concepto, patogenia, clínica del paciente, diagnóstico y tratamiento.Le recomendamos enfocarse en el origen genético y/o molecular de su patología y

hablar resumidamente de los demás puntos.

La Ataxia de Friedreich es una enfermedad hereditaria con un patrón de herencia autosómica recesiva, que ocasiona un daño progresivo en el sistema nervioso (específicamente en cerebelo y ganglios espinales dorsales), con síntomas que van entre debilidad muscular y problemas de dicción, por un lado, y enfermedad cardiaca, por el otro.Nicholas Friedreich describió inicialmente la enfermedad en la década de 1860, a él se le debe su nombre. La "Ataxia", pérdida gradual de coordinación tales como movimientos torpes y desmañados e inestabilidad y degeneración progresiva de los nervios, ocurre en muchas enfermedades y condiciones diferentes. En la ataxia de Friedreich, la ataxia resulta de la degeneración del tejido nervioso en la médula espinal y de los nervios que controlan los movimientos musculares en los brazos y en las piernas.La médula espinal se adelgaza y las células nerviosas pierden parte de su vaina de mielina, la estrecha cobertura de todas las células nerviosas que ayuda a trasmitir los impulsos nerviosos.

La Ataxia de Friedreich es una enfermedad recesiva autosomal, que significa que el paciente ha de heredar dos genes afectados, uno de cada uno de los padres, para que la enfermedad se desarrolle. Una persona que tiene sólo una copia anormal de un gen para una enfermedad genética recesiva, tal como la ataxia de Friedreich se denomina portador. Un portador no adquirirá la enfermedad pero podría transmitir el gen afectado a sus hijos. Si ambos de los padres son portadores del gen de la Ataxia de Friedreich, sus hijos tendrán 1 en 4 posibilidades de poseer la enfermedad y 1 en 2 posibilidades de heredar un gen anormal que ellos, a su vez, podrían pasar a sus hijos.

Esta degeneración provoca en los afectados, de manera imparable, una pérdida progresiva de muchas de las funciones necesarias para una autonomía personal: pérdida de sensibilidad, descoordinación en los movimientos, escoliosis, disfagia, disartria, y en muchos casos diabetes y problemas cardíacos graves, causantes de la muerte en la mayoría de los casos.

Los afectados por esta enfermedad, en un tiempo más o menos corto, se ven obligados a utilizar una silla de ruedas y, progresivamente, cada día más, a depender de la atenciones y cuidados de sus familiares, pues acaban perdiendo toda autonomía personal.

Estadística: La ataxia de Friedreich, aunque es infrecuente, es la ataxia hereditaria más prevalente, que afecta a alrededor de 1 de cada 50,000 personas en los Estados Unidos. Ambos sexos se afectan por igual.

Aproximadamente 1 de cada 90 norteamericanos de origen europeo llevan el gen afectado.

Al combinarse en secuencias largas, como los números de teléfonos largos, las bases "apareadas" indican a cada célula cómo reunir diferentes proteínas. Las proteínas constituyen las células, los tejidos y los enzimas especializados que nuestros cuerpos necesitan para funcionar normalmente. La proteína que se ve alterada en la Ataxia de Friedreich se llama frataxina. En 1996, un grupo internacional de científicos identificó la causa de la Ataxia de Friedreich como un defecto en un gen situado en el cromosoma 9. Debido al código anormal heredado, una secuencia en particular de bases (GAA) se repite demasiadas veces. Normalmente, la secuencia GAA se repite de 7 a 22 veces, pero en las personas con la Ataxia de Friedreich, ésta se repite de 800 a 1,000 veces. Ese tipo de anormalidad se denomina expansión de repetición triple y ha sido implicada como la causa de varias enfermedades dominantemente heredadas.

La Ataxia de Friedreich es la primera enfermedad genética recesiva conocida que es ocasionada por la expansión de repetición triple. Aunque un 98 por ciento de los portadores de Ataxia de Friedreich tienen una expansión triple repetida genética en particular, ésta no se encuentra en todos los casos de la enfermedad. Una proporción muy pequeña de personas afectadas tienen otros defectos de codificación genética que son responsables de la enfermedad. La expansión triple repetida perturba aparentemente la conversión normal de aminoácidos a proteína, reduciendo enormemente la cantidad de frataxina que se produce.

La investigación indica que sin un nivel normal de frataxina, ciertas células en el cuerpo (especialmente las células del cerebro, de la médula espinal y de los músculos), no pueden soportar cantidades normales de "tensión oxidativa" que producen las mitocondrias, las plantas productoras de energía de las células. Esta indicación sobre la posible causa de la Ataxia de Friedreich se descubrió después de que los científicos realizasen estudios utilizando una proteína de levadura con una estructura similar a la de la frataxina humana. Encontraron que la falta de esta proteína en la célula de levadura conducía a una concentración tóxica de hierro en las mitocondrias celulares. Cuando el excedente de hierro reaccionaba con el oxígeno, se producían radicales libres. Aunque los radicales libres son moléculas esenciales en el metabolismo del cuerpo, pueden también destruir las células y ocasionar daño al cuerpo.

Epidemiología

La epidemiología es la ciencia que estudia los patrones de la enfermedad a nivel de variaciones geográficas, demográficas, estado socioeconómico, genética, edad y causas infecciosas. Los epidemiólogos estudian la relación entre estos factores así como los patrones de migración y contribuyen a un mayor conocimiento de la enfermedad.

La ataxia de Friedreich, aunque rara, es la ataxia heredada más frecuente, que afecta a una de cada 50,000 personas en los Estados Unidos. Hombres y mujeres se ven igualmente afectados. Es rara en Finlandia, entre africanos negros y no existe en Japón.

Afecta aproximadamente a 2 de cada 100.000 personas de raza caucásica por igual en ambos sexos. Aunque en España se estima que es de 4,7 casos. El nombre de la enfermedad se debe al médico Nicholaus Friedreich, que fue el primero en describir la enfermedad en la década de 1860.

La enfermedad se inicia normalmente en edades tempranas (entre los 5 y los 15 años de edad) causando una degeneración progresiva del tejido nervioso en la médula espinal y de nervios que controlan el movimiento muscular de los brazos y las piernas. La médula espinal se adelgaza y las células nerviosas pierden parte de su vaina de mielina.

Los síntomas que se manifiestan son principalmente la ataxia, que se refiere a problemas de coordinación tales como movimientos torpes y desmañados e inestabilidad, perdida de sensibilidad, disartria, disfagia, escoliosis, y en algunos casos diabetes, y enfermedad cardíaca o cardiomiopatía. Los afectados por esta enfermedad, van perdiendo su autonomía y se ven obligados a utilizar una silla de ruedas.

