20111019 enfermedad pulmonar_obstructiva_cr__nica
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Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica
Presenta: Dr. José Mauricio Cedillo Fernández RMIRevisaron: Dr. Marcos Cesar Gallegos Solórzano
Dra. Ariana Paola Canche RMIProfesor Adjunto: Dr. Federico Leopoldo Rodríguez WeberProfesor Titular: Dr. Enrique Juan Díaz Greene
Caso ViñetaAcude a tu consultorio Mauricio Cedillo, masculino de 46 años de edad, quien se refiere previamente sano, con antecedente de tabaquismo de 20 cigarros al día desde hace 10 años (IT 20), Hipertensión Arterial de 5 años de evolución tratada con bisoprolol 5 mg al día y dermatitis atópica, quien acude porque ha presentado disnea con actividades que antes no se la producian (subir escaleras y correr), al interrogatorio por aparatos y sistemas refiere tos crónica de predominio matutino, ocasionalmente productiva, generalmente hialina, la exploración física es normal, sus signos vitales son TA 110/70 FC 76 FR 16, afebril con SaO2 de 93% al aire ambiente. Tu decides:a)Decirle que todo se debe a su tabaquismo, invitarlo a dejar de fumar.b)Darle Amoxiclav y Bisolvon, además de quitarle el bisoprololc)Realizarle una Rx de tórax y darle broncodilatadores.d)Realizarle BH, Rx Tórax, Espirometría, y Gasometría Arterial.e)Darle broncodilatadores de acción larga y esteroide inhalado y quitarle el bisoprolol
Caso ViñetaLa biometría hemática y la placa de tórax son normales. La espirometría muestra una relación VEF1/CVF <0.7 con VEF1 <50% del predicho. Usted lo clasifica como un EPOC GOLD… A) 1 B) 2 C) 3 D) 4 E) No tiene EPOC, tiene asma.Por lo anterior, además de suspender el tabaquismo y enviarlo a rehabilitación pulmonar, usted decide iniciar tratamiento con :a)Beta 2 agonista de acción corta en caso de crisisb)Beta 2 agonista de acción larga como monoterapiac)Beta 2 agonista de acción corta + esteroide inhalado.d)Beta 2 agonista de acción larga + esteroide inhalado.e)Beta 2 agonista de acción larga + Anticolinérgico + esteroide inhalado.
Caso ViñetaTu ya eras el médico de cabecera de Mauricio por que le habías quitado los síntomas y había logrado dejar de fumar, sin embargo acude a tu consulta porque ha presentado nuevamente disnea, incluso al caminar, aumento en la expectoración matutina, la cual refiere que es verde. Le realizas una radiografía de tórax en la que observas una consolidación basal derecha, en urgencias lo encuentras con una saturación de oxígeno de 87% por lo que realizas un gasometría arterial que muestra un pH 7. 34 con PaO2 de 78 mmHg y PaCO2 de 50 mmHg, la procalcitonina es de 0.4 mcg/ml y la BH muestra Leu 13.4 (89/14). Además de los broncodilatadores y esteroides tu decides que el mejor manejo sería:a)Darle Levofloxacino y enviarlo a casa con datos de alarmab)Hospitalizarlo en 5º piso con PN + Amoxiclavc)Intubarlo pasarlo a la UTI e iniciarle antibiótico y antiviral.d)Intubarlo pasarlo a la UTI e iniciarle Meropenem + Anidulafungina+ Oseltamivire)Iniciar Ventilación No Invasiva + Levofloxacino.
Definición
•Es una enfermedad predominantemente pulmonar, prevenible y tratable, con algunos efectos extra pulmonares significativos que pueden contribuir al deterioro en pacientes individuales.
•Limitación al flujo de aire, progresivo y asociado a una respuesta inflamatoria anormal del pulmón ante agentes partículas nocivas y gases.
Rabe K.F., Hurd S., Anzueto A. et al Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary. Am J Respir Crit Care Med, 2007: 176: 532-555
Definición•Espirometría con reto de broncodilatador.
FEV1/FVC <0.7 es indicativo de obstrucción.
Celli B.R., MacNee W. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir. J. 2004; 23: 932-946
Suppli UC, Lokke A, Dal R, et al, Early detection of COPD in general practice, International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, 2011: 6, 123-127
Epidemiología•Prevalencia
▫El 5% de la población general, y un 25% de la población mayor de 40 años.
