1

Jorge M Tamayo ©

PFOL©2007

EUTIMIZANTES: CONTROL EUTIMIZANTES: CONTROL RRÁÁPIDO DE SPIDO DE SÍÍNTOMAS AGUDOS Y NTOMAS AGUDOS Y MANTENIMIENTO DE LA EUTIMIAMANTENIMIENTO DE LA EUTIMIAEl Rol de la Monoterapia en el Trastorno Bipolar El Rol de la Monoterapia en el Trastorno Bipolar

Jorge M Tamayo, MD, BMSSJorge M Tamayo, MD, BMSS

PFOL©2007

Morbilidad del Trastorno Bipolar

� Enfermedad recurrente en >90% de los pacientes

� Recuperación funcional usualmenteincompleta a pesar de la recuperaciónsintomática

� Episodios recurentes que llevan a un deterioro progresivo en estructurascerebrales

1. Dion G et al. Hosp and Community Psych 1988;39(6);652-657; 2. Goodwin FK. Jamison KR: Manic Depressive Illness 1990; 3. Keck PE

Jr, et al. Am J Psych 1998; 155(5):646-652.

PFOL©2007

Pérdida Permanente de la Sustancia Gris en Pacientes Bipolares

Drevets WC, et al. Nature. 1997;386(6627):824-827.

~40% menos sustancia gris que el grupo control*

Volu

men C

orteza

pre

fronta

l (m

m3)

(n=21) (n=21)

0

50

100

150

200

250

300

Control Bipolar

*p<.0002

PFOL©2007

Cambios Estruturales en Pacientes con TrastornoBipolar. Impacto de los Episodios Múltiples

Controles(n=32)

Primer Episodio(n=18)

EpisodiosMúltiples(n=17)

Volu

men d

e V

entrículoslate

rale

s(%

del Volu

men

Cere

bra

l Tota

l)

Strakowski SM, et al. Am J Psychiatry. 2002; 159: 1841-1847

PFOL©2007

Objetivos del Tratamiento en Manía

� Control de síntomas de riesgopara la vida

� Suicidio, agitación, psicosis

� Reducir el riesgo de sobredosis, toxicidad severa y teratogenicidad

� Estabilización del ánimo

� Control de la manía sin provocardepresión

� Tratamiento de todas las facetasde la manía (incluyendo elementosdepresivos, ansiosos y psicóticos

� Compatibilidad con la rutinadiaria del paciente

� Esquemas de dosificaciónsimplificados

� Evitar efectos secundariosasociados a disfuncióncognoscitiva

� Reducir la frecuencia de controles médicos y de laboratorio

� Restauración del funcionamiento premórbido

PFOL©2007

Keck P, McElroy S. J Affect Disord 2003;73:163-9.

Definiciones de Medicamentos Para el Manejo del Trastorno Bipolar I (1)

� Propuesta para una nueva definición para los medicamentos hasta entonces llamados estabilizadores del estado de ánimo:

� 1) eficacia inspirada en el litio (eficacia en manía aguda, depresión aguda y prevención de episodios depresivos y maníacos)

� 2) eficacia unifásica (eficacia en al menos una fase de la enfermedad sin exacerbación de la otra)

� 3) eficacia comprensiva o completa (en síntomas afectivos, psicóticos, cognoscitivos y prevención de episodios maníacos, mixtos y depresivos)

2

PFOL©2007

� Propuesta basada en estudios doble ciego aleatorizados controlados con placebo:

� 1) antimaníacos = eficacia en el control de episodios maníacos únicamente

� 2 ) estabilizadores parciales = eficacia demostrada en el control de episodios maníacos y en la prevención de recurrencias maníacas o eficacia en el control de episodios depresivos y en la prevención de recurrencias depresivas

� 3 ) eutimizantes = eficacia en el control de episodios maníacos, mixtos y depresivos como monoterapia y prevención de episodios maníacos y depresivos como monoterapia

Tamayo JM et al. Actas Esp Psiquiatr 2004;32(Supl. 1):3-17

Definiciones de Medicamentos Para el Manejo del Trastorno Bipolar I (2)

PFOL©2007

Guías de la Federación de Sociedades de Psiquiatría Biológica(WFSBP) para el Tratamiento de la Manía Aguda - 2003

� Primera Línea (monoterapia)

� Litio

� Valproato

� Antipsicóticos de Segunda Generación (ASG)

� Carbamazepina (información limitada)

� Segunda Línea

� Combinar un estabilizador del ánimo con otro o con un ASG o cambiar de estabilizador del ánimo

� Tratamiento adicional con benzodiacepinas y antipsicóticos convencionales de baja potencia si está indicado

Grunze H, Kasper S, Goodwin G et al. World J Biol Psychiatry 2003;4:5-13.

