ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLESDr. Darío Concha Andía

COMPETENCIAS

Al finalizar exitosamente el estudio del presente capítulo, apoyado en la lectura de la bibliografía anotada y las explicaciones del profesor, el estudiante:

1. Describe las características de los estudios de casos y controles.2. Diseña un estudio de casos y controles de tipo común o no apareados3. Analiza los resultados de estudios de caso-control apareados.

INTRODUCCION

Suponga que usted es un clínico y que en la consulta diaria ha visto unos cuantos enfermos con cierto tipo de cáncer, que casi todos ellos han estado expuestos a una sustancia química particular. Usted formula una hipótesis en el sentido que esa exposición es un factor de riesgo para el desarrollo de este tipo de cáncer ¿Cómo podría confirmar o refutar su hipótesis? Considere el siguiente ejemplo de la vida real:Por los años 1940s, el oftalmólogo australiano Sir Norman Gregg, observó que un número de niños que presentaban una inusual forma de cataratas, sus madres durante su embarazo habían estado expuestas a una epidemia de rubéola. El supuso que había una asociación entre la exposición prenatal a la rubéola y las cataratas que presentaban los niños. Hay que tener en cuenta que por esos tiempos no se sabía que ciertos virus podrían ser teratógenos, así que propuso una hipótesis causal basándose solamente en sus observaciones diseñando un estudio para probarla 1. El diseño apropiado para medir la frecuencia de exposición a un factor de riesgo y su asociación con un daño a la salud es el de casos y controles.

1. CONCEPTO. INDICACIONES. VENTAJAS Y DESVENTAJAS

Estudios de Casos y Controles son procedimientos epidemiológicos en los cuales grupos de enfermos (casos) y otros de no enfermos (controles) son comparados con respectos a sus características pasadas o existentes denominados factores de riesgo, con el fin de aclarar el papel de éstos en el desarrollo de la enfermedad cuya causa se quiere establecer.

Tomando como base el inicio del estudio O, se puede presentar dos situaciones:

1) Una situación es cuando la determinación del efecto E es anterior a la iniciación del estudio O

C E

Factor de riesgo Enfermedad

x O

1

Esto se presenta cuando la investigación se hace a través de registros como historias clínicas ya elaboradas anteriormente, o de encuestas a personas que habían sufrido la enfermedad previamente. Es la determinación retrospectiva del efecto.

2.) Otra situación es cuando la determinación del efecto E es posterior al inicio del estudio O:

C E

Factor de riesgo Enfermedad

O x

Esta determinación posterior del efecto tiene la ventaja de propiciar mayor exactitud sobre la enfermedad investigada; el estudio es más objetivo y los criterios son uniformes y adecuados a la finalidad deseada.

En ambos casos se parte de un grupo de personas enfermas y de un grupo control en los cuales se investigará la exposición pasada al factor de riesgo C que se presentará siempre antes de la iniciación del estudio O, tomando el diseño la configuración siguiente:

Expuestos

No expuestos

Expuestos

No expuestos

Indicaciones. Los estudios de casos y controles están indicados cuando la enfermedad es relativamente rara, como el cáncer, y se requiere explorar varios factores de riesgo a la vez.

Ventajas: Costo relativamente bajo; Rapidez en su ejecución: requiere un tiempo corto para su ejecución.

Desventajas: Son poco útiles cuando la frecuencia de exposición al riesgo es bajo, como por

ejemplo la exposición al uranio; No proporcionan información directa de la incidencia; Mientras más alejado está el riesgo, hay menos probabilidad de recordarlo.

2

Casos

Controles

Población dereferencia

2. DEFINICION DEL CASO Y CRITERIOS DE SELECCION

En este proceso hay que tener presente lo siguiente:

Para la definición de casos el criterio clínico debe acompañarse de exámenes auxiliares específicos; por ejemplo: si lo que se investiga es carcinoma gástrico, el criterio mínimo debe ser el examen histopatológico;

Cuando el estudio se realiza únicamente con enfermos, habrá que excluir los casos en inminencia de muerte y pacientes cuya patología esté asociada con otra enfermedad grave que sea complicación de la primera que se investiga.

Si los enfermos son pocos el grupo de casos puede ser la totalidad de la población de casos o ser una muestra de ellas, si los enfermos son muchos.

La población de casos debe ajustarse a los requisitos establecidos para la definición de casos.

Los criterios para el factor de riesgo y el efecto deben ser claros.

Es importante establecer si la selección del caso obedece a una determinación anterior o posterior al inicio del estudio.

La representatividad o no de los grupos de casos y controles depende de los criterios establecidos para la finalidad del estudio y de la inferencia que se quiere obtener.

