Penfigos

Pénfigo

1760: Sauvages introduce el término pénfigo

1791: Wichman lo describe como una enfermedad crón ica ampollar

1844: Cazenave describe el PF

1869: Hebra clasifica al pénfigo en V y F

1886: Neumann describe el P. Vegetante

1891-1902: Besnier y Brocq describen la AP y el sign o de Nikolsky

1953: Lever describe el Penfigoide

1975: Jablonska describe el PH

1982: Primer caso de P IgA

1990: PP

Pénfigo

Pénfigo

• Afecta tanto hombres como mujeres

• Edad media de presentación 50-60 años

• Distribución mundial

• Incidencia 0.76 a 5 nuevos casos/año/millón

• 16-32 nuevos casos/año/millón en Europa del este

• PV más frecuente que PF excepto en Finlandia, Túnez y Brasil

Pénfigo. Variabilidad étnica

• Más común en los países del este de Europa y en judíos Ashkenazi

• Endémico en Brasil el fogo selvagem

0,200Malasia

1,600Israel

0,170Francia

0,076Finlandia

0,420EE.UU.

0,470Bulgaria

0,098Alemania

Casos/100.000País

INCIDENCIA

Pénfigo. Etiología

• Factores genéticos: HLA-DR4 (DRB1 0402, DRB1 0406)

• Drogas: antibióticos, derivados de la pirazolona, grupo tiol

• Factores hormonales

• Radiación ultravioleta: exacerbación de las lesiones en todos los tipos de P

• Dermatitis de contacto: al ajo, pesticidas, fenoles e imiquimod

• Radiaciones ionizantes

• Cicatrices quirúrgicas, Quemaduras

• Dieta: evitar ajo, cebolla, puerros, mostaza, aspartamo, tani nos

PPéénfigo. Patogenianfigo. Patogenia

Desmoplaquina I y II

Periplaquina

Envoplaquina

Placoglobina

Desmogleína 1 y 3

Queratinocito 1 Queratinocito 2Espaciointercelular

Desmocolinas

Desmogleínas1 y 3

PV PF

P Vegetante Hallopeau

P Vegetante Neumann P Eritematoso

P F EFogo selvagem

Dermatosis IgA neutrofílica intraepidérmica (NIE)

Dermatosis pustulosa subcórnea

tipo Neumann (grave)

tipo Hallopeau (leve)

Pénfigo foliáceo

Pénfigo Ig A

Pénfigo paraneoplásico

Pénfigo inducido por fármacos

Fogo selvagem (endémico)

Eritematoso (localizado)

CLASIFICACIÓN DEL PÉNFIGOPénfigo vulgar

Pénfigo vegetante 75% de los pénfigosAfecta mucosa y piel

25% de los pénfigosAfecta piel

AutoAc Antígenos PM (kDs)

dominante en la mucosa IgG desmogleína 3 130

desmogleína 3 130desmogleína 1 160

IgG desmogleína 1 160

Pénfigo herpetiforme IgG desmogleína 1 160

desmogleína 3 130desmogleína 1 160plectina 500desmoplaquina II 250desmoplaquina II 210BPAG 1 230envoplaquina 210periplaquina 190¿? 170desmogleína 3 130desmogleína 1 160

tipo DPS desmocolina 1 110/100

tipo NIE ¿? ?IgA

Pénfigo IgA

Pénfigo vulgar

Pénfigo foliáceo

IgGPénfigo paraneoplásico

Pénfigo por fármacos IgG

Enfermedad

ANTICUERPOS DESTINATARIOS EN EL PÉNFIGO

mucocutáneo IgG

Pénfigo vulgar

• El 96% presentan erosiones dolorosas en las mucosas

• El 10% sólo lesiones cutáneas

• Afecta principalmente mucosas, cuero cabelludo, cara y axilas

• Lesión elemental: erosiones de diversos tamaños con borde irregular mal definido, intensamente dolorosas

• Las ampollas generalmente asientan sobre piel normal

Pénfigo vegetante Piodermatitis-Pioestomatitis vegetante

• Variedad rara de pénfigo vulgar, siendo el de Neumann intermedio en gravedad y el de Hallopeau más benigno y autoresolutivo

• Lesión elemental mas frecuentemente pústula que vesícula o ampolla. Posteriormente erosiones y luego placas vegetantes

• Afecta principalmente áreas intertriginosas, cara y cuero cabelludo

• Pústulas de disposición serpentina simulando el “rastro del caracol”

•• Enfermedad gastrointestinal subyacente como Colitis Enfermedad gastrointestinal subyacente como Colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. Miastenia ulcerosa y enfermedad de Crohn. Miastenia gravisgravis y y timomatimoma.

