LA INMUNOADSORCION COMO HERRAMIENTA TERAPEUTICA EN EL RECHAZO DEL TRASPLANTE RENAL Juliangela Arteaga Puente (Estudiante 6º curso de Medicina – Universidad de Alcalá) Beatriz Martínez Turégano (Estudiante 6º curso de Medicina – Universidad de Alcalá) Tutora: Dra. Ana Fernández (Nefróloga – Hospital Universitario Ramón y Cajal) INTRODUCCIÓN El trasplante renal es el tratamiento de elección de la insuficiencia renal crónica en fases avanzadas (estadio 5). Aporta calidad de vida y mejoría en la supervivencia de los pacientes en cualquier rango de edad, aunque es especialmente beneficioso en los más jóvenes. 1,2. No obstante requiere la utilización de medicamentos inmunosupresores de por vida. Dicha medicación está dirigida a disminuir la incidencia de rechazo agudo y a aumentar la duración de los injertos. Presentamos un caso de trasplante renal con prueba cruzada virtual positiva y rechazo mixto celular y humoral tratado exitosamente con timoglubulina, inmunoadsorción y gammaglobulina IV EXPOSICIÓN DEL CASO Mujer de 35 años con insuficiencia renal crónica estadio 5 que se evalúa como posible receptora de trasplante renal. Antecedentes de interés para el caso clínico:

− Alergia a Azitromicina. Tolera Augmentine y otros antibióticos. − Parto inducido sin incidencias en septiembre de 2012 − Torsión ovárica en agosto de 2013 − Mioma uterino − Infecciones urinarias de repetición − Serología positiva para VHC+ (postransfusional) − Insuficiencia renal crónica secundaria a nefropatía intersticial por reflujo

vesicoureteral bilateral con enfermedad renal crónica conocida desde el año 2000 y varias cirugías de corrección del reflujo realizadas en otro centro

Situación pre trasplante En el momento de la evaluación la paciente recibe tratamiento con Bicarbonato 5gr al día y comprimidos de concentrado de zumo de arándanos.

En la exploración clínica al ingreso la paciente está normotensa, normohidratada y resto de exploración es anodina. Analítica pre transplante

• Hematimetría − Hb: 10.4 gr/dl, Hto: 29,2%, VCM 86.3, plaquetas 157/mm3, leucocitos

6090/mm3 ( 55,9% de neutrófilos y 35,4% de linfocitos). − Hemostasia: tiempo de protrombina 13 segundos, actividad de

protrombina 73,9%, INR 1.16 , tiempo de cefalina 27.9 segundos, fibrinógeno 293.7 mg/dl

• Gasometría venosa: pH 7.35, pCO2 39 mmHg , HCO3 21.5 mmol/l • Bioquímica

− Sangre Cr 4.76, Urea 107 mg/dl, Na 134, K 5.1, Cl 105, glucosa 79, ácido úrico 5.2, proteínas totales 7,2 g/dl, calcio 9.3, P 4.1, bilirrubina total 0.37 mg/dl, GOT 11, GPT 6, GGT 7, LDH 215, FA 91 U/L, colesterol 224, HDL 43, LDL 163, triglicéridos 90 mg/dl.

− Orina: Proteinuria 6249 ml/min, Na 55, K 2.9, Cl 47 mmol/l. EFNa 10.67%, FG-MDRD4 10.36 ml/min

Estudios inmunológicos específicos pre trasplante:

• Grupo sanguíneo AB+ • Tipaje HLA (receptor): A24 B18 Bw6 DR3 DR15 DR51 DR52 DQ2

DQ6. T • Tipaje HLA (donante): A26 B49 B56 Bw4 Bw6 DRB1*07 DRB1*08

DQB1*02 DQB1*04 • Prueba cruzada por citotoxicidad: negativa

Resto de valoración pre trasplante:

• Urocultivo: negativo • Rx tórax: normal • ECG: normal

EVOLUCIÓN El día 1/08/14 se realiza trasplante renal de donante cadáver a fosa iliaca derecha, con anastomosis vasculares término- laterales a vasos iliacos externos. Reimplante ureteral extravesical tipo Barry. Recibe inmunosupresión con esteroides, Tacrolimús y Micofenolato (MMF) Se produce el primer descenso espontáneo de creatinina en el postrasplante inmediato. El tercer día postrasplante se objetiva deterioro de la función del injerto por lo que tras realización de ecografía renal se inicia tratamiento empírico de rechazo con bolos de 250 mg de 6- metilprednisolona, realizándose biopsia renal en el día + 6 post trasplante.