•Mortalidad▫Mujeres:
20.1/100,000 (1980) 56.7/100,000 (2000)
▫Hombres: 73/100,000 (1980) 82.6/100,000 (2000)
Mannino DM., The natural history of chronic obstructive pulmonary disease, Pneumologia i Alergologia Polska 2011, 79: 139-143
Factores de Riesgo• Tabaquismo.• Exposición a la inhalación de
partículas y gases en espacios cerrados.
• Deficiencia de alfa 1 antitripsina
• Edad• Genética.
Advisory Committee to the Surgeon General of the United States, 1964Gold PM, The 2007 GOLD Guidelines: A comprehensive Care Framework, Respiratory Care, 2009; 54 (8); 1040-1049
Clasificación de la CIE -10 • Bronquitis Crónica
▫ Bronquitis crónica Simple▫ Bronquitis crónica
mucopurulenta▫ Bronquitis crónica obstructiva▫ Con o sin exacerbación▫ Bronquitis crónica con
enfisema• Enfisema
▫ Centroacinar▫ Centrolobulillar▫ Obstructivo▫ Panacinar▫ Panlobular
• Asma obstructiva crónica• Obstrucción Crónica de la Vía
aérea no clasificado en otros grupos
• Tos con expectoración por lo menos por 3 meses en 2 años consecutivos.
Marcus P, Braman SS, International Classification of Disease Coding for Obstructive Lung Disease: Does it reflect appropiate clinical documentation?, Chest, 2010; 138; 188-192
Clasificación Espirométrica• Áreas de controversia:
▫ Estadio 0 ▫ Aquellos pacientes con
PFR normales pero con síntomas respiratorios.
Swanner MP, Ruppel G, Enright PL, et al, Using the lower limit of normal for the FEV1/FVC ratio reduces the misclassification of airway obstructio, Thorax, 2008: 63: 1046-1051
Mannino DM., The natural history of chronic obstructive pulmonary disease, Pneumologia i Alergologia Polska 2011, 79: 139-143
Fisiopatología
Puerto-Nevado L, Pérez Rial S, Girón-Martinez A, et al, Papel de la inflamación en la etiopatogenia de la EPOC, Arch Bronconeumol, 2010; 46 (Supl 11): 2-7
Fisiopatología
•Colonización bacteriana 83% de los pacientes:▫Neisseria sp, Streptococcus viridans,
Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Pseudomonas spp.
Huerta A, Domingo R, Soler N, EPOC y neumonía, Arch Bronconeumol, 2010; 46(Supl 3): 28-31
Fisiopatología: Síndrome de Overlap • Fumadores atópicos.
• Hiperreactividad Bronquial.
• Presente en 20% de los casos de EPOC, incrementa con la edad hasta un 65% a los 55 años.
• Eosinofilia: Predictor de respuesta a esteroides. (>3%).
Cosñio, BG., Fiorentino F., Scrimini S., EPOC y asma, Arch Bronconeumol, 2010; 46(Supl 8): 2-7
Diagnóstico temprano y apropiado.Parámetro Evaluación
Espirometría Útil, pero la obstrucción al flujo puede ser tardía.
Síntomas Presentes desde el inicio, no sirven para hacer el diagnóstico.
«Estadio 0 «No existe», paciente en riesgo potencial, iniciar prevención.
Lung Health Study Pérdida de VEF1 en pacientes con estadio 0 y mayor 60 ml/año.Pérdida de VEF1 en pacientes sin síntomas y sin EPOC 30 ml/año.
Error en el diagnóstico ASMA
Price D, Freeman D, Cleland J, et al, Earlier diagnosis and earlier treatment of COPD in primary care, Primary Care Respiratory Journal, 201; 20(1): 15-22
Predicción de la obstrucción de flujo por historia clínica y examen físico•Historia Clínica + Examen Físico
▫ >90% especificidad y muy pobre sensibilidad.• Índice tabáquico > 70 paq/año es el mejor
predictor de la historia clínica.
