rzo
2012
Bad
ajoz
. Mar
vers
itario
de
spita
lario
Uni
vC
ompl
ejo
Hos
ocen
cia
MIR
. C
Silvia Sánchez VegaR4 Alergología e Inmunología Clínica
1 Marzo 2012 Com
isió
n D
o
. Mar
zo 2
012
ANGIOEDEMA: Hinchazón transitoria de la dermis profunda y/o mucosas debido al aumento de la permeabilidad vascular
I Angioedema idiopático recurrente o de
Bad
ajoz
.
I. Angioedema idiopático recurrente
II. Angioedema alérgico (IgE)Puede indentificarse el agente o
Uni
vers
itario
Puede indentificarse el agente etiológico
III Angioedema hereditario con o H
ospi
tala
rio
III. Angioedema hereditario con herencia autosómico dominante
IV. Angioedema adquirido MIR
. Com
plej
o
IV. Angioedema adquirido
V. Angioedema secundario a IECA
n D
ocen
cia
M
VI. Otras (físicas)
Com
isió
2
. Mar
zo 2
012
• Mujer de 32 años
• Embarazada de 6 meses o de
Bad
ajoz
.
• Antecedentes personales: Angioedema hereditario tipo II diagnosticada por M.I. 9 años antes
o U
nive
rsita
rio
• Antecedentes familiares: Padre con episodios de angioedema faríngeo. Prima hermana con historia de angioedema y dolor abdominal recurrente Hermana con episodios de edemas en miembros inferiores ? o
Hos
pita
lario
recurrente. Hermana con episodios de edemas en miembros inferiores ?
Remitida ginecología para indicarle Ti d t M
IR. C
ompl
ejo
‐ Tipo de parto‐Medidas a tomar
n D
ocen
cia
M
3 Com
isió
E ( ñ d d d) P i i di . Mar
zo 2
012
• En 1999 (20 años de edad): Primer episodio ‐ angioedema de labios
á d o de
Bad
ajoz
.
‐ párpados (duran 48‐72 horas)
‐ habones aislados I i ió i ACO o
Uni
vers
itario
Inició tratamiento con ACO 3 meses antes
• En 2002: ingreso en urgencias por episodio agudo o H
ospi
tala
rio
• En 2002: ingreso en urgencias por episodio agudo de angioedema orofaríngeo
MIR
. Com
plej
o
‐ ORL: edema de pilares anteriores, velopalatino y úvula, sin afectar glotis
n D
ocen
cia
M
4 Com
isió
. Mar
zo 2
012
2001‐2012: episodios de dolor abdominal
o de
Bad
ajoz
.
• Junio de 2002: apendicectomía (sin incidencias) • Octubre de 2002: líquido peritoneal libre en Douglas o
Uni
vers
itario
Octub e de 00 qu do pe to ea b e e oug as
Sospecha de endometriosis o H
ospi
tala
rio
p(posteriormente descartan: posible rotura de cuerpo lúteo)• Noviembre 2002: Tránsito intestinal
MIR
. Com
plej
o
“pliegues engrosados en todas las asas intestinales, como si hubiera un marcado edema o proceso inflamatorio”
n D
ocen
cia
M
• Enero 2003: Estudio por medicina interna5 C
omis
ió
. Mar
zo 2
012
Estudio por medicina interna (Enero 2003)(Diapostiva 1)
o de
Bad
ajoz
.
•C3, C4, C1 inhibidor cuantitativo: normal•C1 inhibidor actividad: 58% o
Uni
vers
itario
•C1 inhibidor actividad: 58% (espectrofotometría)
o H
ospi
tala
rioM
IR. C
ompl
ejo
Diagnóstico de AH tipo II n D
ocen
cia
M
Diagnóstico de AH tipo II6 C
omis
ió
Historia clínicaHistoria clínicaHistoria clínicaHistoria clínicaEn alergia
I E t t l 6 UI/ l
g(Diapositiva 1)
•IgE total: 156 UI/ml
•Test cutáneos con la batería de inhalantes: positivos para ácaros y polen de gramíneas (sin clínica).polen de gramíneas (sin clínica).
