Guías de Manejo de Cardiopatía Isquémica

Crónica: Angina Crónica Estable STELLA M. MACIN, JULIO BONO, HUGO RAMOS, ESTEBAN RENGEL,

RAMON SUASNABAR, GERARDO ZAPATA, E. HASBANI, ROBERTO COOKE, JUAN MUNTANER, ORLANDO CARUSSO, HECTOR LUCIARDI

Comité de Cardiopatía Isquémica. Federación Argentina de Cardiología 2009.

Dirección postal: Bulnes 1004. 1176 Buenos Aires. Argentina

Esta guía de la Federación Argentina de Cardiología sobre el manejo de la angina crónica estable tiene como objetivo principal presentar las evidencias relevantes sobre este tema particular, para ayudar al cardiólogo a seleccionar la mejor estrategia de manejo para cada paciente individual, conociendo el peso de la evidencia a favor o en contra de un determinado procedimiento o tratamiento [1,2]. Numerosos estudios han demostrado que el manejo de los pacientes mejora cuando se aplican las guías de práctica clínica basadas en la evaluación rigurosa de la evidencia derivada de las investigaciones clínicas [1-5]. La angina de pecho crónica estable (APCE) es un síndrome clínico frecuente, y en ocasiones incapacitante. El diagnóstico de APCE se realiza sobre la base del síntoma anginoso, de las pruebas complementarias de diagnóstico no invasivas indicativas de isquemia, y de la documentación angiográfica de la ateroesclerosis coronaria. El síntoma anginoso predecible y reproducible después de una actividad física y/o estrés emocional, progresa típicamente con bajas temperaturas o después de una ingesta, y cede con el reposo o con nitroglicerina sublingual [2]. Habitualmente, la utilización del término APCE se limita a los casos en los que el síndrome es atribuible a isquemia miocárdica aunque, en ocasiones, sujetos portadores de una estenosis aórtica severa, una miocardiopatía hipertrófica o dilatada, y aun de alteraciones extracardíacas, pueden presentar un dolor de tipo anginoso en ausencia de enfermedad coronaria manifiesta. En la práctica, la valoración diagnóstica y pronóstica se realiza de manera conjunta, no separada, y la mayoría de los estudios o pruebas utilizados para el diagnóstico e identificación de las causas de isquemia también proporcionan información pronóstica. El pronóstico individual puede variar considerablemente, dependiendo de factores clínicos, funcionales y anatómicos basales, lo cual destaca más la importancia de una cuidadosa estratificación del riesgo para seleccionar la mejor opción de tratamiento, controlar los síntomas y mejorar sustancialmente el pronóstico. La presencia de una o más obstrucciones coronarias epicárdicas cuya severidad de estenosis es habitualmente mayor del 70% es, probablemente, la principal responsable de la APCE. Generalmente se indica angiografía coronaria cuando el síntoma anginoso persiste pese a la instrumentación de tratamiento antianginoso óptimo, o si las pruebas funcionales de diagnóstico son indicativas de alto riesgo.

Datos recientes, recogidos de ensayos clínicos sobre terapia antianginosa y/o revascularización, indican que la tasa anual de mortalidad varía entre el 0,9% y el 1,4% por año, con una incidencia anual de infarto de miocardio no fatal que oscila entre el 0,5% y el 2,5%. El manejo rutinario de la APCE incluye cambios en el estilo de vida, control agresivo de los factores de riesgo cardiovascular, prescripción de drogas antianginosas, aspirina y fármacos como las estatinas, que enlentecen y/o retardan la progresión de la ateroesclerosis. Para el tratamiento de la angina crónica estable producida por la ateroesclerosis coronaria existen dos técnicas de revascularización miocárdica (percutánea y quirúrgica) bien establecidas. Como sucede con el tratamiento farmacológico, los objetivos potenciales de la revascularización miocárdica son, por una parte, mejorar la supervivencia o la sobrevida libre de infarto, y por otra, reducir o eliminar los síntomas. La revascularización miocárdica se debe considerar en los sujetos anginosos de alto riesgo, o en los casos en que la angina sea inaceptable a pesar del tratamiento médico [6-8]. Los resultados del estudio COURAGE9, recientemente publicados, generan una nueva arista de discusión acerca de la revascularización miocárdica percutánea agregada al tratamiento médico óptimo, como estrategia inicial. A pesar de que los estándares para elaborar las guías de práctica clínica y los documentos de consenso de expertos de calidad están bien definidos, las innumerables publicaciones hacen que resulten de vital importancia las actualizaciones permanentes [7,8]. El American College of Chest Physicians y la Task Force on Antithrombotic Therapy publicaron, en 1986, las actas de la Primera Conferencia de Consenso Sobre Terapéutica Antitrombótica, en las que se introdujo un sistema de evidencia que sirvió como modelo para la valoración crítica de la literatura, y que fue adoptado por numerosas organizaciones médicas, asignándole un grado a cada recomendación (1 o 2), señalando además la fuerza de la evidencia sobre la cual se basa la recomendación (A, B, C o C+) [8]. Las recomendaciones para el empleo o no de un procedimiento o tratamiento en particular se basan en la relación riesgo-costo/beneficio. El nivel o fuerza de la evidencia de la recomendación surge de la fortaleza metodológica de los estudios para la validación, consistencia y generalización de los resultados [III,IV]. Grados de recomendación Grado I. Evidencia y/o acuerdo general acerca de que un determinado procedimiento/tratamiento es beneficioso, útil y efectivo. Grado II. Evidencia conflictiva y/o divergencia de opinión acerca de la utilidad/eficacia del procedimiento/tratamiento. Grado IIa: el peso de la evidencia/opinión está a favor de la utilidad/eficacia. Grado IIb: la utilidad/eficacia está menos establecida por la evidencia/opinión. Grado III. Evidencia o acuerdo general en que el tratamiento no es útil/efectivo, e incluso puede ser perjudicial en algunos casos. Nivel de evidencia Nivel A. Datos provenientes de múltiples ensayos clínicos aleatorizados o metaanálisis. Nivel B. Datos provenientes de un único ensayo clínico aleatorizado o de estudios observacionales no aleatorizados. Nivel C. Consenso de opinión de expertos y/o pequeños estudios.

MAGNITUD DEL PROBLEMA La enfermedad coronaria constituye el principal problema de salud en los países desarrollados. La angina crónica estable es la manifestación inicial de la enfermedad arterial crónica aproximadamente en la mitad de los pacientes. Resulta dificultoso estimar exactamente el número de pacientes con angina crónica; sin embargo, podría extrapolarse a que la mitad de los pacientes que se presentan con infarto agudo tienen angina. Si se estima que en Estados Unidos se hospitaliza a un millón de pacientes con infarto por año, podría decirse que 550.000 tienen angina [3]. La enfermedad arterial coronaria crónica (EAC) se debe, casi siempre, a la obstrucción de las arterias coronarias por una placa de ateroma [1], aunque también puede ser causada por entidades distintas de la ateroesclerosis, como son las anomalías congénitas de las arterias coronarias, las bridas miocárdicas o puentes musculares, la arteritis coronaria asociada a vasculitis sistémica, o la enfermedad cardíaca inducida por radiación [2,3]. Por otra parte, la isquemia miocárdica y el angor pueden producirse sin mediar EAC obstructiva, como en el caso de la estenosis aórtica, la miocardiopatía hipertrófica y la cardiopatía dilatada idiopática [4]. Esta enfermedad se caracteriza por presentar como síntoma predominante el dolor precordial o angor, que se manifiesta en distintos contextos clínicos, entre otros la angina crónica estable (ACE), la angina inestable, el infarto agudo de miocardio, la angina variante de Prinzmetal y la angina microvascular. Sin embargo, la expresión de la EAC no siempre es el dolor; puede debutar como insuficiencia cardíaca, arritmia o muerte súbita [3,4]. La importancia de esta enfermedad radica en que la cantidad de personas afectadas ha alcanzado proporciones casi epidémicas, tornándose la enfermedad con mayor prevalencia en el mundo occidental, especialmente en los países desarrollados, y vislumbrándose para los próximos años una epidemia global, con los costos en salud que ello implica, lo cual hace que sean prioritarios su prevención y el diagnóstico y tratamiento adecuados [5]. FISIOPATOLOGIA La demanda de oxígeno está regulada por tres factores principales: la frecuencia cardíaca, la contractilidad y la tensión parietal. Esta última, a su vez, depende de la presión sistólica y del volumen. Cuando estos factores aumentan, la demanda de oxígeno se incrementa [7-10]. Por otra parte, el aporte de oxígeno depende principalmente del flujo sanguíneo coronario y de la capacidad de transporte de oxígeno. El flujo coronario es la más importante de las dos variables ya que se encuentra limitado por una obstrucción, o estenosis, que es la placa de ateroma [10,11]. En condiciones normales, el flujo coronario está determinado, por un lado, por el gradiente de presión diastólica entre la aorta y la aurícula derecha, y por otro, por la tensión parietal condicionada por elementos extravasculares [10]. Asimismo, el árbol coronario se compone de cuatro segmentos básicos: arterias epicárdicas, arterias penetrantes, arteriolas y capilares [12,13]. Este lecho coronario puede dilatarse entre 4 y 6 veces, en respuesta a las mayores demandas metabólicas. Debido al alto consumo de oxígeno basal del miocardio, esta vasodilatación constituye casi el único mecanismo de respuesta ante el aumento del trabajo cardíaco [11].

Dado que la circulación sanguínea se rige por los principios de la dinámica de los fluidos, se puede decir que a medida que la sangre atraviesa la estenosis pierde presión (energía) por fricción, y a la salida de la estenosis se pierde energía por separación de las capas del flujo laminar debido a turbulencias o remolinos. Entonces, la estenosis se comporta como una resistencia al flujo. Cuando aumenta el flujo sanguíneo, se eleva el gradiente de presión a lo largo del orificio estenótico y disminuye la presión de perfusión postestenótica (presión directora para la perfusión miocárdica) [14,15]. Cualquier situación que aumenta la demanda de oxígeno, como la actividad física, será compensada por la reserva coronaria (RC), que es la máxima capacidad de vasodilatación del lecho coronario ante un aumento de la demanda de oxígeno miocárdico. Agotada ésta, cae la presión de perfusión transestenótica, apareciendo la isquemia miocárdica. Esta caída en la presión de perfusión es inversamente proporcional al diámetro luminal mínimo elevado a la cuarta potencia. Por lo tanto, cambios pequeños en el diámetro luminar magnifican la obstrucción en presencia de estenosis grave [16]. Por lo tanto, los mecanismos de producción del ACE son los siguientes. a) Aumento en la demanda miocárdica de oxígeno. Generalmente el aumento en la demanda es producido por la liberación de norepinefrina a través de las terminaciones nerviosas adrenérgicas cardíacas y del lecho vascular como respuesta fisiológica al esfuerzo, emoción o estrés mental. La frecuencia cardíaca es un factor determinante en la demanda. Varios estudios de monitorización ambulatoria del electrocardiograma han demostrado que la taquicardia es un desencadenante de isquemia [10,16]. Además, las causas no cardíacas responsables del aumento de la demanda miocárdica de oxígeno son: la hipertermia, el hipertiroidismo, el abuso de cocaína, la deshidratación, la hipertensión y la ansiedad. Las causas cardíacas son: la cardiomiopatía hipertrófica, la estenosis aórtica, la cardiomiopatía dilatada, y la taquicardia ventricular y supraventricular [3,4]. b) Descenso transitorio en el aporte de oxígeno. Según evidencias recientes, no sólo en la angina inestable sino también en la angina estable se produce vasoconstricción y la consecuente caída del flujo coronario [12,15]. Esto implica el concepto de estenosis dinámica, es decir que a la placa de ateroma, o estenosis fija, puede añadirse a veces una obstrucción dinámica por vasoespasmo coronario, que determina pequeñas variaciones en el umbral anginoso, e incluso algún episodio esporádico y breve en reposo. Esto se produce con más frecuencia en las proximidades de placas ateroescleróticas. Las situaciones no cardíacas que pueden llevar a un descenso en el aporte de oxígeno son: anemia, hipoxemia (neumonía, asma, EPOC), hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar, apnea del sueño, policitemia y toxicidad simpática (exceso de cocaína). Las situaciones cardíacas son: estenosis aórtica y cardiomiopatía hipertrófica [3]. La asociación de vasoconstricción y espasmo coronario en presencia de estenosis coronaria se debe a dos razones fundamentales [12,17]. En primer lugar, el trombo plaquetario y los leucocitos pueden elaborar potentes vasoconstrictores, como la serotonina y el tromboxano A2. En segundo lugar, el daño endotelial en la placa de ateroma puede ocasionar un descenso en la producción de sustancias vasodilatadoras y una respuesta de vasoconstricción anómala al ejercicio y otros estímulos [12]. Esta disfunción endotelial provocada por la ateroesclerosis es la responsable de la vasoconstricción (vasoespasmo puro) y es lo que explica que pueda aparecer angina en pacientes con lesiones coronarias moderadas, e incluso con arterias coronarias sin lesiones angiográficamente evidentes [3,5]. El umbral para la aparición de angina difiere ampliamente en los pacientes con angina crónica. En aquellos con umbral fijo, la angina se desencadena por incremento en la demanda de oxígeno, con escaso o nulo componente dinámico (vasoconstrictor), permaneciendo relativamente constante el nivel de esfuerzo al que se produce la isquemia.