PFOL©2007

Meta-análisis sobre el Uso de la Monoterapia de Eutimizantes en Manía Aguda (1)

Li+

CBZ

HAL

ARI

OLZ

PFOL©2007

Meta-análisis sobre el Uso de la Monoterapia de Eutimizantes en Manía Aguda (2)

QUE

RIS

ZIP

Tamayo JM et al. Int Clin Psychopharmacol. Submitted

VAL

PFOL©2007

Respuesta al Litio Según las Característicasdel Episodio Maníaco

Swann,AC et al. Am J Psychiatry 1999:1264-1266; Koukopoulos et al. J Affect Disorders. 2003;73:75-85

Pobre respuesta

Ciclado Rápido (30%)

Manía Disfó-rica

Abuso o dependencia

a drogas (pasada o presente)

Sin antece-dentes

familiares

10 o más episodios

Patrón depresión ����

manía (29-56%)

Respuesta adecuada

Sin Ciclado Rápido (70%)

Manía Eufó-rica

Sin Abuso o dependencia

a drogas

Con antece-dentes

familiares

Pocos episodios a

lo largo de la vida

Patrón manía ���� depresión (43-94%)

PFOL©2007

Comparación Meta-Analítica del Litio y Benzodiacepinas Vs. Haloperidol en Manía Aguda

Curtin & Schultz. J Affect Dis 2004; 78:201-208

Estudio aleatorizado, tratamiento fijoEstudio y tratamiento aleatorizadosTodos los efectos aleatorizados

3

PFOL©2007

81%76%

83%83%88% 88%89%

78%

7%9%5%9%10%

25%

4%13%

52%42%

74%

60%

52%

67%

32%

70%

55%

30%

51%

34%29%

23%30%

40%

Antipsicóticos Antidepresivos Anticonvulsivantes Litio

Análisis de todos los pacientes que son tratados para un episodio maníaco duranteel período de evaluación del estudio

Tipo de Medicamentos Prescritos en ManíaAguda en Diferentes Países

N=Australia

100Canadá

54Francia

78Alemania

123Italia150

España172

Reino Unido108

EUA197

0

20

40

60

80

100

% d

e P

acie

nte

s

Adelphi Bipolar Program Research, 2002.

PFOL©2007

Kane 1988, Kane & Smith 1982; Mukherjee et al. 1986; Ahlfors UG, et al. Acta Psychiatr Scand 1981;64:226-237.

Inconvenientes de los Antipsicóticos Convencionales (APG) en el Tratamiento de la Manía Aguda

� Eventos adversos� Distonía inducida por APG

� > en maníacos vs. esquizofrénicos (26.1% vs5.9%)

� Discinesia tardía

� > en bipolares vs. esquizofrénicos

� Disforia inducida por APG

� Impacto negativo en el curso de la enfermedad� Incremento en la frecuencia de

episodios depresivos

37.9

23.3

0

10

20

30

40

50

SEP inducidos por APG

Bipolar Esquizofrenia

PFOL©2007

Olanzapina vs. Haloperidol. Tasas de Remisión(YMRS ≤≤≤≤12) a las 6 y 12 Semanas

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Cam

bio

Pro

medio

desd

eel

Inicio

(%)

OLZ vs HAL(6 sem)

OLZ vs HAL(12 sem)

OlanzapinaHaloperidol

57.7n=234

55.7n=219

57.7n=234 50.2

n=219

P=NS

Tohen M, et al. 2003

PFOL©2007

HAMD-21: Inducción de Depresión. Olanzapina vs. Haloperidol

0

2

4

6

8

10

12

14

6 Semanas 12 Semanas

OlanzapinaHaloperidol

4.7%n=6/128

12.2%n=16/131

6.3%n=6/96

10.1%n=9/89

*p=.043

Porc

enta

jede P

acie

nte

s

Tohen M, et al. 2003

PFOL©2007

Cam

bio

desd

eel In

icio

en la

YMRS

Tota

l Sc

ore

(LOCF)

Tohen M, et al. Am J Psychiatry. 2002;159(6):1011-1017.