Fuentes de datos del grupo de casos

Las principales son: historias clínicas y registros hospitalarios, consultorios médicos, encuestas de morbilidad, protocolos de autopsias y certificados de defunción. Tener en cuenta que enfermedades de alta prevalencia pero de poca gravedad usualmente no demandan atención médica, a menos que se presenten complicaciones. En cambio, enfermedades degenerativas, tumorales y otras que conducen rápidamente a la muerte todas suelen terminar en una institución de salud.Asegurar la confiabilidad, veracidad y exactitud de la fuente de datos 2

Medidas de frecuencia

Se debe establecer si el estudio será sobre datos de morbilidad o de mortalidad o de ambos.Si se trata de morbilidad, precisar si se tiene en cuenta datos de incidencia o de prevalencia.Es importante delimitar el área geográfica a estudiar.Asegurarse que tanto los casos como los controles sean obtenidos de la misma población, con la finalidad de hacer inferencias válidas referidas a un grupo específico y a un tiempo determinado.

3. DEFINICION DEL CONTROL Y CRITERIOS DE SELECCION

3

El Control es un individuo o grupo de individuos que se diferencian fundamentalmente del caso por no tener la enfermedad, ni siquiera la sospecha clínica de ella, al inicio del estudio.

Si el control es un paciente hospitalizado no debe tener enfermedad relacionada a la investigada, ni tener otra enfermedad con inminencia de muerte; por ejemplo, para el caso de carcinoma gástrico el control no puede ser un enfermo con fractura de base de cráneo.

De ser factible investigar los riesgos anteriores a que fue sometido el control en la misma proporción y exactitud que para el caso.

La selección obedece a consideraciones como el deseo que los controles provengan de una población de referencia similar a la de los casos, y los controles sean representativos o no de la población general; seguridad de obtener información necesaria de manera similar a los casos, decisión de equiparar los casos y los controles con respecto a ciertos factores de confusión, etc, Por lo tanto:

Es importante que el grupo control sea semejante al grupo de casos en algunas características específicas como edad, sexo y ocupación.

Las observaciones hechas con respecto a las variables relacionadas con la exposición al factor de riesgo deben ser comparables para casos y controles.

Fuentes del grupo control

El conocimiento de la fuente del grupo control es importante para la inferencia que se puede hacer del estudio de acuerdo con los objetivos de la investigación.

En la población de todas las edades de un área geográfica dada es la población general .en la que se conformará subgrupos, según ciertas características de importancia constituyen la población de referencia, a los cuales estarán dirigidas las conclusiones del estudio. Si dichas conclusiones van dirigidas a todos los individuos del área, la población de referencia se convierte en la misma población general. Tanto los casos como los controles deben ser tomados de la población de referencia. La población de control puede ser: la población de un área administrativa, pacientes institucionales, familiares de los casos, amigos, compañeros o vecinos de los casos.

4. INFORMACION DE LA EXPOSICION AL FACTOR DE RIESGO

La exposición a un factor de riesgo no siempre produce la enfermedad, al igual que una misma enfermedad puede ser producida por riesgos distintos al factor que se investiga. Por esta razón, es fundamental revisar la información referente al tipo de riesgo, la fuente y la medición de la exposición al riesgo para que los resultados sean comparables y tengan validez.

Las fuentes de información

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Pueden ser los mismos casos y controles. Otras fuentes son: Historias clínicas, historias de empleo o de compañías de seguro, certificados de nacimiento o de defunción y registros diseñados para fines de investigación, como registros de cáncer Con respecto a la información, tener presente el “efecto memoria” Por ejemplo: las madres cuyos hijos nacieron con malformaciones congénitas recuerdan más los factores de riesgo a que estuvieron expuestos durante el embarazo que aquellas que tienen hijos normales (sesgo de información)

Medición de la exposiciónAlgunas exposiciones pueden ser señaladas en razón de su presencia o ausencia, por ejemplo: Hepatitis: expuestos y no expuestos a tóxicos. Hábito de fumar: fumadores y no fumadores; los fumadores clasificados según el

número de cigarrillos por día o semana. Exposición un punto en el tiempo, como los expuestos a la bomba atómica en

Hiroshima. Prolongación y acumulación: como los expuestos a irradiación en radiólogos. La falta de comparabilidad de la exposición en casos y controles es un problema

para obtener inferencias.Para que la información sobre la exposición sea válida debe ser obtenida en la misma forma. Hay que asegurarse de la calidad del laboratorio porque puede presentar cierto grado de falsedad.5. INFORMACION SOBRE LA ENFERMEDAD

Es importante saber si la enfermedad que se va explorar es transmisible o no; es aguda o crónica; es conocida o parcialmente conocida. Es útil para plantear hipótesis sobre factores de riesgo. Ciertas enfermedades tienen una selección específica para determinado grupo de edad, sexo, estrato social, categoría ocupacional, región geográfica, etc. El estudio de la morbilidad y/o mortalidad permite reducir el campo de interés y orientar la hipótesis.

6. EL ANÁLISIS EN EL ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLES.

Se consideran 2 situaciones: 1) Estudio de casos y controles de tipo común o no pareados y 2) Estudio de casos y controles pareados

6.1.ESTUDIOS DE CASOS Y CONTROLES DE TIPO COMÚN O NO PAREADOS.