Pénfigo foliáceo

• Lesiones escamosas y costrosas sobre base discretamente eritematosa

• No afecta mucosas ni las formas muy extendidas (pueden referir ardor)

• Distribución seborreica

• Evolución; localizada durante años o aguda y severa desarrollando una eritrodermia exfoliativa

• Signo de Nikolsky +

Pénfigo eritematoso(Sme. de Senear-Usher)

• Forma localizada del Pénfigo foliáceo

• Afecta sólo zonas seborreicas (región malar, pecho y cuero cabelludo)

• Se denomina eritematoso por su similitud con el lupus eritematoso

• Hay reportes escasos de las dos enfermedades simultáneas

• La IF muestra positividad intercelular y en la MB

• Ac antinucleares (+) en un 30-80% de los casos

Fogo Selvagem

• PF endémico de Brasil, y otras zonas subdesarrolladas

• Clínica, histológicamente y la IF indistingible del PF

• Placas eritemato-descamativas en áreas seborreicas y fotoexpuestas

• Otras formas clínicas: eritrodérmica, queratósica, ampollar exfoliativa, dermatitis herpetiforme símil y pigmentada

Pénfigo herpetiforme

• Variante clínica del Pénfigo foliáceo o menos frecuente pénfigo vulgar

• Placas eritematosas con vesículas con disposición herpetiforme

• AP.: espongiosis eosinofílica con pústulas subcórneas y mínima acantolisis

• La actividad patogénica del autoanticuerpo IgG es más débil que en el pénfigo vulgar

• Los autoanticuerpos IgG se ligarían a la desmogleína 1 del queratinocito al que inducirían a producir IL-8.

• Esta citocina sería quimioatractiva

• neutrófilos• liberarían proteasas• darían lugar a la formación de ampollas.• El tratamiento con sulfona y pequeñas dosis de

esteroides ofrece buenos resultados

Pénfigo herpetiforme

Pénfigo inducido por fármacos

• Forma poco frecuente

• Grupo tiol (-SH) en su molécula

• Entre la administración de la droga y las lesiones: semanas o meses

• Signos prodrómicos: exantema o lesiones anulares (simulando reacción medicamentosa)

• AP: espongiosis eosinofílica con necrosis epitelial e infiltrado en banda denso. Puede haber ampollas a todos los niveles.

• Mecanismo de acción: acantolisis bioquímica o inmunológica

• Generalmente la enfermedad remite cuando se suspende la droga

Propanolol

Levodopa

FenobarbitalOtros

Tiopronina

Tiamazol

Piroxicam

Piritinol

Penicilamina

CaptoprilGrupo tiol

INF-α

IL-2Inmunomoduladores

Rifampicina

Penicilinas y derivados

CefalosporinasAntibióticos

FÁRMACOS IMPLICADOS EN EL PÉNFIGO


Plaquinas� Polipéptido 250 Kd: desmoplaquina 1 � Polipéptido 230 Kd: Ag PA 1� Polipéptido 210 Kd: banda de migración de

desmoplaquina 2 y de envoplaquina� Polipéptido 190 Kd: periplaquina� Plectina

Desmogleínas 1 y 3

Prot. no identificada : polipéptido 170 Kd: proteína que atraviesa la membrana


Criterios Mayores

• Erupción mucocutánea polimorfa

• Neoplasia interna concomitante

• Hallazgos característicos de inmunoprecipitación en suero

Criterios Menores

• Tinción citoplasmática + del epitelio de vejiga de rata por IFI

• IF+ directa perilesional intercelular y en MB

• Acantolisis en la biopsia en al menos una región afectada


Clínica:

• Estomatitis grave que no responde al tratamiento

• Conjuntivitis pseudomembranosa grave

• Afectación de mucosa gástrica, nasofaríngea, vaginal y peneana

• Lesiones cutáneas polimorfas: máculas, ampollas flácidas, ampollas tensas, lesiones en diana, pápulas liquenoides

• Formas crónicas: lesiones liquenoides

• Causa de muerte: bronquitis obliterante

• Las subpoblaciones linfocitarias del infiltrado inflamatorio corresponden a linfocitos CD8 policlonales

Pénfigo paraneoplásico. Descripción de un caso y estudio de las subpoblaciones linfocitarias en el infiltrado inflamatorio. Med Cután Iber Lat Am 2000;28(2):52-57

PENFIGO PARANEOPLÁSICO SIMULANDO LIQUEN PLANO

� Paraneoplastic pemphigus with clinical features of lichen planus associated with low-grade B cell lymphoma. Int J Dermatol 2005;44:366-71.

� Paraneoplastic pemphigus mimicking erosive mucosal lichen planus associated with primary hepatocellularcarcinoma. J Dermatol 2006;33:842-5.

