ASPECTOS ESTRUCTURALES DE LA ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS

(Parte 1)

Mg. Q.F. Patricia I. Minchán Herrera

Dr. Q.F Julio Benites Vilchez

Universidad Privada Antonio Guillermo Urrelo

Facultad de Ciencias de la Salud

Carrera de Farmacia y Bioquímica

INTRODUCCIÓN

Fármaco interactúa con estructuras biológicas

EFECTO

Lipoproteínas/enzimas, canales iónicos, ácidos nucleicos, mezcla de fluidos

(Biofase)

FARMACOQUÍMICA I

Interaccionar

EFECTO DEL FARMACO

Efecto del Fármaco ocurre por el transporte del Fármaco

de el sitio de aplicación al sitio de acción

y este depende de:

PROPIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS

FARMACOQUÍMICA I

¿Cuáles son las

Propiedades

Fisicoquímica?

FARMACOQUÍMICA I

Las propiedades fisicoquímicas incluye:

Coeficiente de partición (P) Hidrosolubilidad

Grado de ionización o disociación al pH de los fluidos corporales (pKa)

Tamaño molecular Tensión superficial

Distancias interatómicas entre GF

Isostería

Fuerzas intermoleculares Los potenciales Redox

Estereoquímica

FARMACOQUÍMICA I

¿Por qué influencian las

Propiedades Fisicoquímicas

la actividad farmacológica?

FARMACOQUÍMICA I

En la acción global del Fármaco es fundamental Propiedades físico-químicas

Primer lugar

Fármaco debe alcanzar el lugar donde realice la acción

Qué debe atravesar?

Diversas membranas e interaccionar con una mezcla de fluidos

y biopolímeros inter e intracelulares

Las propiedades físico-químicas del fármaco deben ser tales que

contribuyan favorablemente a la

L A D M E

FARMACOQUÍMICA I

Segundo lugar

Fármacos deben mostrar una elevada especificidad estructural

interacción con el receptor ¿Cómo?

¿Finalidad?

FARMACOQUÍMICA I

Las propiedades fisicoquímicas deben garantizar orientación especifica

Acción farmacológica

FÁRMACO LADME CONDICIONAR

PROPIEDADES

FÍSICO-QUÍMICAS

SOLUBILIDAD EN AGUA Y

LÍPIDOS,

GRADO DE IONIZACIÓN,

UNIÓN A PROTEÍNAS

PLASMÁTICAS, ETC

FARMACOQUÍMICA I

Todos afectan la Farmacocinética

Todos afectan la Farmacodinamia

FARMACOQUÍMICA I

¿Qué ocurre con los fármacos que no

poseen las propiedades físico -

químicas requeridas tanto para el

acceso al centro activo como para

una interacción F-R favorable?

FARMACOQUÍMICA I

¿Cuál es la Naturaleza

de la Membrana Celular?

Y

¿Qué Mecanismos de

Transporte biológico existen?

FARMACOQUÍMICA I

Estructura de las membranas biológicas (Modelo de Singer y Nicholson (1972) – Modelo de mosaico

fluido)

FARMACOQUÍMICA I

Componentes de las membrana celular

LÍPIDOS

Los lípidos de membrana son moléculas anfipáticas.

Forman bicapas lipídicas que son barreras de permeabilidad

para solutos polares y permeables a solutos apolares

A.LÍPIDOS POLARES:

1. FOSFOGLICÉRIDOS

Fosfatidiletanolamina

Fosfatidilcolina

Fosfatidilserina

2. ESFINGOLÍPIDOS

Esfingomielina

Cerebrósidos

Gangliósidos

B. LÍPIDOS NO POLARES

Triglicéridos

Colesterol

Principales lípidos de las membrana celular

Las proteínas de membrana promueven y catalizan procesos celulares como: flujo selectivo de solutos (sistemas de transporte de solutos), transducción de señales, reconocimiento intracelular (receptores de información extracelular) organización de rutas metabólicas (enzimas y factores de organización).