En un estudio de casos y controles el análisis consiste en la comparación de la proporción de los individuos con el factor de riesgo en el grupo de casos y en el grupo de controles, con el fin de poder hacer inferencia causal sobre la asociación existente entre el factor de riesgo y la enfermedad investigada. Dentro del tipo común de estudios de casos y controles los más empleados son: a) Cuando casos y controles son tomados de poblaciones especiales; y b) Cuando casos y controles son representativos de la población general:

a) Casos y controles tomados de población especial

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Es la forma más usual de estudios de casos y controles. El diagrama siguiente muestra la relación de un factor de riesgo como- variable independiente- , con la variable dependiente o efecto:

Efecto o enfermedad Casos Controles

+ -Factor deRiesgo (expuestos) + a b

( no expuestos ) - c d

Total a + c b + d n

Proporción de expuestos a b a + c b + d

Proporción de no expuestos c d a + c b + d

En donde:a = individuos con factor de riesgo presente y efecto presente.b = individuos con factor de riesgo presente y efecto ausente.c = individuos con factor de riesgo ausente y efecto presente.d = individuos con factor de riesgo ausente y efecto ausente.a+c = grupo de casos (efecto presente)b+d = grupo control (efecto ausente)

El análisis se realiza de la siguiente manera:

1, Identificar los casos (a+c) y los controles (b+d)

2. Comparar la proporción de casos expuestos: a

a+c

con la proporción de controles expuestos: b

b+dLa hipótesis a probar será:

a b a+ c > b + d

Esta relación viene del hecho que si el factor de riesgo es responsable de la producción de la enfermedad habrá mayor proporción de casos con el factor de riesgo que de controles con ese mismo factor.

La proporción de casos no expuestos al factor de riesgo es:c

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a + cLa proporción de controles no expuestos es:

db + d

3. Determinar la asociación

. Para determinar la asociación entre el factor de riesgo y la enfermedad se emplean el test de significación y la razón de productos cruzados o de ventajas (odds ratio)

Test de significación.- El más empleado es la prueba de chi cuadrado (X2).

[ad - bc- n/2]2 nX2 =

(a x b) (c x d) (a x c) (b x d) Hay otras pruebas de mayor fuerza de asociación. Cualquiera que sea la

prueba, se traducirá finalmente en función de la probabilidad o valor P. Generalmente, se acepta como significante un valor de P< 0.05. Un valor de P>0.05 indica que no hay significancia, es decir, que en las condiciones en que se realiza el estudio no hay asociación entre el factor de riesgo y la enfermedad.

Razón de productos cruzados o tazón de ventajas (odds ratio) :Como en los estudios de casos y controles no se conoce la totalidad de la población, no se puede determinar directamente la incidencia de casos en los expuestos ni en los no expuestos, se tendrá entonces un estimativo del RR (RRe), que es tan aproximado al valor real (RR) que se considera como su equivalente. A este estimativo del RR también se le denomina desigualdad relativa (DR), razón de momios, razón de disparidades (RD) razón de productos cruzados (RPC), razón de ventajas u odds ratio (OR) (en inglés).El concepto de razón de productos cruzados o de ventajas (odds ratio) lo explica muy bien Rubenson y Kenneth 7 con el siguiente ejemplo:Un investigador seleccionó 100 mujeres jóvenes con tromboflebitis y 100 sin tromboflebitis. Seguidamente, elaboró con cuidado la historia del uso previo de píldoras anticonceptivas. Encontró que 90 de las 100 mujeres con la enfermedad tomaban la píldora, en comparación con las 45 que las tomaban entre las que no tenían la enfermedad.

A continuación, presento los datos mediante una tabla de 2x 2

Con tromboflebitis Sin tromboflebitis

Tomaron píldoras anticonceptivas a= 90 b = 45

No tomaron píldoras anticonceptivas c = 10 d = 55

Totales a + c = 100 b + d = 100

Observe que en los estudios de casos y controles el investigador puede escoger el número total de pacientes de cada grupo (con y sin tromboflebitis).

7

En este caso, pudo haber escogido a 200 pacientes con tromboflebitis y a 100 sin la enfermedad u otras combinaciones. Por ello el número final de cada columna se puede modificar a voluntad del investigador. En otras palabras, en un estudio de casos y controles el número de individuos que padecen y no padecen la enfermedad no refleja necesariamente la frecuencia natural de la enfermedad. Por tanto, es incorrecto sumar las casillas horizontalmente en un estudio de casos y controles (como sí se hace en los estudios de cohortes). Esto permitiría al investigador manipular la dimensión del RR resultante. Sin embargo, en los estudios de casos y controles existe una buena aproximación al RR que resulta muy útil para realizar análisis estadísticos. Como se expuso líneas arriba, esta aproximación al RR se denomina razón de productos cruzados o de ventajas (odds ratio)Qué queremos decir con ventaja (odds) y en qué se diferencia de la probabilidad o del riesgo?El riesgo es una medida de probabilidad cuyo numerador contiene el número de veces que un suceso como la tromboflebitis ocurre en un determinado período de tiempo. El denominador del riesgo es el número de veces que el suceso pudo haber ocurrido. La ventaja, como la probabilidad, tiene por numerador el número de veces que el suceso ha ocurrido. La diferencia entre ventaja y probabilidad se puede apreciar pensando en la probabilidad de sacar un as de una baraja de 52 cartas. La probabilidad de sacar un as es el número de veces que saldrá un as dividido por el total de cartas; es decir, 4 entre 52 ó 1 entre 13. La ventaja, por su parte, es el número de veces que saldrá un as dividido por el número de veces que no saldrá, o sea, 4 entre 48 ó 1 entre 12. Por eso, la ventaja es ligeramente distinta de la probabilidad, pero cuando el suceso o la enfermedad estudiada es poco frecuente, la ventaja es una buena aproximación al riesgo o a la probabilidad.

