FISIOPATOLOGIA DE LA REMODELACIÓN … · engrosamiento de la membrana basal podría limitar el...

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Dra Avilés InglésFebrero 2006

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FISIOPATOLOGIA DE LA FISIOPATOLOGIA DE LA REMODELACIREMODELACIÓÓN N

BRONQUIAL EN EL BRONQUIAL EN EL PACIENTE ASMPACIENTE ASMÁÁTICOTICO

Mª Jesús Avilés Inglés Sección de Neumología

H. Reina Sofía. Murcia (España)

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Conceptos de Asma

• 1991. Inflamación, hiperreactividad bronquial y obstrucción variable

• 1997. Remodelación de la vía aérea (cambios estructurales no completamente reversibles)

• 2002. Pacientes asmáticos con limitación persistente al flujo aéreo

NHLBI. National Heart, Lung and Blood Institute

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Consenso Canadiense del Asma del Adulto (2004)

“La inflamación y sus efectos resultantes sobre la estructura de la vía respiratoria se consideran los mecanismos principales que conducen al desarrollo y mantenimiento del asma”

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Disfunción del

músculo liso

Inflamaciónde las vías

respiratorias

Remodeladode las vías

respiratorias

FISIOPATOLOGÍA DEL ASMA

La fisiopatología del asma incluye disfunciones en el músculo liso pulmonar, inflamación de vías respiratorias y el remodelado de las mismas.

Estos procesos son a la vez independientes e interdependientes

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““REMODELLINGREMODELLING”” EN EN EL ASMA BRONQUIALEL ASMA BRONQUIAL

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REMODELADOREMODELADO

AlteraciAlteracióón en taman en tamañño, masa o no, masa o núúmero de los mero de los

componentes estructurales de un tejido que componentes estructurales de un tejido que

aparecen durante el crecimiento o en aparecen durante el crecimiento o en

respuesta a un darespuesta a un dañño o inflamacio o inflamacióón.n.

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REMODELADO EN EL ASMAREMODELADO EN EL ASMA

Hiperplasia de los Hiperplasia de los miofibroblastosmiofibroblastos y del my del múúsculo liso.sculo liso.

Hiperplasia epitelial con incremento del nHiperplasia epitelial con incremento del nºº de cde céélulas lulas

caliciformes productoras de mococaliciformes productoras de moco

Engrosamiento de la pared con fibrosis Engrosamiento de la pared con fibrosis subepitelialsubepitelial..

-- DepDepóósito de colsito de coláágeno I, III y geno I, III y fibronectinafibronectina en la len la láámina mina reticularisreticularis..

AngiogAngiogéénesisnesis bronquialbronquial

Engrosamiento de la adventiciaEngrosamiento de la adventicia

AlteraciAlteracióón de la matriz extracelular: depn de la matriz extracelular: depóósito de colsito de coláágena en gena en

la capa la capa subepitelial,depsubepitelial,depóósitosito de de proteglicanosproteglicanos en la ten la túúnica nica

muscular, degradacimuscular, degradacióón de la elastina y del cartn de la elastina y del cartíílago bronquial.lago bronquial.

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PARED BRONQUIAL NORMALPARED BRONQUIAL NORMAL

La matriz extracelular está compuesta de glucosaminoglucanos y proteoglucanos que forman un gel muy hidratado en el cual las proteinas fibrosas se hallan inmersas. Estas proteinas fibrosas pueden ser estructurales (colágeno o elastina) o adhesivas (laminina o fibronectina). El colágeno tipo IV, la laminina y la fibronectina están sintetizadas por las células epiteliales bronquiales.

La membrana basal es una capa delgada de matriz extracelular especializada que forma una estructura de soporte para el crecimiento de las células epiteliales. Se piensa que la membrana basal no sirve sólo de soporte mecánico sino que también influencia el comportamiento celular. A diferencia de la matriz extracelular circundante, los componentes moleculares fundamentales de la membrana basal son el colágeno tipo IV, los complejos laminina/entactina/nidógeno y proteoglucanos.

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“REMODELLINGREMODELLING”” EN LA PARED BRONQUIALEN LA PARED BRONQUIAL

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Restos celulares en la luz bronquial.

Pérdida de la superficie epitelial.

Engrosamiento de la membrana basal.

Infiltración por células inflamatorias.

