Módulo 5- Módulo 5- Curso Introducción a la Curso Introducción a la

TOXICOLOGIA LABORAL TOXICOLOGIA LABORAL

Carlos H.ColangeloCarlos H.Colangelo

Antagonistas y AntídotosAntagonistas y Antídotos

Agonista o efector:Agonista o efector: agente químico con afinidad para cualquierreceptor biológico , sobre el que provoca una modificación de suactividad fisiológica (estos receptores pueden ser enzimas o membranas )

Antagonista:Antagonista: es una sustancia que se opone a la acción del agonista

Puede actuar por dos mecanismos :

Estimulando una actividad orgánica contraria a la inducida porel tóxico para que la anule o supere esta ocompitiendo con el agonista por el receptor

Existen por lo tanto dos tipos de mecanismos :

A- Específicos B- Inespecíficos

A- Actúan sobre el mismo receptor que el agonista, compitiendo con él , de forma que prevalece el que se halla en mayor cantidad.Puede bloquear al receptor antes que el agonista o bien desplazarlo de su unión , interrumpiendo la acción toxica

Los inespecíficos , NO actúan sobre el mismo receptor que el agonista , lo hace sobre otro diferente , de tal forma que seopone a la acción originada por el tóxico .

Si la sustancia actúa sobre el tóxico y no sobre el receptor tenemos el antídoto.

Antídoto

Ej.

- destruir un compuesto por oxidación (alcaloides o cianuro por permanganato de potasio en estómago)

-impedir que pase a la sangre por adsorción superficial (C activado) o por absorción (clara de huevos, aceites minerales )

- bloqueo de la unión con los receptores por formación de un complejo molecular o quelado (hidrosoluble ) ---- excretado por el riñón.

Principios generales para el empleo de antídotos y antagonistas Principios generales para el empleo de antídotos y antagonistas

El efecto de un toxico depende de la dosis , o con mayor propiedad dela concentración del producto en el lugar de los receptores o zona de acción.

A su vez es función del tiempo ----- es decir de la velocidad de llegada del toxico al lugar.

El efecto dependerá del tiempo de contacto.

Existen tres formas de reducir el área sombreada :

A- Disminuir la pendiente del tramo ascendenteA- Disminuir la pendiente del tramo ascendentede la curva de la curva Impedir que se absorba toxico aún no absorbido, pormedio de neutralizadores, precipitadores (antídotos) oacelerando la excreción (antagonistas )(eméticos o catárticos )

B-Disminuir la pendiente del tramo descendente de la B-Disminuir la pendiente del tramo descendente de la curva curva Esto se logra actuando sobre el toxico absorbido por bloqueo o inactivación (antídotos) o bien acelerando su eliminación renal o pulmonar (antagonistas )

C-Aumentando el umbral de toxicidadC-Aumentando el umbral de toxicidad , de tal forma que una misma concentración del producto origine menos efecto . Uso de sustancias que antagonicen el efecto del tóxico

El antídoto actúa sobre el toxico , y lo inactiva o impide su acciónpor diferentes vías:

A- Destrucción del toxicoA- Destrucción del toxico ●neutralización ●oxidación ●reducción

●hidrólisis B- Bloqueo :B- Bloqueo : impidiendo su paso a la sangre o su acción sobre los receptores :

●dilución ●absorción ●absorción●insolubilización

●precipitación

C- Transformación en productos menos tóxicos C- Transformación en productos menos tóxicos

AgCl

Acción de los Acción de los antagonistasantagonistas por los siguientes mecanismos : por los siguientes mecanismos :

A- Favoreciendo su eliminación A- Favoreciendo su eliminación B- Compitiendo en su metabolismo para que no se formen metabolitos B- Compitiendo en su metabolismo para que no se formen metabolitos más tóxicos más tóxicos C- Compitiendo con el toxico por los receptores específicos C- Compitiendo con el toxico por los receptores específicos D- Recuperando o superando el defecto funcional.D- Recuperando o superando el defecto funcional.

Principales Antagonistas Principales Antagonistas

Existen diferentes ejemplos.Existen diferentes ejemplos.

