividaddelaenfermedadenAPs?Ámbito:PacientesambulatoriosSensibilidad:(noagrupada)0.77(0.67–0.85)Especificidad(noagrupada)0.88(0.79-0.94)Patróndereferencia:MinimalDiseaseActivity(MDA)Referencia:ComparisonoftheDiscriminativeCapacityandConstructValidityofSixCompositeIndicesinaRealWorld[Internet].Vol.2014,BioMedresearchinternational.BiomedResInt;2014

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Resultado de la

prueba

Number of results

per 1000 patients

tested (95% CI) Número de

participantes

(Estudios )

Certainty of the

Evidence

(GRADE) Prevalencia 0.5% Vistotípicamenteen

verdaderos

positivos 4(3a4) 171

(1)

⨁⨁⨁◯

MODERADOFalsos negativos 1(1a2)

Verdaderos

negativos 876(786a935) 171

(1)⨁⨁⨁◯

MODERADOFalsos positivos 119(60a209)

Complicaciones ** No reportada (0) -

1.EstudiodeCohortetrasversalquenopermiteevaluarelcambioycontamañodemuestrapequeña

Efectos Indeseables

¿Quétansustancialessonlosefectosindeseablesquesepuedenanticipar?


ADICIONALES

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Laaplicacióndeíndicesdemedicióndelaactividaddelaenfermedadnoimponeriesgos,puedenseraplicadosporpersonaldelasalud.Laevidenciadeactividaddelaenfermedadpuedellevaraescalonamientoterapéuticoyaumentodecostosdelaterapia,perolaevaluaciónobjetivadelaactividadpermitirábrindaruntratamientodirigidoaunobjetivo.

Certeza en la Evidencia

¿Cuáleslacertezaenlaevidenciaglobalsobrelosefectosdelaopciónarecomendar?


ADICIONALES


Desenlace Importancia

Relativa

Certeza de la evidencia

(GRADE)

Actividaddelaenfermedad

CRITICAL⨁⨁⨁◯

MODERADA

Valores de los pacientes



ADICIONALES

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ElestudiodeChiowchanwisawakitycols(16),mostróquelospacientesqueteníanunamayoractividaddelaenfermedadevaluadaporDAPSAyMDA,asícomounmayordeterioroestimadoporHAQreportabanmayoresproblemasencadadominiodelEQ-5Dqueaquellosconmenoractividaddelaenfermedadymenosdiscapacidad.Losautoresconsideraronque,paramejorarlacalidaddevida,elobjetivodeltratamientodebeserlograrlaremisión,mejorarlafunciónycontrolareldolor.




ADICIONALES

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Recursos requeridos

Que tan grande es el requerimiento de recursos (costos)?


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ElestudiodeKawalecycols(14)documentoqueelnúmeropromediodedíassintrabajofuede2,88díaspormes,ylapérdidadeproductividadmediaeneltrabajofuedel24,1%.Loscostosindirectosmensualespromedioporpacientefueronde206,7€(864,01PLN)calculadosutilizandoelPIB,seconsideróquelaAPsreducelacalidaddevidadelospacientes,asícomolapérdidadeproductividadasociadatantoalabsentismocomoalpresentismo




Noseidentificanestudiosdeimpactodeestasescalasenlaequidad.

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○Varia○Nosesabe




LaactualizacióndelasrecomendacionesdelTaskforceparaeltratamientodelaespondiloartritisylaespondiloartritisperiféricapublicadaen2017(2)lacualempleounametodologíaderevisióndelaliteraturayconsensoparalageneraciónderecomendacionesconsiderolarealizacióndelDAPSAoMDA,lagraduacióndelasrecomendacionesserealizóporlaclasificacióndeOxfordEvidence-BasedMedicineconunniveldeacuerdode7.9(SD2.5,enescalade0-10).



No○Probablementeno○Probablementesi

Noseencontraronestudiosdefactibilidaddepacientesenespondiloartritisconrelaciónalosprocesosdiagnósticos

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○Si○Varia○Nosesabe

ResumendeJuicios

JUICIOS


Probablementesi

Si

Varia Nosesabe

EFECTOS DESEABLES


VariaNosesabe

EFECTOS INDESEABLES


VariaNosesabe



Noincluyóestudios












Varia

Nosesabe

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JUICIOS

RECURSOS REQUERIDOS



Moderadosahorros

Grandesahorros

Varia Nosesabe






ProbablementeSi

Si

Varia Nosesabe


ProbablementeSi

Si

Varia Nosesabe




opción


comparador


opción


○ ○ ○ ○ ○

Conclusiones

Recomendación

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EnpacientesconartritispsoriásicaserecomiendaevaluarlaactividaddelaenfermedadconDAPSAporsuadecuadacapacidaddediscriminarlaactividaddelaenfermedad.Recomendacióncondicionalafavordelaintervención.Certezadelaevidenciamoderada

Justificación

ElDAPSAseenfocaprincipalmenteenlaenfermedadarticularperiféricaypuedereflejarconprecisióncambiosenestedominio.Sinembargo,dadoquenomideotrosdominiosdelaenfermedad,sepodríaperderladocumentacióndeactividad,esasícomosehadescritoaltaactividaddelaenfermedaden

pielenpacientesenremisiónevaluadaporDAPSAconunimportanteimpactoenlacalidaddevida.


