4. FARMACOCINTICA Absorcin Paso desde el punto donde es administrado a sangre, depende de Zona de inyeccin: / vascularizacin Tipo de anestsico Dosis o concentracin Velocidad de la inyeccin Distribucin Amplia. Todos atraviesan la BHE Eliminacin Segn preparados. ster: mediante psedocolinesterasa a metabolitos inactivos que se excretan por orina Metabolitos alergizantes Amidas: metabolizacin heptica a metabolitos activos que se excretan por orina.

1. Concepto y caractersticas fisicoqumicas Los anestsicos locales son compuestos que bloquean de manera reversible la conduccin nerviosa en cualquier parte del sistema nervioso a la que se apliquen. Pasado su efecto, la recuperacin de la funcin nerviosa es completa. Se utilizan principalmente con la finalidad de suprimir o bloquear los impulsos nociceptivos, sea en los receptores sensitivos, a lo largo de un nervio o tronco nervioso o en los ganglios, y tanto si la aferencia sensorial discurre por nervios aferentes somticos como vegetativos. En ocasiones, el bloqueo sirve tambin para suprimir la actividad eferente simptica de carcter vasoconstrictor. La molcula de los anestsicos locales (fig. 18-1) est estructurada en un plano y constituida por un anillo aromtico, en general bencnico, y una amina terciaria o secundaria, separados por una cadena intermedia con un enlace de tipo ster o de tipo amida. La existencia de uno u otro enlace condiciona la velocidad de metabolizacin y, por lo tanto, la duracin de la accin; de forma indirecta, tambin influye sobre la toxicidad especfica de cada frmaco. El anillo aromtico confiere lipofilia a esa porcin de la molcula, mientras que la regin de la amina terciaria es relativamente hidrfila. Todos los anestsicos locales son bases dbiles, con valores de pKa entre 7,5 y 9, lo que implica que a pH fisiolgico estn ionizados en una gran proporcin, aunque no completamente. La fraccin no ionizada atraviesa las vainas lipfilas que cubren el nervio y es responsable del acceso de la molcula hasta la membrana axonal, pero la forma activa es el catin cargado positivamente.2. En la tabla 18-2 se exponen las principales caractersticas relacionadas con la liposolubilidad, la potencia y el curso temporal de la anestesia de los principales productos. El aumento de liposolubilidad suele conferir mayor potencia. El aumento de la fijacin a protenas parece provocar mayor duracin de la accin. La constante de disociacin (pKa) influye en la rapidez de la accin; por tratarse de bases, cuanto ms se aproximen los pKa al pH del medio orgnico, mayor ser la proporcin de forma no ionizada y ms rpida su penetracin a travs de las membranas de los nervios. La cloroprocana es, sin embargo, una excepcin ya que, a pesar de su escasa liposolubilidad y su elevado pKa (tabla 18-2), tiene un rpido comienzo de accin. Cuando hay infeccin local, la acidosis retrasa la difusin del anestsico local porque incrementa la fraccin ionizada. La duracin de la accin sealada en la tabla 18-2 es, como se ve, muy variable para cada anestsico; depende de la concentracin y la cantidad empleada, del tipo de bloqueo seleccionado, de la existencia o no de un agente vasoconstrictor asociado, de las propiedades vasodilatadoras del propio agente y del flujo sanguneo local. La absorcin por va gastrointestinal vara segn el preparado. Es muy rpida y completa para la cocana y mucho menor para la lidocana. Por va parenteral, la absorcin vara de acuerdo con los factores antes indicados. Todos pasan la barrera hematoenceflica. El metabolismo depende de la naturaleza qumica. Los steres son hidrolizados con rapidez por las esterasas del plasma (colinesterasas) y del hgado. Puesto que el LCR prcticamente no tiene colinesterasas, la recuperacin de la anestesia intratecal depende de su absorcin sangunea. Los niveles plasmticos de estos agentes pueden estar incrementados en pacientes con dficit de colinesterasas o con colinesterasa atpica. Las amidas son metabolizadas por el microsoma heptico, generalmente mediante un proceso de N-desalquilacin seguida de hidrlisis. La eliminacin de los anestsicos locales de tipo amida est disminuida en el recin nacido, en la enfermedad heptica y en la insuficiencia renal.3. La toxicidad afecta principalmente el SNC y es consecuencia de la alta concentracin plasmtica alcanzada y de su rpido paso al cerebro debido a su liposolubilidad. La causa ms frecuente de intoxicacin es la inyeccin intravascular accidental. La absorcin sistmica de los anestsicos locales depende de: a) la dosis; b) el lugar de la inyeccin, particularmente en relacin con la perfusin local; c) la inyeccin intravascular accidental; d) la rapidez de la inyeccin; e) la adicin de vasoconstrictores, y f) las propiedades fisicoqumicas del anestsico, como liposolubilidad y fijacin a protenas tisulares. El metabolismo de los anest- sicos locales de tipo amida est disminuido en pacientes con hepatopatas.