Componentes de las membrana celular

PROTEÍNAS

Los glúcidos se encuentran unidos a los lípidos (glucolípidos) o las a las proteínas (glucoproteínas)

Componentes de las membrana celular

GLÚCIDOS

Mecanismos de Transporte a través de la membrana celular

Mecanismos de Transporte a través de la membrana celular

La actividad de un fármaco en el organismo es

el resultado de varios acontecimientos los cuales se

pueden clasificar en tres fases:

• Fase Farmacéutica o Biofarmacéutica

• Fase Farmacocinética

• Fase Farmacodinámica

FARMACOQUÍMICA I

FARMACOQUÍMICA I

FARMACOQUÍMICA I

¿Cómo evaluar las

propiedades fisicoquímicas

de los fármacos?

Y

¿Cómo influencian la

actividad farmacológica?

FARMACOQUÍMICA I

Efecto del Fármaco ocurre por el transporte del Fármaco de el sitio de aplicación al sitio de acción.

Proceso de distribución del fármaco

Fármaco desde su administración hasta que logra actuar, intervienen diversos factores:

Propiedades químicas

Propiedades físicas

Propiedades bioquímicas

Conformacionales

FARMACOQUÍMICA I

HIDROSOLUBILIDAD

FARMACOQUÍMICA I

Características del agua

Tercer compuesto más abundante en el universo

(después de H2 y CO).

La sustancia más abundante en la tierra y en el

cuerpo humano.

Se han planteado diferentes modelos para explicar la características del agua.

FARMACOQUÍMICA I

“El racimo icosahédrico”

FARMACOQUÍMICA I

Explica muchas de las características “anómalas” del agua,

incluyendo su T°, d, P y viscosidad.

FARMACOQUÍMICA I

• Esta estructura icosahédrica que acomoda la presencia de

pentámeros y octámeros cíclicos, explicaría:

Las características de solvatación y de hidratación de iones,

de moléculas hidrofóbicas, de carbohidratos y Macromoléculas.

El agua actúa:

• Solvente inerte

• Medio dispersante para soluciones coloidales.

• Reactivo nucleofílico en reacciones biológicas.

• Actividad metabólica ocurre cuando la célula tiene un 65% de

agua.

• Los puentes de H e interacciones hidrofóbicas del agua

produce conformaciones que afectan el comportamiento

biológico.

FARMACOQUÍMICA I

¿Cómo evaluamos

la solubilidad en

agua?

FARMACOQUÍMICA I

Solubilidad en agua

FARMACOQUÍMICA I

Depende de dos factores Formación de enlaces puente de hidrógeno

Ionización de grupos funcionales

Solubilidad en agua

FARMACOQUÍMICA I

PREDICCIÓN DE LA SOLUBILIDAD EN AGUA

Método empírico Método analítico

Solubilidad en agua Compuestos iónicos.

Compuestos polares.

FARMACOQUÍMICA I

Solubilidad en agua Polaridad & solubilidad

+ -

•Iónico (Na+/Cl-) : más iónico o polar, más soluble

COO-, NH4+, Cl(CH3)2N

+HCOO-, -OOCCH2CH2COO-, Na2O3P-

(ácidos débiles/bases)

Método empírico

Propiedades de Solubilidad de sales Na de ácidos orgánicos

R C OH +

O

MOH R C O

O

M+

H2O

H

O

H

R C O

O

H

OH

HO

H

Na

FARMACOQUÍMICA I

Basado en la capacidad de solubilización

que ejerce cada grupo funcional

Método empírico

Propiedades de Solubilidad de sales Na de ácidos orgánicos

FARMACOQUÍMICA I

Método empírico

Propiedades de Solubilidad de alcoholes y fenoles comunes

FARMACOQUÍMICA I

Solubilidad en agua polaridad & solubilidad

• ionico (Na+/Cl-): más ionico o polar, más soluble

• tamaño molecular solubilidad

+ -

OH

OHOH

FARMACOQUÍMICA I

Método empírico

Propiedades de Solubilidad de aminas

FARMACOQUÍMICA I

Bases del método empírico

Para compuestos monofuncionales (un solo Grupo Funcional) de 5 – 7 Carbonos (capaz de formar un enlace de Puente de H), podría ocasionar en solución el aumento de la solubilidad en 1%.

pero

Los Fármacos usualmente no son monofuncionales.