La degeneración del sistema nervioso se debe a la deficiencia de la proteína frataxina como resultado de una alteración en la secuencia del gen frataxina (FXN) localizado en el cromosoma 9, provocando principalmente la muerte progresiva de los ganglios espinales dorsales y del cerebelo.

El estudio genético puede confirmar de forma fiable y rápida el diagnóstico clínico. La ataxia de Friedreich es una enfermedad autosómica recesiva, lo que significa que el paciente debe heredar dos genes afectados, uno de cada padre, para que se desarrolle la enfermedad. La persona que tiene una sola copia anormal de un gen de una enfermedad genética recesiva como la ataxia de Friedreich se llama portador. Un portador no desarrollará la enfermedad pero puede pasar el gen afectado a sus hijos. Si ambos padres son portadores del gen de la ataxia de Friedreich, sus hijos tendrán una probabilidad de 1 en 4 de tener la enfermedad y una probabilidad de 1 en 2 de heredar un gen anormal que ellos, a su vez, podrían pasar a sus hijos. En la actualidad no se dispone de una terapia efectiva para el tratamiento de la AF. Sin embargo, muchos de los síntomas y complicaciones que acompañan pueden tratarse para ayudar a los pacientes a mantener un funcionamiento óptimo y una buena calidad de vida por el mayor tiempo posible. La diabetes, cuando está presente, puede tratarse con dieta y medicamentos como la insulina, y algunos de los problemas del corazón también pueden tratarse con fármacos. Los problemas ortopédicos como las deformidades de los pies y la escoliosis pueden tratarse con aparatos o cirugía. La fisioterapia es útil para prolongar el uso de los brazos y piernas. A nivel farmacológico, la eficacia de la idebenona para tratar la AF es ahora objeto de controversia, aunque parece que se limita para corregir la hiperplasia ventricular asociada a la cardiomiopatía sin mejorar los síntomas neurológicos.

Cuadro clínico[editar]

Generalmente los síntomas comienzan entre los 5 y los 15 años de edad pero pueden, en ocasiones infrecuentes, aparecer tan precozmente como a los 18 meses o tan tarde como a los 50 años de edad. El primer síntoma que aparece es generalmente la dificultad para caminar, o ataxia de la marcha. La ataxia empeora gradualmente y se propaga lentamente a los brazos y luego al tronco. Pueden ser signos precoces las deformidades en los pies, tales como pie zambo, flexión (doblez involuntaria) de los dedos de los pies, dedos de los pies en martillo, o inversión del pie (giro hacia adentro). Con el tiempo, los músculos comienzan a debilitarse y a consumirse, especialmente en los pies, piernas y manos, y se desarrollan las deformidades. Otros síntomas incluyen la pérdida de reflejos tendinosos, especialmente en las rodillas y los tobillos. A menudo hay una pérdida gradual de la sensación en las extremidades, que puede propagarse a otras partes del cuerpo. Se desarrolla la disartria (lenguaje lento y arrastrando las palabras), y la persona se cansa con facilidad. Los movimientos rápidos, rítmicos e involuntarios de los ojos (nistagmus) son comunes. La mayoría de las personas con ataxia de Friedreich desarrolla escoliosis (una curvatura de la columna hacia un lado), que en caso de ser grave, puede afectar la respiración.

Otros síntomas que pueden producirse son dolor torácico, dificultad respiratoria y palpitaciones. Estos síntomas son el resultado de diversas formas de enfermedad cardíaca que a menudo acompañan la ataxia de Friedreich, como cardiomiopatía (agrandamiento del corazón), fibrosis del miocardio (formación de material de tipo fibroso en los músculos del corazón), e insuficiencia cardíaca. Las anormalidades del ritmo cardíaco como la taquicardia (frecuencia cardíaca rápida) y el bloqueo cardíaco (deterioro de la conducción de impulsos cardíacos dentro del corazón) también son comunes. Alrededor del 20 por ciento de las personas con ataxia de Friedreich desarrolla intolerancia a los hidratos de carbono y el 10 por ciento contrae diabetes mellitus. Algunas personas pierden la audición o la vista.

La velocidad de evolución varía de una persona a otra. Generalmente, entre 10 y 20 años luego de la aparición de los primeros síntomas, la persona está confinada a una silla de ruedas, y en etapas posteriores de la enfermedad los individuos se vuelven totalmente incapacitados. Puede estar afectada la expectativa de vida; muchas personas con ataxia de Friedreich mueren en la edad adulta de la enfermedad cardíaca asociada, la causa de muerte más común. Sin embargo, algunas personas con síntomas menos graves de ataxia de Friedreich viven mucho más, algunas veces hasta los 60 o 70 años.

Los síntomas son causados por el desgaste de estructuras en áreas del cerebro y de la médula espinal que controlan la coordinación, el movimiento muscular y otras funciones. Los síntomas generalmente empiezan en la infancia antes de la pubertad y pueden abarcar:

Dificultad para hablar

Cambios en la visión, particularmente la visión cromática

Disminución en la capacidad para sentir vibraciones en las extremidades inferiores

Problemas en los pies, como dedo del pie en martillo y arcos altos Hipoacusia que ocurre en alrededor del 10% de los pacientes

Movimientos espasmódicos de los ojos Pérdida de la coordinación y el equilibrio que lleva a caídas frecuentes Debilidad muscular Ausencia de reflejos en las piernas

Marcha inestable y movimientos descoordinados (ataxia) que empeoran con el tiempoLos problemas musculares conducen a cambios en la columna vertebral que pueden provocarescoliosis o cifoscoliosis.La cardiopatía generalmente se desarrolla y puede llevar a insuficiencia cardíaca. La muerte puede sobrevenir por insuficiencia cardíaca o disrritmias que no responden al tratamiento. En las etapas avanzadas de la enfermedad, también se puede desarrollar diabetes.

Los movimientos rápidos, rítmicos e involuntarios de los ojos denominados nistagmos son comunes. La mayoría de las personas con ataxia de Friedreich desarrolla escoliosis, que en caso de ser grave, puede afectar la respiración.

