TRABAJOSORIGINALES

ACCION DEL ENALAPRIL SOBRE LA ENFERMEDAD RENALSECUELA DE SINDROME UREMICO HEMOLITICO

Dres. Norma Delgado, Liliana Briones, Jorge Peñaloza y Amalia Turconi

RESUMENLos inhibidores de la enzima de conversión (ACE) disminu-yen la proteinuria en pacientes con diversas enfermedades re-nales. La proteinuria es indicador de lesión renal y su per-sistencia acelera el daño renal progresivo. Evaluamos el efec-to del enalapril en 25 niños con proteinuria persistente secuelade Sindrome Urémico Hemolítico (SUH) con fallo renal pro-longado en la etapa aguda. Los pacientes fueron seguidosdurante x=25.9 meses con aporte controlado en proteínassegún RDA. Dada la persistencia de la proteinuria se indicóenalapril con iguales prescripciones dietéticas. La dosis utili-zada fue x=0.18mg/k/día,durante un período de observaciónde x=26.84 meses. La proteinuria disminuyó de 63.55 :t11.05mg/m2/hora a 9.79 :t 2.06 mg/m2/hora (x :t ESM)p<0.001. ElClearance de creatinina fue de 80 :t 6.3 ml/min/1.73m2 pre-enalapril y de 87.9 :t 5.8ml/min/1.73m2 al finalizar el períodode observación (p no significativa). Todos los pacientes dis-minuyeron la proteinuria,cada paciente entre el 28-100%,x=79.93% (p<0.001). Conclusión: los inhibidores de la ACEson eficaces para el control de la proteinuria del SUH no pro-duciendo cambios en la función renal medida por Clearancesde creatinina ni otros efectos colaterales.

Palabras claves: Enalapril, Proteinuria Persistente, SindromeUrémico hemolítico, Enfermedad Renal Crónica.

Medicina Infantil 1994; 1: 195 - 198

INTRODUCCIONEl Sindrome Urémico Hemolítico (SUH), carac-

terizado por anemia hemolítica microangiopática,trombocitopenia e insuficiencia renal aguda (IRA),

, ------

Servicio de NefrologíaHospital de Pediatría Juan P. Garrahan

Recibido: 25/4/94 -Aceptado 12/5/94

Correspondencia a: Dra. Norma DelgadoServicio de Nefrología - Hospital de Pediatría GarrahanCombate de los Pozos 1881 (1245), Buenos Aires

ABSTRACT

Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors are known tolower urinary protein secretion in human renal diseases.Proteinuria is one of the main indicators of severe glomerularinjury. The effect of enalapril was evaluated in 25 children withpersistent proteinuria, all of whom had had a previous episodeof classic Hemolytic Uremic Syndrome (HUS), with severeacute renal failure. Mean initial dietary treatment was 25.9months ranging from 7 to 60 months, during which patientsreceived a controlled protein intake and sodium dietary restric-tion. Mean late dietary and drug treatment was 26.8 months,ranging from 11 to 66 months, during which children receivedthe above regimen plus a mean enalapril dose of 0.18 mg/kg/day. During the course of enalapril therapy proteinuria droppedfrom 63.55:t 11.05 to 9.79:t 2.06 mg/m2/hour (mean:t SEM;p<0.001), while creatinine clearance was 80.04:t 6.3 vs.87.92:t 5.8 ml/min/1. 73m2(mean :t SEM) pre and post drug treat-ment, respectively.We conclude that ACE inhibitors are usueful to controlproteinuria in HUS without modifyng creatinine clearance orpresenting other adverse effects.

Key words: Enalapril, Persistent Proteinuria, Hemolytic UremicSyndrome, Chronic Renal Disease.

