Post on 09-Jul-2016
Farmacología de las enfermedades infecciosas: principios generales,
selección y asociaciones de antibióticos
clase 9
Dr. Jaime Fuentes
Espectro antibacteriano y resistencias
• La actividad de un fármaco antiinfeccioso está definida por su espectro antibacteriano, es decir, el conjunto de agentes patógenos que son afectados por las concentraciones del antibiótico que se pueden alcanzar en el paciente sin causar toxicidad.
• De manera paralela a la del espectacular progreso en la disponibilidad de nuevos productos, se manifiesta el problema del desarrollo de las resistencias.
Actividad bactericida y bacteriostática
Los agentes antimicrobianos se comportan de manera diversa:
• a) Como bactericidas: producen la muerte de los microorganismos responsables del proceso infeccioso. Pertenecen a este grupo los antibióticos b-lactámicos, aminoglucósidos, rifampicina, vancomicina, polimixinas, fosfomicina, quinolonas y nitrofurantoínas.
• b) Como bacteriostáticos: inhiben el crecimiento bacteriano aunque el microorganismo permanece viable, de forma que, una vez suspendido el antibiótico, puede recuperarse y volver a multiplicarse. La eliminación de las bacterias exige el concurso de las defensas del organismo infectado. Pertenecen a este grupo: tetraciclinas, cloranfenicol, macrólidos, lincosaminas, sulfamidas y trimetoprima.
Table 51-3. Bactericidal and bacteriostatic antibacterial agents. Bactericidal agents Bacteriostatic agents Aminoglycosides Chloramphenicol Bacitracin Clindamycin Beta-lactam antibiotics Ethambutol Daptomycin Macrolides Isoniazid Nitrofurantoin Ketolides Novobiocin Metronidazole Oxazolidinones Polymyxins Sulfonamides Pyrazinamide Tetracyclines Quinolones Trimethoprim Rifampin Tigecycline Vancomycin
Concentraciones mínimasEl concepto de actividad antibacteriana exige una
normalización o cuantificación que se consigue mediante los métodos utilizados in vitro para comprobar la susceptibilidad del microorganismo en relación con el antibiótico (antibiograma y técnicas de dilución).
Con estos métodos se define:• a) La concentración mínima inhibitoria (CMI), que es la menor
concentración de antibiótico capaz de inhibir el crecimiento de 105 bacterias en 1 ml de medio de cultivo, tras 18-24 horas de incubación.
• b) La concentración mínima bactericida (CMB), que es la menor concentración capaz de destruir o matar 105 bacterias en 1 ml de medio de cultivo, tras 18-24 horas de incubación.
Mecanismos de acción de los antibióticos
• a) Inhibición de la síntesis de la pared celular, en fases diversas de la síntesis: b-lactámicos, fosfomicina, cicloserina, vancomicina, bacitracina.
• b) Desorganización de la membrana citoplásmica, lo que conduce a la desintegración celular: polimixinas, anfotericina B y nistatina.
• c) Inhibición de la síntesis de proteínas, por actuar sobre ribosomas; en la iniciación (subunidad 30 S): tetraciclinas; en la elongación (subunidad 50 S): cloranfenicol, eritromicina y lincosaminas; en ambas, con muerte bacteriana: aminoglucósidos.
Mecanismos de acción de los antibióticos
• d) Interferencia en la síntesis y/o el metabolismo de los ácidos nucleicos: rifampicina (ARN-polimerasa ADN-dependiente), quinolonas (ADN-girasas), metronidazol y antivíricos.
• e) Antimetabolitos que bloquean la síntesis de ácido fólico: sulfamidas, sulfonas, pirimetamina y trimetoprima.
Resistencia bacteriana• Hay grupos bacterianos que no son afectados por un
antibiótico, bien porque carecen del sitio de acción del antibiótico o porque es inaccesible. Esta situación se define diciendo que la bacteria es insensible o presenta resistencia natural.
• Otras especies son susceptibles al antibiótico, pero esto no impide que se aíslen variantes que no lo son y que crecen normalmente en presencia del antibiótico. En este caso se habla de resistencia adquirida.
• Resistencia cruzada: resistencia simultánea a varios antibióticos de un mismo grupo que poseen estructura similar (resistencia cruzada homóloga) o antibióticos que tienen un mecanismo de acción parecido (resistencia cruzada heteróloga) o bien comparten el mismo sistema de transporte.
Mecanismos generales de resistencia a antibióticos
• a) Bloqueo del transporte del antibiótico. Se consigue resistencia a la fosfomicina por pérdida del sistema de transporte del glicerol-fosfato que es el que usa la fosfomicina para alcanzar el interior de la bacteria.
• b) Modificación enzimática del antibiótico. El cloranfenicol se inactiva por acetilación catalizada por una cloranfenicol-acetiltransferasa.
• c) Expulsión del antibiótico por un mecanismo activo de bombeo. La tetraciclina se expulsa de forma activa del interior de las bacterias resistentes.
Mecanismos generales de resistencia a antibióticos
• d) Modificación del blanco o sitio de acción del antibiótico. La metilación del ARN23S en una posición específica confiere resistencia a los macrólidos que no pueden fijarse al ribosoma y producir su efecto inhibitorio.
• e) Producción de una enzima alternativa que evita el efecto inhibitorio (bypass). La resistencia a trimetoprima se consigue produciendo una dihidrofolato-reductasa nueva que deja sin efecto la inhibición de la dihidrofolato- reductasa normal de la bacteria.
