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Comisión de Formación Continuadade las Profesiones Sanitarias de

la Comunidad de Madrid

Actividad docente, con número de expediente 13/7459, acreditada por la Comisión de Formación Continuada de las Profesiones Sanitarias de la Comunidad de Madrid -

Sistema Nacional de Salud- con 1´9 créditos

C/ Isabel Colbrand, 10· 5ª planta· oficina 14028050 · MADRID· Tel.: 91 344 65 54· Fax: 91 344 65 [email protected]

8ªs JornadasHITOSONCOLÓGICOS: 2013LO

MEJORDE

DIRECTORES CIENTÍFICOS:Dra. P. García AlfonsoProf. M. Martín Jiménez

COMITÉ ORGANIZADOR:Servicio de OncologíaHospital General UniversitarioGregorio Marañón, Madrid

Madrid, 21 y 22 de NoviembreHotel Wellington, C/ Velázquez, 828001 Madrid

cubierta 8asJornadas2013.indd 1 14/11/2013 11:59:01

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• Nuevas aproximaciones en el abordaje de la 1.ª línea del CCRm .................................................................................................................................5• Nuevo hito en cáncer colorrectal metastásico: personalización del tratamiento con Panitumumab ................................................................................... 10• Aflibercept: superando barreras en angiogénesis tumoral ........................................... 13• Nuevas opciones terapéuticas en pacientes politratados ............................................ 17• Neoadyuvancia y conversión de las metástasis hepáticas en cáncer colorrectal ... 20• Tratamiento biológico de los tumores neuroendocrinos de origen pancreático: el papel de los inhibidores mTOR ............................................................. 24• Nuevas estrategias terapéuticas con radioterapia en cáncer de recto .................... 27• Actualización del tratamiento del cáncer de páncreas metastásico ............................................................................................................................ 29• Avances en el tratamiento del CPNM: nuevas terapias dirigidas a EGFR ................ 34• Pacientes con NSCLC ALK+: LDK378 inhibidor ALK de nueva generación, evidencia científica ................................................................................................................ 38• Nuevas evidencias en el manejo del paciente quimiosensible con cáncer de próstata metastásico ....................................................................................................... 40• mCRPC: aumento de la supervivencia global con Radio 223, un radiofármaco emisor de partículas alfa dirigido al hueso ...................................................................... 43• Identificación de la secuencia óptima en cáncer renal para un mejor control de la enfermedad ................................................................................................................... 48• Novedades en la secuenciación TKI-mTOR en cáncer renal ...................................... 52• Vemurafenib: primer inhibidor BRAF para melanoma avanzado ................................. 55• Nuevos avances en el tratamiento del cáncer diferenciado de tiroides ................... 58• Novedades en tumores neuroendocrinos (TNE) ......................................................... 61• Nuevos datos en cáncer de cabeza y cuello ................................................................... 65• Bolero-2 entendiendo los resultados en las diferentes poblaciones ......................... 69• Innovación en cáncer de mama Her2 positivo............................................................... 73• Antraciclinas en primera línea en cáncer de mama metastásico: experiencia clínica ....................................................................................................................................... 80• Destrucción ósea inducida por el cáncer. RANKL una nueva diana terapéutica ... 83• Actualización en dolor oncológico .................................................................................... 86• Tratamiento oncológico del paciente anciano. ¿Es una entidad diferente? ............... 90• Papel de la enfermería en el manejo de las complicaciones cutáneas ...................... 92

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Secretaría Técnica:

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HITOSONCOLÓGICOS:

Lo mejor de2013

DR. CARLES PERICAY PIJAUME. CORPORACIÓ SANITÀRIA UNIVERSITÀRIA PARC TAULÍ. SABADELL

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Nuevas aproximaciones en el abordajede la 1.ª línea del CCRm

DR. CARLES PERICAY PIJAUMECORPORACIÓ SANITÀRIA UNIVERSITÀRIA PARC TAULÍ. SABADELL

INTRODUCCIÓN

El cáncer colorrectal metastásico (CCRm) sin tratamiento, conduce de for-ma irremediable a la muerte en aproximadamente 6 meses (m) de mediana. Durante las últimas décadas del siglo xx, se estudiaron diferentes citotóxicos en el tratamiento del CCRm. Las fluoropirimidinas, con el 5-Fluorouracilo en bolus o en infusión continua, aportaron tasas de respuesta (RR) del 11% vs 21%, asociadas a una supervivencia global (SG) de 10,5m vs 11,7m respecti-vamente (p = 0,004).