En estos casos, el paciente predice qué grado de esfuerzo le provocará síntomas y en las pruebas de esfuerzo el "doble producto" (presión arterial por frecuencia cardíaca) para desencadenar síntomas es constante [13,17]. En la angina con umbral variable, los pacientes habitualmente presentan una obstrucción significativa; sin embargo desarrollan con más frecuencia vasoconstricción dinámica aumentando la isquemia miocárdica. Es característico de estos pacientes que relaten tener días buenos, en los que desarrollan su actividad sin mayores limitaciones, y otros malos, en los que esfuerzos menores a los habituales generan angor. Inclusive en un mismo día pueden presentar variaciones. La angina de esfuerzo y de reposo son gatilladas por factores como un ambiente frío, estrés mental o emoción. También el aumento de la presión arterial disminuye el umbral de aparición de la angina por aumento de la demanda miocárdica de oxígeno [14]. Maseri y colaboradores [15] han propuesto el término angina mixta para describir a aquellos pacientes cuya sintomatología se ubica entre los dos extremos de la angina de umbral fijo y la de umbral variable. El concepto de estabilidad es, como puede apreciarse, un concepto clínico, histopatológico y también pronóstico, puesto que el hecho de que no se hayan producido cambios clínicos recientes implica que, muy probablemente, tampoco se hayan producido modificaciones a nivel histológico y, por lo tanto, no es lógico pensar que se vayan a producir en un futuro inmediato [11]. Finalmente, la correlación entre la fisiopatología y la clínica puede tener implicaciones prácticas en la elección del tratamiento antiisquémico más adecuado a cada caso. De este modo, cuando prevalece el aumento de la demanda miocárdica de oxígeno, el betabloqueo sería lo más efectivo; mientras que si el componente de vasoconstricción es importante, teóricamente la administración de nitratos y calcioantagonistas sería más efectiva [16]. Sin embargo, considerando a la angina de esfuerzo como una entidad que se produce primordialmente por un aumento en la demanda miocárdica de oxígeno, es lógico pensar que los betabloqueantes son esenciales en el tratamiento [16,17]. EPIDEMIOLOGIA En ambos sexos, la prevalencia de la angina aumenta con la edad, de un 0,1%-1% en mujeres de edades comprendidas entre 45 y 54 años a un 10%-15% en mujeres de 65-74 años; en varones, el aumento es de un 2%-5% de 45 a 54 años, y un 10%-20% entre 65 y 74 años [7,18]. HISTORIA NATURAL Y PRONOSTICO La información sobre el pronóstico relacionado con la angina crónica estable deriva de estudios poblacionales prospectivos a largo plazo, de ensayos clínicos sobre terapias antianginosas y de registros observacionales en los que la selección de pacientes produce un sesgo importante a tener en cuenta cuando se trata de evaluar y comparar los datos disponibles [7,18,19]. Los datos derivados del estudio Framingham Heart mostraron que en varones y mujeres con una presentación clínica inicial de angina estable, la incidencia de infarto de miocardio no fatal y muerte por enfermedad coronaria a 2 años era del 14,3% y el 5,5%, respectivamente, en varones, y del 6,2% y el 3,8%, respectivamente, en mujeres. Datos obtenidos en ensayos clínicos sobre terapia antianginosa y/o revascularización indican que la tasa anual de mortalidad varía entre el 0,9% y el 1,4% por año20, con una incidencia anual de infarto de miocardio no fatal del 0,5% (INVEST) y el 2,6% (TIBET) [6]. No obstante, entre la población con angina estable el pronóstico individual puede variar considerablemente (hasta 10 veces) dependiendo de factores clínicos, funcionales y

anatómicos basales, lo que hace necesario señalar la importancia de una cuidadosa estratificación del riesgo. Anatómica y fisiopatológicamente, la placa coronaria estable o "no vulnerable" se caracteriza por tener una capa fibrosa gruesa, un core lipídico pequeño, abundantes células musculares lisas, pocos macrófagos y más colágeno, y crecer hacia el interior de la luz, en un remodelamiento hacia adentro que va reduciendo el diámetro de la arteria coronaria [11]. El evento que convierte una evolución estable en inestable es el accidente de placa y la subsiguiente trombosis. De acuerdo con los datos del estudio COURAGE (Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Agressive Drug Evaluation) [21,22], que tuvo un seguimiento medio de 4,6 años en pacientes con angina estable, el 18,5% de los pacientes que estaban en el grupo de tratamiento médico óptimo presentó el resultado compuesto primario de muerte por cualquier causa e infarto de miocardio no fatal. Además, la tasa de síndromes coronarios agudos fue de 11,8%, la de infarto de miocardio no fatal 12,3%, y el resultado combinado de muerte, infarto y síndrome coronario agudo fue 27% [21,22]. Todos estos eventos que son considerados secundarios a trombosis aguda son los que fundamentan la utilización crónica de antiagregantes plaquetarios [23]. DIAGNOSTICO

A) Historia y examen físico B) Recomendaciones Clase I, en pacientes con dolor de pecho típico, asociado al

examen físico y factores de riesgo presentes. Nivel de Evidencia B. Definición de angina La angina estable es un síndrome clínico caracterizado por malestar en el pecho, mandíbulas, hombros, espalda o brazos, que aparece con el ejercicio o el estrés emocional y remite con el descanso y con la administración de nitroglicerina. Con menor frecuencia, el malestar puede aparecer en la zona epigástrica [3]. La angina, o dolor de pecho, es el resultado de la isquemia miocárdica causada por un desequilibrio entre la oferta y la demanda de oxígeno. Habitualmente este término es atribuido a isquemia miocárdica. La causa más común es la ateroesclerosis coronaria pero también puede demostrarse isquemia miocárdica inducida por miocardiopatía hipertrófica o dilatada, estenosis aórtica, cardiopatía hipertensiva no controlada y otras enfermedades cardíacas raras, en ausencia de enfermedad coronaria ateromatosa obstructiva [1,2,5]. La angina también puede acompañar condiciones no cardíacas, como patologías del esófago, de la pared o pulmones, que es importante considerar en el diagnóstico diferencial [8]. El diagnóstico y la valoración de la angina incluyen la valoración clínica, pruebas de laboratorio y estudios cardíacos específicos. Estos últimos pueden ser invasivos o no invasivos y se pueden utilizar para confirmar el diagnóstico de isquemia en pacientes sospechados de angina estable, para identificar o excluir enfermedades concomitantes o factores precipitantes para la estratificación del riesgo, y para evaluar la eficacia del tratamiento. En la práctica, la valoración diagnóstica y pronóstica se realiza conjuntamente, no de manera separada, y la mayoría de los estudios utilizados para el diagnóstico proporcionan también información pronóstica [1,5]. Clínicamente, la angina crónica estable se caracteriza por dolor o malestar predecible y reproducible, cuyas características ya hemos descripto. A estos pacientes hay que agregar otro número importante que, no teniendo dolor o malestar, presentan también isquemia predecible y reproducible cuando se realiza monitoreo Holter o tests de provocación, como prueba de esfuerzo, imágenes de perfusión miocárdica, ecocardiograma de estrés, aunque

no presentan angina de pecho en el momento de la isquemia. Es decir, presentan isquemia silente crónica estable [1,8]. La proporción de pacientes con isquemia silente no se conoce exactamente, pero se presume que varía entre 2,5% y 2,7% en pacientes asintomáticos, 30% a 43% en pacientes que han tenido un infarto de miocardio, y aproximadamente 50% de los que tienen angina crónica estable [20-23]. Evaluación clínica El interrogatorio es lo más importante en la evaluación de pacientes con dolor precordial, para estimar la probabilidad significativa de enfermedad coronaria y hacer el diangóstico [3,8]. La enfermedad coronaria significativa es definida angiográficamente como una lesión del 70% como mínimo, en por lo menos una arteria epicárdica y >50% en el tronco de la coronaria izquierda. Lesiones menos significativas pueden causar angina, pero tienen muchos menos significación pronóstica. Es importante el diagnóstico clínico de angina, en el cual es necesario evaluar la cualidad, localización, duración del dolor, factores que lo provocan y aquellos que lo alivian. La localización habitualmente es subesternal, pero puede localizarse en cuello, mandíbula, brazo izquierdo o epigastrio. El dolor consiste en una sensación de peso, ardor o malestar, generalmente de minutos de duración; se presenta con esfuerzo o estrés emocional y cede con reposo o nitratos [1,3,5]. Clasificación del dolor precordial A. Angina típica (definida) 1) Disconfort torácico subesternal con características de calidad y duración; 2) provocado o exacerbado por el estrés emocional; 3) alivia con el reposo y los nitritos. B. Angina atípica (probable) Reúne dos de las características anteriores. C. Dolor no cardíaco Reúne una o ninguna de las características de la angina típica [1,3]. Clasificación de la severidad de la angina (Canadian Cardiovascular Society) A) Grado I. La actividad ordinaria (caminar, subir escaleras) no produce angina. La angina es consecuencia de ejercicios extenuantes, rápidos y prolongados. B) Grado II. Limitación ligera de la actividad ordinaria. La angina aparece caminando o subiendo escaleras de forma rápida, subiendo cuestas, paseando o subiendo escaleras después de las comidas, con frío o con viento, bajo estrés emocional o sólo durante las primeras horas del día. Bajo circunstancias normales, y a paso normal, el paciente es capaz de caminar por llano más de 2 manzanas y subir más de un piso de escaleras. C) Grado III. Limitaciones manifiestas en la actividad física ordinaria. La angina puede aparecer al caminar una o dos manzanas o subir un piso de escaleras. D) Grado IV. El paciente es incapaz de llevar a cabo sin angina cualquier tipo de actividad física. De manera ocasional puede aparecer angina en reposo [1,8]. El examen físico habitualmente es normal; sin embargo, durante el evento de dolor se puede auscultar 3er o 4º ruido, a veces soplo regurgitante mitral, o rales bibasales en pacientes con enfermedad coronaria significativa. El examen físico pocas veces es de utilidad para efectuar el diagnóstico. Sin embargo pueden surgir otras causas de angina, por ejemplo anemia, hipertiroidismo, cardiopatía hipertrófica o enfermedad valvular. Cuando se auscultan soplos carotídeos o femorales, disminución de pulsos distales o presencia de aneurisma abdominal se incrementa la posibilidad de enfermedad ateroesclerótica coronaria. La presión elevada, el antecedente de diabetes, xantomas, exudados retinianos, señalan la presencia de factores de riesgo, incrementando la probabilidad de enfermedad arterial coronaria [3,8].