Un grupo importante de antagonistas de gran interés está integradoUn grupo importante de antagonistas de gran interés está integradopor las oximas , regeneradoras de la acetilcolinesterasa , como la por las oximas , regeneradoras de la acetilcolinesterasa , como la pralidoximapralidoxima o PAM ( metilyoduro de 2- piridilaldoxima ) y el o PAM ( metilyoduro de 2- piridilaldoxima ) y el toxogonintoxogonin ( 4-hidroxi-imino – metil pridin metil diclorico) ( 4-hidroxi-imino – metil pridin metil diclorico)

conc. Acetilcolina

Oximas --- antagonistas específicos de los OP

Sitio CatiónicoSitio Catiónico

Principales antídotosPrincipales antídotos

Carbón activado:Carbón activado: Polvo constituido por pequeñas esferas , queposeen gran superficie con cargas eléctricas , retienen por adsorciónde numerosos compuestos químicos ( gases , vapores, compuestos orgánicos ) pero poco eficaz para ácidos , bases , alcoholes, cianuros , etc.

Se administra por vía oral en suspensión acuosa para bloquear la absorción de sustancias en estomago e intestino.

Después de suministrado , conviene extraerlo con las sustancias adsorbidos por medio de :

▲vomito ▲laxante

▲lavado gástrico

Otros

Antídoto universal

Constituido por (1) óxido de magnesio (2) ácido tánico

(3) carbón activado relación 1:1:2

(1)Útil para neutralizar ácidos , pues no forma gases (2) Útil para dar sales insolubles con alcaloides y algunos metales(3) Adsorbe compuestos orgánicos

Pero (1) y (2) , disminuyen la eficacia del carbón activado y aparte los tanatos se hidrolizan en el intestino poniendo fin al efecto protector.

Ejemplos de Antídotos

Bipenicilaminato cuprico

EDTA disódico – plúmbico

-As/Hg/Pb

-Hg/Bi

Estos antídotos son eficaces para metales dado que forman complejos hidrosolubles excretables por vía renal , el metal está bloqueado y no ejerce su acción toxica.

Algunos antídotos producen deplexión de otros elementos de interés fisiológico.

Un caso interesante para el proceso de acción antidótica es el casodel tratamiento por intoxicación por cianuros :

CN- tiene gran afinidad por el hierro III ( rico en la citocromo oxidasa ) , en sangre debe protegerse la citocromooxidasa – pasando el hierro II a hierro III ( hemoglobina a metahemoglobina ) por medio del nitrito de amilo ( por inhalación ) para bloquear al cianuro.

Luego debe regenerarse la metahemoglobina por medio del azul de metileno.

Tipos de Análisis Tipos de Análisis

Análisis toxicológicoAnálisis toxicológico : : conjunto de procesos analíticos tendientes a poner de manifiesto , la presencia de una sustancia considerada tóxica en una muestra

Tipos de muestras

T.Forense /Clin,/Ocup.

Biológicas liquidas Orina /Sangre / Suero /Saliva

tejidos hígado, riñón, cerebro, uñas, pelos.

No biológicas comprimidos/ restos vegetales / residuos de tazas , botellas

aire : urbano / laboral , etc.

Muestras

Preparación Conservación Homogéneas y representativas Agregados de conservantes o conservación en frío

Cadena de custodia

Útil para evitar errores que no están relacionados con el análisis Incluye : toma de muestra / preparación / transporte

Documentación de todo lo que le ocurre a la muestra

Registrar :

Fecha y hora recepción Nombre de quien recibe la muestra Nombre de quien entrega la muestra Naturaleza y cantidad Condiciones Nº protocolo Documentación de la solicitud de análisis Donde se almacena hasta el análisis Destino posterior

Consideraciones generales sobre las muestras biologicasConsideraciones generales sobre las muestras biologicas

SANGRE Xenobióticos unidos a proteínas sericas y algunos a los

glóbulos rojos (Pb)

Debe conservarse sangre total y plasma

Con anticoagulante (centrifugada ----- separación plasma )

ORINA Matriz sencilla y fácil de trabajar

Otras consideraciones Sangre para alcoholemia

Desinfección de instrumental por hervido , descartable --- mejor Desinfección piel con agua con jabón cloruro mercúrico, etc Cantidad de sangre 5 ml Frasco de vidrio , limpio y seco Aditivos . anticoagulante

Muestras para toxicología clínica

Sangre , orina , contenido estomacal ,lavado gástrico.