� Paraneoplastic pemphigus in association with a retroperitoneal Castleman's disease presenting with a lichen planus pemphigoides-like eruption. A case report and review of literature. Br J Dermatol 2002;146:340.


Neoplasias subyacentes:

� Procesos linfoproliferativos: linfomas no Hodking (42%), LLC (29%), enfermedad de Castleman (10%), timomas(6%), macroglobulinemia de Waldeström (6%) y LB.

� Sarcomas poco diferenciados (6%)

� Muy raro en tumores comunes

Anhalt GJ, Kim SC, et al. Paraneoplastic pemphigus an autoimmune mucocutaneos disease associatedwith neoplasia. N England J Med 1990; 323: 1729-35.

Pénfigo IgA

Dos patrones:

� tipo dermatosis pustulosa subcórnea (DPS) � tipo dermatosis neutrofílica intraepidérmica (DNI)

� El signo de Nikolsky es negativo� las mucosas no están afectadas por lo general.� descartar un mieloma IgA o una gammapatía monoclonal IgA

(20 % de los casos DPS.)� Las lesiones tipo DNI:� lesiones pustulosas que confluyen en placas� patrón anular o circinado centradas por costras y pruriginosas.� predominan en las axilas e ingles, tronco y en la región� proximal de las extremidades

Pénfigo IgA

� Histológicamente el tipo DPS muestra vesículas y/o pústulas subcórneas, infiltración neutrofílica con o sin eosinófilos y escasa acantolisis.

� El tipo DNI se caracteriza por vesículas y/o pústulas suprabasales, infiltración neutrofílica y escasa acantolisis.

� En la dermis se observa en los dos patrones clínicos un infiltrado perivascular de neutrófilos, eosinófilos y linfocitos.

Pénfigo IgA

� En la inmunofluorescencia directa en piel perilesional se observa depósito de IgA intercelular con un patrón similar al PV siendo la prueba diagnóstica en estos pacientes.

� Se observan depósitos subcórneos en el tipo DPS� Suprabasales o en toda la epidermis en el tipo DNI. � Autoanticuerpos circulantes del subtipo IgA1� La desmocolina 1 es el antígeno en el tipo DPS� En DNI el Ag. sería una proteína transmembrana no

desmosómica

Pénfigo IgA

Unión del anticuerpo con la desmocolina u otro autoantígeno

una respuesta inflamatoria neutrofílica

aparición de lesiones pustulosas.

La sulfona es el tratamiento de primera elección,

Pénfigo IgA

� La sulfona es el tratamiento de primera elección,

� habitualmente a dosis de 100 mg/día asociado o no a

� corticoides orales y tópicos.� Si el tratamiento no es eficaz o no se tolera

se puede utilizar acitretin a dosis de 20-30 mg/día con o sin PUVA.

� La combinación de sulfona y acitretino� La colchicina.

PENFIGO. DIAGNÓSTICO

� Histopatología

� Inmunofluorescencia directa: depósitos de IgGintercelular

� Inmunofluorescencia indirecta: Ac IgG circulantes

� ELISA: detecta Ac antidesmogleina 1-3

� INMUNOBLOT: detecta Ag en la epidermis de queratinocitos cultivados

� Remisión completa del 38, 50 y 75% de los pacientes en 3, 5 y 10 años respectivamente

� Dieta hiperproteica

� Eliminar los alimentos desencadenantes

� Eliminar los fármacos desencadenantes

� Uso de fotoprotectores

� Protección gástrica y medidas profilácticas para osteoporosis

� Mortalidad: 10%

PENFIGO. TRATAMIENTO

� Tratamiento de elección: Corticoides oralesCorticoides orales

� Se puede usar prednisona hasta 400mg/d/5-10 días

� Corticoides en pulsos: metilprednisolona 1g/d/5d o dexametasona 300mg durante 5 días

� Corticoides tópicos: casos leves


100-400mg/d/10d100-400mg/d/10d

Fase de control

40-30-25 mg, hasta que la

mayor parte de las lesiones han

desaparecido

40-30-25 mg, hasta que la

mayor parte de las lesiones han

desaparecido

Fase de consolidación

Dosis mínima sin que

aparezcan lesiones

Dosis mínima sin que

aparezcan lesiones

Fase de mantenimiento

AZATIOPRINAAZATIOPRINA

� Inmunosupresor ahorrador de corticoides de elección.

� Ideal realizar la medición de la tiopurina metiltransf erasa(España el 0,5 % de la población presenta carencia to tal y un 11,9 % déficit parcial).