Biomarcadores En estos pacientes son de utilidad el dosaje de Hs-PCR y Pro-BNP para estratificar el riesgo. Recomendación Clase IIa, Nivel de Evidencia B [8]. ESTRATIFICACION DEL RIESGO La enfermedad arterial coronaria es un desorden crónico que afecta a personas en diferentes fases: asintomáticos, angina crónica estable, angina progresiva, angina inestable o infarto agudo de miocardio. A pesar de que la estratificación depende de la fase, algunos conceptos generales son atributos de todas ellas. El riesgo del paciente habitualmente es función de 4 características. El predictor pronóstico más importante es la función ventricular (fracción de eyección). En segundo lugar, la extensión de la anatomía coronaria y la severidad de la enfermedad ateroesclerótica. En tercer lugar, la evidencia de recientes rupturas de placas, que señalan un incremento del riesgo de muerte o infarto; el empeoramiento de los síntomas habla de esto. La cuarta característica es la presencia de comorbilidades [1,8]. El pronóstico a largo plazo de la angina estable es variable, y las opciones de tratamiento se han ampliado considerablemente y abarcan desde el simple control de los síntomas hasta potentes (y normalmente caras) estrategias para mejorar el pronóstico. Cuando se discute sobre la estratificación del riesgo en la angina estable, se entiende por riesgo, fundamentalmente, al riesgo de muerte cardiovascular, aunque este término se utiliza frecuentemente de manera más amplia, incorporando muerte cardiovascular e infarto de miocardio, e incluso, en algunos casos, amplias combinaciones de complicaciones cardiovasculares. El proceso de estratificación del riesgo obedece a dos objetivos diferentes: por un lado, sirve para ofrecer una respuesta informada sobre el pronóstico a los propios pacientes, los empleados, las obras sociales y los especialistas no cardiológicos cuando tienen que considerar opciones de tratamiento para otras enfermedades concurrentes y demás; en segundo lugar, para decidir el tratamiento cardiológico adecuado [8]. En el caso de ciertas opciones de tratamiento, especialmente revascularización y/o terapia farmacológica intensiva, el beneficio pronóstico sólo es aparente en subgrupos de alto riesgo, con poco o ningún beneficio en pacientes con buen pronóstico. Esto obliga a identificar a los pacientes de alto riesgo que se beneficiarán con un tratamiento más agresivo desde el comienzo de la valoración de su angina. En prevención primaria, se considera alto riesgo a una mortalidad cardiovascular >5% a los 10 años (>0,5% por año) [23]. Sin embargo, para los pacientes con enfermedad cardiovascular establecida, los valores absolutos de lo que constituye alto y bajo riesgo no están claramente definidos [24,25]. Este problema tiene relación con la dificultad de comparar sistemas de predicción entre distintos grupos de población, determinar la precisión de las predicciones del riesgo individuales y hacer una síntesis de múltiples factores de riesgo (a menudo estudiados separadamente) en la predicción del riesgo de un individuo. Si consideramos además la continua evolución (en las últimas 4 o 5 décadas desde la definición de los primeros predictores de riesgo) de la percepción pública y profesional de lo que constituye alto y bajo riesgo, las razones para esta falta de definición no son fácilmente superables [8]. En el estudio PEACE [26], la tasa de muerte cardiovascular fue menor del 1% anual, mientras que en los estudios con población de alto riesgo, como el estudio MICRO-HOPE [27,28] (diabéticos) la tasa anual de mortalidad cardiovascular fue mayor del 2%. Se

considera que un individuo con angina tiene un riesgo de mortalidad anual >2%, considerándolo de alto riesgo, mientras que se considera de bajo riesgo una mortalidad anual menor del 1%, y de riesgo intermedio una que oscila entre el 1% y el 2% [8]. La valoración clínica (incluyendo comorbilidades), la respuesta a la prueba de estrés, la cuantificación de la función ventricular y el grado de cardiopatía isquémica son los cuatro datos clave para la estratificación del riesgo de un paciente [8,23,24]. Estratificación del riesgo mediante evaluación clínica La historia clínica y la exploración física pueden proporcionar importante información pronóstica [1,3,5]. En este nivel de la estratificación del riesgo, la integración del estudio electrocardiográfico y los resultados de las pruebas de laboratorio descriptas anteriormente permiten modificar la estimación del riesgo. Los pacientes con mayor número de factores de riesgo, como diabetes, hipertensión, síndrome metabólico, tabaquismo y valores de colesterol elevados (sin tratar o elevados a pesar del tratamiento) probablemente tengan enfermedad ateroesclerótica más progresiva, con eventos de ruptura de placa repetidos [20,24]. Pacientes con inicio temprano de la enfermedad, probablemente padezcan una enfermedad más agresiva. El aumento de la edad es un factor importante a tener en cuenta, así como el infarto de miocardio previo [8], los síntomas y signos de insuficiencia cardíaca y la severidad de la angina, especialmente si no responde al tratamiento [8]. El examen físico también puede ayudar a determinar el riesgo. La presencia de enfermedad vascular periférica (de miembros inferiores o carotídea) identifica a los pacientes con mayor riesgo de eventos cardiovasculares tras la angina estable. Además, los signos relacionados con insuficiencia cardíaca conllevan un peor pronóstico [1,5,8]. Los pacientes con angina estable que presentan anomalías en el ECG en reposo tienen mayor riesgo de futuros eventos cardiovasculares que los pacientes con un ECG normal [3,8]. Entre esas anomalías están la evidencia de infarto de miocardio previo, BCRI, hemibloqueo anterior izquierdo, hipertrofia ventricular izquierda, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado y fibrilación auricular. Recomendaciones para la estratificación del riesgo mediante la evaluación clínica, ECG, laboratorio y radiografía de tórax Clase I -Historia clínica detallada y exploración física que incluya el BMI y/o el perímetro de la cintura en todos los pacientes, descripción completa de los síntomas, cuantificación de la afección funcional, historia médica y perfil de riesgo cardiovascular. Nivel de Evidencia B. -ECG en reposo en todos los pacientes, y durante episodios de dolor. Nivel de Evidencia B. -Radiografía de tórax en pacientes con signos y síntomas de congestión pulmonar, enfermedad valvular, enfermedad pericárdica o aneurisma/disección de aorta. Nivel de Evidencia B. Clase IIa -Radiografía de tórax en pacientes con signos y síntomas de enfermedad pulmonar. Nivel de Evidencia B. Clase IIb -Radiografía de tórax en otros pacientes. Nivel de Evidencia C. Estratificación del riesgo mediante la prueba de esfuerzo Las pruebas de esfuerzo se pueden realizar mediante test de ejercicio o mediante estrés farmacológico, con o sin técnicas de imagen. La información pronóstica obtenida en estas

pruebas está relacionada con la detección, extensión y severidad de la isquemia (por técnicas de imagen) y la capacidad funcional (prueba de esfuerzo) [26]. Por sí sola, la prueba de esfuerzo no es suficiente para valorar el riesgo de futuros eventos cardiovasculares. La estratificación del riesgo mediante la prueba de esfuerzo debe formar parte de un proceso que incluya los datos obtenidos en la evaluación clínica y no debe ser realizada de manera aislada. La prueba de esfuerzo se efectúa para obtener información adicional sobre el estado de riesgo del paciente [27]. Todos los pacientes sintomáticos con sospecha o confirmación de cardiopatía isquémica deben ser sometidos a una prueba de esfuerzo para valorar el riesgo de futuros eventos cardíacos, excepto cuando esté indicado un cateterismo cardíaco de urgencia [8]. La elección del test de ejercicio debe basarse en los hallazgos del ECG de reposo, la posibilidad física de realizar la prueba y la disponibilidad tecnológica del centro asistencial. El test de ejercicio no sólo sirve para evaluar el pronóstico sino también como prueba diagnóstica [27]. Recomendación para diagnóstico de enfermedad coronaria obstructiva en: Clase I -Pacientes con probabilidad intermedia de enfermedad coronaria, basada en edad, sexo y síntomas, incluyendo aquellos con BCRD o menos de 1 mm de depresión del ST en reposo. Nivel de Evidencia B. Clase IIa -En pacientes con sospecha de enfermedad vasoespástica. Nivel de Evidencia C. Clase IIb -Pacientes con alta probabilidad de enfermedad coronaria. Nivel de Evidencia B. -Pacientes con baja probabilidad pretest. Nivel de Evidencia B. -Pacientes que ingieren digoxina y cuyo ECG basal tiene menos de 1 mm de depresión del ST. Nivel de Evidencia B. -Pacientes con criterio ECG de HVI y menos de 1 mm de depresión del ST. Nivel de Evidencia B. Clase III -Pacientes con anormalidades en el ECG, síndrome de preexcitación (Nivel de Evidencia B), más de 1 mm de depresión del ST en reposo (Nivel de Evidencia B), BCRI (Nivel de Evidencia B). Ergometría Los marcadores pronósticos de la prueba de esfuerzo son la capacidad de ejercicio y la isquemia inducida por el ejercicio (clínica y electrocardiográfica). La capacidad máxima de ejercicio es un marcador pronóstico, influido en parte por el grado de disfunción ventricular en reposo y la disfunción del ventrículo izquierdo inducida por el ejercicio. Sin embargo, la capacidad de ejercicio también es afectada por la edad, la condición física general, las comorbilidades y el estado psicológico. La capacidad de ejercicio se puede estimar a partir de la duración máxima del ejercicio, el nivel máximo de METS alcanzados, la máxima carga de trabajo, la frecuencia cardíaca máxima y el doble producto (frecuencia × presión) [8,28-32]. La escala de Duke en cinta es un método validado para calcular el riesgo del paciente, que combina duración del ejercicio, desviación del segmento ST y aparición de angina durante el ejercicio. En la descripción inicial de esta escala, realizada sobre una población con sospecha de cardiopatía isquémica, dos de cada tres pacientes con una escala indicativa de

bajo riesgo tuvieron una tasa de supervivencia a 4 años del 99% (tasa media de mortalidad anual: 0,25%), mientras que los pacientes clasificados de alto riesgo (4%) tuvieron una tasa de supervivencia a 4 años del 79% (tasa media de mortalidad anual: 5%) [33].

Recomendaciones para estratificación del riesgo según ergometría en la angina estable en pacientes capacitados para el ejercicio Clase I -Todos los pacientes sin anomalías significativas en el ECG en reposo que están siendo evaluados. Nivel de Evidencia B. -Pacientes con enfermedad coronaria estable tras un cambio significativo en la intensidad de los síntomas. Nivel de Evidencia C. Clase IIa -Pacientes que han sido revascularizados y presentan un deterioro significativo del estado sintomático. Nivel de Evidencia B. Test de ejercicio en situaciones especiales Recomendación del test de ejercicio en pacientes con dolor de pecho a 6 meses o más de la revascularización Clase IIb -Pacientes con cambios significativos en la patente de angina sugestiva de isquemia. Nivel de Evidencia B. Luego de la revascularización hay dos fases. En la fase temprana, el objetivo es determinar el resultado inmediato de la revascularización. En la fase tardía, más allá de los 6 meses de la revascularización, el objetivo es evaluar el manejo de la enfermedad crónica. El test de ejercicio distingue las causas no cardíacas de dolor de pecho. Son frecuentes los cambios en el ECG de reposo y la atención de los resultados del test debe centrarse en el estado de los síntomas, la respuesta hemodinámica y la capacidad de ejercicio. Es preferible, en estas circunstancias, utilizar los tests con imágenes [1,3]. Recomendación del test de ejercicio en pacientes luego de una angioplastia Clase IIb -En pacientes asintomáticos con isquemia miocárdica posible en el Holter, o con severa calcificación en la TAC multislide. Nivel de Evidencia C. Luego de la ATC es importante considerar la reestenosis. Generalmente se produce entre 2 y 6 meses después de la misma. La sensibilidad para detectar reestenosis es de entre el 40% y el 50%. Es importante considerar que la reestenosis generalmente induce isquemia silente, la cual es marcador pronóstico. Resulta importante en pacientes de alto riesgo, como aquellos con deterioro de la función, enfermedad coronaria de múltiples vasos, lesión crítica de la descendente anterior, muerte súbita previa o diabetes mellitus [3,8]. Ecocardiografía de estrés La ecocardiografía de estrés es útil en la estratificación del riesgo y ofrece un excelente valor de predicción negativo [8,34] con una tasa anual de eventos mayores (muerte o infarto de miocardio) menor del 0,5%. El riesgo de futuros eventos varía con el número de anomalías en la contractilidad regional en reposo y con las anomalías de la contractilidad inducidas por la ecocardiografía de estrés, de modo que un mayor número de anomalías en reposo y