Otros síntomas que pueden producirse son dolor torácico, dificultad respiratoria y palpitaciones. Estos síntomas son el resultado de diversas formas de enfermedad cardíaca que a menudo acompañan la ataxia de Friedreich, como son la cardiomiopatía hipertrófica, la fibrosis del miocardio, o la insuficiencia cardíaca. Las anormalidades del ritmo cardíaco como la taquicardia y el bloqueo cardíaco también son comunes. Alrededor del 20% de las personas con ataxia de Friedreich desarrolla intolerancia a los hidratos de carbono y el 30% presenta diabetes mellitus. Algunas personas afectas pierden la audición o la vista. La velocidad de evolución varía de una persona a otra. Generalmente entre 10 y 20 años después de la aparición de los primeros síntomas, la persona resta confinada a una silla de ruedas, y en etapas posteriores de la enfermedad los individuos se vuelven totalmente incapacitados. Puede estar afectada la expectativa de vida; muchas personas con ataxia de Friedreich mueren en la edad adulta debido a la enfermedad cardíaca asociada, la causa de muerte más común. Sin embargo, algunas personas con síntomas menos graves de ataxia de Friedreich viven algunas veces hasta los 60 o 70 años.

Diagnóstico[editar]

Los médicos diagnostican la Ataxia de Friedreich realizando un cuidadoso examen clínico, que incluye un historial médico y un minucioso examen físico. Las pruebas que pueden realizarse incluyen lo siguiente:

Electromiograma (EMG), que mide la actividad eléctrica de las células musculares. Estudio de conducción de los nervios, que mide la velocidad a la que los nervios

transmiten los impulsos. Electrocardiograma (ECG), que da una presentación gráfica de la actividad eléctrica o

patrón de pulsaciones del corazón. Ecocardiograma, que registra la posición y movimiento del músculo del corazón. Exploraciones de imágenes de resonancia magnética (MRI) o tomografía

computarizada (CT), que proporciona una imagen del cerebro y la médula espinal. Derivación o punción espinal para evaluar el líquido cerebroespinal. Pruebas de sangre y orina para evaluar los niveles elevados de glucosa. Pruebas genéticas para identificar el gen afectado de la frataxina.

Punción espinal para evaluar el líquido cerebroespinal.

Pruebas de conducción nerviosa Biopsia de músculo Radiografía, tomografía computarizada o resonancia magnética de la cabeza Radiografía de tórax Radiografía de columna vertebral

Los exámenes del corazón pueden mostrar una afección llamada miocardiopatía hipertrófica en aproximadamente el 66% de las personas con esta enfermedad.

Los exámenes de azúcar (glucosa) en la sangre pueden revelar presencia de diabetes o intolerancia a la glucosa. Un examen ocular puede mostrar daño al nervio óptico, que generalmente ocurre sin síntomas.

Desde el descubrimiento del gen responsable de la proteína frataxina, las pruebas genéticas han sido el método más preciso para diagnosticar la enfermedad.La neuroimagen como la RMN muestra apariencia normal en los estadios iniciales de la enfermedad, aunque progresivamente muestra atrofia variable de la médula espinal cervical y del cerebelo.

Los estudios electrofisiológicos muestran velocidades de conducción superiores a 40 m/s con ausencia o reducción de potenciales de acción sensitivos, y ausencia del reflejo H en

pacientes con Ataxia de Friedreich.

A nivel neuropatológico se observa una atrofia marcada de la médula espinal, de las raíces posteriores, ocasionalmente del cerebelo, e hipertrofia cardíaca. La neurodegeneración se identifica en los nervios sensoriales periféricos con progresiva pérdida de las neuronas grandes ganglionares sensoriales de la raíz dorsal, degeneración de las columnas dorsales, degeneración transináptica de las neuronas en la columna de Clarke y las fibras espinocerebelosas, de los tractos piramidales, y atrofia de los núcleos grácil y cuneiforme. Como lesiones secundarias pueden aparecer atrofia del núcleo dentado en el cerebelo que afectan las neuronas grandes glutamatérgicas, y atrofia de las células de Betz y de los tractos corticoespinales. El estudio genético confirmará inequívocamente el diagnóstico de la ataxia de Friedreich.

Tratamiento[editar]

Al igual que muchas enfermedades degenerativas del sistema nervioso, actualmente no hay una cura eficaz o tratamiento para la Ataxia de Friedreich. Sin embargo, muchos de los síntomas y complicaciones asociados a esta enfermedad pueden ser tratados con el fin de ayudar a los pacientes a mantener un funcionamiento óptimo por el mayor tiempo que sea posible. La diabetes, si se halla presente, puede tratarse con dieta y medicamentos tales como la insulina, y algunos de los problemas cardíacos pueden tratarse con medicamentos también. Los problemas ortopédicos tales como las deformaciones de los pies y la escoliosis pueden tratarse con soportes o cirugía. La terapia física puede prolongar el uso de los brazos y las piernas. Los científicos esperan que los adelantos recientes en la comprensión de los aspectos genéticos asociados a la Ataxia de Friedreich puedan conducir a avances trascendentales en el tratamiento.

Tratamiento

El tratamiento para la ataxia de Friedreich incluye:

Asesoría

Logopedia

Fisioterapia

Ayudas para caminar o sillas de ruedas

Es posible que sean necesarias intervenciones ortopédicas (como dispositivos ortopédicos) para la escoliosis y los problemas del pie. El tratamiento de la cardiopatía y de la diabetes puede ayudar a mejorar la calidad y duración de la vida.

Expectativas (pronóstico)

La ataxia de Friedreich empeora lentamente y causa problemas para desempeñar actividades de la vida diaria. La mayoría de los pacientes necesitan usar una silla de ruedas dentro de los 15 años posteriores al comienzo de la enfermedad. Esta enfermedad puede llevar a una muerte temprana.

Posibles complicaciones

Diabetes

Insuficiencia cardíaca o cardiopatía

Pérdida de la capacidad para movilizarse

TratamientoAl igual que ocurre con muchas enfermedades degenerativas del sistema nervioso, actualmente no hay un tratamiento eficaz. Sin embargo, muchos de los síntomas y complicaciones asociados a esta enfermedad pueden ser tratados con el fin de ayudar a los pacientes a mantener una calidad de vida óptima por el mayor tiempo que sea posible. La diabetes, si se halla presente, puede tratarse con dieta y medicamentos tales como la insulina, y algunos de los problemas cardíacos pueden tratarse con medicamentos también.Los problemas ortopédicos tales como las deformaciones de los pies y la escoliosis pueden tratarse con soportes o cirugía.La terapia física puede prolongar el uso de los brazos y las piernas. Los científicos esperan que los recientes adelantos en la comprensión de los aspectos genéticos asociados a la Ataxia de Friedreich puedan conducir a avances importantes en el tratamiento.

