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1. Introducción a la Farmacología

concepto de la Farmacología La Farmacología es la ciencia biológica que estudia las accio-

nes y propiedades de los fármacos en los organismos. Fármaco es, en sentido amplio, toda sustancia química capaz de interactuar con un organismo vivo. En sentido más restringido, y en el que se considerará en esta obra, es toda sustancia química utilizada en el tratamiento, la curación, la prevención o el diagnóstico de una enfermedad, o para evitar la aparición de un proceso fisiológico no deseado. Si se atiende a la terminología oficiosa de la legis-lación española, fármaco o sustancia medicinal es toda materia, cualquiera que sea su origen, a la que se atribuye una actividad apropiada para constituir un medicamento; es decir, un fármaco es el principio activo del medicamento. Medicamento es la sus-tancia medicinal y sus asociaciones o combinaciones destinadas a ser utilizadas en personas o animales, que tenga propiedades para prevenir, diagnosticar, tratar, aliviar o curar enfermedades, o para modificar funciones fisiológicas, es decir, el medicamento es el principio activo (o el conjunto de ellos) elaborado por la téc-nica farmacéutica para su uso medicinal. Especialidad farmacéu-tica es el medicamento de composición e información definidas, y de forma farmacéutica y dosificación determinadas, preparado para su uso medicinal inmediato, dispuesto y acondicionado para su dispensación al público, es decir, el envasado o el preparado concreto que se adquiere en la farmacia. Así entendida la Far-macología, su espectro abarca todos los aspectos relacionados con la acción del fármaco: el origen, la síntesis, la preparación, las propiedades, las acciones desde el nivel molecular hasta el organismo completo, su manera de situarse y moverse en el or-ganismo, las formas de administración, las indicaciones tera-péuticas y las acciones tóxicas. Se convierte, pues, en un campo

Farmacología básica para enFermería

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multidisciplinario que admite desde el biólogo molecular hasta el médico terapeuta. En el contexto de la formación del estudiante y del profesional, la Farmacología ofrece la posibilidad de conocer las acciones y las propiedades de los fármacos de manera que puedan ser prescritos y aplicados a los enfermos con rigor, con la máxima seguridad y en óptimas condiciones. Los niveles de conocimiento pueden ser variados en función de las aptitudes y exigencias de cada persona y de cada profesión relacionada con la terapéutica farmacológica. Pero, dados los notorios avances en el conocimiento de los mecanismos por los cuales los fárma-cos interactúan con las moléculas de las células, la Farmacología ofrece una particular oportunidad para profundizar en el cono-cimiento de la biología y de la fisiología, de la patología y de la toxicología.

objetivos de la Farmacología El objetivo primordial de la Farmacología es beneficiar al

paciente y hacerlo de un modo tan racional y estricto como el que suele seguirse para llegar a un buen diagnóstico. Eso sólo se consigue si previamente existe un profundo conocimiento de qué hacen los fármacos, cómo lo hacen en la situación patológica concreta del paciente, y qué problemas pueden plantear. Para ello es preciso programar la acción terapéutica con el mismo esfuerzo que se aplica para desarrollar el proceso diagnóstico. El desarro-llo de la química, la fisiología, la bioquímica y la tecnología ana-lítica ha permitido aislar productos enormemente activos de las fuentes naturales y, sobre todo, diseñar y sintetizar nuevos com-puestos, analizar sus acciones y efectos a todos los niveles posi-bles de organización de la sustancia viva y conocer los procesos que siguen a su paso por el organismo. Esto ha significado una explosión en la producción de fármacos con gran actividad tera-péutica, un cúmulo de información no siempre bien asimilable y, sobre todo, unas posibilidades de aplicación rigurosa, objetiva e individualizada a las características de cada paciente. La enorme actividad biológica de los fármacos entraña un riesgo ineludible: el de la toxicidad. No hay fármaco que no la posea en mayor o menor grado. De ahí que todo acto terapéutico implique siempre un acto de decisión, mediante el cual se valore la relación entre el beneficio y el riesgo que el fármaco acarree, no de un modo impersonal y teórico sino en función de las características y con-diciones de cada paciente. Aceptado el carácter pluridisciplinario de la ciencia farmacológica, cabe dividirla, por razones más de estrategia que de concepto, en las siguientes grandes áreas:

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IntroduccIón a la Farmacología

a. El fármaco en sí mismo considerado comprende las disci-plinas de la farmacoquímica, la farmacotecnia, la farma-cognosia, la galénica y la etnofarmacología.

b. El fármaco en su interacción con los organismos compren-de las disciplinas de la farmacodinamia, la farmacocinéti-ca, la farmacogenética, la farmacometría y la cronofarma-cología.

c. El fármaco en sus aplicaciones terapéuticas y consecuen-cias yatrógenas comprende la farmacología clínica, la tera-péutica y la farmacotoxia. La toxicología, como se ha de-sarrollado en la actualidad, rebasa los límites de la ciencia farmacológica, aunque mantiene con ella estrechas relacio-nes.

La toxicología estudia los efectos nocivos o tóxicos de los fármacos, así como los mecanismos y las circunstancias que fa-vorecen su aparición. Dada la amplia definición de fármaco, la toxicología abarca toda la ciencia relacionada con los efectos no-civos de cualquier producto químico. Su importancia en el mun-do actual es evidente por la agobiante difusión de compuestos químicos en productos agrícolas, industriales, atmósfera, etc., y por la nocividad inmediata o diferida de muchos de ellos.

El proceso terapéuticoPara que el acto terapéutico cubra las condiciones de racio-

nalidad que se le deben exigir en la época actual, es preciso que toda decisión prescriptiva sea el resultado de una elaboración en que se sepa responder a las siguientes preguntas:

a. ¿Penetra bien el fármaco en el paciente? Para ello se deben tener en cuenta las propiedades farmacéuticas del fármaco (fórmula y vía de administración) y la capacidad del enfer-mo para cumplir las órdenes prescriptivas.

b. ¿Llega el fármaco bien a su sitio de acción? Esta pregun-ta está relacionada con la vertiente farmacocinética y sólo tiene buena respuesta si se conocen las características de absorción, distribución, metabolismo y eliminación del fármaco. Pero, además de conocerlas de modo general, a veces es necesario analizarlas en el enfermo particular, ya que determinados fallos terapéuticos no se deben a que el fármaco sea inadecuado, sino a que, en virtud de determi-nadas características del paciente o del fármaco, no se con-siguen las concentraciones suficientes y durante el tiempo necesario para que pueda ejercer su acción terapéutica.


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c. ¿Produce el fármaco el efecto farmacológico previsto? Hace referencia a las propiedades farmacodinámicas del fármaco. La respuesta adecuada a esta pregunta implica co-nocer bien las acciones y los efectos de los fármacos, pero ello no basta, porque existen circunstancias patológicas que alteran la respuesta a los fármacos. Por consiguiente, es preciso conocer también la fisiopatología de la enfer-medad y los mecanismos por los que la propia enfermedad puede cambiar la acción del fármaco.

d. El efecto farmacológico ¿se traduce en un efecto terapéuti-co o en un efecto tóxico? No siempre es posible responder adecuadamente a esta elemental pregunta, a veces porque se desconocen todavía las acciones fundamentales de al-gunos fármacos cuya eficacia es todavía producto del em-pirismo, en otras ocasiones porque se duda que un claro efecto farmacológico sea realmente útil, es decir, terapéu-ticamente relevante. El hecho de que un fármaco no ataque el proceso causal de una enfermedad no implica que deba ser minusvalorado; en innumerables circunstancias, la ac-ción sobre un síntoma se traduce en una acción terapéutica de primera magnitud. De hecho, pocos son los fármacos que suprimen primariamente una desviación patológica.