mayor isquemia inducida tiene relación con mayor riesgo [34]. Un eco estrés positivo puede ser útil para determinar la localización y severidad de la isquemia. Perfusión miocárdica de esfuerzo Las imágenes normales de perfusión miocárdica de esfuerzo son altamente predictivas de un pronóstico benigno. En varios ensayos clínicos, que incluyeron a miles de pacientes, se observó que los resultados normales de una prueba de perfusión de esfuerzo estaban asociados con una tasa anual de muerte cardíaca e infarto de miocardio menor del 1%, casi tan baja como la tasa de la población general. Las únicas excepciones corresponden a pacientes con imágenes normales de perfusión con una valoración de alto riesgo en la ergometría o con disfunción ventricular izquierda severa en reposo [35]. Por el contrario, los hallazgos anormales en la cámara gamma de esfuerzo se asocian con cardiopatía isquémica severa y con el desarrollo de eventos cardíacos. Los defectos de perfusión importantes, inducidos por estrés, los defectos en múltiples territorios coronarios, la dilatación isquémica transitoria del ventrículo izquierdo tras estrés y la captación pulmonar aumentada tras el ejercicio o el estrés farmacológico en los pacientes estudiados con talio 201, son indicadores de mal pronóstico [36]. Recomendaciones para la estratificación del riesgo según las técnicas de imagen de esfuerzo (perfusión o ecocardiografía) en la angina estable de pacientes capacitados para el ejercicio Clase I - Pacientes con anomalías en el ECG en reposo, BCRI, depresión del segmento ST < 1 mm, marcapasos o síndrome de Wolff-Parkinson-White que impiden la correcta interpretación de los cambios del ECG durante el ejercicio. Nivel de Evidencia C. - Pacientes con un ECG de esfuerzo no concluyente, pero con una probabilidad intermedia o alta de tener la enfermedad. Nivel de Evidencia B. - Pacientes con revascularización miocárdica previa. Nivel de Evidencia B. Clase IIa - Pacientes con un deterioro de los síntomas después de la revascularización. Nivel de Evidencia B. - Como alternativa al ECG de esfuerzo en los centros que dispongan de instalaciones, presupuesto y recursos humanos adecuados. Nivel de Evidencia B.37 Recomendaciones para la estratificación del riesgo según las técnicas de imagen con estrés farmacológico (perfusión o ecocardiografía) en la angina estable Clase I - Pacientes incapacitados para el ejercicio (artrosis). El resto de las indicaciones de Clase I y II son similares a las indicaciones para las técnicas de imagen de esfuerzo (perfusión o ecocardiografía) en la angina estable de pacientes capacitados para el ejercicio, pero en centros que no dispongan de técnicas de imagen con esfuerzo. Estratificación del riesgo mediante función ventricular La función del ventrículo izquierdo es un predictor potente de supervivencia a largo plazo. En los pacientes con angina estable, al disminuir la fracción de eyección (FE) del ventrículo izquierdo (VI) aumenta la mortalidad [38]. Una FE en reposo < 35% se relaciona con una tasa anual de mortalidad mayor del 3%. La valoración clínica permite identificar a pacientes con insuficiencia cardíaca y con mayor riesgo de futuros eventos cardiovasculares [38]. En pacientes con angina crónica estable y arritmias ventriculares o insuficiencia cardíaca, a través del ecocardiograma puede evaluarse la presencia de aneurismas ventriculares. Además es importante en la detección de trombos intraventriculares.

Pacientes con infartos anteriores y trombos apicales presentan un incremento en el riesgo de embolia y muerte, siendo importante establecer las características del trombo [38]. En pacientes asintomáticos con historia documentada de infarto o presencia de ondas Q, la medición de la FE es importante dado que puede confirmar la presencia de necrosis y puede guiar la terapéutica [39]. Recomendaciones para la estratificación del riesgo mediante la evaluación ecocardiográfica de la función ventricular en la angina estable Clase I - Ecocardiografía en reposo en pacientes con infarto de miocardio previo, ondas Q patológicas, CRM o ATC previas, síntomas o signos de insuficiencia cardíaca o anomalías en el ECG en reposo. Nivel de Evidencia B. - Ecocardiografía en reposo en pacientes con hipertensión. Nivel de Evidencia B. - Pacientes con soplo regurgitante mitral para evaluar severidad. Nivel de Evidencia C. - Ecocardiografía en reposo en pacientes con diabetes. Nivel de Evidencia C. Clase IIa - Ecocardiografía en reposo en pacientes con un ECG normal en reposo, sin infarto de miocardio previo, en los que no está indicada la angiografía coronaria. Nivel de Evidencia C. Estratificación del riesgo mediante angiografía coronaria A pesar de las limitaciones de la angiografía coronaria para identificar placas vulnerables que puedan originar eventos coronarios agudos, se ha demostrado que la extensión y la severidad de la obstrucción de la luz del vaso y la localización de la enfermedad coronaria son importantes indicadores del pronóstico en pacientes con angina [40]. Se han utilizado diferentes índices pronósticos para relacionar la severidad de la enfermedad con el riesgo de eventos cardíacos ulteriores; el más simple y utilizado es la clasificación de la cardiopatía isquémica en enfermedad de un vaso, dos vasos, tres vasos o tronco común izquierdo. En el registro CASS, de pacientes con tratamiento farmacológico, la supervivencia a 12 años de los pacientes con arterias coronarias normales fue del 91% comparada con el 74% de los pacientes con enfermedad de un vaso, el 59% de los pacientes con enfermedad de dos vasos y el 50% de los pacientes con enfermedad de tres vasos (p < 0,001) [39]. Los pacientes con estenosis severa del tronco común izquierdo tienen un mal pronóstico cuando reciben solamente tratamiento farmacológico. La estenosis proximal severa de la descendente anterior también reduce significativamente la tasa de supervivencia. En la enfermedad de tres vasos y estenosis proximal de la descendente anterior mayor del 95% se ha registrado una tasa de supervivencia a los 5 años del 54%, comparada con el 79% en la enfermedad de tres vasos sin estenosis en la descendente anterior [8]. No se debe realizar angiografía coronaria a pacientes con angina que rechazan los procedimientos invasivos, prefieren evitar la revascularización o no son candidatos a ICP o CABG, o en aquellos en los que los hallazgos en la coronariografía no contribuirían a mejorar la calidad de vida. Se debe respetar la autonomía del paciente en estas circunstancias. Recomendaciones para la estratificación del riesgo mediante angiografía coronaria en pacientes con angina estable Clase I - Pacientes considerados de alto riesgo de resultados adversos por las pruebas no invasivas, aunque presenten síntomas leves o moderados de angina. Nivel de Evidencia B. - Angina estable clase 3-4 (Clasificación Canadiense), especialmente cuando los síntomas no responden adecuadamente al tratamiento médico. Nivel de Evidencia B.

- Angina estable en pacientes considerados para cirugía mayor no cardíaca, especialmente cirugía vascular (reparación de aneurisma de aorta, bypass femoral, endarterectomía carotídea), con un perfil de riesgo intermedio o alto en los estudios no invasivos. Nivel de Evidencia B. - Pacientes con angina conocida y sobrevivientes de muerte súbita. Nivel de Evidencia B. - Síntomas mal controlados con el tratamiento farmacológico óptimo. Nivel de Evidencia B. Clase IIa - Pacientes con diagnóstico no concluyente en los estudios no invasivos. Nivel de Evidencia C. - Pacientes con alto riesgo de reestenosis tras una ATC. Nivel de Evidencia C. - Pacientes que no pueden ser sometidos a un test de ejercicio por incapacidad física para realizarlo, enfermedad, obesidad mórbida. Nivel de Evidencia C. - Pacientes que por su edad (jóvenes) al inicio de los síntomas se sospecha que tienen enfermedad no ateroesclerótica (anormalidades de las arterias coronarias, enfermedad de Kawasaki, disección arterial coronaria, vasculopatía inducida por radiación). Nivel de Evidencia C. Clase IIb - Pacientes con hospitalización recurrente por dolor de pecho en quienes el diagnóstico definitivo es necesario. Nivel de Evidencia C. - Pacientes con baja probabilidad de enfermedad coronaria. Nivel de Evidencia C. Clase III -Pacientes con comorbilidades en quienes el riesgo de la angiografía es mayor que el beneficio. Nivel de Evidencia C. Recomendaciones de angiografía en asintomáticos Con la finalidad de estratificar el riesgo en pacientes asintomáticos, las recomendaciones son: - Pacientes con criterios de alto riesgo que sugieren isquemia con test no invasivo. Clase IIa. Nivel de Evidencia C. - Pacientes con información pronóstica inadecuada después de un test no invasivo. Clase IIa. Nivel de Evidencia C. - Pacientes que no desean ser revascularizados. Clase III. Nivel de Evidencia C. TRATAMIENTO Objetivos Mejorar el pronóstico evitando el infarto de miocardio y la muerte. Los esfuerzos para prevenir el infarto de miocardio y la muerte se centran fundamentalmente en reducir la incidencia de eventos trombóticos agudos y el desarrollo de disfunción ventricular [3,5]. Los cambios en el estilo de vida y el tratamiento médico tienen un papel fundamental en la modificación del proceso de la enfermedad ateroesclerótica y en la estabilización de la placa, además de reducir la activación plaquetaria y las alteraciones fibrinolíticas e inflamatorias que predisponen a la ruptura aguda de la placa y a la oclusión trombótica. Estas medidas pueden reducir el progreso, e incluso inducir la regresión, de la enfermedad coronaria ateroesclerótica [8,23]. Minimizar o eliminar los síntomas. Los cambios en el estilo de vida, los fármacos y la revascularización tienen un papel importante en la atenuación o eliminación de los síntomas de angina, aunque no siempre es necesario implementar todos en un mismo paciente [3]. Medidas generales El paciente y familiares deben estar informados sobre la naturaleza de la angina de pecho, las implicaciones del diagnóstico y los tratamientos que se pueden recomendar [3,8]. Se debe aconsejar a los pacientes que descansen, aunque sea un descanso breve, cuando realicen la actividad que causó la angina, y se recomendará el uso de nitratos sublinguales

