Estudios de casos y controles. Fundamento terico, variantes y aplicaciones

Dr. Aurelio Cruz Valdez Instituto Nacional de Salud Pblica.

Consideraciones generales Caractersticas Clasificacin Ventajas y desventajas Principios de seleccin de los casos Principios de seleccin de los controles Sesgos Pareamiento Variantes

EpidemiologaEs el estudio de la distribucin y determinantes del proceso salud-enfermedad en poblaciones especficas, y su aplicacin en el control de problemas de salud.

LOS OBJETIVOS DE LA EPIDEMIOLOGIAEl objetivo principal de la epidemiologa es

identificar subgrupos en la poblacin que estn en alto riesgo de padecer una enfermedad. Ayuda a detectar factores de riesgo, intervenirlos y prevenirlos.

GENERALIDADES DE DISEOS EPIDEMIOLGICOS

Etapas bsicas de la investigacin Epidemiolgica Planteamiento del problema Formulacin de objetivos e hiptesis Seleccin de un diseo de estudio Muestreo, clculo del tamao Anlisis estadstico

Definicin y seleccin de la poblacin Medicin

Principales diseos de investigacin Epidemiolgica

Estudios Experimentales Estudios Observacionales El investigador posee la facultad de decidir, en cuanto a: variables, tiempo de realizacin, no. de sujetos, quienes son expuestos y no expuestos El investigador no posee la facultad de manipular las variables

Grupos de Estudios EpidemiolgicosInvestigacin Bsica

Experimentales

aleatoria no

si

Ensayos Clnicos Intervencin Comunitaria Ecolgicos

Quasi-experimentales

Descriptivos

Transversales Casos y Controles

No Experimentales/obs ervacionales

EventoAnalticos

Exposicin

Cohorte

Objetivo de un estudio de Casos y Controles El objetivo principal de un estudio de casos y controles es proveer una estimacin vlida y razonablemente precisa, de la fuerza de asociacin de una relacin hipottica causa-efecto. Philip Cole

Los estudios de casos y controles estn sujetos a la accin de diferentes sesgos, por lo que no tienen como principal objetivo el de generalizar sus hallazgos, sino el de apoyar relaciones causa-efecto, que tendrn que ser verificadas mediante estudios analticos con un mayor poder en la escala de causalidad.

Estudios de casos y controles. Antecedentes 1) Clera. John Snow y la epidemia de clera en Londres (Siglo XIX). Casos y no casos de clera comparados en cuanto a residencia y fuente de agua potable. 2) Cncer de pulmn. Hospital de Monte Sina en Nueva York en 1960. Se observ una frecuencia elevada de mesoteliomas, un estudio de casos y controles identific como factor de riesgo de enfermedad, la exposicin al asbesto. 3) Cncer de Vagina. Un cncer poco frecuente en mujeres jvenes, el cncer de vagina comenz a incrementarse en los 60s. Un estudio de casos y controles, notific (en las madres de los casos) el antecedente de consumo de estrgenos (dietilestilbestrol) durante el primer trimestre del embarazo (carcinognesis in utero).

Caractersticas del estudio. Casos y controles.Los estudios de casos y controles, representan una ESTRATEGIA MUESTRAL, en la que se selecciona a la poblacin de estudio con base en la presencia (caso) ausencia (control) del evento de inters. En teora, se basan en la identificacin de los casos incidentes en una determinada poblacin durante un perodo de observacin definido, como en un estudio de cohorte: a) Identificacin de la cohorte de estudio. b) Estrategia de identificacin de los casos. c) Obtencin de una muestra representativa de los individuos en la cohorte que no desarrollaron el evento de estudio.