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acompañado de compromiso gastrointestinal y delsistema nervioso central, fue descripto por primeravez por Gasser en 19551.Posteriormente, en 1964,Gianantonio, Vitaccoy colaboradores jerarquizarony definieron las características clínicas de esta en-fermedad2. Este síndrome, en su forma clásica oepidémica, es la causa más frecuente de IRAen ellactante en la República Argentina apareciendoaproximadamente 200 nuevos casos por año3A.Laetapa aguda de la enfermedad tiene baja mortali-

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dad (2.5%). Alrededor del 25% de los niños que hanpadecido SUH progresan hacia la enfermedad re-nal crónica en la segunda infancia o adolescencias.6.

El SUH comparte con la Hialinosis segmentariay focal la segunda causa de insuficiencia renal cró-nica (IRC) en los pacientes trasplantados luego delas malformaciones estructurales. Representa el20.2% de los 130 trasplantes renales efectuados enel Hospital de Pediatría Garrahan (diciembre1988-diciembre 1993) al igual que en otros centros es-pecializados de nuestro país7,8.

La evolución hacia la IRC está directamente re-

lacionada con la duración del fallo renal agudo. Lapresencia de proteinuria y/o hipertensión arterial enla etapa alejada es indicadora de enfermedad re-nap,S,9.La preocupación actual del nefropediatra estratar de evitar o retardar el deterioro progresivo dela función renal que implica la proteinuria persisten-te. Ultimamente se ha dedicado especial interés alos efectos de los inhibidores de la enzima de

conversion de la angiotensina (ACE) sobre la pro-teinuria en diferentes enfermedades renales10.

El objetivo de este trabajo es evaluar el efectoprolongado del enalapril sobre el filtrado glomeru-lar y la proteinuria en niños con enfermedad renalsecuela de SUH.

MATERIAL Y METODOSSe incluyeron 25 pacientes (16 mujeres y 9 va-

rones) con proteinuria persistente que habían pa-decido SUH de forma clásica o epidémica a la edadx=16,4 meses (r=3-70 meses). En el período agu-do 4 pacientes habían presentado IRA moderada (7-14 días de anuria), y 21 pacientes, severa (> de 14días de anuria). Dieciséis pacientes tenían hiperten-sión arterial (HTA) controlada con dieta hiposódica,en 3 de ellos asociada a ~bloqueantes.

Todos presentaban Clearance de creatininamayor de 40ml/min/1.73m2. En 20 pacientes seefectuó ecografía renal; en 16 de ellos se encon-traron alteraciones de la ecogenicidad y/o disminu-ción del tamaño renal.

Todos los niños tenían indicación de dieta con-trolada en aporte de proteínas según RDA paraedad por talla (Recommended Dietary Allowances).Realizaban controles semestrales de proteinuriacuantitativa/24hs y anuales de Clearances de crea-tinina. El tiempo de observación bajo estas condi-ciones fue de x=25.9 meses(r=7-60 meses). Ante lapersistencia de la proteinuria significativa o masivase indicó enalapril manteniendo iguales prescripcio-nes dietéticas. La droga se indicó en dos tomasdiarias (0.08mg/kg/día). La dosis se aumentó pro-gresivamente según respuesta individual hasta ob-tener disminución o negativización de la proteinu-ria. El enalapril se mantuvo durante todo el perío-do de observación x=26.8 meses (r=11-66 meses).

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Se realizaron los siguientes exámenes de labo-ratorio: ionograma y urea en sangre y en recolec-ción de orina de 24hs, proteinograma, hemograma,Clearance de creatinina y proteinuria cuantitativaantes de iniciar el tratamiento con enalapril, a'1as72 h, al mes y luegocada 3 meses. Después delprimer año, la proteinuria se controló trimestralmen-te y el clearance de creatinina semestralmente.

El control de la dieta con aporte de proteínassegún RDA para edad por talla fue efectuado porel Servicio de Nutrición a través del recordatorio deingesta de 3 días, excreción de urea en orina/24hy supervisión de peso, talla y otros parámetros nu-tricionales(hemograma,albúmina). .

Se consideró proteinuria significativa entre 4-40mg/m2/hora,masiva> de 40mg/m2/horae hipoalbu-minemia, albúmina < de 3g/dl.