pKaes la fuerza que tienen las molculas de disociarse (es el logaritmo negativo de laconstante de disociacin cidade un cido dbil).

Una forma conveniente de expresar la relativa fortaleza de un cido es mediante el valor de su pKa, que permite ver de una manera sencilla en cambios pequeos de pKalos cambios asociados a variaciones grandes de Ka. Valores pequeos de pKaequivalen a valores grandes de Ka(constante de disociacin) y, a medida que el pKadecrece, la fortaleza del cido aumenta.Un cido ser ms fuerte cuanto menor es su pKa y en una base ocurre al revs, que es ms fuerte cuanto mayor es su pKa.

La latencia es mayor cuanto ms bsico es el anestsico. Como todos ellos son bases dbiles, cuanto menor sea su pKa, mayor ser la proporcin de frmaco no ionizado (forma bajo la que puede atravesar las membranas nerviosas). Por otro lado, la latencia disminuye cuanto mayor es la liposolubilidad y la dosis administrada, y cuanto menor es la distancia desde el punto de administracin hasta el nervio. La duracin depende fundamentalmente de la liposolubilidad del anestsico local. Adems, la mayor fijacin a las protenas tisulares condiciona una mayor potencia anestsica y una mayor duracin, pero tambin una mayor toxicidad..- FARMACOCINTICA DE LOS AL El aclaracin de AL de los tejidos nerviosos y del organismo determina tanto la duracin de efecto como la toxicidad potencial. La toxicidad sistmica depende de los niveles plasmticos de AL. .- Tasa de absorcin de AL en funcin de diferentes tipos de bloqueo. Se absorbe ms AL cuando ste se inyecta en zonas muy vascularizadas (absorcin DE MS a menos: interpleural, intercostal, paravertebral, caudal, paracervical, epidural, plexo braquial o lumbar, nervio perifrico, subaracnoideo). 16 .- Metabolismo Es muy diferente segn el tipo de familia de anestsico local de que se trate. Anestsicos locales tipo ster: por las pseudocolinesterasas plasmticas, que producen hidrlisis del enlace ster, dando lugar a metabolitos inactivos fcilmente eliminados va renal. Un metabolito principal es el cido paraaminobenzico (PABA), potente alergizante, responsable de reacciones anafilcticas. Anestsicos locales tipo amida: poseen cintica bicompartimental o tricompartimental y su metabolismo es a nivel microsomal heptico, con diversas reacciones que conducen a distintos metabolitos, algunos potencialmente txicos como la ortotoluidina de la prilocana, capaz de producir metahemoglobinemia. .- Excrecin Se produce por va renal, en su gran mayora en forma de metabolitos inactivos ms hidrosolubles, aunque un pequeo porcentaje puede hacerlo en forma inalterada. El aclaramiento renal depende de la capacidad del anestsico local de unirse a protena y del pH urinario.