Muestras de contaminantes ambientales .

A- polvos , nieblas, gases y vapores . Recogidos sobre filtros desoportes sólidos. B- Gases y vapores por medio de frascos lavadores – impingers C- Vapores orgánicos , adsorbidos en tubos de carbón activado .

Se emplean en todos los casos bombas aspirantes de caudal calibrado .

Introducción al análisis químico toxicológicoIntroducción al análisis químico toxicológicoMuestra homogénea Muestra homogénea

Asilamiento y purificación Asilamiento y purificación

Modalidades del análisis químico toxicológico Modalidades del análisis químico toxicológico

A- no se sospecha de ninguna toxico concreto A- no se sospecha de ninguna toxico concreto B- cuando se sospecha de un determinado toxico B- cuando se sospecha de un determinado toxico

a- separar el medio a- separar el medio b- técnica de identificación directas sin separación b- técnica de identificación directas sin separación (aplicables a pocas muestras) es la opción menos frecuente(aplicables a pocas muestras) es la opción menos frecuente

Fases del análisis químico toxicológico Fases del análisis químico toxicológico

-Separar el toxico de la muestra Separar el toxico de la muestra -Fraccionar el extracto Fraccionar el extracto -Detectar el xenobiotico Detectar el xenobiotico -Determinación o valoración cuantitativa Determinación o valoración cuantitativa

Orientación de los análisis toxicológicos Orientación de los análisis toxicológicos

A- información general A- información general B- información clínica B- información clínica

A- Profesión A- Profesión Tratamiento medico al que puede estar sometidoTratamiento medico al que puede estar sometido Presencia de productos químicosPresencia de productos químicos Hábitos alimenticios laborales /higiénicos Hábitos alimenticios laborales /higiénicos

B- Datos clínicos B- Datos clínicos

Variables que influyen en los resultados analíticosVariables que influyen en los resultados analíticos

A- Momento de toma de la muestraA- Momento de toma de la muestra

Para casos clínicos : obtener dos muestras con horas Para casos clínicos : obtener dos muestras con horas de intervalo para saber etapa. de intervalo para saber etapa. Ejemplos en los Ejemplos en los gráficos siguientes , para interpretar los análisis con gráficos siguientes , para interpretar los análisis con fines clínicos y de pronósticos. fines clínicos y de pronósticos.

Alcoholemia en accidentes , la compresión estomacal Alcoholemia en accidentes , la compresión estomacal , donde el alcohol se expulsa fuera del estomago, y la , donde el alcohol se expulsa fuera del estomago, y la toma de muestras de sangre dan alcoholemias muy toma de muestras de sangre dan alcoholemias muy elevadas .elevadas .

Nomograma de Done en la intoxicación por salicilato

Done AK.Salicylate intoxication: significance of measurements of salicylate inblood in cases of acute ingestion. Pediatrics 1960;26:800-7.

En su concepción más general, el nomograma representa simultáneamente el conjunto de las ecuaciones que definen determinado problema y el rango total de sus soluciones

http://www.ars-informatica.ca/toxicity_nomogram.php?calc=salic

Niveles de paracetamolen plasma vs tiempo Nomograma de Rumack- Matthew

Rumack BH, Matthew H. Acetaminophen poisoning and toxicity. Pediatrics 1975;55(6):871–876.

Niveles de paraquat con el tiempo transcurrido y la probabilidad de supervivencia

B- Estabilidad del compuesto en la muestraB- Estabilidad del compuesto en la muestra

Transformación del xenobiótico por enzimas plasmáticas , pero esteTransformación del xenobiótico por enzimas plasmáticas , pero esteproblema se reduce al agregar anticoagulante para disminuir losproblema se reduce al agregar anticoagulante para disminuir losprocesos degradativos .procesos degradativos .

