RelaciRelacióón entre exposicin entre exposicióón de n de oxaliplatinooxaliplatino tras la administracitras la administracióón n intraperitonealintraperitoneal y la respuesta.y la respuesta.

Plataforma de OncologPlataforma de Oncologíía, Hospital USP San Jaimea, Hospital USP San Jaime

ÁÁrea de Farmacia y Tecnologrea de Farmacia y Tecnologíía Farmaca Farmacééutica,utica,Universidad Miguel HernUniversidad Miguel Hernáández.ndez.

Dr. Ricardo Nalda Molina

HIPEC

Creciente uso y efectividad demostrada, pero…

�Distintos tipos de fármacos

�Distintas dosis

�Distintas duraciones de instilación

�Distintas maneras de dosificar

No hay ensayos clínicos randomizados que comparen la eficacia o toxicidad de los distintos

parámetros

Modelización PKPD Oxaliplatino en HIPEC

IntroducciIntroduccióónn

HIPEC

Modelización PKPD Oxaliplatino en HIPEC 3

Tiempo de instilación

Dosis/m2

Dosificación por m2 o por concentración

Pacientes y Protocolo de MuestrasPacientes y Protocolo de Muestras

24 pacientes en Hospital USP San Jaime:

� Dosis: 300 – 400 mg/m2. Volúmenes de instilación: 2.5 – 6 L.

� Tiempo de instilación 30-60 min.

Protocolo de muestras:

� Oxalip. en líquido de instilación: Tiempo 0’, posteriormente cada 10’.

� Oxalip. en plasma:

� Cada 10’, durante el periodo de instilación.

� A las 3, 4, 6, 8, 12, 16, 20, 24, 28 horas, posterior al fin de la instilación.

� Neutrófilos: Recuento diario

Modelización PKPD Oxaliplatino en HIPEC 4

Reservorio Coliseum

Dosis

Coliseum

FarmacocinFarmacocinéética del tica del oxaliplatinooxaliplatino en HIPECen HIPEC

Modelización PKPD Oxaliplatino en HIPEC 5

Degradación(t1/2=4.5 h)

Absorción(t1/2=1.8 h)

47.8 %

52.2 %

Central(V=10.7 L)

Periférico(V=29.6 L)

Eliminación(t1/2=27 h) Organismo

Distribución(t1/2=0.18 h)

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

2040

6080

120

Líquido de Instilación

Tiempo, h

Oxa

lipla

tino,

ng/

mL

0 5 10 15 20 25 300.

10.

51.

05.

0

Plasma

Tiempo, h

Oxa

lipla

tino,

ng/

mL

EvoluciEvolucióón Temporal del n Temporal del OxaliplatinoOxaliplatino

Modelización PKPD Oxaliplatino en HIPEC 6

Coliseum Plasma

Farmacodinamia del Farmacodinamia del oxaliplatinooxaliplatino en HIPECen HIPEC

Modelización PKPD Oxaliplatino en HIPEC 7

Neutrófilos Marginales

Deplección

*Friberg J et al, J Clin Oncol. 2002 Dec 15;20(24):471 3-21.

Oxaliplatino

Inhibición

Maduración (MTT)

Eliminación(Kcirc )

Médula Ósea

Circulación

Producción (K prol )

Feedback ( γ)

0 10 20 30

0.00

10.

010

0.10

01.

000

Tiempo (días)

AN

C (

x10^

9/L)

0 10 20 300.

001

0.01

00.

100

1.00

0

Tiempo (días)

AN

C (

x10^

9/L)

EvoluciEvolucióón Temporal de los Neutrn Temporal de los Neutróófilos tras HIPECfilos tras HIPEC

Modelización PKPD Oxaliplatino en HIPEC 8

Muy sensibles Poco Sensibles

Simulaciones

Deterministícas

Modelización PKPD Oxaliplatino en HIPEC

Variable estudiada: DOSIS

Tiempo (Horas)

Oxa

lipla

tino

(ng/

mL)

0 5 10 15 20

0.5

1.0

5.0

Volumen = 3L

Dosis = 200 mg/m^2Dosis = 400 mg/m^2Dosis = 600 mg/m^2

Tiempo (Dias)

Neu

trof

ilos

x10^

9/L

0 5 10 15 20 25 30

0.00

10.