La evolución clínica del rechazo se monitorizó con controles ecográficos periódicos y analítica diaria en sangre y orina, observándose ausencia de respuesta al tratamiento con esteroides ya que la paciente alcanzó una creatinina máxima de 5,21 mg/dl en el día + 9 post trasplante. En el día +1 pos trasplante se reciben resultados de la prueba cruzada virtual, que es positiva puesto que la receptora tiene anticuerpos contra el antígeno B49 (1.500- 4.000 MFI) del HLA clase I del donante. Con el diagnóstico anatomopatológico de rechazo agudo (Figura 1) mediado por células T tipo IIA con afectación vascular probablemente mediado por anticuerpos, se decide iniciar tratamiento agresivo con Timoglobulina, recibiendo 7 dosis en total ( primera dosis el día 8/08/14 y última dosis el día 17/08/14). El día +17 post trasplante, después de comprobar que la tasa de anticuerpos de la receptora se había incrementado de manera exponencial, se inicia tratamiento desensibilizante con inmunoadsorción con fechas: 18/08/14, 20/08/14, 22/08/14, 25/08/14, 27/08/14 y 2/09/14, seguida de tratamiento con gammaglobulina IV objetivándose adecuada evolución clínica e histológica. En la figura 2 se muestra la evolución de la creatinina plasmática El día + 20 post trasplante se realiza una segunda biopsia de control que muestra mejoría histológica cuyo descripción antomopatológica es la siguiente:

- Biopsia injerto renal: No se identifican signos de glomerulitis ni tubulitis (g0; t0). Escaso infiltrado inflamatorio mononuclear intersticial que ocupa un 2% de la superficie del tejido renal (i0). En algunos túbulos se observan signos de regeneración. Arteriolas sin alteraciones relevantes ni signos de vasculitis (v0). Estudio IHQ para C4d negativo.

El día + 30 post trasplante se procede al alta hospitalaria con los siguientes diagnósticos:

- Trasplante renal. Rechazo agudo mediado por células T con afectación vascular probablemente mediada por anticuerpos tipo IIA (t3, i3, g2, v1)

- Enfermedad renal crónica secundaria a nefropatía intersticial por reflujo vesicoureteral bilateral.

- Serología positiva para VHC La figura 3 muestra la ecografía en el momento del alta A partir de ese momento la paciente mantiene inmunosupresión con prednisona , micofenolato y tacrolimus en dosis progresivamente decrecientes, con mejoría de la función renal. En la ultima revisión, al año y medio post trasplante la paciente presenta creatinina de 1,81 mg/dl, proteinuria negativa y aclaramiento (MDRD-4) 31,28 ml/min y anticuerpos antiHLA de clase I y II negativos En las figuras 4 y 5 se muestra la evolución de los anticuerpos anti HLA medidos por luminex en el suero pretrasplante de la paciente, en el momento del trasplante, preinmunoadsoración y en varios momentos post

inmunoadsorción. Para la interpretación de las gráficas hay que tener en consideración el rango de anticuerpos expresado en el eje Y que es superior en la figura 4. DISCUSIÓN Y OBJETIVOS DOCENTES Ø Reflujo como causa de insuficiencia renal

El reflujo vesicoureteral (RVU) se define como el paso retrógrado de la orina procedente de la orina a zonas del tracto urinario superior por incompetencia del mecanismo valvular vesicoureteral. En su patogenia influyen tanto el aumento de presión en el aparato urinario superior , como la frecuente colonización de gérmenes en la orina, procedentes tanto de la vía urinaria superior como de la inferior. La principal complicación del RVU es el desarrollo de una nefropatía por reflujo. Los mecanismos implicados son las pielonefritis de repetición y la ureterohidronefrosis. Algunos estudios indican que hasta el 10% de los adultos y el 30% de los niños en terapia renal sustitutiva tienen como causa un RVU1. En el presente caso, resulta llamativo el hecho de que una mujer joven se encuentre en estadio 5 de ERC, dado el bajo porcentaje de pacientes que lo alcanza en su rango de edad. En la actualidad, se estima que un 16,8% de los pacientes con ERC en el rango de edad entre 15-44 años deben su enfermedad a nefropatía intersticial crónica( NIC) 2. Al margen de los distintos grupos de edad, en el año 2014 la NIC supone un 8% de todas las causas de enfermedad renal primaria 2. Cabe destacar, que la causa más frecuente de ERC en la población general en la actualidad , es la Diabetes mellitus (24,2%)