El medicamento como bien social En el entorno social actual, el medicamento se ha convertido

en un elemento que ejerce un impacto muy peculiar. Muchas de las expectativas que se crean a lo largo de la interacción médico-enfermo, se resuelven o transfieren hacia el medicamento, que aparece así mitificado. Incluso cuando el médico sabe que no hay remedio, recurre al medicamento-placebo al igual que en otras épocas se recurría a signos, sortilegios y conjuros. La confianza de la sociedad en el medicamento es, a todas luces, exagerada e injustificada. El propio médico, aplastado algunas veces por una estructura sanitaria antihumana, coaccionado por una demanda de salud a toda costa y carente muchas veces del sosiego nece-sario para recabar y dar una información veraz e independien-te, trata de escapar por el camino fácil de la prescripción. Todo ello sirve sólo para incrementar el consumo de medicamentos a niveles poco justificados. El medicamento, además, posee un perfil económico insoslayable que lo introduce en el mundo de la oferta y la demanda. Las empresas farmacéuticas del mundo la farmacoepidemiología, que estudia tanto las consecuencias beneficiosas como las perjudiciales que los fármacos reportan

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directa o indirectamente a grupos poblacionales amplios, sean homogéneos o heterogéneos. En este sentido, los estudios multi-céntricos cada vez más generalizados, realizados por decenas de profesionales repartidos por todo el mundo, obligados a unificar sus criterios diagnósticos y terapéuticos en un objetivo común, están consiguiendo resultados de profundo impacto que revelan datos de gran alcance sobre la eficacia real o pretendida de los fármacos, tanto en relación con la morbilidad de una determinada enfermedad como de su mortalidad.

receptores farmacológicosCuando se define un fármaco como una sustancia capaz de

modificar la actividad celular, se está afirmando que el fármaco no origina mecanismos o reacciones desconocidos por la célula hasta entonces, sino que se limita a estimular o a inhibir los pro-cesos propios de la célula. Para ello, el fármaco primero debe asociarse a moléculas celulares con las cuales, y en razón de sus respectivas estructuras moleculares, pueda generar enlaces de unión que casi siempre son reversibles. Si la unión es muy inten-sa o el fármaco provoca grandes modificaciones en la molécula aceptora, puede hacerse irreversible. Teóricamente, existen en los diversos órganos subcelulares innumerables moléculas con radicales capaces de asociarse al fármaco y formar un complejo. Con toda probabilidad, muchas de estas asociaciones no originan respuesta celular alguna: porque la molécula celular aceptora no es modificada por la molécula farmacológica en una forma que pueda repercutir sobre el resto de la célula o bien porque la fun-ción de la molécula aceptora del fármaco no es suficientemente importante para operar un cambio objetivable en la vida celular. Son sitios de fijación inespecífica.

Los receptores son estructuras macromoleculares de natura-leza proteica, asociadas a veces a radicales lipídicos o hidrocar-bonados, que se encuentran localizados en gran número en las membranas externas de las células, en el citoplasma y en el nú-cleo celular. Entre las respuestas funcionales que los receptores pueden desencadenar destacan:

a. Modificaciones de los movimientos de iones y, como con-secuencia, de los potenciales bioeléctricos, en cuyo caso el receptor suele estar ligado a canales iónicos.

b. Cambios en la actividad de múltiples enzimas, cuando el receptor está conectado a estructuras membranosas o in-tercelulares capaces de mediar reacciones químicas, como fosforilación de proteínas, hidrólisis de fosfoinosítidos, etc.


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c. Modificaciones en la producción y/o la estructura de di-versas proteínas, en el caso de receptores con capacidad de modificar los procesos de transcripción y síntesis proteicas.

La mayoría de los fármacos actúan mediante la unión a recep-tores específicos que poseen estas características y comparten las propiedades que se describen a continuación.

Dentro de este grupo se incluyen: a. Los fármacos que actúan inhibiendo la actividad de diver-

sas enzimas (p. ej., la ATPasa Na+/K+-dependiente o la mo-noaminooxidasa).

b. Los quelantes, que fijan diversos cationes. c. Los fármacos que son análogos estructurales de sustancias

endógenas y que actúan como falsos sustratos de enzimas (p. ej., los análogos de bases púricas y pirimidínicas, con actividad antineoplásica).

d. Los que interfieren en la actividad de los transportadores ligados a los sistemas de recaptación de los neurotransmi-sores.