La accin del anestsico se ve influida por:El tamao de la fibra sobre la que actaSu concentracin en el lugar de accinLas caractersticas farmacolgicas del producto 4.La cronologa del bloqueo es:Aumento de la temperatura cutnea, vasodilatacinPerdida de la sensacin de temperatura y alivio de dolorPerdida de la propiosepcionPerdida de la sensacin del tacto y presinPerdida de la motricidadLos anestsicos locales con un alto pKa producen un bloqueo sensitivo con escasa afectacin motora debido a que pocas molculas en forma no inica que estn disponibles para atravesar las membranas lipidicas de las fibras mielinicas pero son suficientes para la membrana amielinica. 5.La accin del anestsico local sobre la fibra nerviosa se llama estabilizador de la membrana.Primero se incrementa el umbral de excitacin elctrica, se reduce el crecimiento del potencial de accin alentandola conduccin del impulso hasta que queda bloqueada.El anestsico debe llegar al nervio en suficiente concentracin y forma para prevenir una despolarizacin y conduccin.Sus sales son estables y solubles en agua para su fcil difusin por el liquido intersticial de las fibras nerviosas.Cuando la sal es inyectada a los tejidos se difunde en todas direcciones.Todos estn formados por la combinacin de una base dbil y un acido fuerte que se hidrolizan rpido con un pH de 7 6.Al aadir bixido de carbonofavorece la difusin disminuyendo la latencia y aumentando la profundidad del bloqueo.Al ser la sustancia anestsica alcalinizada aumenta el pH.Si el anestsico sufre calentamiento aumenta la temperatura y disminuye el pKa aumentando la cantidad de frmaco no ionizado disminuyendo latencia y mejorando calidad del bloqueo.Taquilaxia: disminucin del efecto clnico de un frmaco con las sucesivas reinyecciones obligando a un aumento de dosificacin y acortando el tiempo de administracin. 7.Propiedades esenciales de los anestsicos localesPeriodo de latencia: tiempo que tarda el anestsico desde que se infiltra hasta que empieza a surtir efecto, que es de 3 a 6 min, su factor es pKa. A menor ionizacin mayor es el paso por la membrana oxonal, a menor pKa menor ionizacin a pH fisiolgico y menos latencia. Otros factores: dosis y concentracin.Duracin: tiempo que hace el anestsico en los tejidos. Su factor es la unin a protenas. Otros factores: cantidad, uso de vasoconstrictores, edad y procesos fisiolgicos.La anestesia de trabajo es aprox. 40-60 min y la duracin en los tejidos va de 2-8 hrs. 8.Potencia: cantidad de solucin anestsica necesaria para producir un efecto. A mayor potencia menor cantidad de solucin necesaria. Su factor es liposolubilidad.Concentracin: el organismo tiene un grado de tolerancia amplio pero cuando se le suministra una mayor dosis se puede crear una reaccin toxica, con dosis y concentraciones adecuadas se consigue una absorcin mas lenta.Uso de vasoconstrictores: aumentan y prolongan la duracin del anestsico en la zona, proporcionando un medio favorable en tejidos muy vascularizados; su uso reduce la toxicidad e influye en la absorcin. Prolongan la duracin de la actividad por la disminucin de la velocidad de absorcin y retrasan el comienzo. 9.El comienzo de accin depende de varios factores: Tamao molecular: mas pequeas = menor periodo de latencia.Liposolubilidad: puede aumentar el tiempo de llegada al nervio, permite una mayor unin a los tejidos que rodean al axn.Relacin pKa-pH: da la fraccin de base no ionizada en condiciones de difundir al nervio.Bloqueo diferencial: las fibras nerviosas pequeas son amielinicas y se bloquean mas fcil que las mielinicas debido al tamao de las fibras y por su tipo anatmico.Perdida de la funcin:Actividad vegetativa (vadsomotricidad).Sensibilidad al calor.Sensibilidad al frio-vibratoria-mecnica-posicional.Sensibilidad tctil.Actividad motora-sensibilidad a estimulo elctrico. 10.Propiedades ideales de un anestsico localQue se pueda emplear en todas las formas de anestesiaPeriodo de latencia cortoEfecto selectivo, manifestado primero en tejido nerviosDifusin adecuada en tejidosNo irritante a los tejidos, no produzca reacciones secundariasBajo grado de toxicidad sistmicaEfecto reversibleBuena potencia para anestesia adecuadaCompatible con vasoconstrictores 11.Acciones de los anestsicos locales en diversos sistemasBloquear la conduccin nerviosa.Interfieren en la funcin de los rganos.Efectos directos en SNC y fibras musculares.Esto depende del grado de concentracin del anestsico local que se alcanza en la circulacin.