Hipertrofia del músculo bronquial.

HISTOLOGHISTOLOGÍÍA DEL ASMAA DEL ASMA

Si se observan las vías aéreas de un paciente fallecido durante una crisis de asma se encuetran unos pulmones hiperinsuflados con las vías aéreas ocupadas por moldes compuestos por moco, proteínas séricas, células inflamatorias y detritus celulares. Microscópicamente existe un infiltrado de células inflamatorias como neutrófilos, eosinófilos y linfocitos, engrosamiento de la membrana basal por depósito de colágeno, denudación epitelial, hiperplasia e hipertrofia del músculo liso e hiperplasia de las células ganglionares. Inicialmente se pensaba que estos fenómenos inflamatorios existían exclusivamente en los asmáticos graves que fallecían por una crisis; sin embargo, más recientemente se ha comprobado que estas alteraciones existen ya en pacientes con asma leve desde el inicio de la enfermedad y también en las fases de remisión clínica.

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PARED BRONQUIAL NORMAL vs. PARED PARED BRONQUIAL NORMAL vs. PARED REMODELADAREMODELADA

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Alergenos Contaminantes Virus

Células dendríticasEosinófilosMastocitos

IgE

ASMA

Th0 Th2

Alteración inmune Inflamación Remodelado

nervios

Vasos

Músculo liso

Fibroblastos

citocinas Factores de crecimiento

Alergenos Contaminantes Virus

Células dendríticasEosinófilosMastocitos

IgE

ASMA

Th0 Th2

Alteración inmune Inflamación Remodelado

nervios

Vasos

Músculo liso

Fibroblastos

citocinas Factores de crecimiento

El evento inflamatorio inicial se produce ante la injuria del epiteliorespiratorio por proteinas del eosinófilo ( básica y catiónica), radicaleslibres de oxígeno, enzimas mastocitarias… que llevan a una pérdida de la barrera epitelial. Esto facilita el pasaje antigénico a la submucosa

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CAMBIOS EPITELIALESCAMBIOS EPITELIALES

DEPÓSITO SUBEPITELIAL PROTEINAS MATRIZ EXTRACELULAR

HIPERPLASIA CÉLULAS CALICIFORMES

DESCAMACIÓN EPITELIAL

INFILTRADO CÉLULAS INFLAMATORIAS

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CCÉÉLULAS EPITELIALES: CAPACIDAD LULAS EPITELIALES: CAPACIDAD PROINFLAMATORIAPROINFLAMATORIA

QUIMIOKINAS Y CITOKINAS

PROTEINA QUIMIOTÁCTICA MONOCITOS 1 (MCP-1)

RANTES

FACTOR NECROSIS TUMORAL α (TNF-α)

FACTOR ESTIMULADOR DE COLONIAS GRANULOCITOS-MACRÓFAGOS (GM-CSF)

IL-6

IL-8

IL-16

PROTEINAS MATRIZ EXTRACELULAR

FIBRONECTINA

TENASCINA

Las células epiteliales bronquiales son la fuente más importante de un factor quimiotáctico de linfocitos llamado IL-16. Ésta citokinapromueve la activación y proliferación de las células T CD4+, y ejerce efecto quimiotáctico sobre las células CD4+ (células T CD4+, eosinófilos y monocitos), por lo que contribuye a la acumulación de estas células en las vías respiratorias asmáticas.

Las células epiteliales bronquiales tienen la capacidad de montar una respuesta de reparación altamente organizada, al producir factores de crecimiento y proteinas de la matriz extracelular, y al influir sobre el reclutamiento y la proliferación de los fibroblastos.

El Factor de Crecimiento Transformante ß favorece la síntesis de fibronectina a partir de las células epiteliales, las cuales, además, en presencia de interferón λ (IF-λ) y del factor de necrosis tumoral α(TNF- α) producen igualmente tenascina.

La interacción entre el epitelio bronquial y la matriz extracelular es importante para el desarrollo de la organización estructural del pulmón. La fibronectina y la tenascina están involucradas en este proceso y son componentes transitorios de la membrana basal, ya que son escasas o están ausentes en los adultos sanos. La tenascina se encuentra sobreexpresada en la membrana basal de las vías aéreas de los asmáticos. Esto sugiere el aumento en el recambio del epitelio bronquial en el asma, debido a la descamación del epitelio columnar bronquial que se asocia al edema de la pared respiratoria asmática.