Una simple suma de “solubilidad-agua” potenciaría

pero no podría dar exactas predicciones.

FARMACOQUÍMICA I

• Se considera un compuesto soluble que puede alcanzar concentraciones de 3 – 5% a pH neutro

FARMACOQUÍMICA I

“Potencial disolvente” número de átomos de carbono que

es capaz de disolver cada grupo funcional

Predicción de la solubilidad en agua en base al «potencial

disolvente» de los grupos funcionales

• Sin embargo, el aminoácido tirosina, cuyo "potencial disolvente"

es del orden de 10 átomos de carbono, es prácticamente

insoluble en agua

• Fuerza de enlaces intramoleculares entre grupo carboxilato y

amina, ambos ionizados .

• Gran estabilidad de la estructura cristalina iónica.

• Bloquear uno de los 2 grupos iónicos por protonación (medio

ácido) o desprotonación (medio básico) para esperar la

solubilidad esperada

Estructura del aminoácido tirosina en función del pH del medio

FARMACOQUÍMICA I

PREDICCIÓN DE SOLUBILIDAD EN AGUA

FARMACOQUÍMICA I

Importancia de la Solubilidad en agua

• Involucrada en el transporte de drogas desde el sitio de

administración al sitio de acción: DISTRIBUCIÓN Y

GRADO DE ABSORCIÓN

• El grado de solubilidad es importante cuando la droga se

administra oralmente como un solidó o suspensión.

• La droga se disuelve en lo fluidos gástricos antes de ser

absorbidos.

FARMACOQUÍMICA I

Importancia de la Solubilidad en agua

• Gobierna la preparación de soluciones como forma de

dosificación.

• Una droga debe estar en la solución antes de que pueda ser

absorbida por el cuerpo y ejercer actividad biológica.

• Determina la velocidad de ELIMINACIÓN.

FARMACOQUÍMICA I

Cuando la hidrosolubilidad es limitada

Manipulaciones galénicas Forma farmacéutica más

adecuada para el uso

terapéutico

• Ej. de aniones que son

usados para formar

sales de drogas:

- Etanoato

- Citrato

- Lactato

- Tartrato

- Cloruros

- Sulfatos

• Ej. de cationes:

- Ion sodio

- Ion calcio

- Ion zinc

- Ion dietanolamina

- N-metilglucamina

- Aminoetanol

FARMACOQUÍMICA I

*La solubilidad en agua de las drogas puede mejorarse a

través de la formación de sales.

• Los Ácidos y Bases que forman puente de Hidrógeno con el

H2O deberían formar sales que son más solubles en agua

que las sales de ácidos y bases que no forman puente de

Hidrógeno; sin embargo estas drogas demasiado solubles

no se disuelven en lípidos, resulta que su actividad podría

ser reducida o en algunos casos incrementada.

• Ej.: el estearato de eritromicina se disocia en el intestino

para liberar el antibiótico eritromicina, el cuál es absorbido

como base libre

FARMACOQUÍMICA I

• Sales con baja solubilidad en agua pueden ser usados como

drogas de deposito (“depot”) Ej.: la penicilina G procaínica

tiene unas solubilidad de 0,5 g en 100 g de agua, cuando

esta sal es administrada en suspensión I.M esta actúa como

deposito debido a la baja liberación de la penicilina.

FARMACOQUÍMICA I

• Ejm: la testosterona: insoluble

en agua pero soluble en

alcohol, éter u otros solventes

orgánicos.

Inyectado en el cuerpo, los

compuestos insolubles como

la testosterona son diluidos

por el volumen grande del

agua del cuerpo que permite

que la testosterona entre la

solución.

OH

O

testosterona

FARMACOQUÍMICA I

• La formación de sales es usado también para cambiar el sabor

de las drogas, por ej.: el hidrocloruro de clorpromacina

(antipsicótico) es soluble en agua pero tiene un sabor amargo,

(no es aceptable por el paciente) sin embargo la sal de embonato

que es insoluble en agua es casi insípido (alternativa útil, permite

administrarlo oralmente).