para el alivio inmediato de los síntomas [3]. También es aconsejable prevenir a los pacientes sobre el potencial efecto hipotensor de los nitratos y recomendarles que se sienten o recuesten en las primeras ocasiones en que los utilicen, y que tomen suficiente cantidad de líquido (agua); también es preciso informarles de otros posibles efectos secundarios, como dolor de cabeza. Se recomendará el uso profiláctico de nitratos para prevenir episodios predecibles de angina como respuesta al ejercicio. Los pacientes deben saber que tienen que acudir al médico si la angina persiste más de 10-20 minutos después de descansar o si los nitratos sublinguales no alivian los síntomas, y también si tienen que utilizar más de tres en una toma para aliviar los síntomas, o varios nitratos en el día [8,23]. Se recomiendan modificaciones en el estilo de vida, como la actividad física, evitar el consumo de tabaco y mejorar los hábitos alimentarios. Es importante considerar el régimen de vida y la actividad laboral del paciente con angina estable. En principio, puede llevar a cabo una vida relativamente normal, siempre que evite esfuerzos físicos intensos que pueden desencadenar la angina. Es recomendable eludir situaciones de estrés emocional y tomar las debidas precauciones cuando se realizan actividades físicas a la intemperie en días muy fríos o ventosos. El papel del estrés en la génesis de la cardiopatía isquémica es importante; sin duda, los factores psicológicos son importantes en el origen de los ataques de angina. Además, el diagnóstico de angina suele causar un exceso de ansiedad en los pacientes. En la medida de lo posible es importante tranquilizarlos y señalar que podrán beneficiarse con la práctica de técnicas de relajación y otros métodos de control del estrés [8]. En general, el paciente puede llevar a cabo su actividad laboral habitual, a menos que ésta desencadene angina a pesar del tratamiento, o que el tipo de trabajo, por sus características de esfuerzo físico, no sea recomendable o lo desaconseje la prueba de esfuerzo. Se aconsejará al paciente que deje de fumar y adopte una dieta rica en frutas, hortalizas, pescado, lácteos descremados y aves [8]. Los pacientes con sobrepeso deberán iniciar una dieta para reducir su peso. El consumo moderado de alcohol, (30-40 g/día), equivalente a dos vasos de vino, puede ser beneficioso [3,8] ya que podría elevar los niveles plasmáticos de HDL-colesterol; el excesivo es perjudicial. El café y el té aumentan la frecuencia cardíaca por lo cual la ingesta debería limitarse a una o dos tazas por día. Los aceites de pescado ricos en ácidos grasos omega-3 (ácidos grasos poliinsaturados) ayudan a reducir los triglicéridos. Se recomendará el consumo de pescado una o dos veces a la semana [3,8]. Se aconsejará al paciente realizar actividades físicas adaptadas a sus posibilidades; así se incrementa la tolerancia al ejercicio, se reducen los síntomas y se obtienen efectos favorables en el peso, los lípidos sanguíneos, la presión arterial, la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina [3,8]. El ejercicio físico recomendado debe realizarse preferentemente al aire libre, siempre que no haga frío, viento o llueva. El tipo de ejercicio debe implicar a un gran número de grupos musculares y no debe ser competitivo; los más aconsejables son caminar, andar en bicicleta o nadar. Los paseos deben realizarse en terreno llano y de manera progresiva en cuanto a la extensión, de acuerdo con la tolerancia; el ritmo puede acelerarse hasta alcanzar 4 km por hora. El manejo adecuado de alteraciones concomitantes, como la hipertensión o la diabetes, es importante. Según el Joint Comitee of Hypertension se propone considerar un umbral más bajo para la institución de terapia farmacológica en la hipertensión (130/85 mmHg) en pacientes con enfermedad coronaria establecida (que incluye a pacientes con angina y

enfermedad coronaria confirmada por estudios invasivos y no invasivos) [39]. Los pacientes con diabetes concomitante y/o enfermedad renal deben recibir tratamiento para alcanzar una presión arterial menor de 120/80 mmHg [40], además del tratamiento óptimo de la diabetes utilizando preferentemente metformina, que ha demostrado eficacia en la reducción de la mortalidad [40,41]. Actividad sexual. Puede causar angina. Antes del acto sexual, el uso de nitroglicerina puede ser de utilidad. Los inhibidores de la fosfodiesterasa (sildenafil, tadafil, vardenafil) utilizados en el tratamiento de la disfunción eréctil pueden aportar beneficios en términos de duración del ejercicio y se los puede prescribir sin riesgo a varones con cardiopatía isquémica, aunque no a los tratados con nitratos de acción prolongada [8]. TRATAMIENTO FARMACOLOGICO El tratamiento farmacológico de la angina de pecho pretende mejorar el pronóstico del paciente y su calidad de vida, reduciendo la severidad o la frecuencia de los síntomas. Los objetivos del tratamiento van dirigidos a: - disminuir las demandas miocárdicas de oxígeno (nitratos, betabloqueantes, antagonistas del calcio, ivabradina); - aumentar el aporte miocárdico de oxígeno (nitratos, antagonistas del calcio y ácido acetilsalicílico); - retrasar la progresión de la ateroesclerosis coronaria (hipolipemiantes). Tratamiento antiplaquetario Aspirina Es una de las drogas más utilizadas en medicina cardiovascular, y de probada eficacia y seguridad. A dosis bajas, produce un bloqueo irreversible de la cicloxigenasa-1 (COX-1) y una consecuente reducción de la síntesis de tromboxano. En los casi 20.000 pacientes incluidos en el Antiplatelets Trialists' Collaboration, la aspirina redujo la mortalidad total en un 12%, el infarto un 28% y el accidente cerebrovascular no fatal un 33% [44]. Las dosis bajas (75-325 mg) fueron tan efectivas como las altas (1.200 mg), pero con menos efectos colaterales. El único ensayo en angina crónica estable fue el SAPAT, que incluyó 2.035 pacientes de ambos sexos, a recibir 75 mg versus placebo. A 50 meses, la aspirina redujo el infarto y la muerte súbita en un 34%. La dosis recomendada oscila entre 75 y 325 mg/día [4,5] y en la República Argentina es posible administrar comprimidos de entre 81 y 100 mg, es decir que se puede administrar en un rango de 81 a 162 mg/día. Esto sería suficiente, ya que se ha demostrado que por arriba o por debajo de estas dosis el efecto antiagregante plaquetario a nivel coronario puede disminuir [41]. Además, con las dosis bajas se podrían minimizar los efectos secundarios, especialmente sobre el aparato disgestivo y las hemorragias.45 Por otro lado, se ha observado que la prevalencia de la intolerancia a la aspirina en la población es baja (0,3% a 0,9%), con manifestaciones como crisis de asma, urticaria, angioedema, rinitis crónica, isquemia miocárdica y shock anafiláctico [46], razón por la cual, si aparecen estos efectos secundarios y son limitantes para el tratamiento, se puede usar clopidogrel como alternativa, aunque la incidencia de hemorragias parece similar con cualquiera de estas drogas. La resistencia a la aspirina todavía es tema de debate. En un estudio reciente, en el que se midió la agregación plaquetaria por OPA (optical platelet aggregometry), PFA (platelet function aggregation) y niveles de metabolitos de tromboxano B2, se demostró que la resistencia depende del método utilizado en la medición y varía en el tiempo, por lo cual

medirla en una sola ocasión sería inadecuado, y también lo sería tomar decisiones clínicas basadas en esos hallazgos [47]. Actualmente no se puede hacer ninguna recomendación general acerca de la resistencia a la aspirina. Recomendación Clase I. Se debería indicar aspirina en dosis de 81 a 162 mg/día, y continuar indefinidamente, a todos los pacientes que no presenten contraindicaciones. Nivel de Evidencia A. Clopidogrel Es una tienopiridina que produce antagonismo no competitivo en el receptor de ADP de la membrana plaquetaria. Su uso en la angina estable está limitado a los casos en que no se pueda utilizar aspirina, por intolerancia digestiva o de otro tipo [23]. A diferencia de la aspirina, no tiene un efecto directo sobre la mucosa gástrica, por lo cual podría ser una alternativa cuando hay síntomas o fuertes antecedentes de gastritis o úlcera péptica. Recientemente se ha demostrado, mediante estudios anatomopatológicos, que la cicatrización de la placa es diferente cuando se aplica stent liberador de drogas en pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM) que en pacientes con angina estable. En los primeros se observó menor engrosamiento neointimal en el sitio culpable del infarto, pero una extensión significativamente mayor de zonas endoteliales descubiertas, mayores depósitos de fibrina y de inflamación, que en zonas comparables de pacientes con angina estable que recibieron stent liberador de drogas. Aunque la cicatrización está retardada en ambos casos, ésta demora más en los pacientes con IAM [47]. Por otro lado, parece no haber demasiadas diferencias en los resultados obtenidos con la utilización de diferentes tipos de stent liberadores de drogas: placlitaxel o sirolimus. En el estudio de Galløe y colaboradores, un subgrupo de 942 pacientes con angina estable recibió stents liberadores de drogas y aspirina asociada a clopidogrel durante el primer año [48,49]: 476 pacientes (44,7%) recibieron sirolimus y 471 (45,6%) recibieron placlitaxel. La tasa de trombosis tardía del stent fue de 2,5% para sirolimus y 2,9% para placlitaxel, a un año y medio de seguimiento (hazard ratio 0,87; IC95% 0,52-1,46; p = 0,60). En la actualidad están siendo estudiadas dosis más altas de aspirina y clopidogrel en los síndromes coronarios agudos cuando se realiza angioplastia como procedimiento de revascularización; aunque esto es para cuadros agudos, muy probablemente influirá en las indicaciones para los pacientes estables que reciban angioplastia [3,8]. También se están estudiando nuevos fármacos por vía oral, que influyen sobre la coagulación a través del factor X, por lo cual en el futuro probablemente se contará con nuevas drogas antiplaquetarias, que tal vez reduzcan tanto la tasa de trombosis relacionada con el procedimiento como la tasa a largo plazo [49,50]. En los casos de alergia al clopidogrel se recomienda ticlopidina 20 mg cada 12 horas, con control de hemograma a la semana de instaurado el tratamiento, para evaluar la neutropenia inducida por estos fármacos como efecto colateral [3]. Recomendación Clase I. A los pacientes que han recibido angioplastia como tratamiento de la angina estable debería indicárseles clopidogrel durante 4 semanas como mínimo y hasta 1 año, si se ha utilizado stent desnudo, asociado con aspirina a bajas dosis (no más de 100 mg/dia). Nivel de Evidencia A. Recomendación Clase I. Si se ha colocado stent liberador de drogas, el clopidogrel debería ser administrado al menos durante 1 año. Advertir al paciente que posee este stent para evitar la trombosis. Nivel de Evidencia C.

Anticoagulantes orales Estas drogas no se recomiendan cuando es posible administrar aspirina o clopidogrel. En casos especiales, en los que hay una indicación simultánea para anticoagulación oral (fibrilación auricular crónica, trombosis venosa profunda, u otra) se deberían administrar solos y, en caso de usar la combinación, se debería controlar estrechamente, ya que el riesgo de sangrado aumenta significativamente [44]. Quizás, en casos seleccionados, la asociación se justifica por el hecho de que no siempre se logra mantener todo el tiempo rangos adecuados de RIN en pacientes con alto riesgo trombótico. En el reciente registro CRUSADE (Can Rapid Risk Stratification of Unstable Angina Patients Suppress Adverse Outcomes with Early Implementation of the ACC/AHA Guidelines) se incluyeron más de 5.600 pacientes que estaban recibiendo warfarina al momento de un síndrome coronario agudo; el 24% de ellos fue dado de alta sin el anticoagulante; del subgrupo de más de 1.200 pacientes que recibieron angioplastia, el 60% fue dado de alta con aspirina + clopidogrel + warfarina, 31% recibió aspirina + clopidogrel y 3% recibió warfarina + aspirina [50]. Aunque estos pacientes son agudos, esta práctica refleja que muchos continuarán en su etapa crónica con warfarina, sola o combinada con antiagregantes plaquetarios. Recomendación Clase I. La combinación de warfarina/acenocumarol más aspirina (81 mg/día) y clopidogrel (75 mg/día) solamente debería ser utilizada en casos especiales, bajo un control frecuente. Nivel de Evidencia C. Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y bloqueantes del receptor de angiotensina II El sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) juega un papel fundamental en la fisiopatología cardiovascular ya que participa en la regulación de la presión arterial, el tono vascular, la volemia y la facilitación de la transmisión simpática. Además, el SRAA participa en la remodelación ventricular después del IAM, en el hipertenso, así como en la remodelación vascular [51]. El SRAA es activo en muchos órganos, sea por la síntesis in situ de diferentes componentes o por transporte de las células yuxtaglomerulares a través de la circulación. La mayoría de los efectos fisiopatológicos están mediados por receptores tipo I de la angiotensina II (Ang II) pero algunos efectos pueden implicar a los receptores tipo II [52]. Las acciones de la angiotensina II se extienden a distintos órganos y sistemas. En forma general, sus efectos vasculares son la vasoconstricción, por acción directa a través de la endotelina; la inflamación, induciendo la producción del anión superóxido; el remodelamiento, por estimulación de factores de crecimiento; la trombosis, por estímulo del PAI-1 y activación plaquetaria [53]. La aldosterona, a su vez, contribuye en la patología cardiovascular a través de sus efectos protrombóticos, injuria e inflamación vascular, fibrosis miocárdica y disfunción endotelial, entre otros [54]. Como se puede apreciar, el SRAA tiene un papel importante en la génesis de la patología cardiovascular y, en este caso, en el de la arteriopatía coronaria, lo cual ha conducido a los investigadores a intervenir en el mismo para disminuir sus efectos deletéreos. Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) El uso de inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina (IECA) está bien establecido en el tratamiento de la hipertensión y la insuficiencia cardíaca. También han demostrado su utilidad en la reducción del grado de mortalidad y el desarrollo de