100

10.0

00

Dosis = 200 mg/m^2Dosis = 400 mg/m^2Dosis = 600 mg/m^2

Volumen = 3L

Aumentar dosis produce aumento de CP y de neutropenia

Modelización PKPD Oxaliplatino en HIPEC

Variable estudiada: VOLUMEN

Tiempo (Horas)

Oxa

lipla

tino

(ng/

mL)

0 5 10 15 20

0.5

1.0

5.0

Dosis = 300 mg/m^2

Vol = 2LVol = 4LVol = 6L

Tiempo (Dias)

Neu

trof

ilos

x10^

9/L

0 5 10 15 20 25 30

0.00

10.

100

10.0

00

Vol = 2LVol = 4LVol = 6L

Dosis = 300 mg/m^2

Misma dosis/m 2 ≠ Misma exposición al fármaco

Disminuir volumen produce aumento de CP y de neutropenia

Modelización PKPD Oxaliplatino en HIPEC

Variable estudiada: CONCENTRACIÓN

Tiempo (Horas)

Oxa

lipla

tino

(ng/

mL)

0 5 10 15 20

0.5

1.0

5.0

C. en Coliseum = 200 mg/L

Vol=2L. D.=400 mgVol=4L. D.=800 mgVol=6L. D.=1200 mg

Tiempo (Dias)

Neu

trof

ilos

x10^

9/L

0 5 10 15 20 25 30

0.00

10.

100

10.0

00

Vol=2L. D.=400 mgVol=4L. D.=800 mgVol=6L. D.=1200 mg

C. en Coliseum = 200 mg/L

Manteniendo concentración fija, la variación de dos is o volumen no produce variación en la CP ni en la neu tropenia

Misma concentración = Misma exposición al fármaco

Modelización PKPD Oxaliplatino en HIPEC

Variable estudiada: TIEMPO

Tiempo (Horas)

Oxa

lipla

tino

(ng/

mL)

0 5 10 15 20

0.5

1.0

5.0

Volumen = 3L. D. = 300 mg/m^2

T. Inst = 30'T. Inst = 60'T. Inst = 90'

Tiempo (Dias)

Neu

trof

ilos

x10^

9/L

0 5 10 15 20 25 30

0.00

10.

100

10.0

00

T. Inst. = 30'T. Inst. = 60'T. Inst. = 90'

Volumen = 3L. D. = 300 mg/m^2

Aumentar tiempo de instilación produce aumento de CP y de neutropenia

Modelización PKPD Oxaliplatino en HIPEC

ConclusionesConclusionesLa administración de una concentración fija en HIPEC disminuye la variabilidad en la exposición del fármaco a nivel sistémico y en tumor, obteniendo concentraciones homogéneas independientes del volumen de instilación.

Asumiendo las dosis y volúmenes de instilación actuales, una alternativa para aumentar la exposición es aumentar el tiempo de duración.

La concentración y duración óptima de la infusión debe obtenerse en el contexto de ensayos clínicos fase I.

Modelización PKPD Oxaliplatino en HIPEC 14

EQUIPO

UFP

Plataforma de Oncología

Quirófano

UCI

Laboratorio

Modelización PKPD Oxaliplatino en HIPEC

Muchas Gracias !!

Modelización PKPD Oxaliplatino en HIPEC 16

Backup Slides

Modelización PKPD Oxaliplatino en HIPEC 17

ParParáámetros del Modelo metros del Modelo FarmacocinFarmacocinééticotico

Farmacocinética del Oxaliplatino en HIPEC 18

Parámetro Farmacocinético

Tendencia Central

Variabilidad intraindividual (%)

F* 0.478 (4.59) 20.9 (31.8)

Kdeg 0.154 (106) 173 (602)

Q1* (depot-central) (L/h)

1.14 (31.1) --

CL* (L/h) 1.06 (36.9) 68.3 (56.1)

VC* (L) 10.7 (37.3) 79.9 (42.2)