Elpanelnoidentificóningunaconsideracionespecialparasubgruposdepacientes.SinembargodefinióelsiguientePUNTODEBUENAPRACTICA:Encasodepoderserealizar,sesugierecomplementarlaevaluaciónconlaescalaMDA


Noseidentificanconsideracionesrelevantesparasuimplementación.


Sedefinirancoopartedelplandeimplementación


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Esimportanteresaltarqueserequierenestudiosmásrigurosamenteconducidosqueevaléunlasideferentesescalasparaseguimientodelaactividadenespondiolartritisperiféricanopsoriasica.

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Pregunta9:TabladeresumensdehallazgosGRADE

Sedebeusar1-IndicedeDAS-28paraevaluarlaactividaddelaenfermedadenPsA?Ámbito:PacientesambulatoriosSensibilidad:(noagrupada)0.76(0.66–0.84)Especificidad(noagrupada)0.88(0.79-0.94)Patróndereferencia:MinimalDiseaseActivity(MDA)Referencias:ComparisonoftheDiscriminativeCapacityandConstructValidityofSixCompositeIndicesinaRealWorld[Internet].Vol.2014,BioMedresearchinternational.BiomedResInt;2014

Resultado de la prueba

Number of results per 1000 patients tested

(95% CI) Número de

participantes (Estudios )

Certainty of the Evidence (GRADE)

Prevalencia 0.5% Vistotípicamenteen

Verdaderos positivos 4(3a4) 171(1)

⨁⨁⨁◯MODERADOFalsos negativos 1(1a2)

Verdaderos negativos 876(786a935) 171(1)

⨁⨁⨁◯MODERADOFalsos positivos 119(60a209)

Complicaciones **

(0) -


Sedebeusar2-IndicedeDAPSAparaevaluarlaactividaddelaenfermedadenPsA?Ámbito:PacientesambulatoriosSensibilidad:(noagrupada)0.77(0.67–0.85)Especificidad(noagrupada)0.88(0.79-0.94)Patróndereferencia:MinimalDiseaseActivity(MDA)Referencia:ComparisonoftheDiscriminativeCapacityandConstructValidityofSixCompositeIndicesinaRealWorld[Internet].Vol.2014,BioMedresearchinternational.BiomedResInt;2014

Resultado de la prueba

Number of results per 1000 patients tested

(95% CI) Número de

participantes (Estudios )

Certainty of the Evidence (GRADE)

Prevalencia 0.5% Vistotípicamenteen

verdaderos positivos 4(3a4) 171(1)

⨁⨁⨁◯MODERADOFalsos negativos 1(1a2)

Verdaderos negativos 876(786a935) 171(1)

⨁⨁⨁◯MODERADOFalsos positivos 119(60a209)



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Complicaciones ** No reportada (0) -


Pregunta9:Apéndice1.ComponentesenelcálculodemedicióndeactividaddelaenfermedadComponente DAS28 DAPSA MDA

Evaluaciónclínica

Recuentodearticulacionesdolorosas 28 68 68

Recuentodearticulacionesinflamadas 28 66 66

PASI X

LEI X

Cuestionariodepaciente

VASGlobal X X X

VASdolor X X

HAQ X

Evaluacióndelaboratorio

PCR X X

PASI:PsoriasisAreaandSeverity,LEI:LeedsEnthesitisIndex,VAS:visualanaloguescale.

Referencias:

1. RaychaudhuriSP,WilkenR,SukhovAC,RaychaudhuriSK,MaverakisE.Managementof psoriatic arthritis: Early diagnosis, monitoring of disease severity and cutting edgetherapies.JAutoimmun.2017;76:21-37.2. SmolenJS,SchölsM,BraunJ,DougadosM,FitzGeraldO,GladmanDD,etal.Treatingaxial spondyloarthritis and peripheral spondyloarthritis, especially psoriatic arthritis, totarget: 2017update of recommendations by an international task force. AnnRheumDis.2018;77(1):3-17.3. KerschbaumerA,SmolenJS,AletahaD.Diseaseactivityassessmentinpatientswithpsoriaticarthritis.BestPractResClinRheumatol.2018;32(3):401-14.4. Schoels MM, Aletaha D, Alasti F, Smolen JS. Disease activity in psoriatic arthritis(PsA): defining remission and treatment successusing theDAPSA score.AnnRheumDis.mayode2016;75(5):811-8.