Mecanismo de la interacciónLos dos requisitos básicos de un receptor farmacológico

son la afinidad elevada por “su” fármaco, con el que se fija aun cuando haya una concentración muy pequeña de fármaco, y la especificidad, gracias a la cual puede discriminar una molécula de otra, aun cuando sean parecidas. La especificidad con que un fármaco o ligando se une a su receptor permite analizar las carac-terísticas de su fijación mediante técnicas de marcaje radiactivo del ligando. De este modo se consigue detectar su localización en tejidos, células y estructuras subcelulares, cuantificar su den-sidad, precisar la afinidad entre fármaco y receptor, intentar su aislamiento, purificación y cristalización y analizar su estructura. La afinidad se debe a la formación de enlaces entre fármaco y receptor; el más frecuente es el iónico, pero puede reforzarse con otros enlaces: fuerzas de van der Waals, puentes de hidrógeno o interacciones hidrófobas.

concepto de fármaco agonista y antagonistaEl mero hecho de que un fármaco interactúe específicamente

y con elevada afinidad con un receptor no es motivo suficiente para que, de dicha interacción, surja una acción farmacológica. Para que ello ocurra es preciso que el fármaco tenga el poder de modificar la molécula receptora en la forma necesaria a fin de que se desencadene un efecto. La capacidad del fármaco para

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modificar el receptor e iniciar una acción es lo que define su efi-cacia. El fármaco que presenta esta característica es denominado agonista y el que no la presenta, es decir, que se une al receptor, pero no lo activa, antagonista. Con frecuencia, pequeños cam-bios en la estructura de un fármaco modifican su eficacia; por esta razón, dentro de una familia farmacológica, unos pueden te-ner propiedades agonistas y otros, antagonistas.

Subtipos de receptoresUn ligando L puede ejercer una gran variedad de efectos fi-

siológicos y farmacológicos en función de los diversos sistemas (órganos y tejidos) en los que actúe. Si se demuestra que algunas de estas acciones son imitadas selectivamente por un grupo A de fármacos de su misma familia, y otras acciones lo son por otro grupo B de congéneres, puede sugerirse que L y las sustancias A actúan sobre un subtipo de receptor distinto del que ocupan, en el segundo caso, el propio L y sus congéneres B. El hallazgo de antagonistas selectivos para unos y otros efectos confirma la exis-tencia de dichos subtipos (p. ej., receptores muscarínicos y nicotí-nicos de la acetilcolina). Sin embargo, la diferenciación funcional de subtipos de receptores se realiza con mayor seguridad median-te el análisis del rango de potencia de agonistas y antagonistas.

Cuando un grupo de agonistas de una misma familia mantiene un orden de potencia determinado en relación con algunas res-puestas (A) y un orden distinto de potencia en relación con otras (B), se puede afirmar que las respuestas A dependen de un subti-po de receptor distinto del activado para provocar las respuestas B. De igual forma, la existencia de un orden diferente de potencia para una serie de antagonistas en diversas respuestas indica la existencia de diversos subtipos de receptores (p. ej., receptores a-adrenérgicos y b-adrenérgicos). Además de su demostración por métodos funcionales, también es posible poner de manifiesto la existencia de subtipos de receptores mediante los estudios de fijación de radioligandos. En este caso, cuando el orden de afi-nidades (Ki ) mostradas por diversos fármacos agonistas y/o an-tagonistas en curvas de competición es diferente en función del sistema o tejido analizado, se puede hablar de subtipos de sitios de fijación. El orden de Ki debe, en principio, concordar con el orden de potencia encontrado en estudios funcionales.

Regulación de receptores Los receptores, como moléculas específicas de las células, po-

seen un ciclo biológico determinado, de forma que su turnover


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o velocidad de recambio está definido por el equilibrio entre los procesos de síntesis, movimiento y desintegración, dentro de sus sistemas específicos de regulación

Desensibilización de receptores Es la pérdida de respuesta de una célula a la acción de un li-

gando, como resultado de la acción de este ligando sobre la célu-la. La desensibilización es un componente importante de la capa-cidad homeostática en los procesos de activación celular y tiene evidentes consecuencias de carácter fisiológico y patológico.

Hipersensibilidad de receptores Es el incremento de respuesta de una célula a la acción de un

ligando como resultado de la falta temporal de acción de dicho ligando sobre la célula. Es un fenómeno fisiológico que se produ-ce con frecuencia cuando se desnerva una vía nerviosa o cuando se bloquea un receptor con fármacos de carácter antagonista, o cuando se depleciona el neurotransmisor de una vía nerviosa.