Clasificacin de acuerdo con la poblacin blanco (Representatividad) Con base poblacional Sin base poblacional Clasificacin de acuerdo a la seleccin del grupo control

Incidencia acumulada Anidados Caso cohorte Caso-cruzado (auto-control) Caso-caso Mortalidad proporcional

ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLESExpuestos No expuestos

Casos Poblacin de estudio s Controles

Expuestos No expuestos

Direccin de la investigacin

Caractersticas necesarias de un diseo de casos y controles. REPRESENTATIVIDAD: a) Los casos deben de representar a todos los casos existentes en un tiempo determinado. b) Los controles representen a los sujetos que en el estudio se pueden convertir en casos. c) Procedan de la misma base poblacional. SIMULTANEIDAD: Los controles deben obtenerse en el mismo tiempo donde surgieron los casos. HOMOGENEIDAD: Los controles se deben de obtener de la misma cohorte de donde surgieron los casos e independientemente de la exposicin.

Ventajas de los estudios de casos y controles.1. tiles para estudiar problemas de salud poco frecuentes. 2. Indicados para el estudio de enfermedades con un largo perodo de latencia. 3. Suelen exigir menos tiempo y ser menos costosos que los estudios de cohorte. 4. Caracterizan simultneamente los efectos de una variedad de posibles factores de riesgo del problema de salud que se estudia. 5. No es necesario esperar durante mucho tiempo para conocer la respuesta. 6. Requiere de menor nmero de sujetos en quienes se puede profundizar. 7. Estima cercanamente el riesgo relativo verdadero, si se cumplen los principios de representatividad, simultaneidad y homogeneidad.

DESVENTAJAS de los estudios de casos y controles. 1) Especialmente susceptible a sesgos porque:a) La poblacin en riesgo a menudo no esta definida (a diferencia de los estudios de cohorte). b) Los casos seleccionados por el investigador son obtenidos partir de una reserva disponible. c) Difcil asegurar la comparabilidad de factores de riesgo frecuentes. d) Pueden generar frecuentemente sesgos de informacin, porque la exposicin en la mayora de los casos- se mide, se reconstruye se cuantifica, despus del desarrollo de la enfermedad. e) Se puede introducir un sesgo de seleccin, si la los controles. exposicin de inters determina diferencialmente la seleccin de los casos y poco a

DESVENTAJAS de los estudios de casos y controles. 1. El riesgo o la incidencia de la enfermedad no puede medirse directamente, porque los grupos estn determinados no por su naturaleza sino por los criterios de seleccin de los investigadores. 2. Si el problema de salud en estudio es muy prevalente (mayor del 5%), la razn de momios no ofrece una estimacin confiable del riesgo relativo. 3. No sirven para determinar otros posibles efectos sobre la salud de una exposicin, porque slo se ocupan de un solo resultado.

Para que hacer un estudio de casos y controles?Para estimar indirectamente los parmetros epidemiolgicos de inters para causalidad: a) Tasa de incidencia b) Razn de tasas de incidencia A travs de pseudotasas= Razn de Momios

Para estimar los parmetros de una cohorte definida en tiempo y espacio.

PRINCIPIOS DE SELECCIN DE LOS CASOS

Opciones de seleccin de casos.a) Utilizacin de casos incidentes con perodos de exposicin latencia prolongados. 1) Se disminuye el sesgo de memoria porque el sujeto recuerda mejor la experiencia pasada que es ms reciente. 2) La supervivencia no esta condicionada por los factores de riesgo como en casos prevalentes. 3) Es menos probable que el estatus de enfermedad modifique la exposicin en estudio. Ejemplo: Infeccin de virus de papiloma humano y cncer cervical.

Opciones de seleccin de casos.b) Utilizacin de casos prevalentes con perodos de exposicin a factores de riesgo prolongados.

1) El perodo de exposicin es muy largo. 2) La enfermedad no afecta el estado de exposicin. 3) Cuando la exposicin no modifica la sobrevida.

Ejemplo: Predisposicin gentica a cncer de mama.

Opciones de seleccin de casos.c) Utilizacin de casos incidentes con perodos de exposicin a factores de riesgo muy cortos. 1) Muy poco probable el sesgo de memoria. 2) Se encuentra identificada la cohorte en estudio. 3) Se identifican la mayor parte de los casos. 4) Se obtiene una muestra representativa de los individuos en la cohorte que no desarrollaron el evento de estudio. Ejemplo: Un brote de intoxicacin alimenticia.

