Post on 26-Jul-2015
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Fisiopatología de la diabetes Dr. Etsuo Tirado Hamasaki
Caso clínico
Mujer de 23 años que ingresa a urgencias con poliuria, polidipsia, pérdida de peso de 6 kgs
Laboratorio reporta glucosa de 306 mgs/dl, K 4.2, Na 131, Bicarbonato 24, EGO con cetonuria moderada
¿Qué produce sus síntomas, tiene diabetes?
Diabetes tipo 1
1% de todos los casos de diabetes
Frecuente en los niños
Anticuerpos: ICAs, IAAs, GAD65, IA-2 , IA-2b
Deficiencia absoluta de insulina que conduce a cetoacidosis
Reed, P; Kronenberg, H; Melded, S y Polonsky, K. (2004) Alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono y de los lípidos en Williams Tratado de Endocrinología (Cap 8. pp 1599-1624). Madrid:Elsevier España.
Diabetes tipo 1 idiopática
Diabetes tipo 1 no autoinmune
No hay indicadores autoinmunes
Insulinopenia permanente
Cetoacidosis
Personas de origen africano o asiático
Epidemiología de la diabetes tipo 1
Picos de edad de aparición preescolar
pubertad
Picos en otoño e invierno
Patogénesis de Diabetes tipo 1
Insulitis variable
sensibilidad β-celular a la
lesión
Interacciones entre genes
impartidores de susceptibilidad & resistencia
Disparadores y reguladores ambientales
Disregulacion
inmune
Pre-diabetes
Mas
a β-
cel
Tiempo
Pérdida de la primera fase de la respuesta insulínica
Intolerancia
a la glucosa
Adapted from Atkinson MA, Eisenbarth GS. Lancet. 2001;358:221
Diabetes clínica
Meses
Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 1 autoinmune
Mecanismo destrucción de las células beta
Deficiencia de insulina
Captación de glucosa
Catabolismo proteico
Lipólisis*
proteólisis Pérdida de nitrógeno (pérdida de
Peso)
Glicerol Acidos Grasos libres
Gluconeogénesis Cetogénesis Cetonemia Cetonuria
Diuresis osmótica (poliuria)
Pérdida hipotónica
Pérdida de electrolitos
Deshidratación (polidipsia)
Acidosis
(absoluta o relativa)
*No aumenta en el estado hiperglucémico hiperosmolar
Diabetes tipo 2
Constituye el 90% de todos los casos con diabetes
Grupos étnicos de alto riesgo
Frecuente en adultos
80% Obesos
Alteraciones fisiopatológicas
Resistencia a la insulina
Alteración en la secreción de insulina
Aumento de la producción hepática de glucosa
Síndrome hiperglucémico hiperosmolar
Reed, P; Kronenberg, H; Melded, S y Polonsky, K. (2004) Alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono y de los lípidos en Williams Tratado de Endocrinología (Cap 8. pp 1537-98). Madrid:Elsevier España.
Fisiopatología de la DM2
Fisiopatologia de la DM
Formas monogénicas
Formas poligénicas
Factores ambientales
Reed, P; Kronenberg, H; Melded, S y Polonsky, K. (2004) Alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono y de los lípidos en Williams Tratado de Endocrinología (Cap 8. pp 1537-98). Madrid:Elsevier España.
Defectos genéticos en la función de la célula beta
Monogénicas:
asociadas a RI
Mutaciones en el receptor del gen insulínico
RI tipo A
Leprechaunismo
MODYs
Poligénicas
Resistencia a la insulina (RI)
Deficiencia en la secreción de insulina
Reed, P; Kronenberg, H; Melded, S y Polonsky, K. (2004) Alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono y de los lípidos en Williams Tratado de Endocrinología (Cap 8. pp 1537-98). Madrid:Elsevier España.
MODY (Madurity onset diabetes young,
diabetes de la madurez de comienzo en la juventud)
Es un defecto genético primario en la función de la célula beta . Variante monogénica
Secundaria a la mutación de genes que intervienen en la secreción de Insulina
Existen al menos 6 diferentes genes alterados en distintos grupos étnicos.
Herencia autosómico dominante
Comienzo usualmente antes de los 25 años y frecuentemente en la niñez o adolescencia
Hiperglucemia leve y sin tendencia a la cetosis
1-5% de los casos de diabetes en EU y países industrializados
Reed, P; Kronenberg, H; Melded, S y Polonsky, K. (2004) Alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono y de los lípidos en Williams Tratado de Endocrinología (Cap 8. pp 1537-98). Madrid:Elsevier España.
Características de las diabetes MODYs
TIPO de MODY GEN IMPLICADO CROMOSOMAS
MODY 1 FHN 4α (Factor nuclear del hepatocito)
20
MODY 2 GLUCOQUINASA (enzima glucolítica)
7
MODY FHN 1α 12
MODY 4 FPI 1 (factor promotor de insulina) 13
MODY 5 FHN1β 17
MODY 6 NeuroD1/BETA2 BE- box-TA2
Reed, P; Kronenberg, H; Melded, S y Polonsky, K. (2004) Alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono y de los lípidos en Williams Tratado de Endocrinología (Cap 8. pp 1537-98). Madrid:Elsevier España.
Presentación clínica más frecuente de MODY
Aumento leve y asintomátio en la glucemia de un niño, adolescente o adulto joven
Historia de diabetes en al menos tres generaciones sucesivas
Ausencia de obesidad
Reed, P; Kronenberg, H; Melded, S y Polonsky, K. (2004) Alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono y de los lípidos en Williams Tratado de Endocrinología (Cap 8. pp 1537-98). Madrid:Elsevier España.