Ø Tratamiento sustitutivo de la ERC estadio 5 :

Actualmente existen tres posibilidades de tratamiento sustitutivo: hemodiálisis (en centro o domiciliaria), diálisis peritoneal (continua o intermitente) y trasplante renal (de cadáver o de donante vivo).

• Hemodiálisis: es una técnica de depuración extracorpórea que se basa en un proceso de intercambio de agua y solutos entre la sangre y el líquido de diálisis a través de la membrana semipermeable del dializador. Es una técnica que permite el aclaramiento de toxinas urémicas, la eliminación del liquido acumulado y el restablecimiento del equilibrio electrolítico y ácido básico.

• Diálisis peritoneal: técnica que se basa en la capacidad que posee la membrana peritoneal, ricamente vascularizada y con una superficie efectiva de entre 1 y 2 m2 , permitiendo el

intercambio de solutos y agua entre los capilares peritoneales y la solución de diálisis introducida en la cavidad peritoneal. Se basa en los principios físicos de la ultrafiltración y difusión.

• Trasplante renal: técnica de elección de la insuficiencia renal crónica avanzada. Los datos procedentes de los registros español y americano concluyen que es el tratamiento con menor mortalidad en cualquier rango de edad y que es especialmente beneficioso para los pacientes que llegan a insuficiencia renal en edad joven 3. Aunque también lo es para los pacientes mayores como lo corrobora un reciente estudio en pacientes mayores de 60 años concluye que los pacientes trasplantados tienen una supervivencia mayor que aquellos que permanecieron en diálisis incluidos en la lista de espera4.

En el 2014, el porcentaje de pacientes que beneficiaron en España de trasplante renal fue del 51,9%. La segunda terapia más utilizada fue la hemodiálisis con un 42,6%, y en último lugar la diálisis peritoneal que supuso un 5,5% 2. En el caso de esta paciente,se incluye en lista de espera para trasplante renal estando en situación de pre diálisis, y se consigue un órgano de cadáver cuando la paciente aún no ha iniciado tratamiento con diálisis.

• La prueba cruzada y el estudio de anticuerpos

En el protocolo de trasplante se incluyen pruebas para comprobar la compatibilidad entre el donante y el receptor que incluye la tipificación del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA) de ambos, así como investigar la presencia de sensibilización previa (anticuerpos anti HLA) en el receptor. Los anticuerpos se pueden medir por :

1) Citotoxicidad

Se pone en contacto la sangre del receptor contra un panel de células de población general y se observa después de un tiempo de incubación cuantas células mueren. El resultado se expresa como porcentaje de células muertas. De esta forma se puede determinar el número de donantes contra el que reacciona el suero, lo que se denomina porcentaje de reactividad contra panel (PRA, Panel Reactive Activity) 4. En el caso de nuestra paciente el porcentaje de anticuerpos citotóxicos era inferior al 10%

2) Fluorescencia Se pone en contacto la sangre del receptor con esferas recubiertas de distintos antígenos y un fluorómetro y se estudian cuáles de ellas

emiten fluorescencia. Se expresa como título de fluorescencia para cada anticuerpo. En el caso de nuestra paciente tenía una fluorescencia positiva para dos antígenos HLA de clase I