Qaseem A, Wilt TJ, Welnberger S,E. et al, Diagnosis and management of stable chronic obstructive pulmonary disease: a clinical practice guideline update from the American College of Physicians, American College of Chest Phsicians, American Thoracic Society, and European Respiratory Society, Ann Intern Med, 2011; 155: 179 - 191
Diagnóstico temprano y apropiado.
Price D, Freeman D, Cleland J, et al, Earlier diagnosis and earlier treatment of COPD in primary care, Primary Care Respiratory Journal, 201; 20(1): 15-22
Variabilidad en la sintomatología en la EPOC.• Ritmo circadiano:
▫ Peor función pulmonar por las noches.
• Importante evaluar la disnea por la mañana para valorar el tratamiento.
López- Campos JL, Importancia y variabilidad de los síntomas en la EPOC. Su importancia en el tratamiento, Arch Bronconeumol, 2010; 46(Supl 8): 20-24
Escalas para valorar la disnea.
Sáez RG, Valoración del paciente con disnea. Escalas de medición, 257-270
Objetivos: GOLD Guidelines 2007•Asesoría adecuada•Seguimiento de la enfermedad y
progresión•Reducción de los factores de riesgo.•Manejo del EPOC estable•Prevención y manejo de las
exacerbaciones.
Gold PM, The 2007 GOLD Guidelines: A comprehensive Care Framework, Respiratory Care, 2009; 54 (8); 1040-1049
Objetivos secundarios.
•Tratar los síntomas.•Enlentecer la progresión.•Mejorar la tolerancia al ejercicio.•Mejorar la calidad de vida general.•Prevenir y tratar las complicaciones y
exacerbaciones.•Reducir la mortalidad.
Gold PM, The 2007 GOLD Guidelines: A comprehensive Care Framework, Respiratory Care, 2009; 54 (8); 1040-1049
Objetivos•Diagnóstico Clínico: Paciente con
síntomas respiratorios + exposición a factores de riesgo REALIZAR ESPIROMETRÍA.
•Suspender el tabaquismo es la ÚNICA medida que evita la progresión de la enfermedad y disminuye la mortalidad.
Gold PM, The 2007 GOLD Guidelines: A comprehensive Care Framework, Respiratory Care, 2009; 54 (8); 1040-1049
Objetivos
•No se debe dar tratamiento farmacológico a pacientes asintomáticos.
•La espirometría no es útil en pacientes asintomáticos.
•La espirometría no es un método útil para valorar el seguimiento.
Qaseem A, Wilt TJ, Welnberger S,E. et al, Diagnosis and management of stable chronic obstructive pulmonary disease: a clinical practice guideline update from the American College of Physicians, American College of Chest Phsicians, American Thoracic Society, and European Respiratory Society, Ann Intern Med, 2011; 155: 179 - 191
Otras medidas preventivas.
•Vacunación antipneumocócica▫Efectiva en menores de 65 años y con VEF1
<50%▫Poco impacto preventivo según algunos
estudios.•Vacunación antiinfluenza.
▫Muy efectiva en la prevención de exacerbaciones en pacientes menores de 65 años y con VEF1 <50%
Huerta A, Domingo R, Soler N, EPOC y neumonía, Arch Bronconeumol, 2010; 46(Supl 3): 28-31
Manejo de la EPOC estable
Gold PM, The 2007 GOLD Guidelines: A comprehensive Care Framework, Respiratory Care, 2009; 54 (8); 1040-1049
Manejo de la EPOC estable: Broncodilatadores.•Se recomienda el uso de
broncodilatadores de larga acción sobre los de corta acción.
•Aunque la seguridad terapéutica de las metil xantinas es muy pequeña, el uso de teofilina ha demostrado reducir el número de exacerbaciones.
•No detienen la progresión de la enfermedad.
Gold PM, The 2007 GOLD Guidelines: A comprehensive Care Framework, Respiratory Care, 2009; 54 (8); 1040-1049
Qaseem A, Wilt TJ, Welnberger S,E. et al, Diagnosis and management of stable chronic obstructive pulmonary disease: a clinical practice guideline update from the American College of Physicians, American College of Chest Phsicians, American Thoracic Society, and European Respiratory Society, Ann Intern Med, 2011; 155: 179 - 191
Manejo de la EPOC estable: Broncodilatadores.•TORCH (Towards a Revolution in COPD
Health)▫Beta agonista de larga duración + Esteroide
inhalado 39 ml/año vs Placebo 55 ml/año•UPLIFT (Understanding the Potential Long
Term Impacts on Function with Tiotropium)▫Tiotropio 40 ml/año vs Placebo 42 ml/año.▫Abandono de tabaquismo 13 ml/año vs
Fumador Activo 60 ml/año.