Desde el año 2000, los dobletes de 5FU con oxaliplatino o irinotecan se impusieron en el tratamiento de primera línea del CCRm. Los principales estudios son el publicado por Tournigand en 2004, con una SLP y la SG similares para mFOLFOX6 ó FOLFIRI. El estudio Intergroup N9741, que comparaba el esquema IFL con el esquema FOLFOX4. Este estudio demos-tró un aumento significativo de la SLP (6,9m vs. 8,7m; p = 0,014); y de la SG (15,0m vs. 19,5m, p = 0,001), a favor del esquema FOLFOX4.

A principios del siglo xxi, aparecieron los primeros estudios con agentes bio-lógicos que demostraban actividad antitumoral en los pacientes afectos de CCRm.

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ANTI-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)

El uso de bevacizumab en la primera línea de CCRm ha sido evaluado en varios estudios. Hurwitz et al. IFL vs. IFL más bevacizumab: SLP (10,6m vs. 6,2m, p < 0,001) y la SG (20,3m vs.15,6m, p < 0,001). Saltz et al.NO16966, XELOX/FOLFOX4 +/- bevacizumab: SLP (9,4m vs. 8,0m; p: 0,0023) y la SG (21,3m vs. 19,9m, p: 0,077). Fuchs estudio BICC-C, IFL + bevacizumab (60 pacientes) o FOLFIRI + bevacizumab (57 pacientes), con una SG significativa para este último grupo de pacientes (28 meses).

En el año 2013, el estudio TRIBE-GONO, comparaba FOLFOXIRI vs FOLFIRI asociados ambos a bevacizumab. Este esquema de quimioterapia se basaba en los datos de superioridad del triplete sobre FOLFIRI del estudio publicado por Falcone en 2007 (SLP 9,8m y SG 22,6m). En el estudio TRIBE-GONO, la SLP fue de 12,1m vs 9,7m, significativa y favorable al esquema del triplete + bevacizumab, y la SG fue de 31m por 25,8m, con una p = 0,125. Pero la toxicidad de la combinación hace que debamos seleccionar a los pacientes candidatos al tratamiento.

ANTI-EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor)

El estudio CRYSTAL (FOLFIRI +/-Cetuximab) los resultados de los pacien-tes con K-ras wild–type demostraron una SLP de 9,9m vs. 8,4m, p = 0,0012, una SG de 23,5m vs. 20m; p = 0,0094, y una RR de 57,3% vs. 39,7%. El estudio PRIME (FOLFOX4 +/- Panitumumab). La SLP fue de 9,6m vs. 8,0m, p = 0,02, y una RR de 55% vs. 48%. La SG fue de 23,8m vs. 19,4m, p = 0,027.

Más recientemente, disponemos de estudios donde se «randomiza» a los pa-cientes a mantener algún tipo de tratamiento, definiéndose como terapia de mantenimiento. En 2013 se presentó el estudio CAIRO 3, que «randomizó» 549 pacientes que se habían tratado con CAPOX+Bevacixumab, a mantener tratamiento con capecitabina + bevacizumab o a observación. La SLP fue cla-ramente significativa para aquellos que mantenían tratamiento (8,5m vs 4,1m), pero la SG fue similar (21,7m vs 18,2m, p = 0,156). El estudio ML18147 se «randomizaron» a recibir un esquema de quimioterapia de segunda línea con o sin bevacizumab. La SG para los pacientes que seguían con bevacizumab, 11,2m vs 9,8m, (p = 0,0068). De todos modos, la SG de los pacientes desde la primera línea fue de 23,9m para el tratamiento continuado con bevacizumab, vs 22,5m para discontinuar bevacizumab en segunda línea (p = 0,17).