172

5. SmolenJS,SchölsM,BraunJ,DougadosM,FitzGeraldO,GladmanDD,etal.Treatingaxial spondyloarthritis and peripheral spondyloarthritis, especially psoriatic arthritis, totarget: 2017 update of recommendations by an international task force. Ann RheumDis[Internet]. enero de 2018 [citado 14 de mayo de 2020];77(1):3-17. Disponible en:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5754738/6. Coates LC, FitzGerald O, Merola JF, Smolen J, van Mens LJJ, Bertheussen H, etal.GroupforResearchandAssessmentofPsoriasisandPsoriaticArthritis/OutcomeMeasuresin Rheumatology Consensus-Based Recommendations and Research Agenda for Use ofComposite Measures and Treatment Targets in Psoriatic Arthritis. Arthritis RheumatolHobokenNJ.2018;70(3):345-55.7. F S, A C, M C, S G, M G. Disease Activity in Psoriatic Arthritis: Comparison of theDiscriminative Capacity and Construct Validity of Six Composite Indices in a RealWorld[Internet]. Vol. 2014, BioMed research international. BiomedRes Int; 2014 [citado 27 demayo de 2020]. Disponible en:http://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24967375/?from_term=DAPSA+and+MDA+and+DAS28&from_page=2&from_pos=28. PG,GG,FS,ST,DA.PrevalenceofPsoriaticArthritisandJointComplaintsinaLargePopulationofItalianPatientsHospitalisedforPsoriasis[Internet].Vol.15,Europeanjournalofdermatology :EJD.EurJDermatol;2005[citado30demayode2020].9. F S, R DA,WG. Prevalence ofMusculoskeletal Conditions in an Italian PopulationSample:Results of aRegionalCommunity-Based Study. I. TheMAPPINGStudy [Internet].Vol.23,Clinical and experimental rheumatology.ClinExpRheumatol;2005 [citado30 demayode2020].10. vanMensLJJ,vandeSandeMGH,vanKuijkAWR,BaetenD,CoatesLC.Ideal targetforpsoriaticarthritis?Comparisonofremissionandlowdiseaseactivitystatesinareal-lifecohort.AnnRheumDis.2018;77(2):251-7.11. WerversK,VisM,TchetverikoI,GerardsAH,KokMR,AppelsCWY,etal.BurdenofPsoriatic Arthritis According to Different Definitions of Disease Activity: ComparingMinimalDiseaseActivityandtheDiseaseActivityIndexforPsoriaticArthritis.ArthritisCareRes.2018;70(12):1764-70.12. HelliwellPS,KavanaughA.Comparisonofcompositemeasuresofdiseaseactivityinpsoriaticarthritisusingdata froman interventionalstudywithgolimumab.ArthritisCareRes.mayode2014;66(5):749-56.13. Fei JZ, Perruccio AV, Ye JY, Gladman DD, Chandran V. The relationship betweenpatient acceptable symptom state anddisease activity in patientswithpsoriatic arthritis.RheumatolOxfEngl.01de2020;59(1):69-76.14. KawalecP,MalinowskiKP,PilcA.Diseaseactivity,qualityoflifeandindirectcostsofpsoriatic arthritis in Poland. Rheumatol Int [Internet]. 2016 [citado 14 de mayo de



173

2020];36:1223-30. Disponible en:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4983289/15. PooleCD,LebmeierM,AraR,RafiaR,CurrieCJ.EstimationofhealthcarecostsasafunctionofdiseaseseverityinpeoplewithpsoriaticarthritisintheUK.RheumatolOxfEngl.octubre de 2010;49(10):1949-56.



174

Pregunta10.¿EneltratamientodepacientesadultosconEspondiloartritisPeriférica, el uso de terapia combinada de MTX y DMARDs biológicos(anti TNFα , anti IL-17, anti IL 12-23, inhibidores JAK), esmás efectivo(control enfermedad, remisión/baja actividad de síntomas, mejoría deescalas de funcionalidad) y seguro (eventos adversos) que el uso demonoterapiaconDMARDsbiológicos(antiTNFα ,anti IL-17,anti IL12-23,inhibidoresJAK)?