Qaseem A, Wilt TJ, Welnberger S,E. et al, Diagnosis and management of stable chronic obstructive pulmonary disease: a clinical practice guideline update from the American College of Physicians, American College of Chest Phsicians, American Thoracic Society, and European Respiratory Society, Ann Intern Med, 2011; 155: 179 - 191
Manejo de la EPOC estable: Broncodilatadores.•El uso de broncodilatadores disminuye el
número exacerbaciones por año.•Tiotropio es superior a Ipatropio en
reducción de exacerbaciones.•Terapia combinada es mejor que la
monoterapia.▫Dos fármacos o tres farmacos??
Qaseem A, Wilt TJ, Welnberger S,E. et al, Diagnosis and management of stable chronic obstructive pulmonary disease: a clinical practice guideline update from the American College of Physicians, American College of Chest Phsicians, American Thoracic Society, and European Respiratory Society, Ann Intern Med, 2011; 155: 179 - 191
Manejo de la EPOC estable: Broncodilatadores.•Dispositivos aplicadores para manejo
estable.•Espaciadores y nebulizaciones en manejo
de exacerbaciones.•Dispositivo Respimat no ofrece ventajas
sobre otros aplicadores.
Ram F, SF., Carvalho C, R., White J, Clinical effectiveness of the Respimat inhaler device in managing chronic obstructive pulmonary disease: evidence when compared with other handheld inhaler devices, International Journal of COPD, 2011: 6, 129-139
Terapia Combinada
•Sumar efectos cuando la monoterapia no controla los síntomas.
•Actuar en diferentes dianas que mejoren los distintos aspectos fisiopatológicos.
•Obtener sinergismo.•Disminuir las dosis de cada fármaco para
evitar los efectos adversos.
Baloira A, Triple terapia en el tratamiento de la EPOC, Arch Bronconeumol, 2010; 46 (Supl 8): 25-30
Terapia Combinada
•Sinergia entre beta 2 agonistas y esteroides.▫Esteroides eviten y disminuyen tolerancia
de beta agonistas.•Favorecen la translocación del receptor
nuclear del esteroide.▫Salbutamol con budesonida.▫Salmeterol con fluticasona*
Baloira A, Triple terapia en el tratamiento de la EPOC, Arch Bronconeumol, 2010; 46 (Supl 8): 25-30
Terapia Combinada
•Fluticasona + Salmeterol + Tiotropio•Budesonida+ Salbutamol + Tiotropio.
Baloira A, Triple terapia en el tratamiento de la EPOC, Arch Bronconeumol, 2010; 46 (Supl 8): 25-30
Manejo de la EPOC estable: corticoesteroides.•El uso prolongado de esteroides debe
evitarse hasta donde sea posible.•Reducen la frecuencia de exacerbaciones
y mejoran la sintomatología y la calidad de vida general en estadios 3 y 4.
•Neumonías???
Gold PM, The 2007 GOLD Guidelines: A comprehensive Care Framework, Respiratory Care, 2009; 54 (8); 1040-1049
TORCH (Towards a Revolutions in COPD Health)
▫Sin, et al: Metaanálisis 16,996 pacientes Incremento en RR 1.6 para presentar
cualquier tipo de neumonía y un incremento de RR 1.7 de neumonía grave.
▫Drummond, et al: Metaanálisis 14,426 pacientes Incremento de RR de 1.34 de presentar
neumonía bajo tratamiento con esteroides.▫El resultado no es el mismo con todos los
esteroides.
Huerta A, Domingo R, Soler N, EPOC y neumonía, Arch Bronconeumol, 2010; 46(Supl 3): 28-31
TORCH (Towards a Revolutions in COPD Health)•No se observa incremento en el riesgo
relativo de presentar neumonía con el uso de BUDESONIDA.▫Se elimina mas rápido de las vías aéreas.▫Suprime menos la producción de citocinas
proinflamatorias alveolares por macrófagos alveolares en respuesta a lipopolisacáridos bacterianos.