Los estudios con proteínas de levaduras que tienen una estructura química similar a la frataxina humana condujeron a realizar estudios en ratones y en seres humanos. Estos estudios pusieron de relieve que la frataxina - como la proteína de la levadura - es una proteína que debería hallarse presente normalmente en el sistema nervioso, el corazón y el páncreas. Sin embargo, en los pacientes con la enfermedad, la cantidad de frataxina en las células afectadas de estos tejidos está seriamente reducida.

La enfermedad se puede asociar al daño que provocan los radicales libres por lo que la vitamina E y la coenzima Q10 se prescriben con frecuencia. La investigación está en curso en el uso de un derivado de la coenzima Q10 (idebonone) en la ataxia de Friedreich. En ensayos preliminares, retardó el desarrollo del paro cardíaco en un número pequeño de pacientes.

Con los conocimientos actuales que se tiene de la enfermedad y de la frataxina, se intentaaclarar de qué forma los defectos en el metabolismo del hierro pueden desempeñar un papel en le proceso de la enfermedad y de esta manera explorar nuevos enfoques terapéuticos de la enfermedad. De todas maneras, hay que tener en cuenta que la gran inversión de dinero que requieren dichas investigaciones y la escasa incidencia social de esta enfermedad, al afectar a un pequeño porcentaje de la población, son factores que determinan la atención, en muchas ocasiones insuficiente, de la comunidad científica a la hora de desarrollar proyectos en este campo.

Síntomas y tratamiento posible

Diabetes: uso deinsulina.

Temblores: uso de propranolol.

Espasmos del músculo: uso del dantrolene sódico (Dantrium®).

Curvatura de la espina dorsal: cirugía ortopédica o apoyos.

Deformidades del pie: cirugía ortopédica o apoyos. Problemas de la visión: dispositivos correctivos tales como gafas y lentes de contacto,

cirugía o medicación.

Problemas de oído: prótesis, cirugía o medicación de oído. Función del músculo: el uso de la terapia física. La terapia física es el tratamiento de

desórdenes o de lesiones con métodos físicos o agentes tales como ejercicio, masaje, tratamiento de calor, paquetes de hielo, hidroterapia (a base de agua), etc.

Cardiomiopatía: drogas diuréticas y antiarrítmicas o trasplante del corazón.

Para poder tener movilidad puede ser requerida una silla de ruedas.

Medidas Preventivas

Se recomienda el asesoramiento genético previo a los padres con antecedentes familiares de ataxia de Friedreich.

Rehabilitación

Las metas de la rehabilitación en pacientes con la enfermedad neuromuscular son maximizar y prolongar la función y la locomoción independientes, inhibir la deformidad física, y proporcionar el acceso a la integración completa en la sociedad.

El equipo médico debe ser multidisciplinario para poder llevar un buen control de la enfermedad. Pueden mejorar o prolongar la ambulación, así como aumentar el uso funcional de las extremidades:

Ejercicios de estiramientos.

Una amplia gama de movimientos para evitar contracturas.

Oportuna corrección quirúrgica de deformidades espinales y las contracciones. Uso de aparatos de apoyo.

Levantamiento de pesas (moderado) y el ejercicio aeróbico pueden mejorar la fuerza y la función cardiovascular.

Para los pacientes con enfermedad pulmonar restrictiva avanzada, la ventilación de presión positiva puede mejorar la respiración. La ventilación mecánica (VM) es el tratamiento imprescindible sustitutivo de la musculatura ventilatoria y suministra el soporte necesario para alcanzar los niveles ventilatorios adecuados es útil para la prevención de agudizaciones en enfermos con insuficiencia respiratoria crónica.Actualmente se utiliza la ventilación no invasiva por presión positiva (NPPV), método ventilatorio suministrado a través de mascarilla (nasal o facial) o boquilla, en lugar de los sistemas invasivos tradicionales, como la intubación o traqueotomía.Gracias a la ventilación mecánica domiciliaria (VMD), pacientes que antes solamente podían ser tratados en el hospital o que presentaban continuas recaídas debido a una insuficiencia respiratoria crónica, ahora pueden ser asistidos en el ámbito familiar, mejorando su calidad de vida.

Las complicaciones cardiacas pueden ser severas y pueden requerir una supervisión especializada. Las consideraciones alimenticias, psicológicas, y vocacionales deben también ser parte del manejo de la enfermedad.

BASES MOLECULARES

El gen FXN, localizado el gen en el cromosoma 9q13-q21 (en su brazo largo) , presencia de un trinucleótido GAA expandido homocigoto en los individuos afectados. El gen FXN, antes conocido como X25 o FRDA, consta de 7 exones y el triplete GAA se encuentra en el primer intrón dentro de una secuencia Alu,; su producto proteíco se denomina frataxina6,23. En los cromosomas normales puede distinguirse dos clases de alelos con la expansión GAA. En el normal corto (SN) los alelos contienen de 6 a 10 tripletes GAA, y se considera tal cantidad para el 83 % de cromosomas en personas caucásicas. En normal largo (LN) los alelos contienen más de 12 tripletes, y se considera tal cantidad para el 17 % de cromosomas en caucásicos (13, 15). Los alelos LN constituyen un factor de riesgo, pues son alelos que pueden expandirse en el futuro hasta llegar a alcanzar las magnitudes que sí causan la enfermedad: indicado por el análisis de desequilibrios (13) y por la observación directa de expansiones catastróficas en alelos LN llevando a repeticiones patológicas conteniendo centenares de tripletes (13, 15). Algunos alelos LN son interrumpidos por una repetición del hexanucleótido (GAGGAA), que probablemente tiene un papel estabilizante (13, 15).

La expresión de frataxina varía dependiendo de la etapa del desarrollo y del tejido que se estudie es abundante en tejido cardíaco y cordones posteriores; en menor grado, en hígado, páncreas y músculo7 .

Hay distintos tipos de mutación los que probablemente sean la causa de la gran variabilidad de las manifestaciones clínicas de la AF. Todos los pacientes con este tipo de ataxia tienen por lo menos un alelo con expansión del trinucleótido GAA, y 95% son homocigotos para esta expansión. Sin embargo, existe un 5% de pacientes heterocigotos compuestos con AF en los que el alelo no expandido presenta una mutación puntual, ya sea sin sentido (aquellas que introducen un codón de terminación y dan lugar a proteínas truncadas) o de sentido erróneo (aquellas en las que el cambio de un sólo nucleótido conduce a la sustitución del amino ácido). La mayoría de los pacientes heterocigotos compuestos presenta el cuadro clínico típico de AF. Son excepciones las mutaciones de sentido erróneo D122Y y G130V, que se han asociado a las formas atípicas de la ataxia de Friedreich, como aquellas con reflejos conservados (FARR), sin disartria o con ataxia moderada y progresión lenta, pero no con la variante de inicio tardío. Se sugiere que ambas mutaciones se localizan en un mismo dominio funcional de la frataxina, dando lugar a manifestaciones similares6 .