Población Pacientesconespondiloartritisperiférica

Intervención Terapiacombinada(MetotrexatemásDMARDbiológicos)

Comparación Monoterapia(DMARDbiológico)

Desenlaces


Crítico


Crítico


Crítico



Antecedentes

La artritis psoriásica es una enfermedad inflamatoria asociada con daño articular,alteración en la función, dolor y reducción en la calidad de vida; afecta aaproximadamenteel30%delospacientesconpsoriasis(1).El manejo farmacológico de la espondiloartritis periférica incluye los AINES,glucocorticoides y DMARD, de estos últimos se dispone de tres clases: DMARDsintéticosconvencionales,DMARDbiológicosyDMARDsintéticosespecíficos.(2)EnpatologíascomolaArtritisreumatoideeltratamientoconantiTNFencombinaciónconmetotrexate(MTX)hademostradosermáseficazquesiseutilizaelantiTNFenmonoterapia, a raíz de lo cual se recomienda el uso combinado en esta entidad; enpsoriasis cutánea el metotrexate es una terapia efectiva y ha sido históricamenteempleadobajoelsupuestodeque lapatologíaarticularessimilara lacutáneaen lapsoriasis. (3) La revisión sistemáticadeCochranepublicada en2019 cuyoobjetivofue evaluar los beneficios y daños delmetotrexate enAPsmostró con evidencia debajacalidadquedosisbajasde15mgomenospor6mesespodríansermásefectivasque el placebo, sin embargo se reportó incertidumbre con respecto a los posibles



175

daños, los efectos delmetotrexato en la calidad de vida relacionada con la salud, laprogresiónradiográfica,laentesitis,ladactilitisylafatiga;elbeneficiomásalládelosseismeses;ylosefectosdedosisaltasdemetotrexatonosehanmedidoniinformadoenensayosaleatorizadoscontroladosconplacebo(4).Los DMARD biológicos (anti TNF: adalimumab, etanercept, infliximab, golimumab ycertolizumab; antagonistas de las interleucinas: ustekinumab, secukinumab yixekizumab; abatacept e inhibidores JAK: Tofacitinib) hanmostrado pormedio derevisionessistemáticasymeta-análisisenredserefectivosyteneraceptableperfildeseguridadenpacientesconartritispsoriásica(5).Guías como la Espoguía recomiendan el uso combinado de anti TNF ymetotrexatecomo un buena estrategia para conseguir una mejor respuesta en pacientes concompromisograveomoderado,perolageneracióndedicharecomendaciónnocontócon estudios con comparaciones directas de efectividad y seguridad entre eltratamientocombinadoconmetotrexateyDMARDbiológicos(6).EvidenciaLa búsqueda de la literatura realizada (ver anexo-Excel) identificó una revisiónsistemáticaqueevaluó los inhibidoresdeTNFcomomonoterapiavs la combinaciónde dicha terapia con metotrexate(7). Sin embargo, la evaluación de la terapiacombinada con MTX, ha sido evaluada en algunos registros de pacientes que sedescribiránmásadelante.(8)(9)

Efectividad

Behrens y cols (7) en 2015 publicaron una revisión sistemática de la literatura deensayos clínicos aleatorizados y estudios observacionales que compararon lamonoterapia con anti TNF vs terapia combinada con metotrexate en APs. Fueronincluidos11estudiosytrespublicacionesderesumen,serelacionanlosresultadosdeefectividadconrespectoalosECA.

Tasas de respuesta ACR

NoseencontrarondiferenciasenAPsevaluadasporlatasaderespuestaACRentrelospacientes tratados con y sin MTX. El estudio ADEPT de adalimumab no encontródiferenciasparaloscriteriosACR20,ACR50,ACR70alassemanas12y48(10)(11).ElestudioGO-REVEALnoreportoefectosdelmanejoconcomitanteconmetotrexatesobreACR20,ACR50,ACR70alasemana14,2añosy5años.(12)(13)

No se identificaron diferencias en la respuesta a etanercept con o sin MTX a 12semanasdeseguimiento(14).ElensayoIMPACT,elusoconcomitantedeMTXnotuvoefecto sobre ACR20 a la semana 16 (15). Para certolizumab, no hubo diferencia enACR20enlasemana20entrelosgruposdetratamientoparacualquieradelasdosisdecertolizumabinvestigadas.(16)(VerApéndice1)



176

Mejoría de escalas de funcionalidad

El estudio IMPACT2mostrómejoría significativa en el índice de discapacidadHAQ(HAQ-DI) en el grupo de infliximab comparado con el grupoplacebo independientedelusodeMTX,elporcentajepromediodemejoríaconrespectoalaevaluaciónbasalenelpuntajedeHAQalasemana14fuede34%enlosquerecibieroninfliximabmásMTX vs 3.7 placebo y 61% vs 36% en placebo en los que recibían infliximab comomonoterapia(17).