Q2 (central-perif.) (L/h) 28.3 (38.4) 51.1 (70.3)

VP (L) 29.6 (34.8) **

*Correlación entre parámetros (r2): F & Q1 = 0.421 (50.3) ; CL & Vc = 0.457 (32.4) **Factor Expansión entre Q2 y Vp = 0.813 (227.8) Variabilidad residual:

L. Instilación:12.8% (22.0) Plasma: 16.7% (22.4)

ParParáámetros del Modelo Farmacodinmetros del Modelo Farmacodináámico mico

19

Parámetro Farmacodinámico Tendencia Central (RSE%)

CV% (RSE%)

SLP poco sensibles 0.084 (26.8) 47.9 (92.1)

SLP muy sensibles 4.94 (4.49) “

Kin (h-1) 0.00266 (25.9) --

Probab. poco sens (%) 87.7 (7.54) --

Basal Neutr. Circulantes (x106) 5.27* 36.9*

Tiempo residencia medio (h) 118* 23.1*

γ 0.170* --

Basal Neutr. Marginados (x106) 5.2** 110**

Variabilidad residual: 47.8 %

*Hing J et al, Clin Pharmacol Ther. 2008 Jan;83(1):130 -43.

**Ozawa K et al, Cancer Sci. 2007 Dec;98(12):1985-92 .

Modelización PKPD Oxaliplatino en HIPEC

Bondad de Ajuste modelo PKBondad de Ajuste modelo PK

20

30 40 50 60 80 100

3040

5060

8010

0

Oxa

lipla

tino,

ng/

mL

Predicción Poblacional, ng/mL

30 40 50 60 70 90

3040

5060

7090

Oxa

lipla

tino,

ng/

mL

Predicción Individual, ng/mL

0.5 1.0 5.0

0.5

1.0

5.0

Oxa

lipla

tino,

ng/

mL

Predicción Individual, ng/mL

0.5 1.0 5.0

0.5

1.0

5.0

Oxa

lipla

tino,

ng/

mL

Predicción Poblacional, ng/mL

Coliseum

Plasma

Modelización PKPD Oxaliplatino en HIPEC

Bondad de Ajuste Modelo PD Bondad de Ajuste Modelo PD

Farmacocinética del Oxaliplatino en HIPEC 21

Muy Sensibles

Poco Sensibles

ANC Predicción Poblacional (x10^9/L)

AN

C O

bser

vado

(x1

0^9/

L)0.01 0.10 1.00 10.00

0.01

0.10

1.00

10.0

0ANC Predicción Individual (x10^9/L)

AN

C O

bser

vado

(x1

0^9/

L)

0.01 0.10 1.00 10.00

0.01

0.10

1.00

10.0

0

ANC Predicción Poblacional (x10^9/L)

AN

C O

bser

vado

(x1

0^9/

L)

1 5 10

15

10

ANC Predicción Individual (x10^9/L)

AN

C O

bser

vado

(x1

0^9/

L)

1 5 10

15

10

Dosis (mg/m^2)

Inci

denc

ia N

eutr

open

ia (

%)

200 300 400 500 600 700

3035

4045

5055

60

Muy sensibles

Duración=30 min.Duración=60 min.Duración=90 min.

Dosis (mg/m^2)

Inci

denc

ia N

eutr

open

ia (

%)

200 300 400 500 600 700

05

1015

20

Poco sensibles

Duración=30 min.Duración=60 min.Duración=90 min.

Dosis (mg/m^2)

Inci

denc

ia N

eutr

open

ia (

%)

200 300 400 500 600 700

05

1015

2025

30

Todos

Duración=30 min.Duración=60 min.Duración=90 min.