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MASTOCITOS Y OTRAS CMASTOCITOS Y OTRAS CÉÉLULAS LULAS INFLAMATORIAS EN EL ASMAINFLAMATORIAS EN EL ASMA

LIBERACILIBERACIÓÓN N MEDIADORES MEDIADORES

INFLAMATORIOSINFLAMATORIOS

HISTAMINA

PROTEASAS

PROTEOGLUCANOS

FACTORES QUIMIOTÁCTICOS EOSINÓFILOS

FACTORES QUIMIOTÁCTICOSNEUTRÓFILOS

LIBERACILIBERACIÓÓN N CITOKINASCITOKINAS

IL-1

IL-4

TNF-α

GM-CSF

IL-5

IL-6

IL-3

FcεRII (CD23)

FcεRI

IgE

Ag

Activación

Los eosinófilos, linfocitos B, linfocitos T, macrófagos y plaquetas expresan el receptor de superficie FcεRII (CD23), mientras que los mastocitos expresan el receptor de superficie FcεRI. Al igual que ocurre con los mastocitos, que se activan al producirse la unión cruzada del receptor de superficie FcεRI con la IgE, la activación de estas células ocurre cuando se produce la unión cruzada del receptor de superficie FcεRII con la IgE, de forma que se liberan los mediadores inflamatorios y citokinas (tanto de los mastocitos como del resto de las células)

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Antes de tratamiento

Descamación epitelial

Eos

Descamación epitelial

Eos

Después de corticoide inhalado(1200 µg día x 3 meses)

Después de corticoide inhalado(1200 µg día x 3 meses)

PJ Barnes

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ESTRUCTURA SUBEPITELIAL NORMALESTRUCTURA SUBEPITELIAL NORMAL

LÁMINA RETICULAR

MEMBRANABASAL

MIO-FIBRO-BLASTOS

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ENGROSAMIENTO SUBEPITELIALENGROSAMIENTO SUBEPITELIAL

LÁMINA RETICULAR

MEMBRANABASAL

MIO-FIBRO-BLASTOS

La organización de la membrana basal, con sus dos capas (lámina rara y lámina densa), no está alterada en las vías respiratorias de los enfermos con asma.

La lámina reticular sí se encuentra notablemente engrosada en los asmáticos, y corresponde al aparente engrosamiento de la membrana basal que se describía con la microscopía óptica.

Los análisis con inmunohistoquímica han demostrado que la lámina reticular se compone fundamentalmente de colágeno, tipos III y V, y, en menor medida, de colágeno tipo I y fibronectina. La distribución de laminina y colágeno tipo IV es normal en el asma.

En un estudio llevado a cabo por Chetta A y cols (Chest 1997), se ha observado que el grosor de la membrana basal más la lámina reticular en enfermos con asma era significativamente superior al de personas sin asma (6,8 - 22,1µm vs. 3,8 - 5,2 µm).

Por debajo de la lámina reticular se ha identificado una red especializada de células fibroblásticas con grandes extensiones citoplasmáticas. Estas células contienen abundantes polirribosomas e hileras paralelas de filamentos finos, compatibles con el aparato contráctil. Estas células son miofibroblastos, su número está elevado en los enfermos asmáticos y se correlaciona con el grado de depósito de colágeno.

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EFECTO DE CORTICOIDES INHALADOS EFECTO DE CORTICOIDES INHALADOS SOBRE EL ESPESOR DE LA LSOBRE EL ESPESOR DE LA LÁÁMINA MINA

RETICULARRETICULAR

ESPESOR DE LA MEMBRANA BASAL + LÁMINA RETICULAR

Hoshino M et al Clin Exp Allergy 1998

0123456789

10

Esp

esor

MB

+LR

(mic

ras)

Placebo Beclometasona

BasalFinal

p < 0,001

20


www.alergomurcia.comOlivieri et al Am J respir Crit Care Med 1997

25

5Basal Post-tratamiento

10

20

15

Placebo FP 250µg bdBasal Post-tratamiento

p < 0.01p < 0.01p = 0.23p = 0.23

µm

EFECTO DE FLUTICASONA SOBRE EL EFECTO DE FLUTICASONA SOBRE EL ENGROSAMIENTO DE LA MEMBRANA BASALENGROSAMIENTO DE LA MEMBRANA BASAL

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A. Relajado con un ß-ad. B. Contraído con un agonista muscarínico.