Calidad de vida

Con respecto a calidad de vida, el estudio IMPACT 2 (17) mostró un beneficiosignificativo en el puntaje del SF-36 en el grupo de infliximab en comparación conplaceboindependientedelusobasaldeMTX,paralosusuariosdeMTXelpromediodemejoríaconrespectoalaevaluaciónbasalenlasemana14fuede7.9paraelgrupodeinfliximab vs 2.9 en el grupo placebo en el componente físico, para no usuarios deMTX la mejoría correspondiente fue de 10.1 en el grupo de infliximab vs 0.5(empeoramiento)enelgrupoplacebo.

Seguridad

En el estudio ADEPT, nueve pacientes tuvieron elevación de los valores detransaminasashastatresvecesporencimadellímitesuperiordelanormalidad,cincodeesospacientesrecibieronMTX(11),enelGO-REVEALelusoconcomitantedeMTXnoparecióafectarlosvaloresdetransaminasasalasemana14.(12)

En el IMPACT 2, cinco pacientes del brazo de infliximab tuvieron una elevaciónanormaldelastransaminasasalasemana24,unodeesospacientesestabarecibiendode forma concomitanteMTX, a la semana 54 la incidencia de eventos adversos fuesimilarentrelospacientesquerecibíanMTXylosquenorecibíanMTX88vs83(17).

Estudios observacionales complementarios

ElregistroNOR-DMARD(9)fueunacohorteconducidaenNoruega,lospacientesconAPsqueiniciaranmanejoconantiTNFcomomonoterapiaoconmanejoconcomitanteconMTXfueronincluidos,seevaluólarespuestaalos3,6,12mesesylasupervivenciaalmedicamentofueevaluadaenlosquerecibíanonoMTXcomoco-medicación.

Se incluyeron 440 pacientes, 170 recibían anti TNF como monoterapia y 270 enmanejoconcomitante conMTX, losgrupos tuvieroncaracterísticasbasalessimilaresexceptoporelnúmerodearticulaciones inflamadas,cuyocompromisofuemayorenelgrupodemanejoconcomitanteconMTX,latasaderespuestafuesimilarenambosgrupos, pero los análisis de supervivencia de medicamentos mostraron que para



177

infliximabhabíaunadiferenciaestadísticamentesignificativaentre lamonoterapiaylaterapiaconco-medicaciónfavoreciendoaestaúltima(p=0.01).Elestudioevaluóasímismo las razones de descontinuacióndentro de las que se encontraban la falta deefectividad (monoterapia 20% vs terapia con MTX 14%), eventos adversos (21 vs14%).

ElregistrodebiológicosdanésDANBIO(8)enelcualseincluyeron410pacientesconAPsdeloscuales54%recibieronmanejoconcomitanteconMTX,alostresmesesdeseguimiento329pacientes(80%)continuabanrecibiendomanejoconMTX.EnelanálisisderegresióndeCox,elgéneromasculino,valoresdePCR>10mg/dl,elusodeMTXyunbajopuntajeenlaescalavisualanálogaestuvieronasociadosconunamayorsupervivencia.


Nota y cols (18) realizaron una encuesta de corte trasversal en 894 pacientes condiagnóstico de artritis reumatoide, espondiloartritis axial y artritis psoriásica, seevaluócomolaparticipacióndelospacientesestárelacionadaconlasatisfacciónconrespecto a la toma de decisiones y cuales factores están relacionados con los rolespreferidos, los roles percibidos y la concordancia. Los pacientes recibieron uncuestionario enfocado en cuatro aspectos: a) inicio con un DMARD tradicional b)iniciode inyeccionesdemetotrexatec) iniciodebiológicoDMARDd)disminuciónosuspensióndeDMARD.Latasaderespuestafuede58%,paratodaslasdecisioneslamayoríadelospacientes(59-63%)prefirieronlatomadedecisionescompartida.Conrespecto a los roles percibidos los participantes consideraron que el inicio de losDMARD convencionales se realiza por parte delmédico en sumayoría (72%), peroconrespectoalosmedicamentosbiológicosenun50%ladecisiónfuecompartidayenun44%fuetomadaporelmédico.

Se consideró que los pacientes prefieren una mayor participación en la toma dedecisionesconrespectoaliniciodeunprimerDMARDtradicional,locualocurremásfrecuentemente enpacientes reciéndiagnosticados.Percibirmuypocaparticipaciónseasocióconunamenorsatisfacción.


Bettsycolsen2016(19)publicaronunacomparación indirectayanálisisdecostospor respondedor para adalimumab, MTX y apremilast, para efectos de la actualrevisión, los hallazgos con respecto a esta última terapia no serán descritos. Conrespectoaloscostosdetratamiento,adalimumabtuvoelmayorcostoalasemana16($ 10.010.44) y el MTX ($436.09). El costo incremental por respondedor paraadalimumabencomparaciónconmetotrexatofue($37,517).