Huerta A, Domingo R, Soler N, EPOC y neumonía, Arch Bronconeumol, 2010; 46(Supl 3): 28-31
Manejo de la EPOC estable:Roflumilast•Inhibidor de la PDE 4
▫Incrementa AMPc y GMP c en músculo lisoBroncodilatación.
▫VEF1: Placebo 74 ml vs 97 ml Roflumilast▫Aprobado en Europa EPOC GOLD 3 y 4.▫Estudios: RECORD, OPUS, HELIOS, AURA,
HERMES.
Antonela SA, New therapeutic options in the management of COPD – focus on roflumilast, International Journal of COPD, 2011: 6, 147-155
Manejo de la EPOC estable: otros agentes.•Mucocinéticos y mucolíticos:
▫Ofrecen beneficios mínimos y no se recomiendan por la literatura.
•Otros no recomendados por las guías por mostrar poca o nula evidencia:▫Anti oxidantes, inmuno moduladores, otros
anti inflamatorios, anti tusígenos.
Gold PM, The 2007 GOLD Guidelines: A comprehensive Care Framework, Respiratory Care, 2009; 54 (8); 1040-1049
Rehabilitación Pulmonar.
•Manejo de los síntomas, mejora calidad de vida, incrementa la actividad física, y mejora el estado de animo.
•Debe realizarse por lo menos 4 días a la semana por 30 minutos.
Gold PM, The 2007 GOLD Guidelines: A comprehensive Care Framework, Respiratory Care, 2009; 54 (8); 1040-1049
Rehabilitación Pulmonar•La recuperación pulmonar de una
exacerbación aguda tarda hasta 2 meses.•Hasta un 30% de los pacientes tiene
riesgo de morir en el primer año después de una exacerbación.
•Consecuencias de exacerbación: Sarcopenia, pérdida de masa muscular, hipoxia, estrés oxidativo.
•TODOS LOS PACIENTES DEBEN RECIBIRLA.Clini E, Venturelli E, Crisafulli E, Rehabilitation in COPD patients admitted for
exacerbations, Pneumoonol Alergol Pol, 2011: 79, 2: 116-120
Oxígeno suplementario.
•Incrementa la supervivencia.▫Por lo menos administrarlo 15 horas al día.
•Indicaciones.▫PaO2 <55 mmHg▫SaO2 < 88 % con o sin hipercapnia.▫PaO2 55 – 60 mm Hg con:
Falla cardiaca y/o hipertensión pulmonar y/o hematocrito >55%
Gold PM, The 2007 GOLD Guidelines: A comprehensive Care Framework, Respiratory Care, 2009; 54 (8); 1040-1049
Ventilación No Invasiva • Indicada en pacientes que
persisten con disnea o falla respiratoria crónica.
Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for diagnosis, maagement and prevention of COPD. Updated 208. http:www.goldcopd.com/. Accessed June 10, 2009
Cirugía en el tratamiento la EPOC•Mejora la sobrevida en:
▫Enfermedad limitada al lóbulo superior con reducción importante de la capacidad funcional.
•Transplante Pulmonar.▫Poco práctico en edad avanzada y asociado
a tabaquismo.▫Muy útil en jóvenes con deficiencia de alfa
1 anti tripsina.Gold PM, The 2007 GOLD Guidelines: A comprehensive Care Framework, Respiratory Care, 2009; 54 (8); 1040-1049
Exacerbación
•Criterios de Anthonisen▫Aumento en la disnea▫Aumento en la expectoración▫Cambios en las características de la
expectoración.
Anzueto A., Sethi S., Martinez F.J., Exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc, 2007; 4: 554-564
Exacerbaciones
•Espirometría: NO es útil.•EVALUACIÓN:
▫Falla respiratoria aguda:PaO2: < 60 mmHg y/o SaO2 <90% con o sin PaCO2 > 50
▫Predictor Temprano de necesidad de ventilación mecánica: pH < 7.36 con PaCO2 45 -60 mmHg
Gold PM, The 2007 GOLD Guidelines: A comprehensive Care Framework, Respiratory Care, 2009; 54 (8); 1040-1049
Manejo de exacerbación• SaO2 > 90%• Prednisona 30 – 40 mg VO
por 7 -10 días.• Ventilación Mecánica
Temprana disminuye mortalidad y estancia intra hospitalaria.