insuficiencia cardíaca en pacientes con disfunción ventricular izquierda, como lo demostraron los estudios SAVE y SOLVD Prevention and Treatment [55]. Por la reducción de la incidencia de infarto de miocardio y muerte cardíaca observada en ensayos clínicos sobre IECA en insuficiencia cardíaca y tras infarto de miocardio, se ha investigado su utilidad para la prevención secundaria en pacientes con enfermedad coronaria sin insuficiencia cardíaca [1,3,8,23,55]. En los estudios HOPE [26] y EUROPA [55], la reducción relativa del riesgo de los objetivos primarios se situaba en el orden del 20%, mientras que en el estudio PEACE [26] no se observó una reducción significativa con el uso de IECA. Lamentablemente, los resultados de esos tres estudios no son comparables directamente, ya que la selección de objetivos fue diferente [56]. La diferencia de resultado en estos estudios podría estar relacionada con los tres IECA utilizados y/o con las dosis empleadas. En términos generales, los pacientes del estudio PEACE [26] presentaron un riesgo absoluto más bajo que los pacientes de los estudios HOPE [27] o EUROPA [57]. Las diferencias en el riesgo basal y en el tratamiento no relacionado con el estudio pueden haber contribuido, de manera importante, a las diferencias en los resultados cardiovasculares con el uso de IECA [56]. Los efectos relativos del ramipril y del perindopril en las complicaciones cardiovasculares fueron similares en la población de alto riesgo y en la de riesgo intermedio aunque, por razones obvias, la reducción del riesgo absoluto fue mayor en la población de riesgo absoluto más alto [27,23]. Los efectos del ramipril y del perindopril en la reducción de la presión arterial, comparados con placebo, también pueden haber influido en la reducción del riesgo en los estudios HOPE y EUROPA, aunque los IECA podrían aportar una cardioprotección adicional [27,57]. Además, los IECA son un tratamiento bien establecido en la insuficiencia cardíaca y en la disfunción del ventrículo izquierdo [10], y en pacientes diabéticos [6]. En conclusión, el tratamiento con IECA está indicado en pacientes con angina estable e hipertensión, diabetes, insuficiencia cardíaca, disfunción asintomática del ventrículo izquierdo concomitante y después de infarto de miocardio. En pacientes con angina pero sin otras indicaciones para el tratamiento con IECA, el beneficio no es tan claro [12]. Recomendación Clase I. El tratamiento con IECA debe comenzar tempranamente y ser mantenido en forma indefinida, en todos los pacientes en los que esté indicado; es decir, con hipertensión, insuficiencia cardíaca, disfunción del ventrículo izquierdo, infarto de miocardio previo con disfunción del ventrículo izquierdo o diabetes, insuficiencia renal crónica. Nivel de Evidencia A. Recomendación Clase IIa. Se debe realizar tratamiento con IECA a todos los pacientes con angina y enfermedad coronaria confirmada. Nivel de Evidencia B. Recomendación Clase IIa (B). Es razonable el uso de IECA en pacientes de bajo riesgo, con normal a moderada fracción de eyección, que tengan sus FRCV controlados y hayan sido revascularizados. Bloqueantes del receptor de angiotensina II (ARA II)

Recomendación Clase I (A). Los ARA II tienen indicación en aquellos pacientes con hipertensión arterial intolerantes a IECA y en aquellos con insuficiencia cardíaca o que presentaron infarto de miocardio y tienen disfunción ventricular izquerda con fracción de eyección menor del 40%. Recomendación Clase IIb (B). El uso de ARA II debería ser considerado en combinación con IECA para tratar insuficiencia cardíaca debida a disfunción ventricular izquierda sistólica. Hipolipemiantes Contamos con evidencia contundente de que las estatinas disminuyen en un 25% la mortalidad por cualquier causa en prevención secundaria, y de manera similar reducen la mortalidad coronaria, el infarto no fatal, la presentación de angina inestable y la necesidad de procedimientos de revascularización con angioplastia o cirugía [1,3,8,23]. En pacientes con enfermedad vascular ateroesclerótica, las estatinas reducen la incidencia de complicaciones cardiovasculares serias en un 30%, aproximadamente [23,58]. Los análisis de subgrupos indican un efecto beneficioso en los pacientes diabéticos con enfermedad vascular, y los beneficios del tratamiento con estatinas también han sido demostrados en ancianos (mayores de 70 años). En los pacientes diabéticos sin enfermedad vascular manifiesta, 40 mg/día de simvastatina y 10 mg/día de atorvastatina proporcionan una protección primaria similar contra eventos cardíacos mayores [8,59]. Los ensayos que demostraron reducción de eventos cardiovasculares y que incluyeron pacientes estables fueron el CARE en postinfarto, el 4S en pacientes con angina crónica estable con y sin infarto previo, el LIPID que incluyó también pacientes con angina inestable, y el TNT con pacientes con enfermedad estable [60]. El CARE (seguimiento a 5 años) mostró una reducción del 24% en mortalidad e infarto no fatal. El 4S (seguimiento a 5,3 años), una reducción de mortalidad del 30% y de eventos cardiovasculares mayores superior al 34%. El LIPID (seguimiento a 6,1 años) incluyó 9.014 pacientes y mostró una reducción de mortalidad total del 22%, de mortalidad coronaria 24%, de infarto fatal y no fatal 29% y la necesidad de revascularización en un 20%. En el TNT (seguimiento de 4,9 años) se compararon 10 mg versus 80 mg de atorvastatin; la dosis de 80 mg redujo un 20% el punto final combinado (mortalidad por enfermedad coronaria, resucitación cardiovascular extrahospitalaria, infarto no fatal y AVE) [60]. No se ha realizado ningún estudio específicamente con pacientes con angina estable, pero los mencionados estudios incluyeron un porcentaje significativo de estos pacientes. En el estudio HPS (Heart Protection Study), por ejemplo, el 41% de los pacientes había tenido un infarto de miocardio, y el 24% tenía otro tipo de cardiopatía isquémica. Las estatinas son efectivas para reducir el colesterol; pero otros mecanismos distintos de la inhibición de la síntesis del colesterol, como sus efectos antiinflamatorios y antitrombóticos, pueden contribuir a la reducción del riesgo cardiovascular. En un estudio controlado con placebo se demostró que en pacientes con angina estable pretratados durante 7 días con 40 mg/día de atorvastatina antes de una ICP, se reducía el daño miocárdico relacionado con el procedimiento, medido mediante marcadores bioquímicos. La protección miocárdica mediante el tratamiento con atorvastatina a corto plazo y en dosis altas, puede estar relacionada con los efectos pleiotrópicos de las estatinas. Se ha observado un beneficio similar del tratamiento a largo plazo con estatinas en pacientes con distintas concentraciones séricas de colesterol, incluso en pacientes con cifras normales. Por lo tanto, la indicación del tratamiento con estatinas puede estar guiada tanto por el riesgo cardiovascular del paciente como por la concentración de colesterol (de normal a moderadamente elevada) [61].

Las recomendaciones actuales en prevención secundaria indican como deseable una cifra de colesterol total < 180 mg/dL, y para el colesterol LDL < 70 mg/dL en pacientes con enfermedad coronaria establecida [62]. Sobre la base de un elevado riesgo y la evidencia del beneficio de disminuir el colesterol, las dosis de estatinas a utilizar serán las que hayan demostrado reducir la morbilidad/mortalidad en ensayos clínicos. Si estas dosis no son suficientes para alcanzar los valores deseados de colesterol total y LDL se aumentará la dosis para alcanzar los objetivos propuestos, en la medida en que el paciente lo tolere. Recientemente se ha demostrado que altas dosis diarias de atorvastatina (80 mg/día) reducen el riesgo de eventos cardiovasculares, comparadas con 10 mg/día de atorvastatina en pacientes con cardiopatía isquémica estable.60 El aumento de la eficacia con altas dosis de atorvastatina estuvo acompañado por un aumento de 6 veces (del 0,2% al 1,2%; p < 0,001) de los marcadores de daño hepático, pero sin cambios sensibles en la mialgia. El tratamiento con altas dosis de atorvastatina se reservará para los pacientes de alto riesgo y que no respondan con 10, 20 o 40 mg/dia. La rosuvastatina 10-20 mg parecería ser la estatina más potente, y además presenta la ventaja del aumento del HDL [63]. El tratamiento con estatinas está asociado con escasos efectos secundarios, aunque se podría producir daño del músculo esquelético (síntomas, elevación de la CK y, rara vez, rabdomiólisis) y es conveniente controlar las enzimas hepáticas desde el inicio del tratamiento. La presencia de alteraciones gastrointestinales puede obligar a limitar la dosis. En caso de que el paciente no tolere bien las estatina a altas dosis, o que no se obtenga un control lipídico con las dosis más altas de estatinas, se reducirá la dosis y se combinarán las estatinas con un inhibidor de la absorción del colesterol (ezetimibe) para intentar un adecuado control del colesterol [64]. Sin embargo, hasta el momento no se ha documentado el efecto de la terapia combinada en la morbilidad y la mortalidad. También existen algunas dudas sobre el beneficio de esta combinación, y seguramente en el corto plazo se dilucidará la seguridad de su asociación [63,64]. Otros fármacos hipolipemiantes, como los fibratos, y su combinación con estatinas y otros, podrían ayudar al control de los valores lipídicos entre los pacientes con dislipidemia severa, especialmente en los pacientes con escasez de HDL y altas concentraciones de triglicéridos [65]. El torcetrapid es un nuevo agente que ha demostrado elevar eficazmente las HDL66-68, pero aún no hay suficiente evidencia que permita establecer recomendaciones universales relativas a los valores de HDL o triglicéridos deseables mediante tratamiento farmacológico en la población general con angina. Se puede considerar de forma individualizada la terapia combinada con estatinas en pacientes con dislipidemia severa que siguen estando en alto riesgo tras las medidas convencionales (mortalidad anual estimada > 2%) [66]. Recomendación Clase I. Todos los pacientes que presenten angina crónica estable deben recibir estatinas. Nivel de Evidencia A. Recomendación Clase I. En caso de presentar hipercolesterolemia más hipertrigliceridemia deberían utilizarse estatinas más fibratos de acción corta. Nivel de Evidencia A. Recomendación Clase II. En caso de intolerancia a las estatinas (mialgias, alteraciones hepáticas) podría utilizarse ezetimibe. Nivel de Evidencia B. Betabloqueantes Todos los pacientes con cardiopatía isquémica crónica estable deben ser tratados con bloqueadores beta a largo plazo, para controlar la isquemia, prevenir el infarto y mejorar la supervivencia [1,3].