ANESTSICOS LOCALESLos anestsicos locales son frmacos capaces de bloquear de manera reversible la conduccin del impulso nervioso en cualquier parte del sistema nervioso a la que se apliquen, originando una prdida de sensibilidad y siendo la recuperacin de la funcin nerviosa completa una finalizado su efecto.ESTRUCTURAEstructuralmente, las molculas de los actuales anestsicos locales estn integradas por tres elementos bsicos: Un grupo hidrofbico: un anillo aromtico, determinante de la liposolubilidad, difusin y fijacin de la molcula. La liposolubilidad del frmaco determina la potencia farmacolgica: a mayor liposolubilidad mayor potencia. Un grupo hidroflico: una amina secundaria o terciaria,que modula la hidrosolubilidad y por consiguiente su difusin sangunea e ionizacin. Una cadena intermedia con un enlace de tipo ster o amida, responsable de la velocidad de metabolizacin del frmaco y, por tanto, determinante de la duracin de la accin y su toxicidad.La naturaleza del enlace que une la cadena intermedia con el anillo aromtico ser determinante de las propiedades farmacocinticas del frmaco y servir de base para la clasificacin de este grupo de medicamentos. El enlace tipo ster se hidroliza con mayor rapidez que el tipo amida al ser degradado, a nivel sanguneo, por las colinesterasas plasmticas versus la degradacin heptica que requiere el enlace amida. Esta misma caracterstica es tambin la que confiere mayor estabilidad fisicoqumica a los anestsicos tipo aminoamida, permitiendo as su combinacin con cidos y bases fuertes y disminuyendo su sensibilidad respecto a la luz y la temperatura.Los anestsicos locales son bases dbiles que poseen un valor de pKa variable entre 7,5-9, y estn ionizados parcialmente a pH fisiolgico. La fraccin no ionizada, liposoluble, es la fraccin capaz de atravesar las vainas lipfilas que cubren el nervio y, por tanto, la fraccin capaz de acceder hasta el axn. Los anestsicos que posean un valor de pKa prximo al pH fisiolgico presentarn mayor proporcin de forma no ionizada y sern los que con mayor rapidez penetren a travs de las membranas de los nervios hasta el espacio intraaxonal e inicien su accin anestsica, es decir, son los que presentan un menor tiempo de latencia. Sin embargo, la forma activa del frmaco es la molcula ionizada -cargada positivamente-, que ser la forma que tenga capacidad de interaccionar con el receptor y, por tanto, mediar la accin anestsica.El factor pH es, por tanto, un elemento importante a la hora de determinar la efectividad del anestsico local, tanto el pH de la formulacin galnica en la que vehicula, como el pH de los tejidos donde se administra. Los tejidos inflamados y/o infectados poseen un pH cido, y en esas zonas se ve reducido el efecto anestsico del frmaco administrado.Otra caracterstica de la mayora de estas molculas es la existencia de un carbono asimtrico. Son molculas quirales en las que pueden diferenciarse dos estereoismeros: S(-) y R(+), con propiedades farmacolgicas distintas en cuanto a capacidad de interactuar con los receptores biolgicos, bloqueo nervioso y toxicidad. Normalmente se hallan comercializadas en forma racmica, con excepcin de la levobupicana y la ropivacana, que estn disponibles en la forma S enantiomrica.FARMACOCINTICAEn cuanto a las propiedades farmacocinticas de los anestsicos locales, su absorcin depende tanto de la dosis, como de la concentracin y de la vascularizacin del tejido donde se administre. As la va subcutnea es la que presenta menor absorcin. Esta se incrementa siguiendo la siguiente pauta: citica, plexo braquial, epidural, paracervical, intracostal, traqueal e intravenosa.Otro de los elementos que condicionan su absorcin es su asociacin con un frmaco