Gold PM, The 2007 GOLD Guidelines: A comprehensive Care Framework, Respiratory Care, 2009; 54 (8); 1040-1049
Marcadores de exacerbaciónMarcador Utilidad
Procalcitonina Marcador específico de infección bacteriana. Correlaciona con la
etiología bacteriana y la severidad.Útil para evitar uso indebido de
antibióticos. Sugieren corte mayor de 0.1 mcg/ml
Proteína C Reactiva Reactante de Fase Aguda. Inespecífico. Caída del 36% en las
primeras 24 hrs del antibiótico correlaciona con buen pronóstico.
Neopterina Mediador de inmunidad celular contra agentes intracelulares.
Útil para diferenciar entre piógenos vs virales e intracelulares.
Correlaciona con la severidad de la exacerbación
Copeptina Elevado y de mal pronóstico
Lacoma A, Prat C, Andreo F, et al, Value of procalcitonin, C reactive protein and neopterin in exacerbation of chronic obstructive desease, International Journal of COPD, 2011: 6; 157-169
Huerta A, Domingo R, Soler N, EPOC y neumonía, Arch Bronconeumol, 2010; 46(Supl 3): 28-31
Exacerbaciones
•Neumonía▫Escalas de severidad PORT y CURB no
consideran al EPOC como comorbilidad.▫Neumonía con EPOC mortalidad de 23%
por evento.
Torres A, Dorca J, Zalacaín R, et al, Community acquired pneumonia in chronic obstructive pulmonary disease: a spanish multicenter study. Am J Respir Crit Care Med, 1996; 154: 1456-61
Huerta A, Domingo R, Soler N, EPOC y neumonía, Arch Bronconeumol, 2010; 46(Supl 3): 28-31
Neumonía y EPOC•Comorbilidad cardiaca, pulmonar, renal o
hepática o exposición a antibiótico < 3 meses:1) Fluoroquinolona: Moxifloxacino,
Levofloxacino (Evidencia IA)2) Betalactámico + Macrólido (Evidencia IA)
Huerta A, Domingo R, Soler N, EPOC y neumonía, Arch Bronconeumol, 2010; 46(Supl 3): 28-31
Neumonía y EPOC•Regiones con S. pneumoniae resistente a
macrólidos1)Hospitalizados, no UTI.
1) Fluoroquinolona (Evidencia IA)2) Betalactámico + Macrólido (Evidencia
IA).2)Hospitalizados en UTI.
1) Betalactámico (Cefotaxima, Ceftriaxona, Ampi/Sulbactam) + Azitromicina.
2) Fluoroquinolona
Huerta A, Domingo R, Soler N, EPOC y neumonía, Arch Bronconeumol, 2010; 46(Supl 3): 28-31
Neumonía y EPOC•Sospecha de Pseudomonas
▫Betalactámico antineumocócico y antipseudomónico (Pipera/Tazo, Cefepime, Imipenem o Meropenem) + Fluoroquinolona.
▫Betalactámico antineumocócico y antipseudomónico (Pipera/Tazo, Cefepime, Imipenem o Meropenem) + Aminoglucósido + Azitromicina
Huerta A, Domingo R, Soler N, EPOC y neumonía, Arch Bronconeumol, 2010; 46(Supl 3): 28-31
Beta bloqueadores y EPOC
•El uso de Betabloqueadores cardioselectivos no causa incremento en las exacerbaciones, reducción significativa en el flujo de aire o disminución en la calidad de vida de pacientes con EPOC que se encuentran en tratamiento.
Short PM, Lipworth SW, Elder HJ, et al, BMJ, 2011: 342: 1-9
Beta bloqueadores y EPOC
•No hay diferencias clínicas o estadísticas significativas en la VEF1 de pacientes tratados con betabloqueadores cardio o no cardioselectivos.
•Se observa un 22% de disminución en la mortalidad general de pacientes con EPOC y comorbilidades cardiacas tratados con betabloqueadores
Short PM, Lipworth SW, Elder HJ, et al, BMJ, 2011: 342: 1-9