Danazol 600 mg/día/6 mesesDanazol 600 mg/día/6 meses7
Historia clínicaHistoria clínicaHistoria clínicaHistoria clínicaEn alergia
I E t t l 6 UI/ l
g(Diapositiva 2)
Tratamiento: Eb l •IgE total: 156 UI/ml Ebastel (Ebastina)
3‐4 meses Tagamet (cimetidina)
A h fib i •Test cutáneos con la batería de
Amchafibrin (ácido tranexámico)
inhalantes: positivos para ácaros y polen de gramíneas (sin clínica).
(nuevos episodios)polen de gramíneas (sin clínica).
Danazol 600 mg/día/6 mesesDanazol 600 mg/día/6 meses8
Danazol
•Nuevos episodios de angioedema facial(Diapositiva 1)
p g
• Sigue con dolor abdominal (10‐15 días)• Sigue con dolor abdominal (10‐15 días)
Suspende Danazol•Acné, hirsutismo, amenorrea
p
Polaramine y Urbason (desde 2004 hasta hoy)(desde 2004 hasta hoy)
9
Danazol
•Nuevos episodios de angioedema facial(Diapositiva 1)
p g
• Sigue con dolor abdominal (10‐15 días)• Sigue con dolor abdominal (10‐15 días)
•Acné, hirsutismo, amenorrea
Polaramine y Urbason (desde 2004 hasta hoy)(desde 2004 hasta hoy)
10
Danazol
•Nuevos episodios de angioedema facial(Diapositiva 2)
p g
• Sigue con dolor abdominal (10‐15 días)• Sigue con dolor abdominal (10‐15 días)
Suspende Danazol•Acné, hirsutismo, amenorrea
p
Polaramine y Urbason (desde 2004 hasta hoy)(desde 2004 hasta hoy)
11
• 2007: ingresada en neurología por temblores• 2007: ingresada en neurología por temblores• Hipertiroidismo (anticuerpos antitiroideos elevados): Tirodril y Sumial• Nueva determinación de C1 inhibidor actividad: 92%
• 2007 2011: 4 años sin angioedema (incluso con 3 extracciones • 2007‐2011: 4 años sin angioedema (incluso con 3 extracciones dentales)
• Pero sí dolor abdominal cada 10‐15 días• A partir del 4º mes de embarazo: dolor abdominal semanal
Analítica: normalEco abdominal normalResonancia: normalTiene pendiente estudio por digestivo después del embarazo
12
2009 . Mar
zo 2
012
2009(mg/dl)
o de
Bad
ajoz
.
C4 16.4(10-40) o
Uni
vers
itario
( )C1 inhib.Cuantitat
28.8(22 34) o
Hos
pita
lario
Cuantitat. (22-34)C1 inhib. 94%
MIR
. Com
plej
o
Funcional (80-130)C1q - n
Doc
enci
a M
C q13 C
omis
ió
Paciente Padre Madre . Mar
zo 2
012
Pacientemg/dl
Padremg/dl
Madre mg/dl
C4 27 2 27 7 27 6 o de
Bad
ajoz
.
C4 27.2(10-40)
27.7 27.6
o U
nive
rsita
rio
C1 inhib.Cuantitat.
25,3(22-34)
37 27.3
o H
ospi
tala
rio
Cuantitat. (22 34)C1 inhib.F i l
89%(80 130)
87% 98%
MIR
. Com
plej
o
Funcional (80-130)C1q 19.9 12.5 13.6
n D
ocen
cia
M
(10-25)14 C
omis
ió
. Mar
zo 2
012
?
o de
Bad
ajoz
.o
Uni
vers
itario
o H
ospi
tala
rio
? ?