La razón de productos cruzados o de ventajas mide la ventaja de tener el factor de riesgo si la enfermedad está presente dividida por la ventaja de tener el factor de riesgos si la enfermedad no está presente. La ventaja de haber tomado la píldora en presencia de tromboflebitis es igual a:

a = 90 = 9c 10

De forma similar, la ventaja de tomar la píldora para las mujeres que no desarrollan la enfermedad se calcula dividiendo el número de mujeres que no tienen tromboflebitis y están tomando la píldora por el número de mujeres que no tienen tromboflebitis y no están tomando la píldora. De este modo, la ventaja de estar tomando la píldora en ausencia de tromboflebitis es igual a:

b = 45 = 0.82d 55

Paralelamente al cálculo del RR, se puede desarrollar una medida de la ventaja relativa de estar tomando la píldora en presencia de tromboflebitis respecto a la de tomar la píldora en ausencia de tromboflebitis. Esta medida de la fuerza de la

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asociación se conoce como razón de productos cruzados o de ventajas (odds ratio). De este modo,

Ventaja de estar tomando la píldoraRazón de productos cruzados = en presencia de tromboflebitisO de ventajas ( u OR) Ventaja de estar tomando la píldora

en ausencia de tromboflebitis

= a/c = ad = 9 = 11 b/d = cb 0.82

De forma semejante a la interpretación del RR, una razón de productos cruzados de 1 indica que la ventaja de tomar la píldora si la tromboflebitis está presente es la misma que la de tomarla si la tromboflebitis está ausente. En el ejemplo, la razón de productos cruzados de 11 significa que la ventaja de tomar píldoras anticonceptivas aumenta 11 veces en las mujeres con tromboflebitis.

Intervalos de confianza. Además se tendrá en cuenta que como cualquier estimado de un parámetro, el OR tendrá un límite de confianza superior y otro límite inferior. El límite inferior debe ser superior a 1 para indicar asociación entre el factor de estudio y la enfermedad.

El Intervalo de confianza de OR = OR1 1.96/ x

Donde x = x2 , en una tabla de 2x2 (raíz cuadrada de Chi cuadrada en una tabla de 2x2)Ejemplo:Cuadro 1. Distribución del número de abortos en pacientes con cáncer de cérvix y sus respectivos controles.

Cáncer Controles Totales

+ de 1 140 225 365Número

de Ninguno 110 275 385

Abortos Total 250 500 750

Fuente: Guzmán. Acta Médica N° 21 pp. 765 – 766, 19713

Para test de significancia se empleará el X2, con 1 grado de libertad (GL):

Reemplazando los valores en la fórmula del Chi cuadrada antes descrita se tiene:

(140 x 275 – 225 x 110 - 750/2 )2 x 750X2 = = 8.07

250 x 500 x 365 x 385

X2 = 8.07; GL = 1 Valor de p < 0.01

X = 2.84

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En este ejemplo el test Chi cuadrada con GL = 1, muestra significancia

El OR estimado se calcula así:

140 x 275OR = = 1.55

110 x 225

Intervalos de confianza con 95% de nivel de confianza, OR = 1.55 (2.09; 1.19)

El mismo cuadro 1 en vez de representar el factor de riesgo en forma dicotómica puede mostrar la variación de los casos y controles en relación con el número de abortos:

Cuadro 2.- Distribución del número de abortos en pacientes con cáncer de cérvix y sus respectivos controles

C. Cérvix Controles RRe u OR

Ninguno 110 275 1Número deAbortos 1 - 2 91 171 1.3

3 y + 49 54 1.7

Total 250 500Igual que en el caso anterior, la asociación será medida por el test de significancia y el OR.X2 = 13.56; GL = 2; Valor de p = 0.01OR del grupo 1-2 abortos en relación al grupo de ninguno =

91 x 275= 1.33

171 x 110OR del grupo 3 y + abortos en relación con el grupo 1-2 =

49 x 171= 1.71

54 x 91

OR del grupo 3 y + abortos en relación con el grupo ninguno =49 x 275

= 2.2754 x 110

Este mismo resultado puede ser obtenido al multiplicar el resultado de los grupos 3 + y de 1 - 2 con relación al grupo inmediatamente anterior: 1.71 x 1.33 = 2.27.El OR del grupo ninguno comparado consigo mismo es 1. Se podría ampliar el análisis estableciendo si aumenta el peligro de tener carcinoma de cérvix con el

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aumento del número de abortos, lo que se llama relación dosis-respuesta. Igualmente, se puede buscar el límite de confianza inferior del OR por clase.