El análisis estadístico incluyó la comparación delos valores pre y postratamiento siendo cada pa-ciente su propio control, mediante la prueba noparamétrica para muestras dependientes deWilcoxon. Se aceptó como significativo un valor dep<0.05.

RESULTADOSLa proteinuria disminuyó significativamente du-

rante la administración de enalapril (p<0.001). Losresultados se observan en la Tabla 1. En 13 pacien-tes la proteinuria pre-enalapril fue masiva, en 2 deellos asociada a hipoalbuminemia. El resto presen-taba proteinuria significativa.

EFECTO PROLONGADO DEL ENALAPRIL SOBRE LAPROTEINURIA y EL FILTRADO GLOMERULAR EN 2S NIÑOS

CON SECUELA RENAL DE SU"

PRE-ENALAPRIL POST.ENALAPRIL.

Tiempo de Seguimiento 25.9x=meses.

26.8

Proteinuria

mglm'/hora 63.55 :t 11.05x :t ESM

9.79:t 2.06*

Cl.de creatinina 80,04 :t 6.3mllmin.ll.73 m'

x :t ESM

87.9:t 5.8

* p< 0.001; CI. de creatinina NS

Tabla 1

Once pacientes (44%) negativizaron la proteinu-ria y 14 (56%) pacientes la disminuyeron. La dis-minución promedio de la proteinuria pre y post-enalapril en cada paciente fue de 79.93%, r=28-100% (p<0.001). El descenso de la proteinuria seobservó durante el primer mes una vez lograda ladosis eficaz y se mantuvo constante durante todoel período de observación x=26.8meses (r=11-66

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meses)(Figura 1). El filtrado glomerular medido porClearance de creatinina, pre-enalapril fue x=80.04I 6.30 ml/min/1.73 m2(x I ESM). Post-enalapril fuex=87.92 I 5.80 ml/min/1.73m2(no significativo).

Los dos pacientes con hipoalbuminemia recupe-raron cifras normales de albúmina sérica al tercermes coincidiendo con el descenso de la proteinu-ria.

meses

, Figura 1. Disminución prolongada de la proteinuria por efecto delenalapril. Cada cuadrado negro representa la media:!: ESM de laproteinuria en mg/m2!h.

En cuatro pacientes se observó que la acción delos inhibidores de la ACE desapareció frente alabandono de la medicación; al reiniciar el tratamien-to la proteinuria disminuyó a los valores previos(Figura 2).

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Figura 2. Proteinuria vs. tiempo en 4 pacientes. Las sucesivaselevaciones corresponden a períodos de abandono de la medicación.

En otros cuatro se observó la importancia de ladosis útil, pues al aumentar el peso corporal debióser corregida para mantener el efecto deseado. Ladosis empleada fue x=0.18 mg/kg/dia (r=0.08-0AOmg/kg/día). /

No se observaron efectos colaterales adversosni alteraciones hematológicas o cambios en loselectrolitos plasmáticos.

DISCUSIONSe evalúa en este trabajo la acción prolongada

de los inhibidores de la ACE sobre pacientes consecuela de SUH con proteinuria persistente. El 3-5% de los niños que han padecido SUH epidémicono recuperan el filtrado glomerular luego de la eta-pa aguda, presentando IRC precozmente. El 25-30% de los pacientes desarrollan una típica enfer-medad renal progresiva secundaria a la pérdida denefronas ocurrida en la etapa aguda5.6.Muchos deestos, normotensos y con función renal normal,medida por Clearance de creatinina, presentan al-teraciones francas del filtrado glomerular cuandoeste se mide con Clearance de inulina, así comoreserva funcional renal disminuida11.12.En estos ni-ños se observa proteinuria en etapas alejadas, aveces transitoriamente, hasta establecerse en for-ma definitiva pudiendo llegar a ser masiva a pesardel control de la HTA Y de la dieta adecuada se-gún RDA para aporte proteico.