178

Si bien elmetotrexato tuvo las tasasmás bajas de ACR20, también tuvo los costosincrementales más bajos por respuesta de ACR20 debido a sus costos demedicamentosmás bajos. Si elmetotrexato no es una opción de tratamiento viable(porejemplo,debidoaintoleranciaocontraindicación),adalimumabproporcionaunNNTmásbajo.



179


PREGUNTA

POBLACION Pacientes con espondiloartritis periférica

INTERVENCIÓN Metotrexate más DMARD biológicos

COMPARACIÓN DMARD biológicos





ÁMBITO Ambulatorio




EvaluaciónProblema Eselproblemaunaprioridad?


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○No

○ProbablementeNo○ProbablementeSi

○Si○Esvariable○Noseconoce

EltratamientoconMTXencombinaciónconterapiabiológicaDMARDenartritispsoriásicaha

sidoextrapoladodesuutilidadenartritisreumatoide,perosusuperioridadsobreelmanejoconmonoterapiabiológicaDMARDnohasidodemostradaenECAs.






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181


EstudioscomoADEPT(11),IMPACT2(17)yGO-REVEAL(12)nomostraronqueelusoconcomitantedeMTXafectaralosvaloresdetransaminasasduranteelseguimiento.






TasasderespuestaACR

CRITICAL

⨁⨁◯◯

baja

Mejoría de escalas defuncionalidad

Importante

⨁⨁◯◯

baja



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NoseencontróevidenciaconrespectoapreferenciadepacientessobrelaterapiacombinadavsmonoterapiaconDMARDbiológicos,perolopacientesreportaronenelestudiodeNotaycols(18)queprefierenunamayorparticipaciónenlatomadedecisionesconrespectoaliniciodeunprimerDMARDtradicional,locualocurremásfrecuentementeenpacientesrecientementediagnosticados.Percibirmuypocaparticipaciónseasocióconunamenorsatisfacción.



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Recursos Requeridos Quetangrandeeselrequerimientoderecursos(costos)?


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Conrespectoaloscostosdetratamiento,adalimumabtuvoelmayorcostoalasemana16($10.010.44)yelMTX($436.09).Elcostoincrementalporrespondedorparaadalimumabencomparaciónconmetotrexatofue($37,517).




Noidentificada

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185

○Varia○Nosesabe




Laguíadelasociedadespañoladereumatología(Espoguía)publicadaen2017queempleólaherramientaSIGNparacalificacióndelaevidencia,recomendólautilizacióndeterapiabiológica,tantoenmonoterapiacomoencombinación,paratodaslasmanifestacionesperiféricasdelaartritispsoriásica.Laterapiacombinadaconmetotrexatopuedeaumentarlasupervivenciadelosfármacosmonoclonalesi-TNF,sobretodolosquiméricos.PerolosexpertosconcluyeronqueeranecesariorealizarestudiosdecalidaddiseñadosparaevaluarlaefectividaddeltratamientocombinadodeMTXyDMARDbiológicosfrentealtratamientoconDMARDbiológicosenmonoterapia.



No○Probablementeno○Probablemente

Noseencontraronestudiosdefactibilidaddepacientesenartritispsoriásicaconrelaciónalosprocesosdiagnósticos

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186

si○Si○Varia○Nosesabe

ResumendeJuicios

JUICIOS


Probablementesi

Si

Varia Nosesabe

EFECTOS DESEABLES


VariaNosesabe

EFECTOS INDESEABLES


VariaNosesabe



Noincluyóestudios








ProbablementeFavoreceel

NofavoreceNilaintervención

Probablementefavorecela


VariaNosesabe

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187

JUICIOS

comparador nielcomparador

intervención

RECURSOS REQUERIDOS

Grandescostos

Moderadoscostos


Moderadosahorros

Grandesahorros

Varia Nosesabe






ProbablementeSi

Si

Varia Nosesabe


ProbablementeSi

Si

Varia Nosesabe

TipodeRecomendaciónRecomendaciónfuerteencontradelaopción

Recomendacióncondicionalencontrade

laopción


comparador


opción


○ ○ ○ ○ ○

ConclusionesRecomendación

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Enpacientesconartritispsoriásica,serecomiendadeformacondicionalenusocombinadodemetotrexatoconbiológicos(antiTNF,antiIL-17,antiIL-12-23).Recomendacióncondicionalafavordelaintervención.Certezadelaevidenciabaja

Justificación

Elpanelporconsensoconsideraelbalancedelosefectofavorecealaintervencióndeterapiacombinada.Elusodemetotrexatopuedeverseasociadoamayorretencióndelbiológico,adicionalmentepuedefavorecerlaoptimizacióndeladosisdeeste.Consideracionesdelpanel:Elusodetratamientocombinadohasidoextrapoladodesuutilidadenartritisreumatoide,enlaquehamostradoelefectofavorableenlasupervivenciafarmacológica(mayorretención)yenlaoptimizacióndeladosis.Lasuperioridaddelamonoterapiaconbiológicosnohasidodemostradaenestudiosclínicos.