( 0 – E ) 2 Siendo 0 los valores observados para casos y Cálculo del X2 = controles y E los valores esperados para los

E mismos.Tomando como ejemplo el Cuadro 1, cuyo resultado dio X2 = 8.07, se tendrá:0 = Valor observado para casos y controles es, respectivamente: 140. 110 y

225, 275.Cuadro 3

C. Cérvix Controles Totales

+ 1 140 225 365

Ninguno 110 275 385

250 500 750

El valor esperado E para los caos y controles (en el supuesto que el factor de riesgo sea uniforme para casos y controles (en el supuesto que el factor de riesgo sea uniforme para casos y controles) se calcula de la manera siguiente: Para la primera casilla superior izquierda:

Se multiplica la suma de la columna correspondiente a esta casilla (250), por la suma de la fila correspondiente a esta casilla (365). Este producto se divide entre el total (750).

Procedimiento similar se sigue para las otras casillas y se tiene:250 x 365 250 x 385

= 121.67 = 128.33750 750

500 x 365 500 x 385= 243.33 = 256.67

750 750 Los valores esperados E para casos son 121.67 y 128.33. Los valores esperados E para controles son 243.33 y 256.67. El X2 estará dado por (O –E ) 2 o sea:

E(140 – 121.67) 2 (110 – 128.33 )2 (225 – 243.33)2 (275 – 256.67)2 = 8.07

121.67 + 128.33 + 243.33 + 256.67

En una tabla de asociación el grado de libertad (GL) es el producto del número de filas menos una, por el número de columnas menos una.El cuadro 3 por tener 2 filas y 2 columnas tendrá:

GL = (2-1) (2-1) = 1El valor de P (probabilidad) se obtiene en tablas correspondientes al test empleado.Para un X2 = 8.07 con GL = 1, el valor de P es inferior a 0.01.

Otro ejemplo de casos y controles tomados de población especial:

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Doll y Hill entrevistaron en Londres a 649 casos de cáncer pulmonar acerca de sus hábitos de fumar y los compararon con 649 personas sin cáncer pulmonar aunque tenían otras enfermedades y que estaban en el mismo hospital que los casos. Con los resultados se construyó la tabla siguiente:

Factor de riesgo Cáncer de Pulmón(hábitos defumar ) Casos ControlesExpuestos a 647 b 622(fumadores)No expuestos c 2 d 27(no fumadores)

Totales a + c 649 b + d 649

La frecuencia de la exposición entre los casos fue:647

x 100 = 99.7 %649La frecuencia de la exposición entre los controles fue:622 x 100

= 95.8 % 649Con un 95% de confianza hay diferencia significativa entre 99.7 % y 95.8 %

647 x 27OR = = 14.04

622 x 2Como era poco probable que esta diferencia se debiera al azar, los autores concluyen que había asociación entre consumo de cigarrillos y cáncer pulmonar 4

Interpretación

Los enfermos del cáncer pulmonar (casos) estuvieron 14 veces más expuestos al hábito de fumar tabaco que los controles. Lo cual es altamente sugerente que la exposición al tabaco es un factor de riesgo muy elevado para contraer cáncer pulmonar.Una aplicación frecuente del estudio de casos y controles en nuestro medio es en la investigación de brotes por intoxicación alimentaria en donde un grupo de enfermos es comparado con otro similar de no enfermos en cuanto al consumo de determinados alimentos incriminados como causales. La investigación de brotes epidémicos empiezan con un estudio descriptivo con el objetivo de medir la frecuencia y distribución de la enfermedad en las variables de espacio tiempo y personas. El estudio descriptivos genera hipótesis causales las cuales para verificarlas hay necesidad de realizar estudios analíticos como el de casos y controles 5

b) Cuando los casos y controles son representativos de la población general.En esta situación tanto los casos como los controles son la totalidad de ellos o una muestra representativa de los mismos en la población. Si la enfermedad es de baja

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frecuencia, la probabilidad de que haya un caso en la población de controles es muy remota para ser tenida en cuenta, fuera del hecho de descartar por los medios diagnósticos actuales la presencia de la enfermedad en los controles. El diagrama siguiente ilustra esta situación.

Efecto o enfermedad

+ -

Factor de Riesgo + a b

- c d

Total a + c b + d

En la medición de la asociación tanto el test de significancia como el OR se aplican al igual que en la situación anterior. Siendo los controles representativos de la población general, la relación b /b+d representa la proporción de la población de controles expuesta al factor de riesgo. Como la enfermedad es rara en la población general (prevalencia baja) el OR = RR; como los casos también son representativos de los casos en la población, la inferencia es aplicable directamente a la población en general. Esta consideración también es importante en el estudio del riesgo atribuible en la población.