Acciones de los fármacos: mecanismos molecularesLos receptores que reciben las señales de los ligandos endó-

genos están localizados: a. Intracelularmente y reciben señales de pequeñas moléculas

lipófilas (esteroides, tiroxina, vitamina A y sus derivados); b. En la superficie celular o membrana y reciben señales tan-

to de moléculas hidrófilas como lipófilas (aminas, pépti-dos, aminoácidos y eicosanoides). A su vez, los receptores de membrana se clasifican en varias categorías: 1. Receptores asociados a canales iónicos: la fijación del

ligando altera la conformación del receptor-canal y mo-difica el flujo de iones que circulan por él; son utilizados por aminas y aminoácidos.

2. Receptores asociados a proteínas G: la fijación del ligan-do activa una proteína G, la cual, a su vez, activa o inhibe un sistema enzimático que regula la síntesis de segundos mensajeros, o actúa sobre un canal iónico. Son utilizados por aminas, aminoácidos, péptidos y eicosanoides.

3. Receptores que poseen actividad enzimática intrínseca: guanilato-ciclasa, tirosín-cinasa, tirosín-fosfatasa y se-rín/treonín-cinasas; son utilizados por péptidos y facto-res de crecimiento.

4. Receptores que carecen de actividad intrínseca catalíti-ca, pero están asociados a tirosín-cinasas, de forma que,

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cuando el receptor es activado, interactúa con ellas y re-sulta fosforilado; son utilizados por citocinas, interfero-nes y factores de crecimiento. Los fármacos van a actuar sobre muchos de estos receptores propios de ligandos endógenos, pero sus posibilidades de interacción con moléculas del organismo se extienden a otras de gran importancia entre las que destacan: • Canales iónicos en membranas celulares e intracelu-

lares. • Bombas de transporte activo de iones y moléculas

transportadoras.• Enzimas intracelulares y extracelulares. Desde un pun-

to de vista estrictamente farmacológico, estas molécu-las deben ser consideradas auténticos receptores far-macológicos, si bien las consecuencias moleculares de su interacción con fármacos no tienen que ver con las de los receptores fisiológicos.

A efectos didácticos, se analizarán en el presente capítulo: 1. De forma conjunta, las acciones relacionadas con todas las

moléculas que intervienen en el transporte: canales depen-dientes del voltaje y del receptor, bombas iónicas, trans-portadores.

2. Acciones relacionadas con la activación de proteínas G. 3. Acciones relacionadas con receptores que poseen actividad

catalítica propia. 4. Acciones relacionadas con receptores que no poseen acti-

vidad catalítica propia.5. Acciones relacionadas con la inhibición de enzimas.

Acciones relacionadas con moléculas de transporte Puesto que la membrana celular es esencialmente impermea-

ble al agua y a la mayor parte de las moléculas hidrosolubles, como son los iones (H+, Na+, K+, Ca2+, etc.), la glucosa, los ami-noácidos y los nucleósidos, se necesitan proteínas situadas en la membrana para transportarlas. Cada tipo de célula del organismo dispone de un juego de proteínas transportadoras ajustado a sus necesidades de intercambio iónico y metabólico. Los tipos más importantes son los siguientes:

1. Proteínas canales. Transportan agua e iones específicos a favor de su gradiente de concentración y de potencial eléc-trico (gradiente electroquímico). Los canales iónicos son macromoléculas proteicas que abarcan el grosor entero de la membrana, conformando en su interior la estructura que


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permite que un gran número de iones pueda pasar a su tra-vés. Cambios pequeños de confor transporte de iones en contra del gradiente electroquímico, está acoplada a una reacción energéticamente favorable como es la hidrólisis de ATP en ADP y Pi. La reacción en su conjunto hidrólisis de ATP y transporte de iones contra gradient resulta energé-ticamente favorable. Es así, por ejemplo, como se consigue mantener baja la concentración intracelular de Na+ y Ca2+.