-16

-14

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

0 1 2 3 4 5 6 7 14 21

Días

Divalproato (n=123)

Olanzapina (n=125)

*

*p=.031**p=.019†p=.028

** †

Olanzapina vs. Divalproato en Manía Aguda

Dosis promedio: olanzapina = 17 mg/día; divalproato = 1400 mg/día

PFOL©2007

Punta

jedel Pac

iente

Indice de Calidad de Vida0

1

2

3

4

5

Cuestionario de FuncionamientoSocial

0

4

8

12

16

20

Shah NN, et al. Psychiatr Q 2004;75(2):183-196

Los Pacientes con Episodios Mixtos Informan Peorcalidad de Vida que los Pacientes con Manía Pura

4

PFOL©2007

1.3%

57.9%

0

20

40

60

80

Mania pura (n=77)

Mania mixta (n=107)

Suicidalidad en Pacientes Bipolares con Episodios Mixtos

% d

e p

acie

nte

s con

Com

port

am

iento

Suic

ida

Goldberg JF, et al. Am J Psychiatry. 1998;155(12):1753-1755.

PFOL©2007

Eficacia de Olanzapina en Pacientes con Episodios Mixtos: Tratamiento Agudo

OLZPBO VPA Li o VPAOLZ+Li o VPA RIS

Cam

bio

Pro

medio

en la Esc

ala YMRS

p<.001

vs. Placebo3 semanas

-9.96

-19.66

p=.203

-9.56

-12.88

vs. VPA3 semanas

p<.001

-7.46

-12.92

Coterapia vs. Monoterapia6 semanas

vs. Risperidona3 semanas

p=.588

-14.0-13.6

-20

-15

-10

-5

0

PFOL©2007

Los Estados Anímicos de Pacientes Bipolares Transicionandesde Características Mixtas a Depresivas con el Paso del Tiempo

Kraepelin E. Manic-Depressive Insanity and Paranoia; Edinburgh, Scotland: E & S Livingstone, 1921.

N=899 Melancolía Mixto Manía pura

15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65

Edad

PFOL©2007

Guías del Consenso Internacional para el Tratamiento de la Depresión Bipolar I

Calabrese et al. [ACADEMIC HIGHLIGHTS]. J Clin Psychiatry 2004;65:569–579

PFOL©2007

Lamotrigina en Depresión Bipolar (Monotrapia) -MADRS

Calabrese et al. J Clin Psychiatry. 1999;60:79.

Cam

bio

en la MADRS * P<0.1; † P<0.05

LOCF Completadores

*

Semana

0

-5

-10

-15

-20

0 1 2 3 4 5 6 7

*†

†††

Placebo (n = 65)LTG 200 mg/día (n = 63)LTG 50 mg/día (n = 64)

Semana

0

-5

-10

-15

-200 1 2 3 4 5 6 7

†

†† †

†

†† †

†LOCF = last-observation-carried-forward

PFOL©2007

Tasas de Conversión a Manía o Hipomanía - 7 Semanas

† De los 7 pacientes que pasaron a manía/hipomanía, 6 lo hicieron durante las primeras 3 semanas; el 7ºlo hizo 3 días después

Calabrese et al, J Clin Psychiatry 1999;60:79-88

3

8

5

0

2

4

6

8

10

Lamotrigina50 mg (n=66)

Placebon=65

Lamotrigina200 mg (n=63)

% P

atie

nts

†

5

PFOL©2007

-20

-15

-10

-5

0

§

§

§

§

§ §§

§

§

§

§§

§

§ §§

§ p<0.001 vs placebo

1 2 43 65 7 8

MADRS: Cambio Desde el Inicio

Semanas de Estudio

Cam

bio

Pro

medio

desd

eIn

icio

Quetiapine 600 mg (n=170)

Quetiapine 300 mg (n=172)

Placebo (n=169)

����

����

����

Calabrese et al, 2006

PFOL©2007

O+F = p<0.05 vs. PBOO+F = p<0.05 vs. OLZOLZ = p<0.05 vs. PBO

10 64Semanas

2 3 8

Cam

bio

en la MADRS

-20-18-16-14-12-10-8-6-4-20 OLZ (n=351)

PBO (n=355)O+F (n=82)

Olanzapina + Fluoxetina en el Tratamiento de la Depresión Bipolar I. Mejoría en la MADRS

*p<.05, OLZ vs PBOOLZ=9.7 mgO+F=7.4/39.3 mg*

**

* * *

*

**†

**

**** † ** † ** †

Tohen et al. Arch Gen Psychiatry. 2003;60:1079-1088

PFOL©2007

Reducción promedio: OFC -14.92; LMG –12.93; p=.0027 semanas (LOCF): OFC –18.49; LMG –16.43; p=.026