MMÚÚSCULO LISO BRONQUIALSCULO LISO BRONQUIAL

El punto de vista tradicional sobre el músculo liso bronquial (MLB) que lo situaba como una célula con funciones puramente mecánicas y estructurales ha cambiado en los últimos años. Ya no se considera una célula meramente efectora si no que se están descubriendo nuevas propiedades que la confieren un papel crucial en el desarrollo del asma. El músculo liso no sólo se contrae o relaja para modificar el calibre de la vía aérea como respuesta a la acción de otras células si no que tiene propiedades plásticas que le permiten hiperplasiarse e hipertrofiarse y propiedades inflamatorias con capacidad de secreción de mediadores importantes en el asma. De tal modo que algunos autores consideran al asma como consecuencia de una disfunción del músculo liso.

En el pulmón el músculo liso se encuentra a los largo de todas las vías aéreas, desde la tráquea hasta los bronquiolos terminales. El nivel de su tono determina el calibre de las vías aéreas y por lo tanto la resistencia al paso de aire a lo largo de ellas. En las vías aéreas superiores aproximadamente el 25% de las masa celular está formada por músculo y en las vías aéreas inferiores el 4-5%.

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DISPOSICIDISPOSICIÓÓN DEL MN DEL MÚÚSCULO LISO EN LAS VSCULO LISO EN LAS VÍÍAS AAS AÉÉREASREAS

Jeffery P. Pediatr Pulmonol 2001 s21:3

En la tráquea y en los bronquios principales el músculo liso cierra la parte posterior de los cartílagos que está dispuestos en forma de “U”. También puede encontrarse músculo liso en la porción anterior y en fibras orientadas longitudinalmente. En los bronquios de mediano y pequeño calibre, el músculo liso no está dispuesto de una forma puramente circular si no que se dispone a lo largo de la vía aérea como 2 espirales opuestas en un patrón llamado geodésico. Esta disposición hace que cuando se contrae el músculo liso no solo se reduce el calibre de la vía aérea si no que también se reduce su longitud. Se piensa que la rigidez que se produce en la pared bronquial por el edema o por el engrosamiento de la membrana basal podría limitar el acortamiento de la vía aérea y por lo tanto aumentar la fuerza con la que se produce la constricción del bronquio. Esta sería una de las explicaciones para el desarrollo de la hiperrespuesta bronquial en los asmáticos

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CAMBIOS EN EL MCAMBIOS EN EL MÚÚSCULO LISO BRONQUIALSCULO LISO BRONQUIAL

Cambios en la respuesta contrCambios en la respuesta contrááctil.ctil.

-- Velocidad y capacidad mVelocidad y capacidad mááxima de contraccixima de contraccióón aumentada.n aumentada.

Cambios en la respuesta Cambios en la respuesta proliferativaproliferativa..

-- Hipertrofia.Hipertrofia.

-- Hiperplasia.Hiperplasia.

Cambios en la respuesta secretora.Cambios en la respuesta secretora.

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Músculo lisobronquial

Broncoconstricción

Hiperrespuestabronquial

InflamaciónEngrosamientoPared bronquial

Estado de contracciEstado de contraccióónn

Estado sintetizadorEstado sintetizador

Estado de Estado de hipercontractilidadhipercontractilidad

Estado Estado proliferativoproliferativo

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Epitelio

Célula basalMembrana basal

Músculo liso contráctil

Músculo liso sintetizador

Bronquio de paciente con asma

Bronquio sano

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CONSECUENCIAS CONSECUENCIAS FUNCIONALES DEL FUNCIONALES DEL ““REMODELLINGREMODELLING””

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COMPARTIMENTOS DE LA PARED DE COMPARTIMENTOS DE LA PARED DE LAS VLAS VÍÍAS RESPIRATORIASAS RESPIRATORIAS

INTERNO

MUSCULAR

EXTERNO

La pared de las vías respiratorias se puede dividir en tres compartimentos: pared interna (epitelio, membrana basal, lámina propia y submucosa), muscular y pared externa (adventicia).