Algunas mutaciones sinsentido están asociadas con un fenotipo atípico, más apacible y on una progresión lenta, sugiriendo en la conformación de las proteínas deformadas mantienen alguna función residual. Los pacientes que llevan la mutación G130V presentan un inicio temprano, pero la progresión es lenta, no aparece disartria, la ataxia de los miembros es apacible, y hay retención de los reflejos (25, 26). Unos fenotipos similares tienen lugar en individuos con las mutaciones D122Y25 y R165P28. Por razones desconocidas, la atrofia óptica es más frecuente en pacientes con mutaciones puntuales (50 % de los casos) (25).

Fisiopatología La mutación clásica de AF resulta en haploinsuficiencia. El trinucleótido expandido disminuye la transcripción al inducir una estructura de triple hélice en un segmento del ADN, en el que una cadena tiene exclusivamente purinas y la otra pirimidinas; mientras más grande es el expandido, mayor es la inhibición sobre la transcripción y, por tanto, sobre la cantidad de proteína sintetizada16,17,23-26.

Las magnitudes de la expansión de tripletes GAA asociados con la ataxia de Friedreich puede formar estructuras helicoidales en condiciones fisiológicas que pueden producir enredos en la molécula de ADN (17). Los tripletes son conocidos por poder bloquear la transcripción (18) proporcionando un mecanismo para la expresión inhibida del gen en la ataxia de Friedreich (19).

Se ha establecido firmemente, una correlación directa entre el tamaño de las repeticiones GAA y un inicio más temprano de la enfermedad, una necesidad precoz del uso de silla de ruedas, progresión más rápida del proceso degenerativo y presencia de otras manifestaciones típicas de la enfermedad pero que no siempre afectan a todos los pacientes de Ataxia de Friedreich: siendo un indicativo de una degeneración más acusada (11, 14, 21 a 24). No obstante, las expansiones de tripletes GAA sólo suponen aproximadamente un 50 % de la variabilidad en la edad de inicio, indicando que hay otros factores que influyen en el fenotipo. Éstos pueden incluir el mosaicismo somático para la expansión, según tamaño, las variaciones en el gen de la frataxina, genes modificadores y factores medioambientales.

Modelos biológicos, como saccharomyces cerevisiae, han permitido crear la hipótesis sobre la función de la frataxina al observar que el gen homólogo está involucrado en el metabolismo de hierro. Los niveles bajos de proteí- na inducen altas concentraciones de hierro en la mitocondria y condicionan alteraciones en las funciones respiratorias de la misma. De manera más exacta, las altas concentraciones de hierro en la mitocondria originan radicales hidroxilos que dañan a los lípidos, a las proteínas y al genoma mitocondrial. El gen homólogo en la levadura de cerveza (Yfh1p) demostró ser un regulador de intercambio de hierro en la membrana mitocondrial26,27. Recién se ha encontrado interacción entre la frataxina humana y las subunidades del complejo succinato deshidrogenasa lo que sugiere que la frataxina también puede tener un papel importante en la cadena de transporte de electrones mitocondrial28. Aún no se ha establecido la razón por la que la enfermedad afecta primordialmente al sistema nervioso y al corazón, pero se sabe que en estos tejidos hay mayor expresión de frataxina. Lo que tampoco se ha podido explicar es porqué otros tejidos en los que hay gran número de mitocondrias no manifiestan la enfermedad27. Se ha postulado que la expresión de frataxina y su inducción de enfermedad en un tejido no está relacionada únicamente con la cantidad de mitocondrias o la actividad celular del hierro en ese tejido, sino más bien con tejidos celulares altamente diferenciados, en los que el reemplazo de las células enfermas no puede llevarse a cabo23.

Estas expansiones del triplete, causantes de la enfermedad, son inestables en la transmisión de padres a hijos (10 - 13). La transmisión paternal se acompaña a menudo por una reducción de las repeticiones. De acuerdo con esto, en los portadores masculinos la repetición más pequeña se encuentra en el esperma y en los leucocitos (10). La transmisión maternal puede producir con igual probabilidad o una mayor expansión o bien una reducción (10, 14). La inestabilidad también tiene lugar durante las divisiones de las células somáticas: llevando a un grado de mosaicismo somático para la expansión y clasificándolo según el tamaño que se ha observado en los leucocitos, fibroblastos, y cerebro de pacientes de ataxia de Friedreich (11, 12).

La proteína se localiza en la matriz mitocondrial (9, 29, 30). En la levadura Y… hacer que pierda la habilidad de llevar a cabo la fosforilación oxidativa, formando colonias pequeñas con defectos o pérdida del ADN mitocondrial que no puede crecer en el substrato fermentable (29, 31). El hierro aumenta en la mitocondria a expensas del hierro del citosol (10). La pérdida de la competencia respiratoria requiere la presencia de hierro en el medio cultivado. La concentración férrica en el medio aumenta, sugiriendo que el daño mitocondrial permanente, es consecuencia de la toxicidad férrica. En las mitocondrias el hierro puede reaccionar con especies de oxígeno reactivo (ROS) que se forma en estos orgánulos. Incluso en las mitocondrias normales, algunos electrones escapan prematuramente de la cadena respiratoria, principalmente reduciendo la ubiquinona (o probablemente sus formas semiquinonas), reduciendo directamente el oxígeno molecular a radical superoxido O2

- .

En la Mitocondria el Mn-dependiente de la dismutasa del superoxido (SOD2) genera el peróxido de hidrógeno (H2O2) a partir del radical superóxido O2

- . Entonces la peroxidasa del glutation oxida el glutation y transforma el agua oxigenada (H2O2) en agua (H2O). El hierro (Fe) puede intervenir en este proceso formando un ciclo con el O2

- y el H2O2, como sigue:

(Reacción de Fenton).Fe(III)3+ + O2

- + 2H+ -------------> Fe(II)2+ + H2O2 Fe(II)2+ + H2O2 ----------------> Fe(III)3+ + OH0 + OH- .

El radical hydroxilo (OH*) producido por la reacción de Fenton es muy tóxico y causa peroxidación de lípidos y daños en las proteínas y el ácido nucleico. El hecho de que ocurra la reacción de Fenton en &#144: células de la levadura YFH1, sugiere que su sensibilidad está aumentada frente al H2O2 (29).