MIR
. Com
plej
on
Doc
enci
a M
15 Com
isió
. Mar
zo 2
012
Mar
zo20
12o
de B
adaj
oz.
deB
adaj
ozM
o U
nive
rsita
rioni
vers
itario
do
Hos
pita
lario
Hos
pita
lario
UM
IR. C
ompl
ejo
RC
ompl
ejo
Hn
Doc
enci
a M
Doc
enci
aM
IR
16 Com
isió
Com
isió
nD
. Mar
zo 2
012
o de
Bad
ajoz
.o
Uni
vers
itario
o H
ospi
tala
rioM
IR. C
ompl
ejo
n D
ocen
cia
M
17 Com
isió
. Mar
zo 2
012
¿ Seguimos pensando Mujer o de
Bad
ajoz
.
¿ Seguimos pensando que es un Angioedema
Mujer
o U
nive
rsita
rio
que es un Angioedema hereditario tipo II (déficit Relación con estrógenos
o H
ospi
tala
rio
hereditario tipo II (déficit funcional)? M
IR. C
ompl
ejo
funcional)?Antecendentes familiares
n D
ocen
cia
M
18 Com
isió
Té i . Mar
zo 2
012
Técnica
o de
Bad
ajoz
.
C4 Nefelometría
o U
nive
rsita
rio
C1 inhib.Cuantitat.
Nefelometría
o H
ospi
tala
rio
Cuantitat.C1 inhib.F i l
Técnica cromogénica M
IR. C
ompl
ejo
Funcional cromogénica
c1q Nefelometría
n D
ocen
cia
M
19 Com
isió
Té iLa actividad funcional de C1-INH debe ser determinada por un método cromogénico . M
arzo
201
2
Técnicap g
en lugar de por ELISA, debido a su alto poder discriminativo (valor predictivo positivo del 98%) o
de B
adaj
oz.
C4 NefelometríaLa determinación debe hacerse con plasma y las muestras conservadas por o
Uni
vers
itario
C1 inhib.Cuantitat.
Nefelometríaplasma y las muestras conservadas por debajo de ± 20 º C. En consecuencia,las determinaciones deben realizarse en laboratorios con experiencia o
Hos
pita
lario
Cuantitat.C1 inhib.F i l
Técnica cromogénica
laboratorios con experiencia
Un falso positivo se puede descartar con la determinación de la actividad funcional de M
IR. C
ompl
ejo
Funcional cromogénica
c1q Nefelometría
determinación de la actividad funcional de C1-INH junto con la determinación de C4, siempre que las condiciones de almacenamiento y la técnica utilizada es n
Doc
enci
a M
almacenamiento y la técnica utilizada es correcta.
20 Com
isió
V i t h dit i d EA l i ó t d t ó . Mar
zo 2
012
• Variante hereditaria de EA que se relacionó con aumento de estrógenos (endógenos o exógenos)
o de
Bad
ajoz
.
Angioedema hereditario tipo III (AEH tipo III)
o U
nive
rsita
rio
• Niveles de C1‐INH y la función: Normal o ligeramente disminuido
• AEH tipo III es heterogéneo mutación detectada en el gen F12 o H
ospi
tala
rio
AEH tipo III es heterogéneo mutación detectada en el gen F12 (AEH‐FXII) 25%
• Las formas restantes hereditarias AE con función normal de C1‐INH y en la
MIR
. Com
plej
o
yque no hay mutaciones del gen C1NH o el gen F12 se han nombrado AEH‐desconocido 75%
n D
ocen
cia
M
21 Com
isió
22
. Mar
zo 2
012
o de
Bad
ajoz
.o
Uni
vers
itario
o H
ospi
tala
rioM
IR. C
ompl
ejo
Vaso sanguíneo: estado normal
n D
ocen
cia
M
En condiciones fisiológicas, las células endoteliales mantienen las uniones intercelulares herméticas 23 C
omis
ió
PatogénesisPatogénesisPatogénesisPatogénesis
. Mar
zo 2
012
o de
Bad
ajoz
.o
Uni
vers
itario
o H
ospi
tala
rioM
IR. C
ompl
ejo
Vaso sanguíneo: durante un episodio de AEH
Las concentraciones elevadas de bradicinina causan vasodilatación y aumento de la n D
ocen
cia
M
Las concentraciones elevadas de bradicinina causan vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular al unirse la bradicinina a sus receptores B2, lo que da lugar a la
formación del edema24 Com
isió
AEH Tipo III
. Mar
zo 2
012
• Niveles elevados de estrógenos endógenos y exógenos pueden llevar al empeoramiento de los o
de B
adaj
oz.
g p pepisodios a través de diversos mecanismos.