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MECANISMOS ESTRUCTURALES DE MECANISMOS ESTRUCTURALES DE ESTRECHAMIENTO DE VESTRECHAMIENTO DE VÍÍAS AAS AÉÉREASREAS

ENGROSAMIENTO COMPARTIMENTO INTERNO

AUMENTO VOLUMEN SECRECIONES INTRALUMINALES

ENGROSAMIENTO ADVENTICIA

ENGROSAMIENTO MUSCULAR

Un incremento del espesor del compartimento interno a la capa muscular puede amplificar la estenosis de las vías aéreas producida por la contracción del músculo liso..El mismo efecto producirá el aumento del volumen de las secreciones intraluminales, además de reducir la superficie basal luminal de las vías respiratorias.

El parénquima pulmonar que rodea y se fija al borde externo de las vías respiratorias, a través de las fijaciones alveolares, proporciona una carga elástica que dificulta la contracción del músculo liso de las vías respiratorias. Una acumulación de material en la adventicia atenuará la resistencia proporcionada por estos elementos elásticos, de modo que se producirá un mayor acortamiento muscular para la misma fuerza generada por el músculo.

Por otro lado, un incremento en la cantidad de músculo puede aumentar la capacidad para generar fuerza por el mismo, produciendo mayor acortamiento para una carga elástica determinada.

Dos trabajos (Wiggs et al Am Rev Respir Dis 1992; Lambert et al J Appl Physiol1993) han tratado de determinar cuál de los cambios estructurales que ocurren en el asma (engrosamiento de la mucosa o de la muscular o de la adventicia) es el más importante para explicar la obstrucción de las vías aéreas en el asma. Ambos han observado que el engrosamiento de la muscular es el que más influye, aunque han partido de hipótesis que pueden no ser correctas: p. ej., que el incremento en la masa muscular se acompaña de un incremento en la fuerza, o que la única carga que tiene que superar el músculo a la hora de contraerse es el retroceso elástico del parénquima pulmonar.

Sin embargo, la producción de pliegues en la membrana mucosa durante la contracción del músculo liso de las vías respiratorias implica que existen cargas adicionales que impiden la contracción de éste.

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ObstrucciObstruccióón bronquialn bronquial•• El El engrosamiento de la capa interna al mengrosamiento de la capa interna al múúsculo lisosculo liso

produce directamente una reducciproduce directamente una reduccióón del din del diáámetro de la metro de la luz bronquial y amplifica el grado de obstrucciluz bronquial y amplifica el grado de obstruccióón n bronquial.bronquial.

•• Una Una acumulaciacumulacióón de secreciones intraluminaresn de secreciones intraluminares(hipertrofia de gl(hipertrofia de gláándulas mucosas) : reduccindulas mucosas) : reduccióón de la luz n de la luz bronquial.bronquial.

•• Hipertrofia e hiperplasia de la lHipertrofia e hiperplasia de la láámina muscularmina muscular. Aumento . Aumento de la capacidad contrde la capacidad contrááctil del mctil del múúsculo.sculo.

•• El El engrosamiento de la adventiciaengrosamiento de la adventicia puede amortiguar el puede amortiguar el efecto protector del tejido conectivo del parefecto protector del tejido conectivo del paréénquima nquima circundante.circundante.

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CONCLUSIONESCONCLUSIONES

Tres fenTres fenóómenos explican de forma menos explican de forma relevante la obstruccirelevante la obstruccióón bronquial:n bronquial:

engrosamiento pared internaengrosamiento pared interna

hipertrofia/hiperplasia mhipertrofia/hiperplasia múúsculo lisosculo liso

engrosamiento adventicia engrosamiento adventicia

La hipertrofia/hiperplasia del mLa hipertrofia/hiperplasia del múúsculo sculo liso parece ser el mecanismo mliso parece ser el mecanismo máás s importanteimportante

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CONCLUSIONESCONCLUSIONES

Las alteraciones estructurales del Las alteraciones estructurales del ““remodellingremodelling”” bronquial comienzan a bronquial comienzan a producirse en fases precoces de la producirse en fases precoces de la enfermedadenfermedad

El El ““remodellingremodelling”” bronquial es una bronquial es una consecuencia del proceso inflamatorio consecuencia del proceso inflamatorio subyacente en el asmasubyacente en el asma

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