Efectos funcionales de los genes MODY
Producen una alteración en la respuesta secretora de la insulina.
Mecanismos diferentes.
Reed, P; Kronenberg, H; Melded, S y Polonsky, K. (2004) Alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono y de los lípidos en Williams Tratado de Endocrinología (Cap 8. pp 1537-98). Madrid:Elsevier España.
Formas poligénicas de Diabetes tipo 2
Fisiopatología compleja influida por factores genéticos y ambientales
Se caracteriza por resistencia a la insulina y deficiencia en la secreción de insulina
Reed, P; Kronenberg, H; Melded, S y Polonsky, K. (2004) Alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono y de los lípidos en Williams Tratado de Endocrinología (Cap 8. pp 1537-98). Madrid:Elsevier España.
Genética de la diabetes tipo 2
Polimorfismos del gen Calpaína 10
Proteasas de cisteina dependientes de Ca++
Receptor gama activado por el proliferador de los peroxisomas (PPARϒ)
Kir 6.2
Gen del factor nuclear de los hepatocitos 4α (TCFL2)
Gen del factor similar al factor de transcripción 7-2
Reed, P; Kronenberg, H; Melded, S y Polonsky, K. (2004) Alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono y de los lípidos en Williams Tratado de Endocrinología (Cap 8. pp 1537-98). Madrid:Elsevier España.
Resistencia a la insulina
Respuesta biológica alterada a la insulina endógena y/o exógena.
Edad Peso
Etnicidad
Grasa abdominal Actividad física Fármacos
Genética
Factores ambientales
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La resistencia a la insulina está estrechamente relacionada con la
cantidad de grasa abdominal
Citocinas y sensibilidad a la insulina
Tejido adiposo, órgano endócrino
Factores endocrinos Factores parácrinos
Regulan: - Comportamiento alimentario
- Sensibilidad a la insulina en hígado, músculo y tejido adiposo
- Reactividad vascular - Progresión a aterosclerosis
Citocinas
Leptina: suprime comportamiento alimentario. Participa en metabolismo lipídico
Adiponectina: sintetizada y secretada por adiposito. Baja en individuos con obesidad y RI
Resistina: elevada en obesidad, produce RI en hígado
FNTα: efector parácrino que induce RI, lipogénesis hepática y en el músculo
Proteína quimiotáctica del monocito 1 (MCP-1: correlacionada con RI
CCL2, inhibe secreción de insulina y diferenciación de los adipositos
Macrófagos residentes en el tejido adiposo
IL-6 : aumenta con el ejercicio
Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483; Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32–B46; Powers AC. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:2152–2180; Rhodes CJ Science 2005;307:380–384.
Hiperglucemia
Producción excesiva de glucosa
Resistencia a la insulina (menor captación de glucosa)
Hígado
Déficit de insulina
Páncreas
Músculo y grasa
Exceso de glucagón
Islote
Menos insulina
Menos insulina
célula alfa produce exceso de glucagón
célula beta produce menos insulina
Fisiopatología de la Diabete tipo 2
Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 2
Respuesta de insulina y glucagón a una comida rica en carbohidratos
Insu
lina
(µ
U/m
l)
Glu
ca
gó
n (µ
g/m
l)
Glu
co
sa
(mg
/100
ml)
*Insulina medida en cinco pacientes Müller WA et al N Engl J Med 1970;283:109–115.
Diabetes mellitus tipo 2 (n=12)* Controles no diabéticos (n=11)
150
0
140
90
360
80
240
–60
Tiempo (minutos)
30 60 90
120
110
270 300 330
100 110 120 130
Comida
Glucagón no suprimido
0 60 120 180 240
Respuesta insulínica retardada/diferida
GPA. Glucosa plasmática de ayuno
0 0
40
60
80
20
2 4 6 0
0
40
60
20
2 4 6
Levy et al. Diabet Med 1998;15:290-296
Cambios relativos en la función de la célula Beta y sensibilidad a la insulina
20
Hiperglucemia empeora AMBAS resistencia a la insulina y fatiga de celula beta.
Hiperglucemia lleva a más hiperglucemia
Los mecanismos moleculares son desconocidos
Gluconeogénesis Utilizacion de la glucosa
Hiperglucemia
Movilización de AGL Resistencia
hepática a
la insulina
Tejido adiposo Resistencia a la
insulina
Resistencia a la
insulina en el
músculo
Papel de los ácidos grasos libres en la hiperglucemia
DeFronzo et al. Diabetes Care. 1992;15:318-368; Oakes et al. Diabetes. 2001;50:1158-1165. Olefsky and Saltiel. Trends Endocrin Metab. 2000;11:362-368.
Oxidación de AGL Oxidación de AGL
Lipolisis
La base de las anormalidades en el metabolismo de los hidratos de carbono, grasas y proteínas en la diabetes es la acción deficiente de la insulina en los tejidos diana.
Deficientes resultados de la insulina de acción de la secreción inadecuada de insulina y / o disminución de las respuestas del tejido a la insulina en uno o más puntos en las complejas vías de acción de la hormona.
Deterioro de la secreción de insulina y defectos de acción de la insulina a menudo coexisten en el mismo paciente, y es a menudo poco clara anomalía que, si bien por separado, es la causa principal de la hiperglucemia.