L d i i t ió ó d t ó d o U
nive
rsita
rio
• La administración exógena de estrógenos puede aumentar los niveles de FXII, calicreína y cininas
o H
ospi
tala
rio
• Inhibe la ECA
MIR
. Com
plej
o
• Los estrógenos mejoran la expresión genética y la función de B2R
n D
ocen
cia
M
25 Com
isió
. Mar
zo 2
012
• Se caracteriza por episodios recurrentes de edema
Cara
Laringe o de
Bad
ajoz
.
recurrentes de edema (subcutáneo o submucoso) en diversas localizaciones
Laringe
o U
nive
rsita
rio
d e sas oca ac o esCavidad abdominal y
genitales
o H
ospi
tala
rio
• Duración 48-72 h • 5 días (raras ocasiones) • Extremidades: localización más M
IR. C
ompl
ejo
• Extremidades: localización más frecuente. Extremidades
n D
ocen
cia
M
26 Com
isió
. Mar
zo 2
012
• Se caracteriza por episodios recurrentes de edema
Cara
Laringe o de
Bad
ajoz
.
recurrentes de edema (subcutáneo o submucoso) en diversas localizaciones
Laringe
• Cualquier edad (+ frec. primera década de la vida)
o U
nive
rsita
rio
d e sas oca ac o esCavidad abdominal y
genitales• 1/3 pacientes en la 2ª década
• Tendencia al empeoramiento tras la pubertad o H
ospi
tala
rio
• Duración 48-72 h • 5 días (raras ocasiones) • Extremidades: localización más
• Tendencia al empeoramiento tras la pubertad
• Pródromos en algunos pacientes
MIR
. Com
plej
o
• Extremidades: localización más frecuente. Extremidades• En un 50% existen factores desencadenantes
n D
ocen
cia
M
27 Com
isió
La expresión clínica es muy variable: algunos pacientes permanecen asintomáticos durante toda
id 13 7% . Mar
zo 2
012
• Se caracteriza por episodios recurrentes de edema
Cara
Laringe
su vida 13,7%
o de
Bad
ajoz
.
recurrentes de edema (subcutáneo o submucoso) en diversas localizaciones
Laringe
• Cualquier edad (+ frec. primera década de la vida)
o U
nive
rsita
rio
d e sas oca ac o esCavidad abdominal y
genitales• 1/3 pacientes en la 2ª década
• Tendencia al empeoramiento tras la pubertad o H
ospi
tala
rio
• Duración 48-72 h • 5 días (raras ocasiones) • Extremidades: localización más
• Tendencia al empeoramiento tras la pubertad
• Pródromos en algunos pacientes
MIR
. Com
plej
o
• Extremidades: localización más frecuente. Extremidades• En un 50% existen factores desencadenantes
n D
ocen
cia
M
28 Com
isió
Dependiendo de la localización
. Mar
zo 2
012
• A. cutánea: + comúnEpisódica y recurrente o
de B
adaj
oz.
Episódica y recurrenteCircunscrita con bordes mal definidosDoloroso o
Uni
vers
itario
DolorosoSin eritema, prurito, aumento Tª ni habones.
o H
ospi
tala
rio
• A. gastrointestinal: 70% ‐ 80% Recurrente (edema de la pared, liquido libre
MIR
. Com
plej
o
( p , qperitoneal) 21% únicamanifestación. Retraso en el diagnóstico
n D
ocen
cia
M
29 Com
isió
. Mar
zo 2
012
• AEH‐C1‐INH se transmite de forma autosómica o de
Bad
ajoz
.