N

S

Cl

CH2CH2CH2NCH3

CH3

FARMACOQUÍMICA I

• Incorporación de grupos polares dentro de la estructura de un compuesto, ayuda también una mayor solubilidad en agua.

• A efectos prácticos se considera un compuesto “soluble

en agua” cuando pueden alcanzarse [ ] del 3 – 5% a pH

neutro.

• La hidrólisis por agua es una de las principales rutas del

metabolismo de las drogas. Ejemplo Fármacos que

contienen grupo éster, amida y otros grupos hidrolizables.

Ej: lidocaína

CH3

CH3

NHCOCH2NC2H5

C2H5

H2O

Hidrolisis

CH3

CH3

NH2

FARMACOQUÍMICA I

COEFICIENTE DE PARTICIÓN (P)

(Solubilidad en lípidos)

FARMACOQUÍMICA I

Método analítico: Coeficiente de reparto (Solubilidad en lípidos )

Compartimento extracelular

Membrana lipidica (fosfogliceridos, esfingomielinas, galactocerebrosidos)

Compartimento intracelular

Las drogas, hormonas,

metabolitos , etc

Droga (W) Droga (O)

P

P =

[droga]O

[droga]W

Así, P describe que la droga ingresa

P

FARMACOQUÍMICA I

Psolubildad en n-octanol

solubilidad en tampón fosfato (pH = 7,4)=

Sistema semejante al sistema biológico:

COEFICIENTE DE PARTICIÓN (P)

FARMACOQUÍMICA I

P es generalmente expresado como “log P” para

compuestos, y en términos “p” para grupos de

substituyentes de un compuesto.

Así, p describe los substituyentes

p es obtenido: a través de log P.

p = log PX - log PH

PX = P para el compto sustituido

PH = P para el compto original

FARMACOQUÍMICA I

VALORES REPRESENTATIVOS DE p

Substituy. Aromático Alifático

n-C4H9 2.00 2.00

Cl 0.76 0.39

H 0.00 0.00

NO2 -0.28 -0.82

COOH -0.28 -1.26

OH -0.67 -1.16

C6H11 2.51 2.51

FARMACOQUÍMICA I

valores de P>1 :

valores P<1 :

Significado de P

P = [droga]O

[droga]W

El compuesto es lipófilo o hidrófobo.

El compuesto es hidrófilo.

Si al calcular log P se tiene:

Solubilidad

definido como > 3,3%

FARMACOQUÍMICA I

Coeficiente de Reparto

FARMACOQUÍMICA I

• En los compuestos que se ionizan:

En cuenta el grado de ionización (α) para efectuar la corrección de P de acuerdo a la ecuación:

P =

Pexperimental

1 -

Método analítico: Coeficiente de Reparto

Limitaciones

1. Tabla es sólo una breve compilación

2. Valores π son aproximaciones

3. Valores π depende de los fragmentos aromáticos o alifáticos.

4. Valores π son obtenidos bajo condiciones no ionizantes.

5. Puente de H2 intramolecular debería ser considerado.

6. Valores para heterociclos puede ser estimado.

FARMACOQUÍMICA I

• Como se calcula P de la estructura de un compuesto hoy en día?

Programas computacionales (CLogP)

Ejemplos:

- Log P para clorobenceno 2,84

- Log P para el benceno 2,14

- “P” para –Cl 0,71

FARMACOQUÍMICA I

Importancia de la Solubilidad Agua/Lípidos

• En un fármaco: la solubilidad en medio acuoso y las

membranas lipídicas juegan un rol importante:

- en la absorción

- transporte a los sitios de acción.

Puentes de Hidrógeno e interacciones hidrofóbicas del

agua influencian en las conformaciones de las

macromoléculas biológicas las cuales afectan el

comportamiento biológico.

CONCLUSIÓN

FARMACOQUÍMICA I

¿Qué es ácido y qué es base?