La prueba cruzada (PC) pretrasplante por citotoxicidad se realiza para descartar la presencia de anticuerpos que pudieran atacar al sistema HLA del injerto. Se realiza poniendo en contacto sueros del receptor extraídos en distintos tiempos de su evolución y en el momento del trasplante, con linfocitos del donante. En caso de muerte de los linfocitos se considera positiva y no puede realizarse el trasplante, en el caso contrario, se consideraría negativa se procedería al trasplante. Puede haber situaciones en las que la PC detecte anticuerpos no nocivos para el injerto (PC falsa positiva) y situaciones en las que existan anticuerpos nocivos a pesar de una PC negativa ( PC falsa negativa). El método más sensible es la realización de la PC por citometría de flujo, capaz de detectar anticuerpos a títulos muy bajo, es por ello que en pacientes de alto riesgo es aconsejable su realización para asegurarse de la ausencia de sensibilización. No obstante no es una técnica disponible de urgencia por lo que utiliza solamente en trasplante de donante vivo. La prueba cruzada virtual es una prueba cruzada que se usa para determinar la presencia o ausencia de anticuerpos HLA donante específicos (ADE) en un paciente, comparando el perfil de especificidad de los anticuerpos HLA del paciente con el tipo HLA del donante propuesto. La principal ventaja de la prueba cruzada virtual es la sensibilidad y especificidad de los resultados obtenidos. Cuando se utilizan esferas de antígeno simples, para cada anticuerpo detectado, se obtiene un valor de intensidad media de fluorescencia que alcanza en el suero (MFI – mean fluorescence intensity) que proporciona una medida de la fuerza del anticuerpo 5.

Ø Evolución clínica post trasplante

El posoperatorio inmediato del trasplante renal es un periodo crucial del trasplante. Puede existir complicaciones isquémicas (NTA), inmunológicas (rechazo agudo), quirúrgicas (trombosis vascular, fístulas, etc.) e infecciosas, que van a marcar la evolución del injerto, y por tanto el éxito o el fracaso. Una vez realizado el trasplante, el paciente puede tener diuresis inmediata o bien puede presentar oligoanuria.

• Función renal inmediata: en estos pacientes la cifra de creatinina sérica se normaliza rápidamente, alcanzando una función renal estable alrededor de 2 mg/dl en la primera semana postrasplante. En este grupo de pacientes la diuresis, sodio urinario, creatinina sérica y los niveles de CyA o tracolimus son marcadores útiles y fiables para el diagnóstico diferencial del rechazo precoz 3.

• Retraso en la función inicial del injerto: se puede definir como la necesidad de diálisis en la primera semana después del trasplante. Se debe a diversas causas entre las que destaca la necrosis tubular aguda (NTA) y el rechazo hiperagudo/agudo. Además la falta de diuresis inicial puede estar en relación con las complicaciones quirúrgicas previamente comentadas.

Ø Rechazo agudo.

El rechazo es una agresión al trasplante renal de causa inmunológica debido a que el sistema inmune reconoce al injerto como extraño. Clínicamente puede manifestarse por fiebre, deterioro de la función renal, oliguria, retención hidrosalina, ganancia de peso, proteinuria, hipertensión arterial y aumento del tamaño y consistencia del injerto. Estos datos clínicos son muy variables e incluso pueden ser inexistentes estableciéndose el diagnóstico definitivo mediante biopsia renal. Cuando un paciente presenta anuria postrasplante que persiste al cabo de una semana, es aconsejable practicar una biopsia del injerto para descartar un rechazo agudo sobreañadido. En el caso de la paciente que se presenta, en el día +3 postrasplante se objetivó un deterioro de la función renal concordante con un rechazo agudo del injerto. El rechazo agudo suele ocurrir a partir del cuarto día postrasplante y sobretodo durante el primer trimestre, aunque puede presentarse incluso al cabo de años . Gracias a la incorporación de fármacos como el tacrolimus, micofenolato mofetil, y los anticuerpos policlonales y monoclonales anti receptor IL2, la tasa de rechazo agudo ha disminuido significativamente situándose entre el 10-20% según el estado del inmunitario del receptor y la pauta de inmunosupresión aplicada 4. Histológicamente se describen dos tipos de rechazo agudo: el intersticial o celular y el vascular o humoral. Clínicamente tienen comportamientos distintos puesto que el rechazo celular tiene generalmente buena respuesta al tratamiento con esteroides con recuperación completa de la función renal y poca influencia en la supervivencia del injerto a largo plazo. El rechazo celular se produce por la agresión del sistema inmune (mediado por linfocitos T) frente a los antígenos extraños del injerto. Histológicamente, el cuadro característico lo constituyen infiltrados