6.2 ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLES PAREADOS.

Este tipo de estudio consiste en la introducción de uno o más controles para caso específico, en una unidad de tiempo y lugar. El número de controles es igual o un múltiplo del número de casos (1:1; 1:2; 1:3), es decir un caso por 1 control, por 2 o por 3 controles, dependiendo de los recursos económicos disponibles y de la conveniencia en la eficacia del estudio.

En el equiparamiento, tanto en casos como en controles se incluye además, algunas variables específicas como edad y sexo, cuyo efecto se requiere controlar.

a) Estudio de casos y controles series apareadas 1:1 En una muestra pareada cuya relación de equiparamiento es de 1:1, cada caso está comparado con su control en relación con el factor de riesgo en estudio, estableciendo una dicotomía con respecto a la presencia o ausencia del factor de riesgo para casos y controles, se tiene las 4 combinaciones siguientes:

Factor de riesgo Casos Controles

Pares r + +Pares s + -Pares t - +Pares u - -

En donde:Pares r = pares con factor de riesgo presente en los casos y presente en los controles.

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Pares s = pares con factor de riesgo presente en los casos y ausente en los controles.Pares t = pares con factor de riesgo ausente en los casos y presente en los controles.Pares u = pares con factor de riesgo ausente en los casos y ausente en los controles.

El test de significancia que se utiliza es el Chi cuadrado, y se determina el RRe u OR del modo que sigue:

Se conforma una tabla con las combinaciones arriba expuestas de los diferentes pares de casos y controles

Controles

Factor + Factor - TotalFactor + r s e

Casos Factor - t u fTotal j h n pares

En el análisis de muestras pareadas no se toma en cuenta los casilleros r y u por que son los pares en que casos y controles son similares en cuanto a presencia o ausencia del factor de riesgo. Unicamente se analizan los pares discordantes: s y tEl test de significancia más apropiado es el Chi cuadrado dado por Mantel y Haenszel:

(s – t)2

X2 =s + t

Se puede usar el mismo test con la corrección de continuidad de Yates:(| s – t | - 1)2

X2 =

s + t(s –t)

Nota: también se puede usar la prueba de Mac Nemar: U =s + t

Con la probabilidad dada en tabla de la distribución normal estándar se determina su valor U utilizado como en la tabla de Z.El riesgo relativo está dado por la estimación siguiente:

S Pares con factor presente en caso, ausente en control.RR = =

T Pares con factor ausente en caso, presente en control.

Ejemplo 1: Estudios de casos y controles series apareadas 1 : 1

Se reproduce la investigación realizada por Sartwell et. al., citado por Colimon, (3) sobre anticonceptivos orales y tromboembolismo: utilizaron 175 casos de tromboembolismo entre 15 y 44 años, tomados de 3 hospitales, que fueron equiparados con 175 controles por hospital, residencia, tiempo de hospitalización, raza, edad, estado civil, paridad, ingresos económicos. El factor de riesgo es la toma de anticonceptivos orales hasta un mes antes del ingreso al hospital. Los resultados se expone en la tabla que sigue:

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Uso de anticonceptivos orales en 175 casos con tromboembolismoequiparados con igual número de controles

ControlesAnticonceptivos orales

Casos Factor + Factor - TotalAnticonceptivos Factor + 10 r 57 s 67

Orales Factor - 13 t 95 u 108Total 23 152 175

Estimación puntual del RR:s 57

RR = = = 4.4t 13

El test de Chi cuadrado, versión de Mantel – Haenzel:(s – t)2 (57 – 13)2

X2 = = = 27.65s + t 57 + 13

Con el grado de libertad = 1, la probabilidad de significancia será P < 0.001

Con la corrección de Yates (test de homogeneidad), el X2 será:

(| s – t| - 1)2 (|57 – 13 | - 1)2

X2 = = = 30.81 y P < 0.01 s + t 57 + 3

Utilizando la prueba de Mac Nemar para el test de significancia, se tiene:

(57-13)U = = 5.26

57 + 13

En la distribución normal estándar, la probabilidad para significancia es P = 0.001, lo que es altamente significativo.

Ejemplo 2 : Estudios de caso-control series apareadas 1:1

Enunciado.- Matheu y colaboradores (5) han estudiado la asociación entre la toma de contraceptivos orales y el riesgo de padecer un tumor hipofisario productor del síndrome amenorrea-galactorrea.70 mujeres con tumores operadas y diagnosticadas (casos) fueron apareadas según edad, paridad, lugar de nacimiento y lugar de residencia con mujeres sanas (testigos), formándose así 70 pares. Dichos pares se distribuyeron de la siguiente forma:

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Testigos

Mujeres sin tumores Mujeres sin tumores(sanas) que han tomado (sanas) que no han tomadocontraceptivos orales contraceptivos orales(testigos expuestos) (testigos no expuesto)

Mujeres con tumores que 37 15han tomado contraceptivosorales (expuestos)

CasosMujeres con tumores que 13 5no han tomado contraceptivosorales (no expuestos).