Opciones de seleccin de casos.d) Utilizacin de casos prevalentes. 1) La prevalencia de casos es muy pequea. 2) El evento resultado no esta relacionado con la sobrevida al momento de la seleccin.. 3) La enfermedad no afecta el estado de exposicin. Ejemplo: Mesotelioma y exposicin al asbesto.

Opciones de seleccin de casos.e) Utilizacin de casos o controles fallecidos. 1) Utilizacin de fuentes secundarias de datos. 2) No estudios de factores pronsticos. 3) No estudio de sobrevida. Ejemplo: Un estudio de mortalidad proporcional de consumo de consumo de tabaco y cnceres de origen epitelial.

PRINCIPIOS DE SELECCIN DE LOS CONTROLES

Controles: un trmino que confundeEn general en los diseos experimentales: el grupo control nos sirve para estimar lo que hubiera pasado sin la intervencin En los estudios de cohorte:

Lo que hubiera pasado sin la exposicin. En los estudios de casos y controles? Los controles nos permiten medir la exposicin en los sujetos que no desarrollaron el evento

Principios en la seleccin de controlesA) Los controles deben ser seleccionados de la misma base poblacional de donde se originaron los casos. B) Los controles deben ser seleccionados independientemente de su condicin de expuestos o no-expuestos. C) La probabilidad de seleccin para los controles debe ser proporcional al tiempo que permaneci en la cohorte (contribuy al denominador de la tasa de incidencia) D) Evitar confusin E) Medicin comparable

Principios en la seleccin de controles:A) Los controles deben ser seleccionados de la misma base poblacional de donde se originaron los casos. Si el control hubiera desarrollado el evento en estudio, necesariamente tendra que aparecer en la lista de casos de nuestro estudio. Casos y controles con base poblacional: La base poblacional se define claramente en tiempo y en espacio y posteriormente se muestrean lo casos. Se trata de identificar a todos los casos o a una muestra representativa de los mismos Casos y controles con base secundaria: Se definen los casos y posteriormente se define la base poblacional que origino a los casos. Se trata de identificar al grupo control mas adecuado

Principios en la seleccin de controlesB) Los controles deben ser seleccionados independientemente de su condicin de expuestos o no-expuestos.Los controles deben representar adecuadamente la distribucin de la exposicin en la poblacin base o poblacin fuente. Las fracciones muestrales para controles expuesto y no-expuestos deben ser las mismas Si se conocen las fracciones muestrales se pueden estimar las medidas de incidencia Si las fracciones muestrales para controles expuesto y no-expuestos NO son las mismas entonces existe SESGO

Principios en la seleccin de controlesC) La probabilidad de seleccin para los controles debe ser proporcional al tiempo que permaneci en la cohorte (contribuyo al denominador de la tasa de incidencia) Si la exposicin es dependiente del tiempo (cambia) se debe actualizar al momento de la seleccin como control y debe ser definida de la misma manera que para los casos. Ejemplo. Cncer del cervix uterino y antecedente de PAP Para los casos se pregunta 1 ao antes del diagnostico de cncer Para los controles ? RE: debe tener una ventana de tiempo similar.

Principios en la seleccin de controlesD) Evitar confusin La serie de controles deben ser comprables en cuanto a otros factores de riesgos se refiere (factores de confusin). Ejemplo: Estudio de gemelos Estrategias: Restriccin Pareameniento Anlisis estadstico: Estratificado Estandarizacin Multivariado

Fuente de obtencin de controles 1. Con base poblacional. 2. Controles vecindarios. 3. Hospitalarios. 4. Seleccin aleatoria de nmeros telfonicos. 5. Con otras enfermedades de un registro poblacional. 6. Amigos o familiares. 7. Seleccionados del registro de mortalidad. 8. Combinacin de diversos tipos de controles.