2. Canales iónicos. Los canales iónicos permiten el flujo pa-sivo de los iones a favor de su gradiente de concentración química, pero al estar cargados eléctricamente, también deben hacerlo a favor del gradiente eléctrico; el punto en que la fuerza química de arrastre de un ion se equili-bra exactamente con la fuerza eléctrica de arrastre de ese ion se llama potencial de Nernst. Los canales iónicos se pueden clasificar en función del ion para el que muestran permeabilidad selectiva (Na+, K+, etc.) o bien en función de las circunstancias o elementos que provocan la abertura del canal. Son abiertos o activados en respuesta a señales específicas, entre las cuales se encuentran: a. Despolarización o modificación del potencial transmem-

brana (canales dependientes del voltaje);b. Activación de ligandos extracelulares que interactúan

con dominios específicos de la molécula que conforma el canal, la cual se comporta como auténtico transportador;

c. Elementos intracelulares generados previamente por la acción de ligandos sobre sus receptores o por el propio metabolismo de la célula, como es el caso de los segun-dos mensajeros, subunidades de proteínas G, ATP, etc., y

d. Fuerzas mecánicas que tensionan o distienden la molé-cula que conforma el canal.

Canales dependientes del voltaje Los canales dependientes del voltaje constituyen una fami-

lia de canales que median la conductancia de Na+, Ca2+ y K+ en respuesta a un cambio en el potencial de membrana. Sirven para propagar potenciales de acción en células eléctricamente excita-bles, al tiempo que regulan el potencial de membrana y los cam-bios transitorios en la concentración de Ca2+ intracelular de casi todas las células. Estos canales son muy selectivos para cada ion, si bien un solo canal ofrece una elevada conductancia (107 iones/seg). Su activación depende muy estrechamente del potencial o,

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lo que es lo mismo, es muy sensible al nivel de potencial especí-fico para cada canal.

Canales de Na+

Su abertura origina en la membrana celular la entrada masiva de Na+ y la consiguiente despolarización en forma de potencial de acción o espiga.

Canales de Ca2+

Los canales de Ca2+ dependientes del voltaje se encuentran en la membrana celular y en membranas intracelulares de múl-tiples tejidos: músculo cardíaco, músculo esquelético (túbulos transversos), músculo liso, células endocrinas, células nervio-sas y células gliales. Mediante técnicas diversas, especialmente de patch-clamp, se han identificado cinco subtipos (L, N, P, Q y T).

Canales de K+

A diferencia de lo que ocurre con otros iones, las corrientes de K+ varían extraordinariamente en su cinética, su dependencia del voltaje, su conducta y su modificabilidad por diversas sustancias químicas. A menudo se encuentran corrientes distintas de K+ en la misma célula, lo que indica que su diversidad no se basa en las diferencias existentes entre una célula y otra, y aunque exis-ten canales de Na+ y de Ca2+ en células no excitables, los de K+ se caracterizan por existir de forma abundante en casi cualquier célula eucariota. La diversidad de canales de K+ se traduce en la variedad de sus propiedades de excitación y conductancia.

Canales asociados al receptor glutamato/aspartatoEl glutamato, el aspartato y otros aminoácidos que contienen

azufre se comportan como neurotransmisores excitadores en el sistema nervioso central. Provocan respuestas excitadoras mer-ced a la activación de receptores, de los cuales se distinguen va-rios tipos en función del comportamiento electrofisiológico y de la respuesta a ligandos agonistas y antagonistas.

Canal catiónico asociado al receptor 5-HT3Entre los múltiples subtipos de receptores sensibles a la

5-hidroxitriptamina es el único cuya estimulación produce la activación directa de canales catiónicos que originan despola-rización.


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Canales epiteliales de Na+ (ENaC) Están situados en las membranas apicales o externas de múlti-

ples epitelios que poseen la propiedad de facilitar el movimiento de Na+ a través de estas membranas, como primer paso en el proceso de transporte transepitelial de este ion.

Canales de K+ rectificadores de entrada (Kir) A diferencia de los canales Kv, antes expuestos, existen otros

canales de K+ caracterizados por generar corrientes rectificado-ras de entrada (Kir); determinan potenciales transmembrana en reposo de la mayoría de las células porque se encuentran abiertos en situación de equilibrio.