linfoides (escasos monocitos y células plasmáticas) en el intersticio, alrededor de los vasos y túbulos. Existe edema intersticial y un hallazgo fundamental, “tubulitis”, que consiste en la interposición de los linfocitos entre las células epiteliales de los túbulos 6. En el rechazo agudo mediado por linfocitos T se han utilizado principalmente cuatro modalidades terapéuticas: como primer escalón el uso de pulsos de esteroides, como segunda línea los anticuerpos policlonales antilinfocitos T (timoglobulina) o anticuerpos monoclonales OKT3 y el rescate con tacolimus y micofenolato.7. El rechazo humoral es debido a la existencia de anticuerpos donante específicos contra el injerto. Los anticuerpos pueden mediar un rechazo agudo, siendo su principal diana los antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad presentes en el endotelio del donante. El endotelio afectado libera diversas moléculas como factor de Von Willebrand, P selectina, citoquinas como interleukina 1 y 8 y quimiotácticos como el C3a y el C5a, que hacen que los leucocitos se adhieran a los capilares ocasionando glomerulitis, tubulitis…6

Se ha descrito la presencia de C4d (un producto del C4 que indica activación de la vía clásica del complemento en los capilares peritubulares) como el mejor marcador que identifica el rechazo agudo humoral en las biopsias. Es un tipo de rechazo poco frecuente ya que representa entre el 5 – 7% del del total de rechazos, pero cuando ocurre tiene peor pronóstico afectando de manera importante a la supervivencia del injerto a largo plazo. La mayoría de los receptores no presentan anticuerpos pre formados contra las moléculas de histocompatibilidad del donante antes del trasplante, a no ser que estén sensibilizados por haber estado expuestos a través del embarazo, transfusiones de sangre o trasplantes previos6. En el caso de nuestra paciente consideramos que las fuentes de sensibilización previa fueron los embarazos y las transfusiones recibidas en las cirugías de reflujo. El objetivo de tratamiento del rechazo agudo humoral, es eliminar anticuerpos preformados en el receptor y evitar o disminuir la formación de anticuerpos de novo postrasplante. Consiste en:

− Remover los anticuerpos circulantes a través de plasmaféresis o inmunoadsorción

− Inhibir la proliferación y activación de los linfocitos B a través de micofenolato; rituximab y anticuerpos antilinfocito T (que también induce apoptosis de linfocitos B)

− Prevenir la síntesis de aloanticuerpos a través de inmunoglobulina intravenosa en altas dosis 8

Los criterios para diagnosticar mediante biopsia renal cada tipo de rechazo se establecieron en BANFF asignando un score de gravedad a la afectación vascular, tubular, intersticial y glomerular. En el caso de esta paciente, se diagnostica de un rechazo mixto con componente humoral y celular que se trata con esteroides, timoglobulina, inmunoadsorción e inmunoglobulina.

Ø Inmunoadsorción

La inmunoadsorción es una técnica de aféresis que elimina selectivamente inmunoglobulinas humanas mediante su adsorción por anticuerpos policlonales, manteniendo en el paciente todos los componentes plasmáticos, evitando así la necesidad de reemplazo terapéutico de albúmina o plasma que sería imprescindible en el caso de utilizar plasmaféresis. (Figura 6). Es una técnica basada en un circuito extracorpóreo, por lo que es necesario anticoagular a los pacientes, siendo recomendable el empleo de anticoagulación combinada con heparina y ACD-A (Citrato) 9. Antes de iniciar una sesión de inmunoadsorción, el paciente ha de suspender tratamiento con IECAS ( si es el caso) 24-72 horas antes.

El caso que se presenta se decidió iniciar inmunoadsorción porque había presentado una elevación importante en el título de anticuerpos postrasplante que no había revertido a pesar de los tratamientos de rechazo utilizados y es un ejemplo de éxito terapéutico con inmunoadsorción por rechazo agudo del injerto renal, pues tras seis sesiones se objetiva un descenso importante en el título de Ac con una adecuada adecuada evolución clínica que se ha mantenido en el tiempo. CONCLUSIONES

Ø La nefropatía intersticial asociada a pielonefritis es causa de terapia renal sustitutiva en el 10% de los casos en los adultos y hasta de un 30% de los casos en niños.