Tipos de controles 1) Controles poblacionalesSe usan principalmente en estudios de casos-controles con base poblacional. Que hacemos cuando la probabilidad de DX depende de tener acceso a atencin medica? Como debemos seleccionar los controles? RE: Lo mas razonable seria seleccionar controles de hospitales.

Tipos de controles 1) Controles poblacionalesVentajas: El principio de la misma base poblacional se cumple Se definen claramente los criterios de elegibilidad Se puede extrapolar Desventajas: Difcil si no existe un marco muestral. Mas costoso Sesgo de informacin Mayor no-respuesta

Tipos de controles 1) Controles poblacionalesEstrategias: Seleccin de controles de listados existentes Seleccin va telefnica Seleccin de vecinos De la misma colonia o manzana, reducimos variabilidad en trminos de acceso a servicios mdicos, nivel socio-econmico. Para estudios de casos-controles de base secundaria los controles poblacionales pueden no ser adecuados, cmo garantizamos que el control hubiera llegado al mismo hospital en caso de desarrollar el evento?

Tipos de controles Seleccin de vecinos Como no se lleva acabo aleatoriamente se debe asumir que es independiente de la exposicin Se debe poner mucho cuidado en sesgos introducidos por el entrevistador.

Tipos de controles 2) Controles de hospitalesLa lista de diagnsticos de egreso del hospital donde se reclutan los casos puede servir como fuente de controles.

Se puede suponer que los controles se originan de la misma poblacin base, ya que si hubieran desarrollado el evento, se hubieran registrado como casos.

Tipos de controles 2) Controles de hospitales Ventajas y desventajas: Comparabilidad de informacin Menor costo Fuente poblacional Hospitales de referencia Sesgo de Berkson Cuando la exposicin aumenta el riesgo de hospitalizacin en los controles?

Tipos de controles 3) Controles de la misma practica medica Es una estrategia til para reclutar controles con los mismo parmetros de accesibilidad a servicios de salud Apropiados para hospitales de concentracin o referencia Se asume que los controles hubieran seguido el mismo camino en caso de haber desarrollado el evento.

Tipos de controles 3) Controles de la misma practica mdica. Se debe cuidar que los controles representen la exposicin en la poblacin base. Esto no se cumple cuando los controles eligen cierto mdico en base a la exposicin. Ej., Cncer del pncreas y caf

Tipos de controles 4) Amigos Suponemos que el amigo, en caso de desarrollar el evento hubiera sido registrado en la lista de casos Sesgos: Alcohol, tabaco, deporte? Conocidos vs. Amigos

Tipos de controles 5) Familiares Cuando se requiere controlar por factores genticos. Es una forma de parear por carga gentica. 6) Autocontroles El efecto de la exposicin es de corta duracin y no tiene efectos continuados una vez que termina.

Tipos de controles7) Controles subrogados (proxy) Cuando los casos esta muertos se entrevista a los familiares. Los controles deben incluir nicamente entrevista a los familiares.

Tipos de controles8) Controles fuera de la base. Cuando se puede suponer que estos representan adecuadamente la distribucin de la exposicin en la base. Ej. Cncer de mama y selenio. Se usaron controles hombres. Grupo sanguneo y trombosis venosa

Sesgos en estudios de casos y controles

Sesgos

Errores que pueden ocurrir de manera diferencial entre los casos y los controles, que condiciona una estimacin errnea atribuida a la exposicin, estableciendo diferencias espurias atribuidas a errores metodolgicos.

Estudios de casos y controles. specialmente susceptible a sesgos porque:a) b) c) d) La poblacin en riesgo a menudo no esta definida (a diferencia de los estudios de cohorte). Los casos seleccionados por el investigador son obtenidos a partir de una reserva disponible. Difcil asegurar la comparabilidad de factores de riesgo poco frecuentes. Pueden generar frecuentemente sesgos de informacin, porque la exposicin en la mayora de los casos- se mide, se reconstruye se cuantifica, despus del desarrollo de la enfermedad. e) Se puede introducir un sesgo de seleccin, si la exposicin de inters determina diferencialmente la seleccin de los casos y los controles.