Los betabloqueantes son muy efectivos para controlar la angina inducida por el ejercicio, mejorar la capacidad de ejercicio [5,6] y reducir o suprimir los episodios isquémicos, sintomáticos y asintomáticos [8,23,68]; reducen el infarto y la muerte súbita. No se han observado diferencias clínicas claras entre distintos betabloqueantes y tampoco se han encontrado diferencias importantes al comparar los betabloqueantes con los bloqueadores de los canales del calcio, para el control de la isquemia. La terapia combinada de nitratos y bloqueadores beta puede ser más efectiva que los nitratos o los bloqueadores beta por sí solos [69]. Los betabloqueantes también se pueden combinar con hidropiridinas [8], pero la combinación con verapamilo y diltiazem aumenta el riesgo de bradicardia y bloqueo auriculoventricular. Siempre que sea posible, si se programa una ergometría para el diagnóstico y la estratificación del riesgo en pacientes con sospecha de enfermedad coronaria, se deberían retirar los bloqueadores beta (y otros fármacos antiisquémicos) con una antelación equivalente a 4 vidas medias del producto (normalmente alrededor de 48 horas) [67,69]. Los betabloqueantes deben ser retirados de manera gradual con el fin de evitar efectos de rebote [23]. La influencia sobre el pronóstico de los pacientes con angina estable no ha sido estudiada de manera específica, en grandes ensayos, y la mayor parte de la información procede de estudios realizados en la era pretrombolítica, en un momento en el cual la revascularización miocárdica se realizaba de manera más restringida. De todos modos, un tercio de los pacientes incluidos en los estudios sobre postinfarto y bloqueadores beta tenían una historia de angina previa. En numerosos ensayos, los betabloqueantes han demostrado la mejoría de la supervivencia en pacientes con infarto reciente [1,3,5,8]. Los efectos de los betabloqueantes en pacientes con angina inestable sin IAM previo o hipertensión han sido investigados en algunos estudios aleatorizados controlados. En el estudio TIBET (Total Ischaemic Burden European Trial) [70] no se encontraron diferencias entre el atenolol y la nifedipina, y en el APSES (Angina Prognosis Study in Stockholm) [71] el resultado clínico fue similar en los grupos tratados con metoprolol y verapamilo. En el estudio ASIS (Atenolol Silent Ischaemia Study) [71], en el que se incluyeron pacientes con angina leve, el atenolol redujo los episodios isquémicos a las 6 semanas, comparado con el grupo placebo, y al año se observó una mejoría en los resultados cardiovasculares combinados [72]. Los betabloqueantes no deberían ser utilizados en los casos de angina vasoespástica sin lesiones coronarias dado que pueden empeorar el vasoespasmo [1,3,5,8,73,74]. Las contraindicaciones absolutas para su uso son bradicardia severa, bloqueo AV de alto grado, enfermedad del nódulo sinusal, insuficiencia cardíaca inestable severa. Son contraindicaciones relativas el asma bronquial, la depresión severa, la enfermedad vascular periférica. La mayoría de los pacientes diabéticos toleran perfectamente los betabloqueantes; sin embargo deberían ser utilizados con precaución en quienes requieren insulina [3]. Los efectos colaterales más frecuentes son fatiga, letargia, insomnio, empeoramiento de la claudicación intermitente e impotencia (1%) [1,3]. Recomendación Clase I. En pacientes con infarto de miocardio previo. Nivel de Evidencia A. Recomendación Clase I. Para controlar la isquemia, prevenir el infarto y mejorar la supervivencia, respectivamente, en ausencia de historia previa de infarto. Nivel de Evidencia A, B y C.

Los betabloqueantes deben ser considerados tratamiento de primera elección en pacientes con angina o isquemia crónicas e hipertensión, infarto previo o función ventricular deprimida. Los pacientes con angina crónica deben iniciar el tratamiento betabloqueante, salvo que presenten contraindicaciones (bradiarritmias significativas, hipotensión arterial, asma bronquial o enfermedad pulmonar obstructiva crónica clínicamente importante). En caso de insuficiencia cardíaca se debe comenzar con bajas dosis y titular cada 15 días, hasta lograr la máxima dosis tolerada (carvedilol, bisoprolol o metoprolol). Bloqueadores de los canales de calcio Los ensayos randomizados comparando bloqueantes cálcicos y betabloqueantes han demostrado que los antagonistas cálcicos son generalmente tan efectivos como los betabloqueantes para aliviar la angina o isquemia [74]. En pacientes con angina vasoespástica, los bloqueantes cálcicos han demostrado ser efectivos para reducir la incidencia de la angina. Los más utilizados son la nifedipina de acción corta, el diltiazen y la amlodipina [75]. La reducción de la frecuencia cardíaca mediante el bloqueo de los canales de calcio puede mejorar el pronóstico de los pacientes tras el infarto de miocardio, como lo demostró el estudio DAVIT II (verapamilo) [76]. En un metaanálisis sobre la seguridad de la nifedipina en la angina estable se señaló que este fármaco es seguro [77,78]. En el estudio ACTION79, que comparó el tratamiento con nifedipina de acción prolongada y placebo durante 4,9 años de seguimiento, en 7.665 pacientes con angina estable, no se observó beneficio del tratamiento con nifedipina en el objetivo combinado de muerte, infarto de miocardio, angina pertinaz, accidente cerebral debilitante e insuficiencia cardíaca. El tratamiento con nifedipina tendió a aumentar la necesidad de revascularización periférica (RR = 1,25; p = 0,073), pero redujo la necesidad de cirugía de bypass aortocoronario (RR = 0,79; p = 0,0021). En el estudio CAMELOT [80] se comparó el tratamiento con amlodipina, enalapril o placebo en 1.991 pacientes con cardiopatía isquémica estable y una presión arterial normal, durante 2 años de seguimiento. El tratamiento con amlodipina y enalapril bajó la presión arterial de forma similar y mostró una tendencia similar a la reducción de la incidencia de objetivos duros, aunque estos resultados no fueron significativos. Para finalizar, aunque no haya evidencia que apoye el uso de bloqueadores de los canales de calcio en relación con el pronóstico en la angina estable sin complicaciones, sí se podrían utilizar antagonistas del calcio con efecto depresor de la frecuencia cardíaca como alternativa a los betabloqueantes tras el infarto de miocardio en pacientes sin insuficiencia cardíaca y con intolerancia a los betabloqueantes [81,82]. Nitratos La utilidad de los nitratos es el control de los síntomas y, en forma profiláctica, para evitar episodios anginosos. No hay ensayos clínicos demostrando reducción de mortalidad en angina crónica estable [3,8,83,84]. Otros agentes: ivabradina La ivabradina inhibe la corriente If en las células del nodo sinusal, lo cual conduce a un bloqueo selectivo de los canales HCN en posición abierta, alargando así el tiempo de despolarización espontánea del nodo sinusal [85,86] y genera un efecto bradicardizante, sin efectos hemodinámicos o sistémicos. Asimismo, si bien la reducción de la frecuencia cardíaca (FC) es similar para ivabradina y atenolol, en reposo y en ejercicio, la duración de la diástole es claramente mayor durante el ejercicio con la ivabradina [87]; lo mejora la relajación ventricular [88]. Además, la ivabradina atenúa el aturdimiento miocárdico

(disfunción postisquémica), y se recupera la función contráctil más rápido con ivabradina comparada con solución salina, mientras que el atenolol deprime y retrasa dicha recuperación [89]. La ivabradina, con su efecto exclusivo en la reducción de la FC, consigue reducir las demandas de oxígeno del miocardio, mejorar la perfusión coronaria, mantener la contractilidad miocárdica, proteger el miocardio isquémico y prevenir la rotura de la placa ateroesclerótica [90]. La ivabradina como fármaco antianginoso, fue comparada con placebo en el estudio de Borer y colaboradores [89], que incluyó a 360 pacientes con angina crónica estable. Se observó una disminución significativa de las crisis semanales de angina en los pacientes tratados con ivabradina (media 4,14 crisis semanales frente a 0,95; p < 0,001) y menor consumo de nitratos de acción corta (2,28 y 0,5 unidades/semana) comparado con los que recibieron placebo [90]. Además se evaluó su efecto clínico en comparación con otros fármacos de probada eficacia en el tratamiento de la angina crónica, betabloqueantes y antagonistas del calcio [89,91]. El estudio INITIATIVE comparó la eficacia antianginosa de la ivabradina con la del atenolol en una población de 939 pacientes con angina estable. El estudio mostró una tendencia favorable a la ivabradina para incrementar la duración total del ejercicio, así como un aumento del tiempo hasta la aparición de angina limitante, y un retraso en la aparición de isquemia (descenso del ST). Tras 4 meses, la duración total del ejercicio fue de 91,7 s en los pacientes que habían recibido ivabradina 10 mg; 86,8 s en quienes recibieron 7,5 mg; y sólo 78,8 s en el grupo atenolol 100 mg. En los demás parámetros de la prueba de esfuerzo, el tiempo hasta la aparición de angina limitante y hasta el inicio de la isquemia también confirmó estos resultados favorables a ivabradina.90 En todos los grupos de tratamiento se observó una reducción en el número de episodios de angina, sin diferencias entre los que recibieron ivabradina (7,5 o 10 mg/12 h) o atenolol (100 mg/24 h). El consumo de nitratos de acción corta también disminuyó de manera similar en todos los grupos en relación con la fase basal. Ruzyllo y colaboradores [92,93] compararon el tratamiento con ivabradina a dosis de 7,5 y 10 mg/12 h con amlodipina 10 mg/día, en 1.135 pacientes con angina crónica estable. La duración total del ejercicio se prolongó en todos los grupos al tercer mes del tratamiento con respecto a la situación basal. Este incremento fue de 27,6±91,7 s en el grupo ivabradina 7,5 mg; 21,7±94,5 s en el ivabradina 10 mg; y 31,2±92 s en el grupo amlodipina. También se observó un retraso en el tiempo de aparición de isquemia miocárdica y de angina limitante en todos los grupos, en comparación con el resultado basal. Este resultado confirmó la ausencia de inferioridad de la ivabradina respecto de la amlodipina en el tratamiento de la angina estable (p < 0,001) [92]. La ivabradina también ha sido utilizada en tratamientos combinados. López-Bescós y colaboradores estudiaron 386 pacientes con angina estable que recibían amlodipina o nitratos, a los que se agregó, a doble ciego, ivabradina o placebo [94]. En un seguimiento de 12 meses, se redujo la FC entre 10-12 lpm con dosis de 5 y 7,5 mg de ivabradina, y se objetivó una significativa disminución de los episodios de angina respecto de la situación basal en los pacientes que recibían ivabradina. Recientemente, Tardif y colaboradores evaluaron 889 pacientes con angina crónica estable que recibían atenolol, randomizados a 5 mg 2 veces al día de ivabradina, a 2 meses, incrementando a 7,5 mg 2 veces al día por 2 meses más, o placebo. Los pacientes fueron sometidos al test de ejercicio usando el protocolo de Bruce. A 4 meses, la duración total del

ejercicio se incrementó 21,3 s en el grupo ivabradina comparado con 7,7 s en el placebo, y fue bien tolerada la combinación de ivabradina con atenolol [95]. El estudio BEAUTIFUL, incluyó pacientes con miocardiopatía de origen isquémico con disfunción sistólica (fracción de eyección menor del 40%), agregando ivabradina o placebo al tratamiento convencional que incluye betabloqueantes [96]. El tratamiento con ivabradina redujo la frecuencia cardíaca entre 5 y 6 lpm, pero no afectó al resultado combinado de muerte cardiovascular, ingreso por IAM e ingreso por insuficiencia cardíaca [97]. La ivabradina fue bien tolerada, a excepción de la bradicardia, asintomática en más del 70% de los casos. La ausencia de reducción de eventos clínicos con ivabradina puede deberse a una insuficiente reducción de la frecuencia cardíaca o a una frecuencia cardíaca ya reducida en situación basal [98]. Los resultados del grupo preespecificado con una frecuencia cardíaca basal mayor de 70 lpm mostraron la ausencia de eficacia de la ivabradina para reducir el resultado combinado primario, pero sí redujo la incidencia de eventos isquémicos, como el ingreso por IAM [96]. También redujo la revascularización coronaria en un 30% [96-98]. Recomendación Clase I. En pacientes sintomáticos que no toleran los betabloqueantes, o con indicacioes contra ellos, como aquellos con EPOC, asma bronquial (Nivel de Evidencia B)100 y en combinación con betabloqueantes en pacientes inadecuadamente controlados con dosis óptimas y aquellos con frecuencia cardíaca > 60 por minuto [100]. Moduladores metabólicos Trimetazidina Un grupo de agentes nuevos que intervienen en la modulación metabólica es la trimetazidina, que ha demostrado producir una mejoría sintomática de la angina y la capacidad de ejercicio, sin modificación del estado hemodinámico [99]. Estos agentes intervienen en la cascada metabólica de la isquemia miocárdica, inhibiendo parcialmente la oxidación de los ácidos grasos elevados durante la isquemia, a favor de la oxidación de carbohidratos más eficiente, de tal manera que el oxígeno disponible sea utilizado preferentemente en la glucólisis, minimizando la acumulación de lactato y, por ende, la acidosis tisular [23]. El estudio MARISA evaluó, en 191 pacientes, la ranolazina 500, 1.000 y 1.500 mg, dos veces por día, comparando con placebo, y evaluando parámetros ergométricos y supervivencia a un año. Se observó un incremento significativo en el ejercicio, dosis dependiente, así como en el umbral del ST y del dolor. Hubo una mortalidad de 3,7% al año [100]. La eficacia de la trimetazidina en el tratamiento de la angina crónica fue estudiada en forma aislada o combinada (betabloqueantes, nitratos y calcioantagonistas). Como se trata de pacientes portadores de angina crónica, cuando se hace referencia al grupo placebo significa que se mantuvo el tratamiento estándar. Las variables principales de los ensayos clínicos controlados son: tiempo en descender el segmento ST en una prueba ergométrica graduada, consumo semanal de nitrovasodilatadores, y frecuencia de episodios anginosos semanales. El estudio TRIMPOL II se realizó con pacientes con coronariopatía demostrada en tratamiento con metoprolol, quienes fueron luego randomizados a recibir trimetazidina 20 mg (n = 179) tres veces por día, o placebo (n = 168). En el grupo trimetazidina se observó una mejoría estadísticamente significativa en el tiempo que demora en descender el segmento ST, máximo descenso del segmento ST y tiempo hasta el comienzo de la angina en una