Cálculo[(15 – 13) – 1]2

1. X2 = = 0,04, X= 0,19 15 + 13

2. No significativo al nivel 0,10. El valor de la tabla es 2,71.15

3. RR = = 1,513

1. RR, RR = 1,15 1 (1,96 / 0,19) = 0,27 , 4,87

1(1,15 – 1)5. FERpc x 100 = 13% ; si Pe = 1

1+ 1(1,15 –1)

6.FERpe, FERpc = -2,66, 0,79.

Comentarios. Según la hipótesis de trabajo, tratamos de verificar si la toma de contraceptivos orales causa el tumor en cuestión. Podemos observar que dicha asociación es tan débil que la estimación de su exclusividad puede adquirir tanto valores negativos como positivos. En términos estrictos, la exclusividad no determina prácticamente nada; los datos numéricos son tales que la toma de contraceptivos orales podrían tener a la vez un carácter putativo y protector.

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Particularidades de las series apareadas 1:2

Distribución de los datos de base (frecuencia de pares)Sanos (testigos) expuestos

Ambos Uno sólo NingunoExpuestos Z12 Z11 Z10

Enfermos (casos) No expuestos Z 02 Z01 Z00

Medida Fórmula y/o símbolos de base2Z10 - Z01 + Z11 – 2Z02

1. Test de homogeneidad T =2 (Z10+Z01+Z11+Z02) ½

T2 = X2

2. Significación estadística de 1 p<0,005; p<0,01; etc. Tablas de X2

con 2 g. 1.

3. Estimación puntual del riesgo RR= (2Z10+ Z11) relativo (Z01 + 2Z02)

Ejemplo de un Estudio Caso- control series apareadas 1:2:

Enunciado.- Ziel y Finkle 6 han estudiado la asociación causal entre el cáncer de endometrio uterino y la toma de contraceptivos orales. Cada una de las 94 pacientes con cáncer de endometrio fue apareada con dos mujeres sanas (sin cáncer de útero) según fecha de nacimiento, zona de residencia y duración de participación en el plan “assurance-maladie”6. (

Usuarias de contraceptivos orales entre mujeres sanas(testigos)Ambas Una sola NingunaTotal

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Mujeres con cáncer que tomaban contraceptivos 1 (Z12) 16 (Z 11) 37 (Z10) 54orales (casos expuestos)

Mujeres con cáncer que noTomaban contraceptivos orales(casos no expuestos) 0 (Z02) 11 (Z01) 29 (Z00) 40

1 27 66 94

2Z10 - Z01 + Z11 – 2Z02

Test de homogeneidad T =2 (Z10+Z01+Z11+Z02) ½

T2 = X2

(2X37) – 11+16- (2 X 0)1. T = = 4.94 X2 = 24.40

2(37 + 11 + 16 + 0)1/2

2. Significativo al nivel 0,01. El valor de la tabla es 9,21

(2 x 37) + 163. RR = = 8,18

11+ (2 x 0)

4. RR, RR = 8,18 1 1,96 / 4,94= 3,55, 18,83

7. ESTUDIOS DE CASO-CONTROL ANIDADOS

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Uno de los diseños cuyo uso está incrementándose en los últimos años es el estudio de casos y controles anidados. Es un diseño híbrido en el cual un estudio caso control es “anidado” en un estudio de cohorte. El diseño esquemáticamente se muestra en la figura siguiente:

Se obtienen datos iniciales de muestrasde suero, orina u otros especímenes.

En este tipo de estudio se identifica una población que luego es seguida a lo largo del tiempo (cohorte). Al tiempo que la población es identificada, durante las entrevistas se toman pruebas basales de sangre, orina, etc. Luego durante un período de años se estudian las enfermedades que se van presentando. Un pequeño porcentaje manifiestan la enfermedad, mientras que la mayoría, no. Un estudio de caso control anidado es conformado con los enfermos (casos) y con los sujetos del grupo que no enfermaron (controles).

Cuáles son las ventajas de este tipo de estudio?1. Como las muestras de los especímenes se toman al inicio del estudio, es decir, antes que

se desarrolle la enfermedad, todos los sesgos han sido eliminados.

2. Si se encuentran anormalidades biológicas, lo más probable es que esos hallazgos sean factores de riesgo u otras características pre-mórbidas. ( Cuando tales anormalidades se encuentran en los estudios caso-control clásicos, no sabemos si estas preceden a la enfermedad o son resultados de ella.)

3. En un estudio caso-control anidado todos los especímenes que se tomaron al inicio del estudio son congelados, y solamente después que se ha presentado la enfermedad las muestras de ese pequeño número de casos son descongelados y analizados. De esta manera la carga laboratorial y los costos se reducen tremendamente. (1)

TRABAJOS APLICATIVOS.