En &#144: células YFH1 de la levadura, resultan dañadas varias enzimas, incluyendo los complejos de la cadena respiratoria I, II y III y la aconitasa (32). Estas enzimas tienen en común que contienen clusters hierro-azufre (Fe-S) en sus sitios activos. Las proteínas Fe-S son especialmente sensibles a los radicales libres (33). Aún no se sabe a ciencia cierta si las proteínas Fe-S resultan dañadas por los radicales libres o su síntesis es directamente afectada por la relativa falta del homólogo de la frataxina. La alteración de la frataxina causa anomalías en el metabolismo férrico de las células de levadura. La razón para la acumulación férrica mitocondrial en las &#144: células YFH1, puede, en principio, ser debida a un incremento de captación férrica, o a un uso inadecuado, o una exportación disminuida del hierro en éstos orgánulos. Los experimentos de inducción involucrando la expresión de la frataxina en un plásmido transformado en &#144: las células YFH1 de levadura, indican que la proteína estimula un flujo de hierro fuera de la mitocondria (34), pero esto puede ser otra vez compatible con las diferentes funciones de la frataxina.

Cuando el hierro es atrapado en un fragmento de la mitocondria, el hierro citosólico decrece, produciendo una marcada inducción en la alta afinidad del sistema de transporte

férrico de la membrana celular, normalmente esto no ocurre en las células de levadura que están "repletas" de hierro (29). Como consecuencia, el hierro cruza la membrana plasmática en grandes cantidades y por ello se acumula en la mitocondria, metiendo así a la célula en un circulo vicioso.

Es interesante comprobar que la síntesis del grupo hemo es normal en &#144: células YFH1 de la levadura, lo que nos hace pensar que la función de los quelantes de hierro y del transporte del hemo fuera de la mitocondria no se ven afectados por la deficiencia de frataxina.

El homologo de frataxina en la levadura yfh1p (proteína producto del gen YFH1), podría ser una proteína captadora de hierro (35 ) Los monomeros de yfh1p no son capaces de captar el hierro, pero experimentos con filtración de gel y análisis por ultracentrifugación han sugerido que se puede formar un complejo yfh1p-hierro de peso molecular alto cuando el hierro se agrega a la proteína a una proporción molar 40:1. Hay un pequeño porcentaje de compuestos intermedios que contienen 2, 3 o más moléculas de complejos yfh1p-hierro formados por una proporción baja hierro-proteína. El alto peso molecular del complejo se calcula que es debido a que éste contiene aproximadamente 60 moléculas de frataxina y 4.000 átomos de hierro.

Los análisis de fracciones por el método de filtración de gel de extractos de levadura sugieren que el alto peso molecular de los complejos que contienen yfh1p pueden existir en estado vivo. Según estos datos, los yfh1p podrían proteger al hierro en la mitocondria de los contactos con radicales libres. Subsecuentemente, el hierro en estos complejos parece ser fácilmente accesible por los quelantes, probablemente biodisponibles, los yfh1p podrían ser una especie de acompañantes del hierro mitocondrial y, por su ausencia, resultan dañados varios procesos de biosíntesis y de transporte acumulándose el hierro en una forma tóxica y redox-activa.

La estructura de la frataxina es objeto de un análisis intensivo. Los datos preliminares indican que la frataxina madura es una proteína globular conteniendo una hélice N-terminal, una región de lámina ß en el centro, y otra hélice C-terminal. Los aminoácidos hidrófobos están encerrados dentro de ésta estructura, con algunos residuos cargados en la superficie. En poco tiempo tendremos una correlación entre los datos estructurales y los resultados bioquímicos.

La frataxina humana normal es capaz de complementar el defecto en &#144: células YFH1, mientras que la frataxina humana que lleva una mutación de punto encontrada en pacientes con ataxia de Friedreich es incapaz de hacerlo (31) sugiriendo claramente que la función de yfh1p está conservada en la frataxina humana. Varias observaciones refuerzan la hipótesis de que en la ataxia de Friedreich tienen lugar una alteración en el metabolismo férrico, daños por radicales libres y trastornos mitocondriales.

La acumulación férrica ha sido demostrada por imágenes de resonancia magnética (MRI) en el núcleo dentado: una estructura muy afectada en el sistema nervioso central (37). Hemos confirmado un incremento de hierro en el núcleo dentado por análisis de espectroscopia de absorción atómica en muestras patológicas de tres pacientes de ataxia de Friedreich (datos inéditos nuestros). La observación de un moderado, pero significativo aumento de la concentración férrica en la fracción mitocondrial de los fibroblastos de los pacientes de ataxia de Friedreich nos confirma la hipótesis (38 ).

La tensión oxidativa es sugerida por la observación de que los fibroblastos de pacientes con ataxia de Friedreich son sensibles a bajas dosis de H2O2, lo cual induce a una contracción celular, condensación nuclear, y muerte celular por apoptosis a bajas dosis en los fibroblastos de control (39 ) (observaciones inéditas nuestras). Este hallazgo sugiere que también las células no afectadas presentan "un riesgo" al estado oxidativo como consecuencia de un defecto genético primario. El indicio del posible papel de los radicales libres proviene de la observación de que la deficiencia en vitamina E produce un fenotipo similar al de la ataxia de Friedreich (40). La vitamina E se localiza en la membrana de la mitocondria, dónde actúa como un basurero para los radicales libres (41). Se ha demostrado que el trastorno mitocondrial se produce, en vivo, en los pacientes con ataxia de Friedreich.

El análisis por espectroscopia de resonancia magnética del músculo esquelético muestra que hay una proporción reducida de síntesis de ATP después del ejercicio en correlación inversa con el tamaño de expansión GAA (42). Además Rötig y colaboradores (32) han encontrado los mismos trastornos multienzimáticos presentes en &#144: YFH1 de la levadura, (déficit en los complejos respiratorios I, II y III, y de aconitasa) en las biopsias del endomiocardio de dos pacientes de ataxia de Friedreich (32). También pudiera tener lugar una anomalía general del metabolismo férrico en pacientes de ataxia de Friedreich, como sugiere el alto nivel encontrado del receptor transferrina circulante, principal portador de hierro en las células humanas (43). Como &#144: YFH1 de la levadura, aumentan la captación férrica celular debido al bajo nivel de hierro citosólico, se cree que pudiera ocurrir en los pacientes humanos un proceso similar.