C- Amplitud y reproducibilidad del método analítico C- Amplitud y reproducibilidad del método analítico

-Aplicar métodos amplios para que en la sistemática abarque al mayor -Aplicar métodos amplios para que en la sistemática abarque al mayor número posible de sustancias número posible de sustancias -Sensibles que sean capaces de detectar concentraciones menores a Sensibles que sean capaces de detectar concentraciones menores a 50 -100 microgramos 50 -100 microgramos -Reproducibilidad Reproducibilidad

D- Interferencias en el métodoD- Interferencias en el método

Seleccionar métodos específicos Seleccionar métodos específicos Eliminar métodos con reacciones cruzadas Eliminar métodos con reacciones cruzadas

Interpretación de los resultados analiticos Interpretación de los resultados analiticos

La falta de detección puede deberse a . La falta de detección puede deberse a .

A- Defectos operatorios : Escasa recuperación del toxico por malaA- Defectos operatorios : Escasa recuperación del toxico por mala técnica de extracción , perdidas en procesos de purificación, técnica de extracción , perdidas en procesos de purificación, descomposición por hidrólisis ,etc. descomposición por hidrólisis ,etc.

B- Desaparición del toxico del cuerpo del intoxicado antes de extraer la B- Desaparición del toxico del cuerpo del intoxicado antes de extraer la muestra orgánica muestra orgánica Desaparece el toxico y aparece los síntomas: Desaparece el toxico y aparece los síntomas:

Monóxido de carbono ----- cerebro---- 10 días después de la incorpor.Monóxido de carbono ----- cerebro---- 10 días después de la incorpor.Paraquat ------------------------ pulmón --- 15 días después de la exp. Paraquat ------------------------ pulmón --- 15 días después de la exp.

Las tablas de concentraciones de un toxico en sangre y orina , tienenLas tablas de concentraciones de un toxico en sangre y orina , tienen un fin orientativo , por las siguientes razones : un fin orientativo , por las siguientes razones :

1- Datos muchos de ellos sin soporte estadístico . Caso de alcohol en1- Datos muchos de ellos sin soporte estadístico . Caso de alcohol en sangre para la supuesta correlación clínica .sangre para la supuesta correlación clínica .

2- Confusión entre los valores de sangre , plasma , suero , o las 2- Confusión entre los valores de sangre , plasma , suero , o las diferentes concentraciones en orina (en oliguria, o diuresis forzada ) diferentes concentraciones en orina (en oliguria, o diuresis forzada )

3- Diferente capacidad de las proteínas plasmáticas para retener las3- Diferente capacidad de las proteínas plasmáticas para retener las sustancias que transportan .sustancias que transportan .

4- Acción de otros fármacos (potenciación o sinergismo)4- Acción de otros fármacos (potenciación o sinergismo)

5- Momento del día --- cronotoxicología (diferentes concentraciones 5- Momento del día --- cronotoxicología (diferentes concentraciones plasmáticas según el momento del día)9 plasmáticas según el momento del día)9

6- Uso de técnicas que no diferencian xenobiótico de metabolito 6- Uso de técnicas que no diferencian xenobiótico de metabolito

Las sustancias tóxicas pueden clasificarse de varias formas. En la tabla que se muestra a continuación se da conocer una clasificación

útil con definiciones y ejemplos.

SustanciaSustancia DefiniciónDefinición EjemploEjemplo

GasesGasesCompuestos que a Compuestos que a

temperatura y presión temperatura y presión ambiente, se ambiente, se

comportan como el comportan como el aire.aire.

Monóxido de carbono, Monóxido de carbono, óxido de sodio, óxido de sodio,

acetileno, butano, acetileno, butano, hidrógeno.hidrógeno.

HumosHumos

Materia sólida en Materia sólida en suspensión en la suspensión en la

atmósfera formado por atmósfera formado por pequeñas partículas pequeñas partículas

producidas por la producidas por la compensación de compensación de

metales o por resultado metales o por resultado de la combustión de la combustión

incompletaincompleta

Humos de soldadura de Humos de soldadura de un metal en fusión, de un metal en fusión, de

combustión de madera, combustión de madera, cigarro.cigarro.