vasoconstrictor. Ciertos anestsicos locales pueden formularse combinados con epinefrina (adrenalina), vasoconstrictor que reduce la absorcin sistmica del frmaco. Esta combinacin es efectiva, especialmente en tejidos muy vascularizados, para alcanzar concentraciones ms altas del frmaco en el lugar de administracin, prolongar su efecto anestsico y a la vez disminuir los efectos adversos a nivel sistmico derivados de su administracin.El metabolismo de este grupo teraputico estar en funcin, como ya se ha citado, de su estructura qumica (enlace tipo ster/amida) y su eliminacin, en ambos casos, es mayoritariamente renal y una pequea proporcin con las heces.ESTMULO NERVIOSO Y MECANISMO DE ACCINLos estmulos nerviosos generan un impulso, un potencial elctrico o potencial de accin, que por medio de la fibra nerviosa se propaga manteniendo la misma intensidad inicial.La diferencia de potencial resultante entre la parte interna y la parte externa de la membrana es debida a la permeabilidad selectiva de la misma a ciertos iones, siendo los ms implicados en la transmisin nerviosa el in sodio y el in potasio. La estructura de bicapa fosfolipdica de la membrana celular impide la libre circulacin de iones del interior al exterior celular por su alta hidrofobicidad, por lo cual los cambios en la permeabilidad de la membrana son el resultado de la apertura y cierre de canales inicos -ionforos- que permiten el paso de iones a travs de la membrana.La membrana neuronal en estado de reposo mantiene una diferencia de potencial de 60-90 mV mediante la bomba Na-K, un mecanismo activo que introduce iones potasio en el interior celular y extrae iones sodio hacia el exterior. La membrana en esta situacin est despolarizada, estando los canales de sodio en reposo e impidiendo as el paso de Na+a su travs.Al producirse un estmulo nervioso se inicia la despolarizacin de la membrana: se activan los canales de Na+, permitiendo la introduccin al espacio intracelular de iones Na+. Al alcanzarse la mxima despolarizacin, la permeabilidad del canal de sodio disminuye bloqueando la entrada de este in al interior celular. Paralelamente, el canal de potasio incrementa su permeabilidad facilitando que el in potasio pase del espacio intracelular al extracelular por gradiente de concentracin. El paso siguiente es la repolarizacin de la membrana: el restablecimiento de las condiciones iniciales, siendo los iones Na+y K+ transportados, en direccin inversa, gracias a la bomba de Na-K y pasando el canal de sodio de estado inactivo a estado de reposo.En condiciones normales el impulso nervioso o potencial de accin se transmite, perifricamente, hasta llegar a otro canal inico cuya apertura perpetuar el cambi de polaridad y permitir el avance de forma autnoma de dicho impulso.Los anestsicos locales actan a este nivel. Impiden la propagacin de los potenciales de accin en las membranas neuronales mediante el bloqueo de los canes de Na+voltaje dependientes, disminuyendo as la entrada de in Na+al espacio intracelular. Para la consecucin de esta accin es fundamental que estos frmacos atraviesen la membrana nerviosa y se unan al receptor situado en la porcin interna de la regin transmembrana del canal. La forma no ionizada del anestsico es la que acta como vehculo transportador para atravesar la fase lipdica de la membrana neuronal, no obstante, una vez se halla en el interior del canal, la forma ionizada es la causante de la interaccin con el receptor y, por lo tanto, de la actividad farmacolgica.El bloqueo del canal en su forma inactiva conlleva que el nmero de potenciales de accin que el nervio es capaz de transmitir por unidad de tiempo disminuya, de forma que al aumentar la concentracin de