FARMACOQUÍMICA I

Propiedades ácido -base

Teorías: Arrhenius, Bronsted & Lowry y Lewis

• Bronsted & Lowry :

- ácido: un donor de protones

- base: un aceptor de protones,

COOH -OH -NH2 HCl

NH3 OH- -COO-

FARMACOQUÍMICA I

Ácido y Base conjugada

• Base conjugada: especie química producida después de

haber perdido un protón

HA

HCl H+

H+

A-

Cl-

+

ácido protón base conjugada

+

FARMACOQUÍMICA I

N

N

O

OHO

N

N

O

OO

H

Fenobarbital

H H

H2

N

OH

Cl-

HN

OH

H Cl-

Cloruro de efedrina Efedrina

FARMACOQUÍMICA I

• Ejemplo de bases conjugadas

NH4Cl

CH3COOH

N

NH

H2C

OH3C

O

OH

NaH2PO4 (Na+ , H2PO4

2-)

H+

H+

H+

H+

H+

H+

Cl-

CH3COO-

NH4+

H2PO4-

N

NH

H2C

OH3C

O

O-

Acido + Base conjugada

+

+

+

+

+

fenobarbital

HCl

FARMACOQUÍMICA I

• Ácido conjugado: el producto resultante de la adición de un protón.

NH

N

O

OO

NaOH

Na+

H+

H+

Na+

NH

N

O

OHO

H2O

Na+

+

Fenobarbital Sódico(base)

Fenobarbital

+ +

FARMACOQUÍMICA I

• Ejemplo de ácido conjugado

H+

H+

H+

H+

H+

NH3

CH3COONa

N

NH

H2C

OH3C

O

O- (Na

+) H

+

H2O

NH4+

CH3COONa

H2PO4-

N

NH

H2C

OH3C

O

OH

NaOH (Na+ ,

-OH)

Base + Acido conjugado

+

+

+

+

+

fenobarbital sódico

Na2HPO4 (2Na+ , HPO4

2-)

FARMACOQUÍMICA I

• Fuerza de un ácido……la fuerza de un ácido está

relacionada con la capacidad para entregar un protón

• …la base….…

• Ej.: de rx ácido-base

H2O HO-

H+

H2O H+

H3O+

+

+

Acido debil

Base debil

FARMACOQUÍMICA I

¿A qué llamamos Grado de ionización o disociación al

pH de los fluidos corporales (pKa)?

¿Qué relación tiene con los

fármacos?

Grado de ionización o

disociación al pH de los

fluidos corporales (pKa)

El efecto del pH en la solubilidad de drogas acídicas y básicas

• La diferencia del paso a través de las barreras, está

determinada por el pH de los compartimentos respectivos.

• Los fluidos T.G.I presentan un amplio intervalo de valores

de pH y esto es importante en la absorción.

•Algunos valores de pH:

- Estómago: 1 a 2 en ayunas y de 2 a 6 en presencia de

alimentos

- Intestino delgado (duodeno, yeyuno, íleon) 5 a 8

- Plasma y fluido cerebroespinal: 7,4

- Orina: 4 a 8

FARMACOQUÍMICA I

• Una regla general para determinar si una droga es un

ácido o base; fuerte o débil es:

pKa < 2 ácido fuerte, no tiene propiedades básicas en

agua.

pKa 4 – 6 ácido débil, muy débil su base conjugada

pKa 8 – 10 ácido muy débil, base conjugada débil

pKa > 12 no tiene propiedades ácidas en agua, base

conjugada fuerte.

• Es importante remarcar que esta delineación es

aproximada.

FARMACOQUÍMICA I

pKa, forma simplificada de medir distribución de cargas

FARMACOQUÍMICA I

PROPIEDADES ÁCIDO/BASE

(Modelo Henderson-Hasselbach)

FARMACOQUÍMICA I

UN EJEMPLO DE PROPIEDADES ACIDO-BASE:

CIPROFLOXACINO

FARMACOQUÍMICA I

Ecuación de Henderson-Hasselbach

CONCLUSIÓN: LOS PRODUCTOS IONIZABLES CAMBIAN SU LIPOFILIA

FARMACOQUÍMICA I

A pH = 7,4 ¿cual es el porcentaje de ionización del

amobarbital?