Incidencia de Incidencia de neutropenianeutropenia VsVs DosisDosis

Modelización PKPD Oxaliplatino en HIPEC 22

Perfiles Individuales IPerfiles Individuales I

23

0 10 20 30

0.01

0.10

1.00

10.0

0

ID= 1 . DOSIS= 702 . POP= 1

Tiempo, dias

AN

C O

bser

vado

0 10 20 30

0.01

0.10

1.00

10.0

0

ID= 2 . DOSIS= 630 . POP= 1

Tiempo, dias

AN

C O

bser

vado

0 10 20 30

0.01

0.10

1.00

10.0

0

ID= 3 . DOSIS= 648 . POP= 1

Tiempo, dias

AN

C O

bser

vado

0 10 20 30

0.01

0.10

1.00

10.0

0

ID= 4 . DOSIS= 612 . POP= 1

Tiempo, dias

AN

C O

bser

vado

0 10 20 30

0.01

0.10

1.00

10.0

0

ID= 5 . DOSIS= 702 . POP= 1

Tiempo, dias

AN

C O

bser

vado

0 10 20 30

0.01

0.10

1.00

10.0

0

ID= 6 . DOSIS= 648 . POP= 0

Tiempo, dias

AN

C O

bser

vado

0 10 20 30

0.01

0.10

1.00

10.0

0

ID= 7 . DOSIS= 720 . POP= 1

Tiempo, dias

AN

C O

bser

vado

0 10 20 30

0.01

0.10

1.00

10.0

0

ID= 8 . DOSIS= 680 . POP= 1

Tiempo, dias

AN

C O

bser

vado

0 10 20 30

0.01

0.10

1.00

10.0

0

ID= 9 . DOSIS= 684 . POP= 1

Tiempo, dias

AN

C O

bser

vado

0 10 20 30

0.01

0.10

1.00

10.0

0

ID= 10 . DOSIS= 528 . POP= 1

Tiempo, dias

AN

C O

bser

vado

0 10 20 30

0.01

0.10

1.00

10.0

0

ID= 11 . DOSIS= 720 . POP= 1

Tiempo, dias

AN

C O

bser

vado

0 10 20 30

0.01

0.10

1.00

10.0

0

ID= 12 . DOSIS= 480 . POP= 1

Tiempo, dias

AN

C O

bser

vado

Modelización PKPD Oxaliplatino en HIPEC

Perfiles Individuales IIPerfiles Individuales II

24

0 10 20 30

0.01

0.10

1.00

10.0

0

ID= 13 . DOSIS= 660 . POP= 1

Tiempo, dias

AN

C O

bser

vado

0 10 20 30

0.01

0.10

1.00

10.0

0

ID= 14 . DOSIS= 684 . POP= 1

Tiempo, dias

AN

C O

bser

vado

0 10 20 30

0.01

0.10

1.00

10.0

0

ID= 15 . DOSIS= 648 . POP= 1

Tiempo, dias

AN

C O

bser

vado

0 10 20 30

0.01

0.10

1.00

10.0

0

ID= 16 . DOSIS= 612 . POP= 0

Tiempo, dias

AN

C O

bser

vado

0 10 20 30

0.01

0.10

1.00

10.0

0

ID= 17 . DOSIS= 630 . POP= 1

Tiempo, dias

AN

C O

bser

vado

0 10 20 30

0.01

0.10

1.00

10.0

0

ID= 18 . DOSIS= 612 . POP= 1

Tiempo, dias

AN

C O

bser

vado

0 10 20 30

0.01

0.10

1.00

10.0

0

ID= 19 . DOSIS= 648 . POP= 0

Tiempo, dias

AN

C O

bser

vado

0 10 20 30

0.01

0.10

1.00

10.0

0

ID= 20 . DOSIS= 670 . POP= 1

Tiempo, dias

AN

C O

bser

vado

0 10 20 30

0.01

0.10

1.00

10.0

0

ID= 21 . DOSIS= 504 . POP= 1

Tiempo, dias

AN

C O

bser

vado

0 10 20 30

0.01

0.10

1.00

10.0

0

ID= 22 . DOSIS= 558 . POP= 1

Tiempo, dias

AN

C O

bser

vado

0 10 20 30

0.01

0.10

1.00

10.0

0

ID= 23 . DOSIS= 561 . POP= 1

Tiempo, dias

AN

C O

bser

vado

0 10 20 30

0.01

0.10

1.00

10.0

0

ID= 24 . DOSIS= 450 . POP= 1

Tiempo, dias

AN

C O

bser

vado

Modelización PKPD Oxaliplatino en HIPEC