-25

-20

-15

-10

-5

0

0 1 2 3 4 5 6 7

Semanas de Tratamiento

Cam

bio

desd

e Inic

io

O+F LMG

**

**

* *

Brown E et al, 2006

Olanzapina + Floxetina Vs. Lamotrigina en Depresión Bipolar. Fase Aguda (8 Semanas)

PFOL©2007

Semanas asintomático

Semanas deprimido

Semanas con manía/hipomanía

Semanas con episodios mixtoso ciclando

Los Pacientes con Trastorno Bipolar PermanecenSintomáticos Casi la Mitad de sus Vidas

n=146Seguimiento a 12.8 años

Judd LL, et al. Arch Gen Psychiatry. 2002;59(6):530-537.

32%32%

9%9%6%6%

53%53%

PFOL©2007

El Control Incompleto de Síntomas Maníacos Lleva a Mayor Riesgo de Recurrencias

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

0 50 100 150 200 250 300 350 400

Días desde el inicio

Pro

babilid

ad E

stim

ada d

e

Perm

anecer Lib

re d

e R

ecurr

encia

s

YMRS = Puntaje inicial ≥5YMRS = Puntaje inicial <5

Recurrencia = puntaje total de la YMRS ≥15 u hospitalización por mania (n=31/401).

*

*p=.01

1. Houston JP, et al. J Psychiatr Res. In press.

PFOL©2007

Supervivencia y Duración del Tratamiento en Pacientes con Depresión Bipolar

Joffe RT, et al. Acta Psychiatr Scand 2005:112:105-109

Tratamiento12 meses

6-12 meses

<6 meses

Superv

ivenciaAcu

mulada

Tiempo para Recaída (Semanas)

6

PFOL©2007

Acortamiento de los Períodos Intercríticos con Tratamiento de Mantenimiento Inadecuado

Adapted from: Goodwin FK, Jamison KR. Manic-depressive Illness. 1990; New York: Oxford University Press 134-136.

PFOL©2007

Recurrencia Luego de un Episodio Maníaco o Mixto

PFOL©2007

Metanálisis del Efecto Profiláctico de los Eutimizantes en la Prevención de Manía

Tamayo JM et al. Int Clin Psychopharmacol. Submitted

PFOL©2007

Metanálisis del Efecto Profiláctico de los Eutimizantes en la Prevención de Depresión Bipolar

Tamayo JM et al. Int Clin Psychopharmacol. Submitted

PFOL©2007

NNT en Mantenimiento de Trastorno Bipolar I. Cualquier Recurrencia

3

5.56.7

11.1

6.3

0

2

4

6

8

10

12

Olanzapina Aripiprazol Valproato Lamotrigina Litio

NNT = 1/(respuesta activo – respuesta placebo)

Sachs G. 2007

PFOL©2007

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 10 20 30 40 50 60 70Semanas

Supe

rvivencia Es

timad

a

PBO (n=188)

LTG 200 or 400 mg/día (n=223)

Li (n=164)

p=.149, LTG vs PBO* p<.001, Li vs PBO* p=.023, LTG vs Li*

Tiempo Hasta Intervención por un EpisodioManíaco. Lamotrigina vs. Litio

Bowden CL, et al. Arch Gen Psychiatry. 2003;60(4):392-400

7

PFOL©2007

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 10 20 30 40 50 60 70Semanas

Super

vive

ncia Estim

ada

PBO (n=188)LTG 200 or 400 mg/día (n=165)Li (n=164)

p=.004, LTG vs PBO* p=.076, Li vs PBO*p=.281, LTG vs Li*

Bowden CL, et al. Arch Gen Psychiatry. 2003;60(4):392-400

Tiempo Hasta Intervención por un EpisodioDepresivo. Lamotrigina vs. Litio

PFOL©2007

Marcus R et al. ACNP Meeting 2003

Tiempo para Recurrencia en Manía o Depresión. Aripiprazol vs. Placebo

PFOL©2007

*YMRS Total score >15.

0 50 1000

20

40

60

80

100p<.001

150 200 250 300 350 400

OlanzapinaLitio

Tohen et al, 2004

Tiempo para Recurrencia en Manía. Olanzapina vs. Litio

% P

robab

ilid

adde

Perm

anece

rem

Remisió

n

Tiempo para Recurrencia (Días)

PFOL©2007

p=.889

*HAMD-21 Total score >15.