En las eucariotas superiores, el hierro del citosol es captado por dos proteínas (IRP-1 e IRP-2), que regulan la expresión de varios genes a nivel post-transcripcional. Cuando son activados por un bajo nivel de hierro, captan una secuencia de elementos específicos (elementos sensibles al hierro IREs) presentes en algunos mRNAs. El IRP estabiliza al mRNAs que codifica las proteínas que refuerzan la captación férrica, como el receptor transferrina (TfR), y bloquea la traducción del mRNAs que codifica proteínas que utilizan o guardan el hierro, como la ferritina (44). El IRP-1 es una aconitasa del citosol que contiene un cluster hierro-azufre. Se activa no sólo como respuesta a un bajo nivel de hierro citosólico, sino también por la presencia de radicales oxidantes, como oxido nítrico (NO) y monóxido de carbono (CO) (44).

Si la pérdida de la actividad de la aconitasa observada por Rötig y colaboradores (32) involucrase a las enzimas del citosol, podría producir cambios en la abundancia de las proteínas reguladoras IRP-1 (32), incluyendo el incremento observado en el receptor transferrina.

Debemos remarcar que la expresión de la frataxina no parece estar regulada por la cantidad de hierro presente (nuestras observaciones así parecen indicarlo) y su mRNA no contiene ningún IRE.

Eliminar el exceso de hierro mitocondrial y/o tratamientos antioxidantes son las vías que se intentarán en un principio. Sin embargo, quitar el exceso de hierro mitocondrial es problemático con las sustancias actualmente disponibles. La desferioxamina (DFO) es eficaz para la quelación férrica en el fluido extracelular y en el citosol, pero no directamente en la mitocondria. Además, la toxicidad de DFO puede ser mayor cuando no hay excesiva carga férrica global. Por ello, la terapia de quelación nos plantea varios interrogantes: probablemente será probada en ensayos piloto que involucren a un número pequeño de pacientes estrechamente supervisados. La eliminación férrica por "phlebotomy" (flebotomía ?), aunque menos arriesgado, presenta las mismas incertidumbres en cuanto a su posible eficacia.

Hay muchos antioxidantes potencialmente utilizables: éstos incluyen una larga lista de moléculas con mecanismos específicos de acción y propiedades farmacocinéticas. Para tener potencial y ser eficaz en la Ataxia de Friedreich, un antioxidante debe proteger contra el daño causado por los radicales libres involucrados en esta enfermedad, en particular OH *, debe actuar en la mitocondria, y debe de ser capaz de cruzar la barrera cerebro-sangre. En este momento, los derivados de CoQ, como su análogo de cadena corta Idebenona, parecen ser las moléculas interesantes y son objeto de ensayos piloto (45 ).

Sin embargo, se necesitan nuevos conocimientos sobre la función de la frataxina y su patogénesis para progresar hacia un tratamiento eficaz de la enfermedad. A largo plazo, la sustitución del gen, el reemplazo de la proteína, o la reactivación de la expresión de la frataxina endógena pueden ser vías para lograr la curación.

Sin embargo, aunque el hierro es necesario, un exceso de hierro es dañino para la mitocondria, porque el hierro reacciona con el oxígeno molecular para formar los llamados radicales libres, ejemplo: el ión superóxido (O2). Además, el hierro en exceso puede convertir los iones superóxido en una forma aún más tóxica llamada radical hidróxilo (OH), que causa un daño irreversible.

En pacientes de Ataxia de Friedreich, las enzimas que contienen hierro, como las que intervienen en el transporte de electrones, son parcial o totalmente inactivadas, presumiblemente por un exceso de iones superóxido. Todo esto aporta tensión oxidativa (producción de radicales libres) que se ha revelado como el mecanismo de la enfermedad. Los radicales libres también han sido implicados en otras enfermedades degenerativas, como Parkinson y Alzheimer.

La frataxina es una proteína de 210 aminoácidos, codificada por el gen X25, localizada en la membrana mitocondrial interna, y relacionada con el metabolismo férrico, o con el control del transporte del hierro. Estudios llevados a cabo en la levadura en una proteína equivalente a la frataxina han permitido deducir que la frataxina estaba implicada de una manera o de otra, en el transporte, el almacén o la manipulación de los átomos de hierro en las mitocondrias. Está claro que la deficiencia de frataxina produce acumulación férrica en la mitocondria.

Sin embargo, el análisis de la composición y de la estructura de la frataxina aún no ha permitido sacar una conclusión exacta en cuanto a su papel. Además, las proteínas que intervienen en la maduración de la frataxina interactúan con ella no permitiendo la identificación de agentes que la impliquen en una vía metabólica más particular dentro de las mitocondrias.

Cualquiera que sea la hipótesis, de las citadas anteriormente, a deducir, la ausencia de frataxina conduce a una acumulación férrica anormal dentro de las mitocondrias a costa del hierro normalmente presente en el citosol.

En la mitocondria, en apariencia la frataxina parece controlar los niveles férricos. No obstante, el hierro, a la vez, es un elemento esencial en el metabolismo de la energía, pero en exceso puede resultar muy perjudicial.

La investigación ha venido a determinar que sin un nivel normal de frataxina, ciertas células en el cuerpo (especialmente las células del cerebro, de la médula espinal y de los músculos), no pueden soportar las cantidades normales de "tensión oxidativa" producida en las mitocondrias. A esta conclusión sobre la posible causa de la Ataxia de Friedreich se llegó en 1997 después de que los científicos realizaran estudios utilizando una proteína de la levadura con una estructura similar a la de la frataxina humana. Vieron que la falta de esta proteína en la célula de levadura conducía a una concentración tóxica de hierro en las mitocondrias celulares. Los estudios de años posteriores realizados en ratones transgénicos creados como modelo para imitar la Ataxia de Friedreich y en células de pacientes de esta enfermedad, han confirmado estas teorías.

La mitocondria:

La proteína frataxina está situada en las mitocondrias de todas las células del cuerpo con una proporción más o menos elevada según los tejidos. Las mitocondrias son las fábricas energéticas de las células y, mediante la cadena respiratoria, permiten fabricar ATP (la molécula base para formar energía).

La cadena respiratoria y la producción de energía:

La cadena respiratoria está compuesta por cinco complejos proteicos (grupos de varias proteínas organizadas) y está situada, como la frataxina, al nivel de la membrana interna de la mitocondria. De hecho, la mitocondria tiene dos membranas: una externa (en contacto con el citosol, interior de la célula) y otra interna (en contacto con el interior de la mitocondria). Entre ambas membranas se encuentra el espacio intermembranal. La cadena respiratoria está constituida por los complejos I, II, III, IV y del complejo final (V) encargado de la liberación del ATP.

La cadena respiratoria funciona gracias al oxígeno que entra al nivel del complejo I para, después de numerosas reacciones químicas y de la transmisión de electrones de moléculas a moléculas, al agua y al ATP, desembocar en el final de la cadena.