Elpanelnoidentificónecesidaddehacerconsideracionesespecialesporsubgrupos.


SeidentificalanecesidaddeasegurrarlacoberturaconDMARDSbiologicosatodalapoblacionparaevitarbarrerasdeacceso.


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189

Sedefiniráncomopartedelplandeimplementacoón


Esnecesarioadelantarestudioscomparativos,rigurososquepermitandefinirlalaefectividaddeltratamientoconMTXencombinaciónconterapiabiológicaDMARDenpacientesconespondiloartritosperiferica,yaquelaevidenciahaenlaquesebasaestarecomendaciónhasidoextrapoladadeestudiosenartritisreumatoide.

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190

Referencias:

1. Truong B, Rich-Garg N, Ehst BD, Deodhar AA, Ku JH, Vakil-Gilani K, etal.Demographics, clinicaldiseasecharacteristics,andqualityof life ina largecohortofpsoriasispatientswithandwithoutpsoriaticarthritis.ClinCosmetInvestigDermatol.2015;8:563-9.2. Smolen JS, Braun J, Dougados M, Emery P, Fitzgerald O, Helliwell P, etal.Treatingspondyloarthritis,includingankylosingspondylitisandpsoriaticarthritis,totarget: recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis. enero de2014;73(1):6-16.3. SchmittJ,RosumeckS,ThomaschewskiG,SporbeckB,HaufeE,NastA.Efficacyandsafetyofsystemic treatments formoderate-to-severepsoriasis:meta-analysisofrandomizedcontrolledtrials.BrJDermatol.febrerode2014;170(2):274-303.4. Wilsdon TD,Whittle SL, Thynne TR,Mangoni AA.Methotrexate for psoriaticarthritis. Cochrane Database Syst Rev [Internet]. 2019 [citado 24 de junio de2020];(1). Disponible en:https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD012722.pub2/full?highlightAbstract=arthriti%7Carthritis%7Cpsoriasi%7Cpsoriasis5. Ruyssen-Witrand A, Perry R, Watkins C, Braileanu G, Kumar G, Kiri S, etal.Efficacyandsafetyofbiologicsinpsoriaticarthritis:asystematicliteraturereviewandnetworkmeta-analysis.RMDOpen[Internet].1defebrerode2020[citado24dejuniode 2020];6(1):e001117. Disponible en:https://rmdopen.bmj.com/content/6/1/e0011176. EspoGuía2018[Internet].SER.2016 [citado2deenerode2020].Disponibleen:https://www.ser.es/espoguia/7. Behrens F, Cañete JD,Olivieri I, vanKuijkAW,McHughN, CombeB.Tumournecrosis factor inhibitormonotherapyvs combinationwithMTX in the treatmentofPsA: a systematic review of the literature. Rheumatol Oxf Engl. mayo de2015;54(5):915-26.8. Glintborg B, Østergaard M, Dreyer L, Krogh NS, Tarp U, Hansen MS, etal.Treatment response, drug survival, and predictors thereof in 764 patients withpsoriaticarthritistreatedwithanti-tumornecrosisfactorαtherapy:resultsfromthenationwideDanishDANBIOregistry.ArthritisRheum.febrerode2011;63(2):382-90.9. FagerliKM,LieE,vanderHeijdeD,HeibergMS,LexbergAS,RødevandE,etal.The role ofmethotrexate co-medication in TNF-inhibitor treatment inpatientswithpsoriaticarthritis:resultsfrom440patientsincludedintheNOR-DMARDstudy.AnnRheumDis.enerode2014;73(1):132-7.10. MeasePJ,GladmanDD,RitchlinCT,RudermanEM,SteinfeldSD,ChoyEHS,etal.Adalimumabforthetreatmentofpatientswithmoderatelytoseverelyactivepsoriatic