0 50 100 150 200 250 300 350 4000

20

40

60

80

100

OlanzapinaLitio

Tohen et al, 2004

Tiempo para Recurrencia en Depresión. Olanzapina vs. Litio

% P

robab

ilid

adde

Perm

anece

rem

Remisió

n

Tiempo para Recurrencia (Días)

PFOL©2007

*Manic relapse defined as YMRS ≥15 or hospitalization for mania.

Tasas y Tiempo para Recurrencia Maníaca* en Pacientes con Manía Mixta vs. Pura

Tohen MF, et al. Presented at APA Meeting 2004, NYC

PFOL©2007

Tasas y Tiempo para Recurrencia Depresiva* en Pacientes con Manía Mixta vs. Pura

*Depressive relapse defined as HAMD-21 ≥15 or hospitalization for depression.

Tohen MF, et al. Presented at APA Meeting 2004, NYC

8

PFOL©2007

Polifarmacia en Pacientes Bipolares con RasgosPsicóticos (Estudio del NIMH)

Frye et al. J Clin Psych 2000;61:9-15

3%

9%

35%

44%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

45%

50%

1974-1979 1980-1984 1985-1989 1990-1995

% P

acie

nte

sen

polifa

rmac

ia

Períodos

PFOL©2007

Días

0 100 200 300 400 500

0

20

40

60

80

100

OLZ + Li+ o DVP (n=46) Li+ or DVP (n=48)

p=.005

Tiempo para Recurrencia en Manía. Politerapia vs. Monoterapia (previa Manía)

Tohen MF, et al. 2004

% P

robab

ilid

adde

Perm

anece

rem

Remisió

n

PFOL©2007

Días

0 100 200 300 400 5000

20

40

60

80

100

OLZ + Li+ o DVP (n=30)

Li+ o DVP (n=38)

p=.071

Tiempo para Recurrencia en Depresión. Politerapiavs. Monoterapia (previa Manía)

% P

robab

ilid

adde

Perm

anece

rem

Remisió

n

Tohen MF, et al. 2004

PFOL©2007

LS means across 24 weeks : OFC –16.63; LMG –14.70; p=.00524 weeks (LOCF): OFC –17.85; LMG –15.73; p=.029

-25

-20

-15

-10

-5

0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Semanas

Cam

bio

desd

e Inic

io

O+F LMG

**

**

* ** *

Brown E et al, APA, May 2005

Lamotrigina vs. Olanzapina + Fluoxetina. Respuesta Antidepresiva y Mantenimiento

Jorge M Tamayo ©

PFOL©2007

EUTIMIZANTESEUTIMIZANTES

Mecanismos de Acción

PFOL©2007

Excitabilidad en Manía Aguda. Posible Funciónde Neuroreceptores

� Hiperactividad:

� Dopaminérgica

� Noradrenérgica (alfa-1)

� Gluatmatérgica (NMDA)

� hipofunción:

� Noradrenérgica presináptica (alfa-2)

� GABAérgica

� Serotoninérgica (impulsividad, regulación dopaminérgica)

9

Jorge M Tamayo ©

PFOL©2007

Tamayo JM et al. Actas Esp Psiquiatr 2004;(Supl. 1):18-36

Mecanismos Sinápticos de los Eutimizantes

PFOL©2007

Olanzapina y Clozapina Incrementan la Alopregnanolona Cerebral Cortical en Ratas1

Vehiculo CLO20 mg/kg

HAL1.0 mg/kg

OLZ10 mg/kg

RIS1.0 mg/kg

0

1

2

3

4

5

6

*

*

Alopre

gnan

olona(n

g/g)

1. Hakak Y, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98(8):4746-4751; 2. 1. Beaulieu EE. Recent Progress in Hormone Research. 1997;52;1-32

Alopregnanolona tienepropiedades ansiolíticas y anticonvulsivantes al estimular el complejo GABA-A y permitir una mayor entrada de cloro con una potencia hasta 20 veces superior a la de las benzodiacepinas2.

Cl-

PFOL©2007

Efectos Sinérgicos de Olanzapina y Fluoxetina en Corteza Prefrontal de Ratas

Serotonina (5HT) Noradrenalina (NA)Dopamina (DA)

Horas

% 5

HT Inicio

Time in Hours Time in Hours

% N

E Inicio

% D

A Inicio

*p<0.05 vs baseline.

Olanzapina 3 mg/kg SC

Fluoxetina 10 mg/kg SC

Olanzapina 3 mg/kg + Fluoxetina 10 mg/kg

0

100

200

300

400

500

600

-1 0 1 2 3 4

*

*

0

100

200

300

400

500

-1 0 1 2 3 4

*

*

0

100

200

300

-1 0 1 2 3 4

*

*

Zhang W et al. 2000.