Ø En la actualidad existen 3 alternativas de tratamiento sustitutivo renal: hemodiálisis, diálisis peritoneal y trasplante renal. El trasplante renal es el tratamiento del que más pacientes se benefician.

Ø El protocolo de trasplante renal recoge una serie de pruebas para comprobar la compatibilidad entre el donante y el receptor que incluye la tipificación del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA) de ambos, así como investigar la presencia de sensibilización previa (anticuerpos anti HLA) en el receptor y su toxicidad específica contra los linfocitos del donante (Prueba cruzada).

Ø La evolución clínica tras un trasplante renal puede seguir dos vías: recuperación inmediata de la diuresis o retraso en la función inicial del injerto

Ø El rechazo agudo postrasplante es una complicación que aparece cuando el organismo reconoce al injerto como extraño y puede ser de dos tipos: humoral (mediado por anticuerpos) y celular ( mediado por linfocitos T). Esta entidad se diagnostica mediante biopsia basándose en los criterios BANFF

Ø La inmunoadsorción es una nueva técnica de aféresis que elimina selectivamente inmunoglobulinas humanas mediante su adsorción por anticuerpos policlonales y puede ser una buena herramienta terapéutica en el caso del rechazo humoral

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Figura 1

Ecografía doppler renal día +30 postrasplante. Informe ecográfico: Injerto en fosa iliaca derecha medido en 11.3 x 4.8 cm. Parénquima normal. No hipertrofia de pirámides. Vía no dilatada. DOPPLER: perfusión renal normal. Registro espectral levemente disminuido. Índice de resistencia: 1; Tiempo de aceleración : 0.027 segundos; Aceleración: 360 cm/s2 Dra. Maite Rivera. Servicio de Nefrología. Hospital Ramón y Cajal Figura 2

Biopsia renal (Informe): Intenso infiltrado inflamatorio intersticial constituido en su mayoría por linfocitos aunque también se observan neutrófilos y eosinófilos (i3). Imágenes de tubulitis severa (t3). Intensa glomerulitis (g2). Afectación de los endotelios vasculares sin necrosis fibrinoide ni disminución de la luz de los vasos (v1). El estudio IHQ para C4d ha resultado negativo. DIAGNÓSTICO: parénquima renal correspondiente a injerto con lesiones histológicas compatibles con rechazo agudo mediado por células T tipo II A (t3, i3, g2, v1) de la clasificación de BANFF 2007. Dra. Ana Saiz (Anatomía patológica Hospital Universitario Ramón y Cajal).

Figura 3

Evolución de la creatinina relacionada con los tratamientos recibidos.

0123456

Creatinina

Días

Creatinina

Figura 4

Perfil de anticuerpos anti-HLA del suero del paciente, obtenido mediante ensayo de single antigen en plataforma Luminex (One Lambda). El suero del 25/06/2014 se corresponde con un suero pretrasplante, El suero del 31/07/2014 se corresponde con el suero con el cual se obtuvo una prueba cruzada por CDC negativa frente a las células del donante cadáver. Por último, el suero del 13/08/2014 se trata del primer suero postrasplante estudiado Dra. Amelia Tejera (Servicio de Inmunología- Hospital Universitario Ramón y Cajal) . Figura 5

Perfil de anticuerpos anti-HLA del suero del paciente, obtenido mediante ensayo de single antigen en plataforma Luminex (One Lambda). El suero del 19/08/2014 se corresponde con un suero postrasplante, posterior a la primera inmunoadsorcion. El segundo suero (26/08/2014) se corresponde con el suero posterior a la cuarta inmunoadsorción. Los sueros del 03/09/2014 es posterior a la sexta inmunoadsorción y del 23/09/2014 es un control después de haber terminado el ciclo de tratamiento Dra. Amelia Tejera (Servicio de Inmunología- Hospital Universitario Ramón y Cajal) .

Figura 6

Aféresis de inmunoglobulinas con inmunoadsorción. Dra. Milagros Fernández (Nefrología. Hospital Universitario Ramón y Cajal)