Acciones relacionadas con las proteínas G:

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Principales sistemas de receptores que se encuentran en la membrana celular y son activados por ligandos naturales:

acciones relacionadas con la inhibición de enzimas

Conceptos básicos y su aplicaciónLa estrategia analizada hasta este punto para comprender las

acciones de los fármacos ha sido estudiar las múltiples moléculas receptoras de ligandos endógenos, las cuales constituyen dianas excepcionales para el diseño de fármacos con acción específi-ca y selectiva, tanto de carácter agonista como antagonista. Una segunda estrategia con posibilidades casi ilimitadas de acción, y que ha dado óptimos frutos en la creación de fármacos con ex-


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cepcionales actividades terapéuticas, es actuar sobre las enzimas que intervienen en la transformación de productos endógenos, bien del propio organismo o de agentes patógenos que lo inva-den. Esta acción farmacológica es eminentemente de carácter inhibidor. El fundamento en que se basa la utilización de la inhi-bición enzimática como mecanismo de acción farmacológica es el hecho de que la inhibición de una enzima, elegida como diana adecuada, provoque el incremento o acumulación del sustrato (o sustratos) y la correspondiente reducción del metabolito (o me-tabolitos), de forma que uno de estos dos resultados represente la aparición de una respuesta clínicamente útil. Existen diversas maneras de llegar a estos objetivos. Es posible:

a. Inhibir directamente la enzima de una reacción simple por la que un sustrato es metabolizado.

b. Inhibir directamente una enzima dentro de una cadena o vía biosintética más o menos larga, de forma que se limite la producción de uno de sus metabolitos, el cua provoca una respuesta clínicamente perjudicial o bien es esencial para el crecimiento de una línea celular cancerosa o de un agente patógeno.

c. Inhibir la enzima responsable de la síntesis de un cofactor cuya regeneración es indispensable para que se mantenga la cadena de biosíntesis.

d. Inhibir simultáneamente dos o más pasos enzimáticos a lo largo de una vía de biosíntesis.

e. En el caso de que en el curso de una reacción se acumulen sustancias que autoinhiban el avance de una vía biosintéti-ca, es posible inhibir enzimas que tuvieran como objetivo metabolizar esas sustancias inhibidoras.

f. Administrar, junto con el fármaco activo y útil, otro que in-hiba las enzimas metabolizadoras del primero, potenciando así su acción.

Tipos de inhibición Los procesos de inhibición enzimática se dividen en dos ti-

pos, reversible e irreversible. Es reversible cuando el inhibidor se fija a la enzima mediante una combinación apropiada de fuerzas de van der Waals, puentes de hidrógeno, enlaces electrostáticos y fuerzas de atracción hidrófoba. La intensidad de dicha unión está determinada por la constante de equilibrio Ki para la disociación del complejo enzima-inhibidor-sustrato en el caso de los inhibi-dores clásicos (aunque la situación puede ser más compleja para los inhibidores de asociación lenta y para los inhibidores de aso-

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ciación lenta y fuerte). En las reacciones de inhibición irreversi-ble, a partir de una unión inicial del inhibidor (o del sustrato) con la enzima, se forma un enlace covalente entre un grupo funcional situado en la enzima y uno de estos dos: el inhibidor o un residuo reactivo formado a partir del sustrato. Los inhibidores reversibles pueden ser competitivos, no competitivos, incompetitivos o de tipo mixto, dependiendo de su punto de entrada en el esquema de la reacción enzima-sustrato. La mayoría de los inhibidores reversibles utilizados como fármacos son competitivos, pero constituyen una notable excepción los glucósidos cardiotónicos que inhiben la ATPasa-Na+/K+. Una de las razones para que esto suceda es que el diseño de inhibidores se base, en buena parte,

Enzimas inhibidas reversible e irreversiblemente por fármacos:


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en su parecido estructural con el sustrato, por lo que ambos se unen a un mismo sitio de la enzima. Un tipo especial de inhibi-dor competitivo es el análogo en estado de transición. Se trata de un compuesto estable cuya estructura se parece a la porción del sustrato durante su estado de transición enzimática.

Para que un inhibidor enzimático sea un buen fármaco que tenga aceptable utilización clínica ha de elegir bien el ambiente bioquímico en que se mueve la enzima, ha de actuar de modo es-pecífico y esta especificidad no debe acompañarse de reacciones adversas. El ambiente bioquímico está determinado por el lugar que ocupa una enzima en una cadena determinada de reacciones y de las peculiaridades de las distintas fuerzas reactivas que en-tran en juego en dicha cadena.

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