PFOL©2007

Tamayo JM et al. Actas Esp Psiquiatr 2004;(Supl. 1):18-36

PFOL©2007

Efectos de los Eutimizantes en Vías de Señalización Intracelular

Li+ DVP OLZ CBZ Li+ DVP Li+ DVP OLZ CBZ

Proteínas G ↓Gs, Go ↓Gs, Gi ↓Gq ↓Gq,Go

Proteínas de Membrana

↓AC ↓PLA2 ↓AC ↑PI3K ↓IMP =IMP ↓PLCβ ↑IMP

Segundos Mensajeros

↓AMPc ↓AMPc ↑AMPc crónico

↑ IP3 agudo ↓ IP3 crónico

↓IP3 ↓IP3

Protein-kinasas

↓PKA ↓PKA ↑PKB ↓GSK3 β

↓GSK3β ↓PKC ↓MARCK

↓PKC*↓MARCK

↓PKC

Blanco PKA PKB PKC

Factores de Transcripción

↑CREB ↓CREB ↑AP-1 basal

↑AP-1 ↓ estímulo

AP-1↓Egr-1

PKA,B,C = proteín- kinasas A,B,C; Li+ = litio; DVP = divalproato; OLZ = olanzapina; CBZ = carbamazepina; PI3K = fosfatidil inositol 3-kinasa; IMP = inositol monofosfatasa; GSK3 ββββ = glicógeno-sintetasa kinasa-3 beta; MARCK = kinasa C rica en alanina miristoilada; CREB = elemento de respuesta al AMPc; AP-1 = activador de proteína 1; Egr-1 = elemento de respuesta temprana de crecimiento-1.

Tamayo JM et al. Actas Esp Psiquiatr 2004;(Supl. 1):18-36

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Efectos Neuroprotectores de los Eutimizantes

Tamayo JM et al. Actas Esp Psiquiatr 2004; (Supl. 1):18-36

10

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Bcl-2Salina Litio VPA

0

50

100

150

200

250

300

Nivele

sde B

cl-2

(% Salin

a)

VPALitiosalina

*

*

*P <0.05

Efectos de la Administración Crónica de Litio y Valproato en los Niveles de Bcl-2 en Corteza Frontal

CH3 CH2CH2

CH3 CH2CH2

CCH OH

O

Valproato

–

+–+

+Litio

Zárate, 2002

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Bin et al. Brain Res. 2004; 1010: 81-86

Olanzapina & Clozapina Incrementan la Expresión del Gen Bcl-2 gen en Neuronas de Rata

Los datos representan el promedio±S.D. 50 microgramos de proteína total fueron analizados con Western blot usando un anticuerpo específico para bcl-2. Los valores son expresados como un porcentaje respecto al vehículo (100%). *p<0.05; **p<0.01 vs. control

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Efectos de los Antipsicóticos en la Expresión de EnzimasAntioxidantes ante la Peroxidación de Lípidos de Membrana en Cerebro de Rata

Parikh et al. Journal of Psychiatric Research 37 (2003)43 .51

† marcador de peroxidaciónlipídica

*P <0.05

**P <0.01

***P <0.001

MnSOD (manganeso-superoxido dismutasa)

CuZnSOD (cobre-zinc super-oxido dismutasa )

CAT (catalasa)

HAEs (hidroxialquenoles) †

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El Volumen de Sustancia Gris Aumenta con la Administración Continua de Litio por 4 Semanas en Pacientes Bipolares

(a) Un corte tridimensional usando resonancia magnética identifica y cuantifica los componentes por volúmen, incluyendo la sustancia blanca y gris total. Las medidas se hicieron al comienzo después de un período de 14 días de lavado y luego de 4 semanas de tratamiento con Litio.

(b) Esto trajo como resultado un incremento en la sustancia gris de la muestra total de pacientes con trastorno bipolar

(c) Se muestra por separado el impacto de la administración de litio en cad auno de los pacientes tratados.

Manji et al. Biol Psychiatry 2000;48:740-754

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Yuan PX, et al. J Biol Chem 2001 Aug 24;276(34):31674-83

Valproato Promueve el Crecimiento de Neuritas

Las fotografías fueron tomadas después de 8-días de tratamiento con diferentes concentraciones de Valproato. Los datos son mostrados en la gráfica de barras donde se aprecia un incremento significativo en la longitud de las neuritas con las dosis más elevadas.