Sugerencias para limitar la resistencia
• Lave sus manos minuciosamente entre cada consulta a pacientes.
• No ceda ante la demanda de los pacientes de antibióticos innecesarios.
• Cuando sea posible, prescriba antibiótico que cubra el rango bacteriano más estrecho.
• Aísle aquellos pacientes con infecciones resistentes a múltiples antibióticos.
• Familiarícese con información local sobre resistencia a antibióticos.
• Monitoree el cumplimiento del tratamiento en enfermedades con alto riesgo de abandono.
Acciones a nivel de salud pública para limitar resistencia
• Alentar el uso prudente de los antimicrobianos mediante educación a usuarios en la consulta y a la comunidad en general.
• Motivar a prescriptores del sistema público y privado sobre el problema de la resistencia y a que recomienden a las personas no utilizar antibióticos sin prescripción profesional.
• Aumentar el énfasis del adecuado conocimiento de las infecciones y su tratamiento durante la formación académica de prescriptores y después de la universidad.
• Desarrollar y aplicar guías y protocolos basados en evidencia para el diagnóstico y tratamiento de las infecciones.
• Considerar la regulación del uso de agentes terapéuticos de reserva para microorganismos resistentes a antimicrobianos comunes.
• Utilizar el esquema terapéutico eficaz más breve posible en la guias terapeuticas, basados en la mejor evidencia cientifica disponible. Los ciclos breves de terapia antimicrobiana se asocian con un desarrollo de menor resistencia que los ciclos más prolongados.
Selección del antibiótico• Identificación etiológica• Sitio de la infección• Edad• Embarazo y lactancia• Función renal• Función hepática• Peculiaridades idiosincrásicas• Otros factores• Monitorización
Factores a considerar en la selección del antibiótico
• Composición y características farmacológicas. • Espectro de acción. • Dosis y forma de administración. • Vía y periodo de administración. • Interacción con otros antibióticos. • Efectos adversos y contraindicaciones. • Potencial de inducción y resistencia. • Perfil de susceptibilidad a antimicrobianos. • Epidemiología de infecciones prevalentes. • Disponibilidad y costo.
Apoyo para la selección de antibióticos
• El Centro Nacional de Diagnóstico y Referencia (CNDR), tiene organizada una red de 11 laboratorios a nivel nacional, que proporcionan información sobre sensibilidad/resistencia de los principales micro-organismos, provenientes de los niveles comunitario y hospitalario de las unidades de atención en salud del sector público.
• La información proporcionada por el CNDR es actualmente la referencia nacional sobre sensibilidad, y es la que el grupo de revisores del grupo de infectología ha utilizado para establecer las recomendaciones de uso del listado de antimicrobianos contenido en el FNM.
Tratamiento empírico
Diagnóstico de infección
Sitio de la infección
Probable agente causal
Prescripción de antibiótico
Muestra para cultivo y antibiograma
Resultado del TxResultados de C y A
Continuar Tx o cambiar según corresponda
Asociaciones de antibióticos• a) Sinergia: la acción combinada de los antibióticos es
mayor que la suma de ambas cuando se administran por separado.• Bloqueo de pasos secuenciales en una vía metabólica.• Inhibición de la inactivación enzimática.• Aumento de la captación del antimicrobiano.
• b) Antagonismo: la acción combinada es inferior a la del producto más eficaz cuando se emplea solo.• Inhibición de la actividad letal por antimicrobianos
bacteriostáticos.• Inducción de la inactivación enzimática.
Situaciones que justifican la asociación de antibióticos
• a) Para impedir la aparición de resistencias a antibióticos. Se ha demostrado claramente su utilidad en el tratamiento de micobacterias, tanto la tuberculosa como la leprosa y otras atípicas.
• b) Como terapéutica inicial. En pacientes inmunodeprimidos o en infecciones graves cuya etiología aún no está determinada y se desea cubrir el espectro de la manera más amplia posible.
• c) En infecciones mixtas. Se dan sobre todo en infecciones peritoneales, pélvicas, en abscesos cerebrales, en infecciones de inmunodeprimidos y algunas otras.
Situaciones que justifican la asociación de antibióticos
• d) Para reducir la toxicidad. En el caso de que la dosis completa de un antibiótico produzca un efecto tóxico, cabría reducir el riesgo mediante una disminución de la dosis, completando el efecto con otro antibiótico.
• e) Producción de sinergias. Existen combinaciones sinérgicas, bien demostradas en la clínica, aunque en menor cantidad que las que se observan in vitro.
Profilaxis con antibióticos• a) Para evitar la adquisición de microorganismos
exógenos que no forman parte, en condiciones normales, de la flora humana habitual y a los que el individuo sano ha estado expuesto con seguridad; por ejemplo, Plasmodium y Neisseria meningitidis.
• b) Para evitar el acceso a zonas estériles del organismo de gérmenes ubicados en otras zonas; por ejemplo, infecciones urinarias por bacterias habituales de la vagina o del intestino.
• c) Para evitar o disminuir la gravedad de procesos agudos en pacientes crónicos; por ejemplo, agudizaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
Profilaxis con antibióticos
• d) Para disminuir la aparición de infecciones en pacientes de alto riesgo; por ejemplo, inmunodeprimidos.
• e) Para impedir recaídas en infecciones graves que el paciente ha tenido previamente; por ejemplo, endocarditis bacterianas.
• f) Para prevenir la aparición de infecciones como consecuencia de intervenciones quirúrgicas.
Muchas Gracias