FibrasFibras

Es aquel material más Es aquel material más grande que 5 micras grande que 5 micras con una proporción con una proporción

igual o mayor de 3 a 1 igual o mayor de 3 a 1 de longitud con relación de longitud con relación

al ancho. al ancho.

Asbestos, fibra de Asbestos, fibra de vidrio.vidrio.

NeblinaNeblina

Gotas de liquido Gotas de liquido suspendidas en el suspendidas en el aire generadas por aire generadas por

la atomización, la atomización, aspersión, aspersión,

espuma, burbujeo espuma, burbujeo de material liquidode material liquido

Alquitrán de hulla, Alquitrán de hulla, pinturas en pinturas en

aerosol, aerosol, insecticidas, ácido insecticidas, ácido

sulfúrico, entre sulfúrico, entre otros.otros.

PolvosPolvos

Materia sólida Materia sólida dispersa en el aire dispersa en el aire

producto de la producto de la acción mecánica acción mecánica sobre un sólido.sobre un sólido.

Polvos de madera, Polvos de madera, granos de algodón, granos de algodón, materiales sólidos, materiales sólidos,

orgánicos o de orgánicos o de metal.metal.

VaporesVapores

Materia Materia proveniente de la proveniente de la

evaporación de un evaporación de un líquido o de la líquido o de la

sublimación de un sublimación de un sólido.sólido.

Nafta, aguarrás, Nafta, aguarrás, mercurio, alcanfor, mercurio, alcanfor,

naftaleno, entre naftaleno, entre otros.otros.

Los tipos de análisis a solicitar dependerán básicamente de las potenciales sustancias a las que este expuesto el trabajador.

Habrá que considerar cuales son las modificaciones que produceel agente etiológico al que pueda estar expuesto, que alteraciones enzimáticos o de otra naturaleza puedan causar .

La toxicología de los plaguicidas Organofosforados: --rápidamente metabolizados y se degradan con celeridad.--inhiben la acetilcolinesterasa

Como también de los plaguicidas Carbamatos--inhiben la acetilcolinesterasa

,es decir que estas exposiciones conllevan a solicitar el análisis de la actividad de la acetilcolinesterasa.

Algunos ejemplos :

Para el caso de exposición a arsénico trivalente se considera como reactivos sulfhidrilicos, inhibiendo como tales muchas enzimas (afecta el ciclo de KREBS) Por ejemplo el sistema de la piruvato deshidrogenasa es especialmente sensible.

Para el caso de la exposición crónica a plomo , con la aparición del Síndrome hematológico: anemia microcítica e hipocrómica, ---evidencia de la intoxicación , por lo que esta parámetro puede emplearse como índice de la exposición y saber que se esta ante un intoxicado por plomo aumento de coproporfirina III Disminución de la enzima Delta- ALA -DEHIDRATASA., por lo que puedesolicitarse al laboratorio la cuantificación para esta enzima

Intoxicación por monóxido de carbono- Afinidad por la Intoxicación por monóxido de carbono- Afinidad por la hemoglobina hemoglobina

Fisiopatología : Fijación a la hemoglobina . Hipoxia anémica Fisiopatología : Fijación a la hemoglobina . Hipoxia anémica por formación de carboxihemoblobina. por formación de carboxihemoblobina.

Déficit en el aporte de oxigeno a los tejidos. (tasa eritrocitaria Déficit en el aporte de oxigeno a los tejidos. (tasa eritrocitaria normal)normal)

HbO2Fe2 + CO = HbCOFe + O2HbO2Fe2 + CO = HbCOFe + O2

La exposición a este agente , exige la determinación de La exposición a este agente , exige la determinación de carboxihemoglobina en sangre. carboxihemoglobina en sangre.

Diagrama General de los Métodos de Control

1. 1. Selección de equipos y

diseños adecuados

2. Sustitución de productos

3. Modificación del proceso

4. Confinamiento del proceso

5. Aislamiento del proceso

6. Métodos húmedos

7. Extracción localizada

8. Mantenimiento

FOCO MEDIO RECEPTOR

1. Limpieza2. Ventilación por disolución3. Aumento de distancia

entre emisor y receptor4. Sistemas de alarma

1. Formación e información2. Rotación de personal3. Protección personal