La cadena respiratoria y la producción de moléculas tóxicas: el estrés oxidativo:

Sin embargo, también, a nivel de la cadena respiratoria es donde van a ser producidas numerosas moléculas tóxicas y, además, muy reactivas. En efecto, la transformación de moléculas se realiza por una circulación de electrones, o de moléculas con un defecto o un exceso de electrones (se dice de ellas que están "excitadas"), donde algunos electrones están escapando y tendrán tendencia a reaccionar con todo lo que hay alrededor (los lípidos = las grasas que componen las membranas de la célula y de cada subunidad de la célula, las proteínas, o el ADN). Todo ello con el fin de suplir su falta de electrones y recobrar estados estables. Sin embargo, de esta manera esas moléculas resultan peligrosas ya que, perdida su función, van a perjudicar la estabilidad de electrones de lípidos, proteínas, o ADN. A estas moléculas peligrosas se les llama radicales libres: se habla también de estrés oxidativo.

Se observa en cada persona que el estrés oxidativo aumenta con la edad entrañando una acumulación de lesiones diversas. En la célula existe un mecanismo de protección: encimas capaces de atrapar todas las moléculas potencialmente tóxicas para transformarlas en agua o en moléculas inofensivas: son las encimas de detoxificación.

Además, ciertos metales, como el hierro, pueden reaccionar con el oxígeno para formar los mismos radicales libres por reacciones químicas complejas.

Diferentes observaciones, hechas en el cuerpo humano, en la levadura, y en ratones, permiten proponer papeles para la frataxina:

En la levadura (organismo tomado como modelo, muy simple pero con muchos genes idénticos a los de otros seres vivos), la ausencia de frataxina da lugar a una acumulación férrica en las mitocondrias y a un nivel elevado de radicales tóxicos.

La frataxina tiene quizás un papel en la importación o exportación de hierro en la mitocondria, ya que este excedente de hierro puede engendrar la formación de radicales libres.

En el ser humano, se ha observado depósitos de hierro en el corazón y en ciertas zonas del cerebro. Además, han sido detectadas moléculas tóxicas modificadas en la orina y en la sangre (signo de estrés oxidativo). Mediante medidas realizadas en biopsias del corazón, se observa una actividad reducida de proteínas de la cadena respiratoria, pero únicamente los complejos I, II y III (también observado en el caso de la levadura). Esto es muy importante, ya que los complejos tienen un punto común: contienen todos unos núcleos particulares, llamados núcleos hierro-azufre (simplemente porque contienen átomos de hierro y azufre). Estos núcleos son esenciales para la función de los complejos de la cadena respiratoria, ya que intervienen en la transferencia de electrones (para pasar del oxígeno al ATP), pero están también presentes en otro tipo de proteínas. Ahora bien, estos núcleos son fabricados en la mitocondria. Así pues, puede ser propuesta una nueva hipótesis concerniente a la función de la frataxina: la frataxina quizás interviene en la fabricación de estos núcleos.

Es necesario también precisar que estos núcleos son frágiles y pueden ser destruidos por los radicales tóxicos.

Así pues, finalmente, todas estas observaciones pueden unirse:

· Si hay menos frataxina y si el papel de la frataxina es el transporte de hierro, entonces habrá más hierro en las mitocondrias, así como más radicales tóxicos, que pueden enseguida tocar los núcleos hierro-azufre de la mitocondria y entrañar una inactivación de los complejos I, II y III de la cadena respiratoria. Resultando que si los

núcleos hierro-azufre son liberados, tiene lugar un aumento de hierro libre y puede generar aún más radicales tóxicos.

· Si el papel de la frataxina es el de intervenir en la fabricación de núcleos hierro-azufre o en su expedición en las proteínas que los utilizan, entonces habrá una falta de síntesis de estos núcleos, entrañando una falta de actividad de complejos I, II y III. En consecuencia, la cadena respiratoria funciona peor y los electrones pueden escaparse y formar radicales tóxicos. Además, el hierro, normalmente utilizado para sintetizar estos núcleos, no es utilizado, hay pues más hierro en la mitocondria y más radicales tóxicos.

· Si el papel de la frataxina es el de participar en la regulación del estrés oxidativo, habrá más radicales tóxicos, no eliminados de forma normal, que pueden atacar a los núcleos hierro-azufre de los complejos de la cadena respiratoria, entrañando su inactivación, una liberación de hierro, y una generación de aún más radicales tóxicos.

Así pues, en todos los casos, se puede hablar de un circulo vicioso con la intervención de radicales tóxicos, de hierro, y de proteínas conteniendo núcleos hierro-azufre.

¿Pero qué hace la frataxina en primer lugar?:

Hay varias enseñanzas extraídas. Gracias a los ratones transgénicos utilizados como modelo para esta enfermedad (sin frataxina en el corazón) hemos visto que la inactivación de los complejos I, II y III de la cadena respiratoria aparece antes que la acumulación férrica. En este caso, el hierro no sería el primer elemento en la activación de la patología. El Dr. Pierre Rustin ha observado que en las células de pacientes, el sistema normalmente encargado de captar los radicales tóxicos cuando hay menos frataxina no actúa como sería necesario. La frataxina tiene quizás un papel en el sistema de protección. Pero los datos más recientes orientan las investigaciones sobre todo hacia la pista de las proteínas hierro-azufre.

¿Y la idebenona en todo esto?:

Es un antioxidante, que, por tanto, se mueve contra el estrés oxidativo capturando los radicales tóxicos. De hecho existen muchos antioxidantes, la idebenona tiene un efecto sobre la cardiomiopatía producida por la ataxia de Friedreich, ya que este antioxidante puede ciertamente colocarse en un lugar óptimo de la mitocondria (más exactamente en la membrana de la mitocondria), aquí es donde los radicales tóxicos son mayormente generados en el caso de la ataxia de Friedreich. En efecto ciertos antioxidantes van a quedarse en el citoplasma de la célula, o van a entrar en la mitocondria pero en subcompartimentos diferentes.

No se sabe por el momento si los radicales tóxicos son una consecuencia primaria o secundaria de la patología en la ataxia de Friedreich. Sin embargo, la intervención de la idebenona está demostrada y actualmente ha sido comprobado que tiene un efecto

positivo sobre la cardiomiopatía. Con respecto a la evolución de síntomas neurológicos, con el tratamiento con idebenona no parece tener lugar una regresión, pero no se puede excluir una disminución en la progresión de la enfermedad. Las idebenona queda pues por el momento como la molécula a tomar, pero a la espera de nuevos medicamentos que resulten de una mejor comprensión de la función de la frataxina.

(Julio 2002).