IMPORTANTE: SÓLO LAS ESPECIES NO IONIZADAS ATRAVIESAN LAS

MEMBRANAS LIPOFÍLICAS

FARMACOQUÍMICA I

A pH = 7,4 ¿cual es el porcentaje de ionización de la

fenilpropanolamina?

IMPORTANTE: SÓLO LAS ESPECIES NO IONIZADAS ATRAVIESAN LAS

MEMBRANAS LIPOFÍLICAS

FARMACOQUÍMICA I

• También hay otras propiedades que considerar cuando se trabaja con ácidos y bases. Ej.: el fenol tiene un pKa de 9,9 ligeramente menos que el hidrocloruro de efedrina, ¿porqué el fenol es considerado corrosivo para la piel mientras que el hidrocloruro de efedrina es considerado inocuo cuando se aplica en piel?

• El fenol, tiene la capacidad de dividir las membranas lipídicas que protegen la piel.

• Un pH ácido o básico podría aumentar o reducir la ionización de las drogas con cambios subsecuentes en la solubilidad y absorción a través de las membranas.

FARMACOQUÍMICA I

• Pasaje de HA a través de las barreras lipídicas:

HA H2O

HA H2O

H3O+

H3O+

A-

A-

+ +

LipidicaBarrera

+ +

FARMACOQUÍMICA I

• Pasaje de BH+ a través de las barreras lipídicas:

BH

+ H2O

BH+ H2O

H3O+

H3O+

B

B

+ +

LipidicaBarrera

+ +

FARMACOQUÍMICA I

• En general ácidos HA de importancia en farmacia

incluye ácidos inorgánicos (ej.: HCl, H2SO4), enoles

(ej.: barbituratos, hidantoinas), ácidos carboxílicos (ej.:

ácidos orgánicos de bajo P.M., ácidos arilacéticos,

ácidos N-arilantranilicos, ácido salicílico) y amidas e

imidas (ej.: sacarina, sulfonamida).

• Los ácidos de tipo BH+ son todas las aminas

protonadas.

FARMACOQUÍMICA I

FARMACOQUÍMICA I

pKa y pH

Fármacos ácidos

• Ácidos muy débiles (pKa>8) – como fenitoína, teofilina,

glutetimida- se encuentran en forma no ionizada a lo

largo de todo el tracto gastrointestinal.

• Ácidos débiles (pKa entre 2,5 y 7,5): su absorción es

muy sensible a los cambios de pH en el medio

gastrointestinal.

• Ácidos fuertes (pKa <2) se encuentran ionizados a lo

largo de todo el tracto gastrointestinal y son

pobremente absorbidos a nivel intestinal.

FARMACOQUÍMICA I

pKa y pH

Fármacos Básicos

• Bases débiles (pKa <5) son escasamente

absorbidas desde el estómago y están en forma

no ionizada en el intestino.

• Bases fuertes (pKa entre 5 y 11): su absorción es

muy sensible a los cambios de pH en el medio

gastrointestinal

• Bases muy fuertes (pKa >11) se encuentran

ionizadas a lo largo de todo el tracto

gastrointestinal y son pobremente absorbidas

FARMACOQUÍMICA I

Efecto del pH sobre la absorción y eliminación

de fármacos

FARMACOQUÍMICA I

Grado de ionización

• En los fármacos ionizables, el paso a través de las

membranas lipídicas esta condicionado por su

grado de ionización.

• Solo la fracción de fármaco no ionizado, más

liposoluble, es capaz de difundir pasivamente a

través de la membrana

• Así, la absorción de ácidos y bases depende de

su constante de disociación (pKa) y del pH del

medio

FARMACOQUÍMICA I

• Las bases débiles están ionizadas cuando se

protonan, en cambio, los ácidos débiles están menos

ionizados cuando se protonan.

• La siguiente ecuación resume estos puntos:

Fármacos solubles en agua y lípidos,

y su relación con la acidez y basicidad

FARMACOQUÍMICA I