� Dosis inicial 50mg/12h. Dosis Mx 2.5mg/Kg/d

� Efecto terapéutico entre las 6-10 semanas

� Interacción con allopurinol, captopril y anticoagulant es

� EA: alt. gastrointestinales, leve oncogenicidad


MICOFENOLATO MOFETILMICOFENOLATO MOFETIL

� Antagonista de la síntesis de ADN-nucleótidos

� Dosis: 40mg/Kg/d en dos dosis

� Efecto terapéutico entre las 3-6 meses

� EA: molestias gástricas, astenia y en ocasiones linfopenia y mielosupresión. Es menos hepatotóxico que azatioprina.

� Caro


TETRACICLINASTETRACICLINAS

� Acción antiinflamatoria además de la bactericida, bacterioestática.

� Inhibe la quimiotaxis de neutrófilos y eosinófilos, y de ciertas metaloproteasas.

� Más indicada para penfigoide y en personas mayores

� Pocos efectos colaterales

� Mejor si se asocia a nicotinamida


TRATAMIENTO CON RITUXIMAB TRATAMIENTO CON CICLOFOSFAMIDA

Paciente con sospecha clínica de pénfigo vulgar

Paciente con sospecha clínica de pénfigo vulgar

BiopsiaIFDIFI

ELISA

BiopsiaIFDIFI

ELISA

Tratamiento Tratamiento

Corticoides orales1mg/Kd/d. Si no responde en 2 semanas subir a 1.5mg/kg/d

Corticoides orales1mg/Kd/d. Si no responde en 2 semanas subir a 1.5mg/kg/d

No respondeNo responde

Metilprednisolona1gr/d/4d

Metilprednisolona1gr/d/4d

Asociar azatioprina o ciclofosfamida

Asociar azatioprina o ciclofosfamida

Hemograma, bioquimica, orina, radiografía de Tx,

PPD

Hemograma, bioquimica, orina, radiografía de Tx,

PPD

Ciclofosfamida IV 15-80 d con/sin plasmaféresis

Ciclofosfamida IV 15-80 d con/sin plasmaféresis

Inmunoglubilina IV2g/Kg/mes en 5

veces

Inmunoglubilina IV2g/Kg/mes en 5

veces

Rituximabsemanal/4s

Asociado a Ig EV

Rituximabsemanal/4s

Asociado a Ig EV

Pénfigo familiar benigno

DERMATITIS HERPETIFORME

DERMATITIS HERPETIFORME DERMATITIS HERPETIFORME Enfermedad de DuhringEnfermedad de Duhring

�� DefiniciDefinici óón: n: Enfermedad ampollar crónica y recidivante. Benigna. Edad: 20 a 50 años.

�� Etiopatogenia: Etiopatogenia: Autoinmune: Ig A en los vértices de las papilas dérmicas.Existen Ac antigliadina, antireticulina y antiendomisio

�� A. PatolA. Patol óógica: gica: amampollas dérmicas en los vértices de las papilas por acúmulos de PMN neutrófilos.

�� Asociaciones: Asociaciones: 80% enteropatía sensible al gluten.

� Clínica: erupción simétrica. Placas urticarianas, vesiculosas y ampollares. Muy pruriginosas. Afecta codos, rodillas, nalgas, región sacra y cara posterior de muslos.

� Diagnóstico: Biopsia cutánea e inmunofluorescencia.

� Tratamiento: Dieta libre de gluten. DAPS: 50- 200mg/día. Metahemoglobinemia. Antisépticos y antibióticos.

DERMATITIS HERPETIFORME DERMATITIS HERPETIFORME Enfermedad de DuhringEnfermedad de Duhring

DIETA LIBRE DE GLUTENDIETA LIBRE DE GLUTEN

� Los alimentos que contienen trigo, cebada o centeno están prohibidos, pero en cambio se permite la ingesta de arroz, maíz y avena

� La DEG debe mantenerse de por vida, ya que la inmensa mayoría de pacientes con DH ven recidivar la enfermedad al reintroducir el gluten en la dieta.

� El resultado se observa después de varios meses de dieta

� La dapsona actúa en pocos días pero no tiene efecto en la lesión gastrointestinal ni disminuye el riesgo de linfomas

DERMATITIS HERPETIFORME DERMATITIS HERPETIFORME TratamientoTratamiento

TratamientoTratamiento

Dapsona o DAPSDapsona o DAPS

Mecanismo de acción: antibacteriana, antiinflamatorio (quimiotaxis de los neutrófilos, estabiliza los lisosomas, inhibe las citoquinas)

Efectos tóxicos: hemolisis, metahemoglobinemia, neuropatía, hipoalbuminemia, etc.

Usos:Usos: lepra, AR, acné, otros.

DERMATITIS HERPETIFORME DERMATITIS HERPETIFORME Tratamiento Tratamiento

Penfigos

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