Desde el punto de vista histológico, las lesionestrombóticas de la etapa aguda de la enfermedad setransforman en hialino-escleróticas con pérdida dedichos glomérulos. Esto provoca el fenómeno de hi-perfiltración o de sobrecarga de las nefronas sanasrestantes13.14,queen biopsias alejadas muestranaumento de la matriz mesangial, engrosamiento delas paredes capilares, esclerosis global y/o segmen-taria y focal y aparece compromiso tubulointersticialsever03.5.15.

Por otra parte, se ha demostrado que la presen-cia de proteinuria es un hecho indicador de enfer-medad renap6así como un agravante de la mismay que, junto a la HTA, aceleran marcadamente suprogresión17.

Algunas publicaciones han señalado el efecto delos inhibidores de la ACE sobre la proteinuria endiferentes enfermedades renales en pacientes adul-tos18,19.Trachtman y Milliner2o.21muestran la acciónde los inhibidores de la ACE sobre la proteinuria enniños que padecen sindrome nefrótico corticorresis-tente. No hemos encontrado hasta la fecha publi-caciones que describan este efecto en pacientesque han padecido SUH.

Se observó en estudios clínicos de enfermosrenales adultos24que la disminución de la ingestaproteica no controla la proteinuria, a diferencia delo que ocurre con la indicación de inhibidores de laACE. Los mecanismos debatidos podrían ser: 1)

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hemodinámicos, como resultado de la inhibición dela síntesis de Angiotensina 11;2) estructurales, porla acción directa sobre la permeabilidad de los ca-pilares de los glomérulos dañados; 3) hormonales,por cambios en el sistema renina-angiotensina,kininas, kalikreínas, prostaglandinaslO.

Nuestros pacientes también recibieron dieta con-trolada en aporte proteico sin observarse cambiosen la proteinuria. Por el contrario, en alguno deellos, esta fue en constante aumento. Los resulta-dos de este trabajo demuestran que los inhibidoresde la ACE (enalapril) disminuyen la proteinuria enforma significativa y sostenida sin producir cambiosen la función renal medida por Clearance de crea-tinina.

La dosis efectiva ha sido variable según res-puesta individual. Algunos niños requirieron mayordosis, desde 0.08 hasta 0.40 mg/kg/día para obte-ner el efecto deseado. La dosis útil debió adecuarseal aumento de peso del paciente para mantener suacción.

En todos disminuyó la proteinuria, el 44% lanegativizó. En nuestra muestra la media de dismi-nución de la proteinuria fue x= 79.93% (r=28-100%)y se mantuvo sostenida durante todo el tiempo deobservación. Cabe señalar, sin embargo, que encuatro pacientes se observó que la proteinuria re-apareció por abandono de la medicación, siendonuevamente eficaz al reintroducirla. Esto sugiereque la acción del enalapril podría producirse porcambios funcionales intraglomerulares y no pormejoría real del daño.

Ensayos clínicos realizados en adultos muestranque la curva de la progresión de la enfermedad sedetiene con la administración de enalapripg,23,24.Nohemos podido demostrar en nuestro trabajo la me-joría de la curva de progresión hacia la IRC en es-tos niños. Pensamos que un tiempo de observaciónmayor nos permitirá evaluar esta posibilidad.

El SUH es causa importante de IRC en la Re-pública Argentina, en la segunda infancia y adoles-cencia25.Se reconoce la gravedad del pronóstico delos niños que presentan IRA prolongada en la eta-pa aguda de la enfermedad. La glomeruloesclerosisfinal tal vez sea consecuencia de múltiples meca-nismos fisiopatogénicos que se inician en la etapaaguda con la pérdida de nefronas. Creemos impor-tante que los pacientes que han padecido SUH seanevaluados por especialistas, quienes consideraránla indicación de inhibidores de la ACE asociados adietas controladas en aporte proteico.

AGRADECIMIENTOLos autores agradecen a la Lic. Alicia Masaútis por el

análisis estadístico de los datos.

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