anestsico que interacciona con el receptor se alcance un bloqueo completo, siendo entonces el nervio incapaz de despolarizarse.Factores que determinan la accin del anestsico localLa accin del anestsico local se ver condicionada por varios factores: El tamao/tipo de la fibra sobre la que acta: la accin anestsica se aprecia sobre cualquier membrana excitable, es decir, los anestsicos locales pueden actuar en cualquier punto de una neurona (soma, dendritas, axn, terminacin sinptica y terminacin receptora), en cualquier centro o grupo neuronal (ganglios, ncleos y reas) e, incluso, en la membrana muscular y en el miocardio. Existen distintos tipos de fibras con distinta sensibilidad frente a la accin anestsica, pero, en general, hay un orden de prdida de la sensibilidad: dolor, temperatura, tacto y propiocepcin. Cantidad de frmaco disponible en el lugar de accin o concentracin mnima inhibitoria: la cantidad de frmaco disponible en el lugar de accin para que se materialice la interaccin anestsico-receptor, que ser un factor crtico para que se produzca el bloqueo de la conduccin nerviosa. Esta interaccin es reversible y el anestsico dejar de ser activo cuando su concentracin caiga por debajo de un nivel crtico. Caractersticas farmacolgicas del propio anestsico, de los excipientes y de la forma galnica en la que se vehicula. La frecuencia del impulso: la repeticin del impulso y por tanto la mayor actividad del canal de sodio en respuesta al cambio de potencial facilita que el frmaco alcance ms rpidamente el lugar especfico de accin. Para que ello ocurra, el anestsico tiene que acceder al espacio axoplasmtico siendo preciso que los canales permanezcan abiertos o inactivos, es decir, estn en fase de despolarizacin.CLASIFICACINLos anestsicos tpicos se pueden clasificar en: aminoamidas y aminosteres.AMINOAMIDASEn este subgrupo se encuentran:Lidocana:derivado del cido actico, considerado el prototipo de anestsico de duracin corta. Se utiliza a dosis que varan segn la respuesta del paciente y el lugar de administracin, en infiltracin local y en el bloqueo nervioso. Tiene una duracin de la accin intermedia. Su utilizacin tpica est muy extendida para tratar el picor y el dolor asociado a heridas, quemaduras, picaduras, hemorroides..., en maniobras de intubacin del tracto respiratorio y en la uretra, as como en intervenciones de ciruga menor e intervenciones ginecolgicas, de nariz, odo y dentales.Prilocana: anestsico derivado del cido propinico utilizado en ciruga ambulatoria por su corta accin y rpida recuperacin. Su mezcla eutctica con lidocana proporciona una anestesia local efectiva sobre piel intacta muy recurrida en pediatra dermatolgica. En general no presenta diferencias notables con respecto a la lidocana, sin embargo su uso en infiltracin local, bloqueo perifrico y anestesia epidural se ha visto desplazado por otros frmacos por el riesgo (bajo a dosis normales) de causar metahemoblobinemias.Mepivacana:se utiliza tanto con fines teraputicos como diagnsticos, en anestesia local por infiltracin, bloqueo nervioso central y perifrico, anestesia endovenosa regional y anestesia epidural y caudal. Su dosificacin debe ajustarse segn edad, peso y el estado de salud de cada paciente. Nios y ancianos requieren una dosis menor que los adultos y en obstetricia debe reducirse un 30% atendiendo las caractersticas anatmicas alteradas del espacio epidural y la mayor sensibilidad a los anestsicos locales durante el embarazo.Es un anestsico de accin intermedia, con un inicio de la accin rpido. Posee, adicionalmente, cierto carcter vasoconstrictor, lo que permite reducir la dosis y generalmente prescindir del uso de vasoconstrictores adicionales en su administracin.