Sesgos de seleccin en estudios de casos y controles.

Condicionada porque la participacin de los sujetos se basa en la ocurrencia del evento. Por esta razn en forma ideal se sugiere incluir CASOS INCIDENTES para evitar que la exposicin o factores asociados, determinen o condicionen la participacin en el estudio.

Ejemplo de sesgos de seleccin en casos y controles: 1) Sobrevigilancia mdica. Condicionada por una vigilancia mdica ms estrecha en los casos. THR y cncer de endometrio. 2) La exposicin se asocia con los padecimientos seleccionados para el grupo control. Estudio como factor de riesgo el consumo de alcohol y utilizar controles que ingresan al servicio de urgencias.

3) Tasas de no respuesta diferencial entre grupos de comparacin. Diferentes estrategias de invitacin en los dos grupos. Condicionamiento para participar en el estudio. Conocimiento de entrevistadores. la hiptesis por parte de

4) Estudio de casos prevalentes. Siempre y cuando la exposicin en estudio se asocie no slo con la ocurrencia de la enfermedad, sino tambin con la SOBREVIDA.

Sesgos de informacin. Tienen como caracterstica fundamental el de originarse en el proceso de medicin de la exposicin. Evidencia de sesgos de informacin: 1) La existencia del evento puede tener un efecto directo sobre la exposicin (causalidad inversa). 2) La existencia del resultado afecta la calidad de la medicin. 3) La existencia del resultado afecta la determinacin o registro de la exposicin. Sesgos de recordatorio Sesgo de informacin introducido por el entrevistador Clasificacin de exposicin en base a su condicin de caso o control

VARIANTES

DE DISEOS DE CASOS Y CONTROLES

Variantes de los diseos de casos y controles.1. Caso cohorte 2. Caso-caso 3. Casos y controles anidados en una cohorte 4. Casos y controles con base poblacional. 5. Casos hospitalarios y controles poblacionales. 6. Casos hospitalarios y controles vecindarios. 7. Casos y controles hospitalarios.

Diseo de casos y controles prospectivoCohorte

a

bExpuestos No Expuestos Casos Controles

Identificacin de los casostiempo

a c

b d

Seleccin aleatoria del grupo control 1. 2. 3. 4. 5.

c

d

Inicia el estudio

Se identifica la cohorte en tiempo, espacio y lugar Se obtiene un muestra (ej. de sangre) para todos los miembros de la cohorte y se almacena. Se identifica a los casos que ocurren en la cohorte Se selecciona una muestra al azar de los sujetos que no desarrollaron el evento, este grupo constituye los controles. Se determina la exposicin en los casos y controles.

Estudios de casos y controles con base poblacional.La muestra de estudio debe definirse a partir de la poblacin de la que se obtienen todos los casos incidentes. Los controles se eligen aleatoriamente entre los miembros sin la enfermedad de la misma poblacin. An cuando los casos se identifiquen de hospitales, es razonable suponer que representan todos los casos en el rea geopoltica de estudio si la enfermedad es suficientemente grave como para que todos los casos sean hospitalizados.

Estudios de casos y controles anidados1) Se asegura que los casos y controles procedan de la misma poblacin de estudio, porque ambos proceden de la misma cohorte. 22) Todos los casos aparecen mientras se sigue la cohorte de manera prospectiva (en el estudio de casos y controles). 33) Una muestra de los integrantes de la cohorte no afectados sern identificados como controles.

Caso-cohorte:La definicin de casos se encuentra anidada en una cohorte fija. Definida en espacio, tiempo y lugar. Todos los miembros de la cohorte tendrn el mismo tiempo de seguimiento. 1) Definicin de la cohorte o poblacin de estudio. 2) Seleccin del grupo control que se utilizar para estimar la proporcin de individuos expuestos en riesgo al inicio del estudio 3) Seguimiento de la cohorte para detectar eventos Recomendado para enfermedades poco frecuentes, cohortes fijas, donde resulte costoso determinar la exposicin de todos sus miembros.