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Población

Desarrollanla enfermedad

No desarrollanla enfermedad

Sujetos seleccionados como controles

Casos

INSTRUCCIONES

I. DESARROLLAR LOS EJERCICIO SIGUIENTESMarque con una aspa (x) la respuesta correcta

1. Cuál de los siguientes diseños es un estudio de caso-control?: A.( ) Estudio de la tendencia pasada de morbilidad y mortalidad para estimar la ocurrencia de enfermedades en el futuro. B ( )Análisis de investigación previa en diferentes lugares bajo diferentes circunstancias para permitir formular hipótesis basado en el conocimiento acumulado de todos los factores conocidos.C ( ) Obtener historias y otra información de un grupo de casos conocidos y de un grupo de comparación para determinar la frecuencia relativa de una característica o exposición bajo estudio.D( ).Estudio de la incidencia de cáncer en hombres quienes han dejado de fumar.E ( ) A y C

2. Un estudio caso-control se caracteriza por todo lo siguiente, excepto:

A ( ) Es relativamente poco costoso comparado en muchos otros diseños .B ( ) Los casos con la enfermedad son comparados con controles sin la enfermedad.C( ) La tasa de incidencia puede ser calculada directamente.D( ). La medición de la exposición pasada puede ser sesgada.E( ).La definición de casos puede ser difícil.

3. Los residentes de tres pueblos con tres diferentes tipos de abastecimiento de agua fueron invitados a participar en una encuesta para identificar portadores del cólera. Debido a las muertes que habían ocurrido recientemente, virtualmente todos se presentaron para el examen. Se estimó la proporción de residentes portadores de cada pueblo y luego se compararon. Clasifique este estudio:

A( ) Estudio de corte transversal.B( ).Estudio caso-control.C( ). Estudio de cohortes concurrentes.D( ) Estudio de cohortes no concurrentes.E ( ) Estudio experimental

4. Es un estudio que empezó en 1965, un grupo de 3,000 adultos en Baltimore fueron preguntando acerca del consumo de alcohol. La ocurrencia de casos de cáncer fue estudiada en este grupo en 1981 y 1995. Este es un ejemplo de:A( ). Estudio de corte transversal.B( ). Estudio de cohorte concurrente.C( ) Estudio de cohorte retrospectivo.D( ) Ensayo clínico.E ( ) Ensayo caso-control.

5 .Enunciado: En un pequeño estudio piloto, 12 mujeres con cáncer endometrial (cáncer del útero) y 12 mujeres sin enfermedad aparente fueron contactadas y preguntadas si ellas habían

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usado estrógeno alguna vez. Cada mujer con cáncer fue emparejada por edad, raza, peso y paridad con una mujer sin enfermedad. ¿Qué clase de diseño es este?A( ).Cohorte concurrenteB( ) Cohorte retrospectivoC( ) Caso- controlD( ).Corte transversalE ( ) Experimental

6. Los registros del examen físico de los estudiantes que en 1935 ingresaron a la Universidad de Minnesota fueron examinados en 1977 para ver si sus registros de talla y peso en el momento de la admisión a la universidad estuvieron relacionados con la probabilidad de desarrollar enfermedad coronaria en 1986. Este es un ejemplo de:

A( ) Estudio de corte transversal.B( ) Estudio de caso controlC ( ) Estudio de cohorte concurrenteD( ).Estudio de cohorte–retrospectivoF ( ) Estudio experimental.

7. En un estudio caso- control, ¿cuál de la siguiente alternativa es (o son) verdadera?.A( ).La proporción de casos con la exposición es comparada con la proporción de controles sin la exposición?B ( ) Las tasas de enfermedad son comparadas por gente con el factor de interés y por gente sin factor de interés.C( ) Los investigadores pueden dispone de múltiples grupos de comparación.D ( ) Hay problemas potenciales de sesgos.F ( ) A,C, y D

8. ¿Cuál es la hipótesis general a probar en un estudio caso-control?

9. ¿Qué expresa el OR o razón de ventajas?

10. ¿Cómo se calcula los IC en un estudio caso-control ?

Respuestas1. c 2. c

3. a 4. b

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5. c 6.d

7. e 8. a > b a + c b + d

9. La ventaja de estar expuesto al riesgo en presencia de enfermedad dividido entre ventaja de estar expuesto al factor riesgo en ausencia de enfermedad.

10. Revise todo el capitulo para hallar la respuesta.

II. DISEÑE UN ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLES DE TIPO COMÚN O NO APAREADO

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Gordis Leon. Epidemiology. Sounders Company 1996.

2. Moreno L. Cano F. Epidemiología Clínica. Nc Graw Hill. México.1994.

3. Coliman Martin, Epidemiología. 1996.

4. Guerrero, Gonzalez, Medina. Epidemiología

5. Concha Andía Darío. Epidemiología Básica, Escuela Nacional de Salud Pública. 1995.

6. Jenicek M. Clerocex R. Epidemiología. Salvat 1987.

7. Rubenso J and Kenneth A. Studing a Study and Testing a Test. How to Read the Medical Literature, 2nd edition, 1989

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