prueba ergométrica, consumo medio de nitrovasodilatadores y frecuencia de episodios anginosos semanales. No hubo incremento estadísticamente significativo en el doble producto (presión arterial por frecuencia cardíaca) lo cual apoya un mecanismo de acción no hemodinámico de este fármaco [101]. El trabajo de Levy se realizó con pacientes con angina crónica tratados con diltiazem, que fueron randomizados a trimetazidina (n = 32) o placebo (n = 35). A seis meses, en el grupo trimetazidina el tiempo en descender el segmento ST 1 mm se retrasó 2 minutos y 42 segundos, mientras que en el grupo placebo este tiempo se retrasó 41 segundos [102]. Una revisión sistemática de Cochrane, de 23 ensayos clínicos controlados, con 1.378 pacientes tratados con trimetazidina versus placebo, evidenció una significativa disminución del número de episodios de angina por semana, del consumo de nitratos, y una mejoría en el tiempo que demoró en descender el segmento ST 1 mm en una prueba ergométrica. No se observó reducción de eventos cardiovasculares mayores (infarto agudo de miocardio) ni mortalidad [103,104]. En pacientes de entre 72 y 94 años de edad se reportaron síntomas extrapiramidales durante el tratamiento con trimetazidina que revirtieron al suspender el fármaco [104]. Recomendación Clase I. En pacientes que persisten sintomáticos a pesar de estar recibiendo el tratamiento óptimo y que no son pasibles de revascularización. Nivel de Evidencia B. El objetivo en el uso de trimetazidina es la búsqueda de la mejoría sintomática, y no existen evidencias sólidas sobre otras variables, como mortalidad, complicaciones o progresión de la enfermedad. El empleo de trimetazidina para alivio sintomático es de suma importancia en varios aspectos, porque ofrece un mecanismo alternativo (que no se restringe al miocardio) sinérgico, ya que a la acción de los antiisquémicos clásicos (con acción principalmente hemodinámica) se le agrega la acción antiisquémica [23]. REVASCULARIZACION PERCUTANEA Y QUIRURGICA En los últimos años numerosas publicaciones han comparado la revascularización percutánea y la quirúrgica, como así también éstas con el tratamiento médico óptimo farmacológico [3,105]. Revascularización La revascularización, por la técnica que se elija, no ha demostrado disminuir el riesgo de infarto de miocardio o muerte por enfermedad coronaria en pacientes con enfermedad crónica estable y función ventricular conservada. La revascularización debería ser tenida en cuenta en pacientes con angina limitante a pesar de un tratamiento óptimo, o en aquellos con numerosos factores de riesgo, como enfermedad multivaso sintomática, lesión de la DA proximal o del tronco de la coronaria izquierda, disfunción ventricular izquierda, diabetes, gran carga isquémica en el test de estrés por ecocardiograma o cardiología nuclear, o depresión del segmento del ST de 2 mm o más [5,6,105]. Revascularización quirúrgica vs percutánea El bypass aortocoronario obtiene un control de la angina más durable y completo que la angioplastia coronaria con el uso de stents; las incidencias de infarto de miocardio y mortalidad son similares en un período de 5 años con ambas estrategias [106].

Revascularización quirúrgica vs tratamiento médico Clásicamente, las indicaciones de bypass aortocoronario, en pacientes con angina crónica estable tratados médicamente, son para aquellos con angina refractaria al tratamiento médico óptimo, con lesión de tronco de la coronaria izquierda y proximal de los 3 vasos coronarios, fundamentalmente si compromete la descendente anterior proximal, y más aún si hay disfunción del VI [107]. Los datos están basados en los estudios de la Administración de Veteranos y el CASS [107,108]. El primero comenzó en 1970 e incluyó 686 hombres con angina crónica estable de más de 6 meses de evolución; el 15% presentaba fracción de eyección menor del 35%, un 34% lesión de 2 vasos y el 52% enfermedad de 3 vasos [107]. El CASS comenzó en 1974 e incluyó a 780 pacientes asintomáticos o con angina crónica estable (clase I-II), con obstrucción significativa de 1 o más vasos y fracción de eyección > 35% [108]. Salim Yusuf realizó un metaanálisis, incluyendo estos pacientes y otros ensayos (7 en total), reuniendo 2.649 pacientes: 20% con fracción de eyección < 50%; 50,6% con enfermedad de 3 vasos; y 6,6% con enfermedad del tronco de la coronaria izquierda [109]. Sólo el 50% recibió betabloqueantes y el 3% antiplaquetarios. Comparada con el tratamiento médico, la cirugía redujo la mortalidad a 5, 7 y 10 años, aun cuando el 40% del grupo de tratamiento médico fue derivado a cirugía. El mayor impacto de la cirugía se produjo en los grupos de alto riesgo: deterioro de la función, enfermedad de 3 vasos e isquemia miocárdica [23,109]. Sin embargo, según el reciente trabajo de Smith y colaboradores [110], la revascularización sería superior al tratamiento médico para todos los grados de severidad de la enfermedad coronaria, obteniendo una ventaja significativa en la sobrevida. El estudio MASS II [111] comparó los tres tratamientos, demostrando que la cirugía fue superior al tratamiento médico, logrando una reducción del 44% de los puntos finales primarios, mientras que los resultados obtenidos con el tratamiento médico fueron similares a los de la revascularización percutánea. Hay un grupo de pacientes, como los diabéticos, que se beneficia de la cirugía. Esto fue demostrado en el seguimiento a 10 años de los pacientes del estudio BARI [112], en el que se observó que a los diabéticos la cirugía les confirió beneficios en la sobrevida a largo plazo, mientras que en los no diabéticos fue similar con las dos estrategias. Entre los factores de riesgo para trombosis del stent: después de la implantación de un stent con liberación de sirolimus, de acuerdo con el estudio EVASTENT fueron los diabéticos con lesión de múltiples vasos [113]. Angioplastia vs tratamiento médico Sólo se indica la angioplastia ante síntomas de isquemia refractarios al tratamiento médico. No existe evidencia de que la sola presencia de isquemia se beneficie con tratamiento médico. Abrir vasos con angioplastia no se recomienda, salvo que existan síntomas o isquemia significativa en un territorio vascular [23]. Varios ensayos clínicos han llegado a estas conclusiones. El ACME incluyó 212 pacientes con enfermedad de 1 vaso y síntomas estables, a angioplastia vs tratamiento médico en la evolución clínica y la tolerancia al esfuerzo [114]. El tratamiento médico incluyó nitratos, betabloqueantes y bloqueantes cálcicos; después de 6 meses, el 64% de los pacientes con angioplastia estuvo libre de angina, comparado con el 47% con tratamiento médico, en tanto que el grupo angioplastia tuvo más complicaciones cardiovasculares (7 cirugías vs 0). No hubo diferencias en la evolución a infarto [114]. El MASS comparó tratamiento médico vs angioplastia en 214 pacientes con enfermedad de 1 vaso y angina estable. El punto final combinado (muerte, infarto, angina recurrente) se

produjo en el 17% de los pacientes asignados a tratamiento médico y en el 24% de los sometidos a angioplastia. El MASS II incluyó pacientes con angina clase II-III comparando tratamiento médico con angioplastia; a un año de seguimiento no mostró diferencias en mortalidad (1,5% para el tratamiento médico vs 4,5% para angioplastia) o infarto (5% vs 8,3% respectivamente), y los del grupo tratamiento médico necesitaron menos revascularización (7,9% vs 12,2%). La supervivencia libre de eventos (muerte cardiovascular, infarto, angina refractaria que requiere revascularización) fue mejor en el grupo tratamiento médico: 89% vs 76% [111]. El estudio RITA 2 comparó tratamiento médico vs angioplastia en 1.018 pacientes con angor estable; el punto final primario fue muerte o infarto no fatal [115]. La mortalidad en esta población fue 0,7% por año; el infarto se produjo en el 6,3% del gupo angioplastia y el 3,3% del grupo tratamiento médico (p = 0,02). Si bien la angina y la duración del esfuerzo mejoraron en ambos grupos, la mejoría fue mayor en el grupo angioplastia. El 25% del grupo tratamiento médico requirió una angioplastia en el seguimiento, y el 5,8% fue derivado a bypass. El 20% del grupo angioplastia requirió nuevas intervenciones y el 7,9% cirugía [116]. El estudio COURAGE [117], randomizó pacientes con angina crónica estable y al menos una estenosis coronaria angiográfica > 70%, a revascularización con angioplastia más tratamiento farmacológico óptimo versus tratamiento médico. Demostró que la angioplastia no reduce el riesgo de muerte, infarto de miocardio u otro evento cardiovascular mayor pero que sí disminuye el requerimiento de nuevas revascularizaciones y pacientes libres de angina. Ese estudio desencadenó un sinnúmero de publicaciones, algunas defendiéndolo y otras en contradicción. Keriakes y colaboradores [116] llegaron a la conclusión de que la angioplastia obtiene una calidad de vida libre de angina y una reducción de requerimientos para una subsiguiente revascularización en los pacientes tratados inicialmente con angioplastia. Que la revascularización incompleta de pacientes con enfermedad de múltiples vasos puede estar asociada con grados menores de beneficio clínico y mayor número de posibilidades de tener que repetir la revascularización. Que hubo una tasa sorprendentemente alta (32%) de crossover para revascularización en pacientes con síntomas severos y progresivos asignados inicialmente a tratamiento médico solo. Que probablemente la utilización de los stents liberadores de drogas y la revascularización más completa obtuvieran beneficio antianginoso de mayor magnitud y duración que la obtenida con la estrategia inicial con angioplastia. Por lo tanto, la elección del tratamiento debe ser individualizada en cada paciente, basándose en la anatomía coronaria pasible de tratamiento de revascularización y en el contexto del estilo de vida, capacidad funcional, nivel de limitación de los síntomas y la capacidad del paciente para seguir el tratamiento prescripto [116-120]. En cambio, Diamond y Kaul [121] concluyeron que las implicancias de este trabajo no es que el tratamiento médico es mejor que la angioplastia, sino que una recomendación inicial de angioplastia y tratamiento médico intensivo no ofrece importantes ventajas sobre el tratamiento médico solo, y que la angioplastia podría ser reservada para un segundo tiempo, con escaso riesgo de producción de eventos desfavorables. Es decir que, como en el CASS, una estrategia de esperar y ver está justificada [122]. Recomendaciones para revascularización con cirugía de bypass Recomendación Clase I -Lesión significativa del tronco de la coronaria izquierda. Nivel de Evidencia A. -Enfermedad de 3 vasos y deterioro de la función ventricular izquierda. Nivel de Evidencia A.

-Enfermedad de 3 vasos con lesión significativa de la descendente anterior. Nivel de Evidencia A. -Enfermedad de 2 o 3 vasos con antecedente de reanimación previa por muerte súbita o de taquicardia ventricular. Nivel de Evidencia C. Recomendaciones para revascularización con angioplastia -Enfermedad de 2 o 3 vasos con lesión significativa de la descendente anterior, con buena función ventricular y anatomía pasible de revascularización. Nivel de Evidencia B. -Enfermedad de 1 o 2 vasos sin lesión significativa de la descendente anterior, con gran área de miocardio viable en test no invasivo. Nivel de Evidencia B.