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Efecto de Agentes Antipsicóticos (21 días) en la Neurogénesis de Areas Subventriculares, en Ratas

Wakade CG, et al. J Neurosci Res. 2002;69:72-79.

0 –

50 –

100 –

150 –

200 –

250 –

300 –

350 –

VehículoHaloperidolRisperidona 0.5 mg/kgOlanzapina 2 mg/kg

**

* P < 0.004 vs. vehículo

Número

de célu

las Brd

upositiva

s

11

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Conclusiones (1)

� El tratamiento del trastorno bipolar va más allá del control de síntomas y la prevención de recurrencias. Se debe centrar en el restablecimiento de la funcionalidad del paciente

� Existen varias propuestas para definir los medicamentos usados en el trastorno bipolar. Se sugiere que un eutimizante ideal es aquél que permitan el manejo de síntomas agudos (manía y depresión) y la prevención de ambos episodios sin importar el episodio índice. Ningún eutimizante demuestra ser eficaz en todos estos períodos de tratamiento

� Los anticonvulsivantes (en dosis de carga) y los antipsicóticos de segunda generación son preferidos al litio en manía aguda por su amplio espectro de acción que incluye pacientes con episodios mixtos y cicladores rápidos

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Conclusiones (2)

� En depresión bipolar los datos apoyan el uso de lamotrigina, quetiapina monoterapia y la combinación de olanzapina y fluoxetina

� En cuanto a la fase de mantenimiento, prácticamente ningún medicamento es eficaz en la prevención tanto de episodios maníacos como depresivos cuando los episodios índice han sido manía y depresión respectivamente

� La mayoría de eutimizantes (litio, anticonvulsivantes y ASG) ha demostrado efectos neuroprotectores y neuroplásticos.

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Litiopolidipsia y

poliuria35.9% diabetes insípida

nefrogénica

reducir NP a la mitad + amilorida y suplementos de K+

carbamazepina, divalproato, ASG

disfunción cognoscitiva

28.2% anticolinérgico NP menores de 0.68 mEq/Lt

ASG

aumento de peso (2 a 12

kilos)

18.9% retención de fluidos, aumento del apetito,

hipotiroidismo

dieta y ejercicio, diuréticos no

tiazídicos

adición de topiramato como segunda opción

temblor 15% antidopaminérgico β-bloqueadores carbamazepina, divalproato, ASG

hipotiroidismo 5-35%

M > HAnticuerpos

antireceptores tiroideos

suspensión y administración de

tiroxina

carbamazepina, divalproato, ASG

malformaciones congénitas

4-12%* organotoxicidad prevenir administración

(riesgo/beneficio)

APG x primer trimeste,

ASG ?

Medicamento Evento adverso

Frecuencia

Mecanismo Tratamiento Opciones terapéuticas

EVENTOS ADVERSOS MÁS COMÚNMENTE OBSERVADOS CON LOS EUTIMIZANTES

* versus 2% a 4% en controlesTamayo, Tohen, Vieta, Zarate. Actas Españolas de Psiquiatria. 2004;32:3-17

PFOL©2007** versus 0.2/100mil en controles

OxcarbamazepinaCarbamazepina

mareo, ataxia, diplopía, somnolencia

30-50% enlentecimiento de la conducción neuronal

reducción de dosis litio

anemia aplásica agranulocitosis

0.5/100 mil **

reacción idiosincrásica

suspensión inmediata otro eutimizante

bloqueo AV bloqueo canales rápidos de Na+

suspensión inmediata otro eutimizante

erupción cutánea 10% reacción idiosincrásica

suspensión inmediata ASG, litio

hepatotoxicidad 10-15% reacción idiosincrásica

suspensión inmediata litio, ASG?

hiponatremia 23% efecto antidiurético

reducción de dosis, corrección electrolítica

ASG, divalproato

trombocitopenia 10% reacción idiosincrásica

suspensión inmediata ASG, litio

retardo del crecimiento

fetal

5.3% deficiencia de la epóxido hidrolasa

prevenir administración

APG x primer trimeste, ASG?

malformaciones congénitas (cardíacas, vertebrales, esofágicas...)

5.2-5.7% defectos del tubo neural , carencia de ácido fólico

prevenir administración

(riesgo/beneficio), ácido fólico??

APG x primer trimeste, ASG?