191

arthritis: results of a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. ArthritisRheum.octubrede2005;52(10):3279-89.11. Gladman DD, Mease PJ, Ritchlin CT, Choy EHS, Sharp JT, Ory PA, etal.Adalimumabforlong-termtreatmentofpsoriaticarthritis:forty-eightweekdatafromthe adalimumabeffectiveness inpsoriatic arthritis trial.ArthritisRheum. febrerode2007;56(2):476-88.12. KavanaughA,McInnesIB,MeasePJ,KruegerGG,GladmanDD,vanderHeijdeD,etal.Clinicalefficacy,radiographicandsafetyfindingsthrough2yearsofgolimumabtreatment in patients with active psoriatic arthritis: results from a long-termextensionof the randomised,placebo-controlledGO-REVEALstudy.AnnRheumDis.noviembrede2013;72(11):1777-85.13. KavanaughA,McInnesI,MeaseP,KruegerGG,GladmanD,Gomez-ReinoJ,etal.Golimumab,anewhumantumornecrosis factoralphaantibody,administeredeveryfour weeks as a subcutaneous injection in psoriatic arthritis: Twenty-four-weekefficacyandsafetyresultsofarandomized,placebo-controlledstudy.ArthritisRheum.abrilde2009;60(4):976-86.14. Mease PJ, Kivitz AJ, Burch FX, Siegel EL, Cohen SB, Ory P, etal. Etanercepttreatment of psoriatic arthritis: safety, efficacy, and effect on disease progression.ArthritisRheum.juliode2004;50(7):2264-72.15. Antoni CE, Kavanaugh A, KirkhamB, Tutuncu Z, Burmester GR, Schneider U,etal. Sustained benefits of infliximab therapy for dermatologic and articularmanifestations of psoriatic arthritis: results from the infliximab multinationalpsoriatic arthritis controlled trial (IMPACT). Arthritis Rheum. abril de2005;52(4):1227-36.16. Mease PJ, Fleischmann R, Deodhar AA, Wollenhaupt J, Khraishi M, Kielar D,etal. Effect of certolizumabpegol on signs and symptoms inpatientswithpsoriaticarthritis: 24-week results of a Phase 3 double-blind randomised placebo-controlledstudy(RAPID-PsA).AnnRheumDis.enerode2014;73(1):48-55.17. KavanaughA,AntoniC,KruegerGG,YanS,BalaM,DooleyLT,etal. Infliximabimproveshealthrelatedqualityoflifeandphysicalfunctioninpatientswithpsoriaticarthritis. Ann Rheum Dis [Internet]. abril de 2006 [citado 26 de junio de2020];65(4):471-7. Disponible en:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1798094/18. Nota I, Drossaert CHC, Taal E, Vonkeman HE, van de Laar MAFJ. Patientparticipation in decisions about disease modifying anti-rheumatic drugs: a cross-sectionalsurvey.BMCMusculoskeletDisord.4deoctubrede2014;15:333.19. Betts KA, Griffith J, Friedman A, Zhou Z-Y, Signorovitch JE, Ganguli A. Anindirect comparison and cost per responder analysis of adalimumab, methotrexateand apremilast in the treatment of methotrexate-naïve patients with psoriaticarthritis.CurrMedResOpin.2016;32(4):721-9.



192

20. HaB.Secukinumab:AReviewinAnkylosingSpondylitis.Drugs[Internet].1demarzo de 2019 [citado 27 de abril de 2020];79(4):433-43. Disponible en:https://europepmc.org/article/pmc/pmc642294421. AntonelliM,KhanMA,MagreyMN.DifferentialAdverseEventsBetweenTNF-αInhibitorsandIL-17AxisInhibitorsfortheTreatmentofSpondyloarthritis.CurrTreatOptions Rheumatol [Internet]. 1 de junio de 2015 [citado 27 de abril de2020];1(2):239-54.Disponibleen:https://doi.org/10.1007/s40674-015-0022-7



193

Pregunta10:Apéndice1.

TomadodeBehrens2014(7)

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194

Anexo1.Resumendelasvotacionessobrelasrecomendacionesgeneradasporcadapregunta

Número de la

pregunta

# total de

votantes

Manifestación de

conflictos de

interes

Votos a favor de

la

recomendación

Votos en

contra de la

recomendación

Se abstienen

del votar

Pregunta # 1

(recomendación) 9 0 9

Pregunta # 1

(consideración

de subgrupos)

9 0 8 1

Pregunta # 2

(recomendación) 9 0 8 1

Pregunta # 2

(consideración

por subgrupo)

9 0 7 2

Pregunta # 3

(recomendación

1)

9 0 9

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195

Número de la

pregunta

# total de

votantes

Manifestación de

conflictos de

interes

Votos a favor de

la

recomendación

Votos en

contra de la

recomendación

Se abstienen

del votar

Pregunta # 3

(recomendación

2)

9 0 8 1

Pregunta # 3

(recomendación

3)

9 0 8 1

Pregunta # 4 9 0 9

Pregunta # 5

(recomendación

1)

9 0 9

Pregunta # 5

(recomendación

2)

9 0 9

Pregunta # 6 9 0 7 2

Pregunta # 7 10 0 10

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196

Número de la

pregunta

# total de

votantes

Manifestación de

conflictos de

interes

Votos a favor de

la

recomendación

Votos en

contra de la

recomendación

Se abstienen

del votar

Pregunta # 8 10 0 9 1

Pregunta # 9 10 0 9 1

Pregunta # 10 10 0 8 2

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