dominante. Cromosoma 11 (+ 200 mutaciones)
o U
nive
rsita
rio
• AEH Tipo III heterocigotos para las 2 o H
ospi
tala
rio
• AEH Tipo III heterocigotos para las 2 mutaciones descritas (p. Thr309Lys y p. Thr309Arg) en el exón 9 del gen FXII que se MIR
. Com
plej
o
Thr309Arg) en el exón 9 del gen FXII que se encuentra en el cromosoma 5 (25%)
n D
ocen
cia
M
30 Com
isió
. Mar
zo 2
012
• La paciente y el padre presentan el cambio c.1032C>A (Thr309Lys) que afecta al exón 9 del o
de B
adaj
oz.
c.1032C>A (Thr309Lys) que afecta al exón 9 del gen del Factor XII de la coagulación
o U
nive
rsita
rio
• La hermana (¿clínica dudosa?), resto de hermanos y madre de la paciente no
o H
ospi
tala
rio
presentaron la mutación en el exón 9 del Factor XII
MIR
. Com
plej
on
Doc
enci
a M
31 Com
isió
. Mar
zo 2
012
• La paciente y el padre presentan el cambio c.1032C>A (Thr309Lys) que afecta al exón 9 del o
de B
adaj
oz.
c.1032C>A (Thr309Lys) que afecta al exón 9 del gen del Factor XII de la coagulación
o U
nive
rsita
rio
• La hermana (¿clínica dudosa?), resto de hermanos y madre de la paciente no
o H
ospi
tala
rio
presentaron la mutación en el exón 9 del Factor XII
MIR
. Com
plej
on
Doc
enci
a M
32 Com
isió
. Mar
zo 2
012
¿Existe alguna diferencia en cuanto al tratamiento y
o de
Bad
ajoz
.¿? o
Uni
vers
itario
pronóstico de nuestra paciente ?
o H
ospi
tala
rioM
IR. C
ompl
ejo
n D
ocen
cia
M
33 Com
isió
TratamientoTratamientoTratamientoTratamiento
. Mar
zo 2
012
o de
Bad
ajoz
.
HAE C1INH AEH Tipo III (AEH‐FXII)
o U
nive
rsita
rioo
Hos
pita
lario
- Buena respuesta al tratamiento- Amplia experiencia de uso
- No hay consenso- Pocos paciente
Comunicaciones de casos y MIR
. Com
plej
o
- Comunicaciones de casos y pequeñas series
- Tratamiento compasivo
n D
ocen
cia
M
34 Com
isió
Diferentes niveles de abordaje
l i d d1. El tratamiento de ataques agudos AE
2 La terapia de mantenimiento (profilaxis a largo 2. La terapia de mantenimiento (profilaxis a largo plazo)
3. Profilaxis a corto plazo
35
Indicaciones
. Mar
zo 2
012
o de
Bad
ajoz
.o
Uni
vers
itario
o H
ospi
tala
rioM
IR. C
ompl
ejo
n D
ocen
cia
M
36 Com
isió
. Mar
zo 2
012
• No responde a adrenalina, corticoides, ni antihistamínicos o
de B
adaj
oz.
a a co
• Berinert P ® (concentrado plasmático de C1
o U
nive
rsita
rio
inhibidor humano)
Fi ® (A et to de I tib t A t go i t o H
ospi
tala
rio
• Firazyr ® (Acetato de Icatibant. Antagonista competitivo selectivo del receptor de la bradicinina tipo 2) M
IR. C
ompl
ejo
bradicinina tipo 2)
n D
ocen
cia
M
37 Com
isió
La terapia de mantenimiento (profilaxis a largo plazo)
. Mar
zo 2
012
o de
Bad
ajoz
.o
Uni
vers
itario
o H
ospi
tala
rioM
IR. C
ompl
ejo
n D
ocen
cia
M
38 Com
isió
Profilaxis a corto plazo
39
AEH Tipo III (AEH‐FXII)
EMBARAZO
•No existen alternativas terapéuticas claras a pdhC1INH
•No se recomienda tratamiento con acetato de Icatibant durante el embarazo (no (experiencia) salvo en los ataques que amenazan la vida del paciente y exista respuesta a otros tratamientos
•Premedicación:
‐ pdhC1INH Á id t á i t d i t i d lt i ‐ Ácido tranexámico antes de intervenciones de alto riesgo
(eficacia real desconocida)
40
AEH Tipo III (AEH‐FXII)
