Combinación de tratamientos biológicos y estrategias futuras€¦ · y estrategias futuras. en la...
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Combinación de tratamientos biológicosy estrategias futuras
en la artritis reumatoide
Alejandro OlivéDoctor en Medicina y Cirugía
ReumatólogoHUGTP
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CONFLICTO DE INTERESES
• Asesor Almirall
• Ponente: Abbott, Roche, MSD, Aventis, Wyeth,Shering-Plough, Bristol-Myers-Squib
• Ensayos: Abbott, Amgen,Neurochem, MSD, Roche
Acepto pens, suscripciones a revistas y libros científicos, y viajes a congresos. No tengo acciones.
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BITÁCORA
• Tratamientos combinadoscon fármacos biológicosen la AR
• Estrategias futurasen el tratamiento de la AR
A drawing from the atlas of Robert Adams, published in 1857, showing changes typical of rheumatoid arthritis.
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DE LAS ASOCIACIONES DE FÁRMACOS
Las asociaciones de antibacterianospueden ser muy ventajosas en el Trde las infecciones siempre que secumplan los siguientes principios:
• Fundamento de la asociación• Dosis adecuadas• Se limita la asociación
al tiempo mínimo necesario
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MOTIVOS PARA LA JUSTIFICACIÓN DE UNA ASOCIACIÓN
• Evitar selección de mutante resistente
• Obtener efecto sinérgico
• Aumento de especificidad actividad antimicrobiana
• Eliminar una poblaciónde difícil erradicación
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MOTIVOS PARA LA COMBINACIÓN DE TRATAMIENTOS BIOLÓGICOS
PROS• Un número sustancial de pacientes con AR
en tratamiento biológico no mejoran• El tratamiento combinado puede tener una actividad
sinérgica o aditiva• La combinación de fármacos biológicos con diferentes
lugares de acción puede aumentar la eficacia
CONS• Efectos adversos• Coste
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EJES ESTRATÉGICOS EN BIOTERAPIAS
• Antagonistas de las citocinas inflamatorias: anti-TNFα,anti-IL1,anti-IL6,anti-IL15
• Inhibición de linfocitos T– Deplección de linfocitos T– Anti citocinas de activación de linfocitos T– Anti-co-señal de activación de linfocitos T
• Actuación sobre linfocitos B– Deplección de linfocitos B– Anti citocinas de linfocitos B
• Inhibición de la capacidad de linfocitos y cel inflamatorias para penetraren “milieu” sinovial: anti quimocinas
• Favorecer la acción antiinflamatoria– Aumentando la reacción inmune adaptiva en oposición a la inmunidad innata: Anti-TRL– Disminuyendo la señal de membrana bloqueando procesos de transducción de señal
de membrana
Hayem G et al. L´actualite Rhumatologique 2007; 345-365
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Tarnet et al. Nat Clin Pract Rheum 2007; 3:336-345
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COMBINACIÓN DE TRATAMIENTOS BIOLÓGICOS
• Abatacept– Fame y Biológico– Etanercept
• IL1 con anti TNFα– Abierto– Doble ciego
• CD4 con anti TNFα
• Anti IL12
• Ensayos auspiciadospor compañíasfarmacéuticas
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Safety of the selective costimulation modulator abataceptin rheumatoid arthritis patients receiving background biologic
and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs
• Seguridad de Abatacept (10 mg/kg) en pacientescon AR activa en tratamiento con FAME y Biológico
• Multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controladocon placebo, 1 año de duración
Weinblattt M et al.Arthritis Rheum 2006; 54:2807-16
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Safety of the selective costimulation modulator abataceptin rheumatoid arthritis patients receiving background biologic
and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs
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Safety of the selective costimulation modulator abataceptin rheumatoid arthritis patients receiving background biologic
and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs
• Abatacept en “combo”con tratamiento biológico estuvoasociado con un aumentodel número de infecciones serias(22% vs 12 %)
• No se recomienda Abatacepten combinación con un tratamientobiológico
Weinblattt M et al.Arthritis Rheum 2006; 54:2807-16
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Selective costimulation modulation using abatacept in patientswith active rheumatoid arthritis while receiving etanercept:
a randomised clinical trial
Weinblatt M. Ann Rheum Dis 2007; 66:228-234a
• Estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebode un 1 año de duración
• Eficacia y seguridad de la combinación
• Etanercept 25mg/2v/7d + abatacept 2mg/kg placebo,para después en abierto continuar con abatacept 10 mg/kg
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• La eficacia fue similar (ACR 20, 50, 70)
• Los efectos adversos serios fueron mayores (16 vs 2,8%) en el grupo del tratamiento biológico
• Las infecciones graves fueron mayores (3’5 vs 0%)
• No se recomienda esta asociación
Selective costimulation modulation using abatacept in patientswith active rheumatoid arthritis while receiving etanercept:
a randomised clinical trial
Weinblatt M. Ann Rheum Dis 2007; 66:228-234a
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IL-1 MÁS ANTAGONISTAS DEL TNFα
• Importancia en la inflamacióndel TNFα + IL-1 en la destruccióndel cartílago y hueso
• Modelos ex vivo e in vitro en sinovialde 11 pacientes con AR: combinaciónbeneficiosa
• Combinación: antagonistasde TNFα-R1 receptor tipo 1 peg.+ IL1-ra en modelos animalesse suprimía más la inflamaciónen “combo” que en solitario
Hosaka K. Cytokine 2005, 2006; 32:263-9
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Safety of “combo” th. with anakinra and etanerceptin patients with RA
• Estudio abierto, multicéntrico con un único brazo,24 semanas duración
• Pacientes con Etanercept 25 mg/bisemanal se les añadíaAnakinra 1 mg/kg/d
• AR con criterios ACR con 6 tumefactas y 6 dolorosas 86% blancos85% mujeres, edad media: 49 a, duración AR: 12años
8 pacientes (48%) tuvieron 48 episodios de infección, 4 (7%)fueron hospitalizados
• Conclusión: el perfil de seguridad de la combinación no es diferenteque en solitario
Shicff MH et al. Arthritis Rheumatism 2001; S79
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Combination therapy with etanercept and anakinrain the treatment of patients with rheumatoid arthritis
who have been treated unsuccessfully with methotrexate
Genovese M. Arthritis Rheum 2004; 50:1412-9
• Determinar el potencial aditivo o efectos sinérgicoscon una antagonista del factor de necrosis tumoral α + anti IL1
• Doble ciego y multicéntrico 6 meses de duración
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Combination therapy with etanercept and anakinrain the treatment of patients with rheumatoid arthritis
who have been treated unsuccessfully with methotrexate
Genovese M. Arthritis Rheum 2004; 50:1412-9
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Combination therapy with etanercept and anakinrain the treatment of patients with rheumatoid arthritis
who have been treated unsuccessfully with methotrexate
Genovese M. Arthritis Rheum 2004; 50:1412-9
• La combinación de etanercepty anakinra no dio ningún efectoclínico adicional
• Las reacciones adversasfueron mayores (0 vs 3,5-7,5%)
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A pilot study of combination anti-cytokineand anti-lymphocyte biological therapy in rheumatoid arthritis
Morgan AW. QJM 2008; 101:299-306
• Estudio abierto con 8 pacientescon AR resistente
• Anti-CD4 monoclonal humanizado+ anti-TNFα (p55 proteinade fusión)
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A pilot study of combination anti-cytokineand anti-lymphocyte biological therapy in rheumatoid arthritis
Morgan AW. QJM 2008; 101:299-306
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A pilot study of combination anti-cytokineand anti-lymphocyte biological therapy in rheumatoid arthritis
Morgan AW. QJM 2008; 101:299-306
• Sin reacciones adversas graves,todos reacciones infusionalesen 1ª dosis
• Sin infecciones a pesar linfopenia
• Eficacia
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ANTI IL-12
• IL-12 citocina pivot, lleva al sistema inmune a una respuesta Tde ayuda (Th1) que es una de las patogenias de la AR
• Un Ac monoclonal anti IL-12 mejora la artritis en modelos murinos
• Anti IL-12 + anti-TNF mejoró la artritis en modelos murinos,menos daño articular
• Estudios en humanos en curso
Hasko. Br J Pharmacol 1999; 127:1295Malfait. Clin Exp Immunol 1998; b29:2005
Butler. Eur J Immunol 1999; 29:2005
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CONCLUSIONES DEL TRATAMIENTO “COMBO”CON FÁRMACOS BIOLÓGICOS
• La combinación de fármacosbiológicos no ha demostradomayor eficacia
• Las reacciones adversasson más frecuentes, en especiallas infecciones
• Cabe destacar que actualmenteen fase II:- rituximab + etanercept- rituximab + tocilimumab- rituximab + atacicept
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BITÁCORA
• Tratamientos combinadoscon fármacos biológicosen la AR
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ESTRATEGIAS EN EL TRATAMIENTO DE LA ARTRITIS REUMATOIDE
• Diagnóstico y tr precoz +Tight control
• Monoterapia secuencial
• Step up
• Step down
• Glucorticoides
• Tratamiento combinado – FAMES– FAMES + tr biológico– Dos biológicos
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LECCIONES DEL VIH
• VIH: al inicio de la pandemiala cifra clave para empezar el Treran CD4<200µl. Hoy díase recomienda comenzarcon CD4 ≤ 200-350 µl…
• Siempre “Combo” terapia
• En pacientes con carga viralmuy alta se puede empezarel Tr con cifras CD4 normales
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LECCIONES DE OTRAS ENFERMEDADES
• Vasculitis– Inducción– Mantenimiento
• EII– Inducción con anti-TNF– Mantenimiento con Aza
• Cáncer– Inducción– Mantenimiento– Coadyuvantes
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HIPÓTESIS FUTURAS
• Existirá una selecciónde los tratamientos biológicos
• Indicación por enfermedad, perfil clínicoo genético
• Aplicación de nuevas pautasde tratamiento
• ¿Tratamiento erradicador?
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REGRESO AL FUTURO