Casos y controles anidado en una cohorte dinmica Muestreo conocido como de grupo de riesgo: La elegibilidad del control depende de ser miembro de la cohorte en el momento en que se identifica un caso. Grupo de riesgo: Los casos y el grupo de individuos en riesgo que no desarrollaron el evento constituyen el grupo de riesgo. 1) Definicin de la cohorte. 2) Seguimiento para detectar casos. 3) Cada vez que se identifica un caso se seleccionan uno o varios controles del grupo de riesgo

Muestreo de casos y controles anidado con seleccin en base a grupo de riesgoCasos incidentes.

1 caso 34 controles

2 casos27 controles

0

10

20

30

40

0

10

20

30

40

0

10

20

30

40

TIEMPO EN MESES

TIEMPO EN MESES

TIEMPO EN MESES

En este tipo de muestreo utilizamos casos y controles incidentes Reconstruimos la cohorte en el tiempo, este tipo de muestro es posible cuando se tiene un sistema de deteccin de casos. En este esquema se puede observar lo siguiente: a) Cualquier "control" que desarrolle la enfermedad ser registrado como caso y contabilizado b) Los controles pueden convertirse en casos.

Estudio de caso crossoverEstuvo el sujeto haciendo algo inusual justo antes del inicio de la enfermedad o evento de estudio?

Respuesta a la Comparacin entre el mismo individuo. Comparacin del:

Perodo control vs. Perodo de riesgo.Conceptualmente es un estudio de casos y controles pareado: Cada individuo sirve como su propio control.

Estudio de casos y controles con cruzamiento. Estudio de casos y autocontrolesPeriodo de Exposicin evento Periodo de No-exposicin

Solo se incluyen individuos que presentaron el evento en estudio. Cada individuo es su propio control. Se asume que el efecto de la exposicin es de muy corta duracin y no tiene efectos residuales. Para cada individuo se selecciona un periodo pre-evento relevante y se determina la frecuencia de exposicin. La frecuencia de exposicin en este periodo se compara con la observada en otros tiempos para el mismo individuo.

Estudio de casos y controles con :autocontroles Case-crossover

Accidentes de trfico y uso de telfono celular

Estudio de casos y controles con cruzamiento. Estudio de casos y autocontroles

Qu estaba haciendo el caso antes del choque?

Fuente: Maclure M & Mittleman MA. Annu. Rev. Public Health. 2000. 21:193221

Estudio de casos y controles con cruzamiento. Estudio de casos y autocontroles

Fuente: Maclure M & Mittleman MA. Annu. Rev. Public Health. 2000. 21:193221

Estudios de caso-crossover. Ejemplo: Murray et al. Triggering of Acute Myocardial Infarction Onset by Episodes of Anger. Circulation 1995;92(7):1720-1725. Antecedente: Intuitivamente y con resultados de diversos estudios con limitaciones metodolgicas, sugieren que eventos de mximo estrs y enojo preceden inmediatamente al desarrollo de un infarto agudo del miocardio. Mtodos: Entrevista a 1623 sujetos (501 mujeres) en promedio 4 das despus de un infarto agudo del miocardio (IAM). Exposicin: Caractersticas del evento clnico. Frecuencia de enojo durante el ao previo. Intensidad del enojo y otros factores desencadenantes 26 horas antes del evento. Enojo fue cuantificada con una escala (autoreporte de 7 niveles) onset anger scale. State-Trait Personality Inventory (Subescala). Consumo de aspirina.

Estudios de caso-crossover 2.Diseo: Comparacin de la ocurrencia de enojo a las 2 horas de haberse presentado el IAM en relacin a dos controles (self-matched) pareados. Resultados: El RR de IAM 2 horas despus de un episodio de enojo fue: RR=2.3 IC95% 1.7-3.2. La subescala (State-Trait Personality Inventory) corrobor este hecho: RR=1.9 IC95% 1.3-3.2. Uso regular de aspirina tuvo un menor riesgo (I.4 IC95% 0.8-2.6) que los no usuarios (2.9 IC95% 2.0-4.1) (p