EMBARAZO
•No existen alternativas terapéuticas claras a pdhC1INH
•No se recomienda tratamiento con acetato de Icatibant durante el embarazo (no (experiencia) salvo en los ataques que amenazan la vida del paciente y exista respuesta a otros tratamientos
•Premedicación:
‐ pdhC1INH Á id t á i t d i t i d lt i ‐ Ácido tranexámico antes de intervenciones de alto riesgo
(eficacia real desconocida)
41
AEH‐C1‐INH AEH Tipo III (AEH‐FXII)
No ha demostrado ser un potenciador para AEPuede suponer un riesgo de angioedema
PARTO
Partos vaginales espontáneos tienden a ser bien tolerado
Se recomienda concentrado plasmático de C1 inhibidor humano en:Algunos autores recomiendan la
‐ Partos complicados (instrumental)
‐ No control de la enfermedad
administración de concentrado plasmático de C1 inhibidor 20 U/Kg
< 50 Kg ‐ 500 U (1 vial) ‐ No control de la enfermedad (brotes agudos frecuentes)
‐ Cesárea
< 50 Kg ‐ 500 U (1 vial) 50 ‐100 Kg 1.000 U (2 viales)
>100 Kg 1500 U
42
AEH‐C1‐INH AEH Tipo III (AEH‐FXII)
No ha demostrado ser un potenciador para AEPuede suponer un riesgo de angioedema
PARTO
Partos vaginales espontáneos tienden a ser bien tolerado
Se recomienda concentrado plasmático de C1 inhibidor humano en:Algunos autores recomiendan la
‐ Partos complicados (instrumental)
‐ No control de la enfermedad
administración de concentrado plasmático de C1 inhibidor 20 U/Kg
< 50 Kg ‐ 500 U (1 vial) ‐ No control de la enfermedad (brotes agudos frecuentes)
‐ Cesárea
< 50 Kg ‐ 500 U (1 vial) 50 ‐100 Kg 1.000 U (2 viales)
>100 Kg 1500 U
43
Berinert P ® (concentrado tico de C1 inhibidor humano)
20 U/kg intravenoso
< 50 Kg ‐ 500 U (1 vial) 50 ‐100 Kg 1.000 U (2 viales) >100 Kg 1500 U
Tratamiento de elección de ataques agudos en: Mujeres embarazadas ‐ Mujeres embarazadas
‐ Mujeres que estén dando lactancia materna
‐ Niños (< 18 años)
‐ Adultos que no respondan a Icatibant
‐ Pacientes con contraindicación de uso de Icatibant: cardiopatía isquémica(riesgo potencial de deterioro de la función cardíaca y disminución del flujo
í i ) i isanguíneo coronario), ictus en 4 semanas anteriores
‐ Pacientes que precisen más de dos viales de Icatibant a la semana 44
Firazyr ®
. Mar
zo 2
012
(Acetato de Icatibant. Antagonista competitivo selectivo del receptor de la bradicinina tipo 2)
o de
Bad
ajoz
.
Jeringa precargada
conservación y transporte a temperatura o U
nive
rsita
rio
conservación y transporte a temperatura
ambiente (2 y 25�C). Validez 24 meses
o H
ospi
tala
rio
Tratamiento de ataques agudos•
bd i l MIR
. Com
plej
o
región abdominal
•Repetible 1 inyección cada 6 horas (máximo 3 inyecciones en 24 horas )
•Reacción local de prurito / dolor autolimitadas n D
ocen
cia
M
45 Com
isió
. Mar
zo 2
012
• Parto vía vaginal instrumental (ventosas)
o de
Bad
ajoz
.
• Se administró previamente 1000 U (2 viales) de C1 inhibidor (Berinert P®)
o U
nive
rsita
rio
• Acetato de Icatibant (Firazyr®) como t t ie to de ge i o
Hos
pita
lario
tratamiento de urgencias
• Tras el parto la paciente asintomática MIR
. Com
plej
o
Tras el parto la paciente asintomática
n D
ocen
cia
M
46 Com
isió
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