Tamayo, Tohen, Vieta, Zarate. Actas Españolas de Psiquiatria. 2004;32:3-17

Medicamento Evento adverso

Frecuencia

Mecanismo Tratamiento Opciones terapéuticas

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DivalproatoNauseas 23% ? reducción de dosis

(titulación)ASG

Somnolencia 19% efecto GABAérgico reducción de dosis (titulación)

litio

temblor, ataxia, vértigo

16% efecto GABAérgico reducción de dosis (titulación)

ASG

incremento de peso

12-44% aumento del apetito

dieta y ejercicio topiramato como segunda opción

alopecia 2.6-12% reacción idiosincrásica

suplemento de zinc

otro eutimizante

hepatopatía 1/600 en niños

necrosis y esteatosis idiosincrásica

suspensión inmediata

litio, ASG?

síndrome de ovario

poliquístico

0-11% hiperandrogenismo? controversial; podría requerir suspensión y tto

hormonal

litio, ASG

pancreatitis raro reacción idiosincrásica

suspension inmediata

ASG, litio

malformaciones congénitas (cardíacas, vertebrales) y retardo

del crecimiento

7-11% defectos del tubo neural por

radicales libres

prevenir administración

(riesgo/beneficio), ácido fólico?? selenio?

APG x primer trimeste,

ASG?

Tamayo, Tohen, Vieta, Zarate. Actas Españolas de Psiquiatria. 2004;32:3-17

Medicamento Evento adverso

Frecuencia

Mecanismo Tratamiento Opciones terapéuticas

PFOL©2007

Lamotrigina mareo, ataxia, diplopía,

somnolencia

14-38% enlentecimiento de la conducción

neuronal

reducción de dosis litio

Insomnio, agitación, ansiedad, confusión,

manía, psicosis

hasta14% bloqueo receptores NMDA

reducción de dosis ASG

malformaciones congénitas

1.8% defectos del tubo neural

prevenir administración

(riesgo/beneficio), ácido fólico??

erupción cutánea severa

10% reacción idiosincrásica

suspensión inmediata

ASG, litio

Tamayo, Tohen, Vieta, Zarate. Actas Españolas de Psiquiatria. 2004;32:3-17

Medicamento Evento adverso

Frecuencia

Mecanismo Tratamiento Opciones terapéuticas

12

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INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS DE MAYOR RIESGO OBSERVADAS CON LOS EUTIMIZANTES

LitioAINEs disminución del aclaramiento

renalsalicilatos

diuréticos tiazídicos

disminución de la reabsorción de Na+ en túbulos renales

espironolactona

α-metildopa, β-bloqueadores, metronidazol, IECAs , baja

ingesta de sodio

aumento de los niveles plasmáticos del litio por retención a nivel renal

bloqueadores de canales de calcio (pueden disminuir los

niveles de litio)

haloperidol (neurotoxicidad o extrapiramida-

lismo)

efecto antidopaminérgico sumatorio con el del

haloperidol

antipsicóticos atípicos

Medicamento Interacción Mecanismo Opciones terapéuticas

Tamayo, Tohen, Vieta, Zarate. Actas Españolas de Psiquiatria. 2004;32:3-17

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Oxcarbamazepina/ Carbamazepina

fenobarbital, fenitoína, teofilina

inducción metabólica de oxcarbamazepina

incrementar dosis de OxCBZ

medicamentos metabolizados por CYP3A4

inhibición metabólica reducir dosis (evitar prolongadores del QTc)

anticonceptivos, haloperidol,

anticonvulsivan-tes, ADT

inducción metabólica por OxCBZ

incrementar dosis de otros medicamentos

Divalproatomedicamentos metabolizados por CYP3A4

inducción o inhibición metabólica

incrementar o reducir dosis (evitar prolongadores del QTc)

Tamayo, Tohen, Vieta, Zarate. Actas Españolas de Psiquiatria. 2004;32:3-17

Medicamento Interacción Mecanismo Opciones terapéuticas

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Lamotrigina CBZ, fenobarbital, primidona

inducción metabólica de LTG incrementar dosis de LTG

divalproato inhibición metabólica reducir dosis

Olanzapina cigarillo inducción metabólica incrementar dosis de OLZ especialmente en mujeres

fumadoras

carbamazepina inducción metabólica incrementar dosis de OLZ

medicamentos metabolizados por CYP1A2

inhibición metabólica leve inusual ajuste de dosis de los otros medicamentos

Tamayo, Tohen, Vieta, Zarate. Actas Españolas de Psiquiatria. 2004;32:3-17

Medicamento Interacción Mecanismo Opciones terapéuticas