En el año 2013 se presentaron los resultados del estudio FIRE 3. El estu-dio consistía en la «randomización» a recibir en primera línea de tratamiento

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FOLFIRI+ CETUXIMAB (297 pacientes) o FOLFIRI+ BEVACIZUMAB (295 pacientes). El estudio se diseñó para un objetivo primario de observar dife-rencias en la tasa de respuestas de ambos esquemas. No hubo diferencias en respuestas, (58% vs 62% para bevacizumab vs cetuximab, respectivamente), ni en la SLP (10,3m vs 10m). Solo en los pacientes evaluables para respuesta se presentó beneficio en el grupo tratado con cetuximab (72,2% vs 63,1%, p = 0,017). Pero al analizar la SG, esta fue claramente significativa para los pacientes que habían realizado su primera línea de tratamiento con la combi-nación de FOLFIRI+CETUXIMAB, 28,7m vs 25m (p = 0,017). No hubo dife-rencias en la población asignada a cada uno de los dos grupos de tratamiento, con un porcentaje similar en ambos grupos que recibieron una segunda línea (78,7% vs 76,9%) y los tratamiento recibidos no presentan diferencias en el cruzamiento lógico de los fármacos (46,6% bevacizumab a progresión de ce-tuximab y 15,2% retratamiento con cetuximab; 41,4% cetuximab a progresión de bevacizumab y 17,3% retratamiento con bevacizumab).

Es también en el año 2013, en el que se presentan los datos de mayor efica-cia de los fármacos antiEGFR, cuando se realiza la determinación de mutacio-nes en los genes Kras y también Nras. La primera referencia la tenemos con la actualización del estudio PRIME, pasando a obtenerse una supervivencia en los pacientes RAS nativos tratados con el esquema FOLFOX4 + Panitumu-mab, de 26m vs 20,2m en los pacientes tratados solo con FOLFOX4.

El estudio FIRE 3 también se presentó en el congreso ECCO, la actualización de los datos tras realizar la determinación del estado mutacional en los genes Kras y Nras, en el 69% de los pacientes (407 pacientes). Se determinaron un 16% de nuevos pacientes RAS mutados, para dejar la muestra final de pacientes com-parables para la efectividad del tratamiento en 171 (FOLFIRI + CETUXIMAB) vs 171 (FOLFIRI + BEVACIZUMAB). En esta nueva población de estudio, no se detectaron diferencias al compararla con la población inicial del estudio. También un porcentaje similar en ambos grupos recibieron una segunda línea (78,7% vs 76,9%) y los tratamiento recibidos no presentan diferencias en el cruzamiento lógico de los fármacos (46% bevacizumab a progresión de cetuximab y 17,5% retratamiento con cetuximab; 43,8% cetuximab a progresión de bevacizumab y 15,4% retratamiento con bevacizumab). Los datos de eficacia se mantuvieron es-tables en respuestas (65,5% vs 59,6%, p = 0,32) y SLP (10,4m vs 10,2m, p = 0,54). Pero en la SG, en los pacientes RAS nativo, se llegó a los 33,1m para los pacientes tratados en primera línea con FOLFIRI + CETUXIMAB, vs 25,6m para aquellos pacientes tratados con la combinación FOLFIRI + BEVACIZUMAB, redundando en un beneficio neto de supervivencia global de 7,5 meses (p = 0,011).

La actualización de los datos del estudio fase II PEAK, en los que se «ran-domizó» a los pacientes a recibir FOLFOX6 + PANITUMUMAB vs FOL-

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FOX6 + BEVACIZUMAB, demuestran que los pacientes presentaban una SLP similar (13 meses vs 10,1 meses). Pero la SG era claramente significa-tiva para los pacientes que habían recibido en primera línea la combinación mFOLFOX6+PANITUMUMAB (41,3 meses vs 28,9 meses, p = 0,009).

De todos modos, estamos a la espera de los resultados del estudio CALGB/SWOG 80405, que «randomizó» 1.142 pacientes a recibir un esquema de quimioterapia con oxaliplatino (mFOLFOX6) o irinotecan (FOLFIRI), y a su vez, cada esquema con Cetuximab o Bevacizumab. El objetivo primario es la supervivencia global. La potencia del estudio, con cuatro brazos de tratamien-to, nos permitirá confirmar o no, la equivalencia de los esquemas de quimio-terapia asociados o no a un agente biológico en primera línea. Pero lo más importante será, a la luz de los resultados del estudio FIRE3 y PEAK, poder determinar por fin una secuencia de tratamiento estándar para los pacientes K-ras wild-type, desde la primera línea de tratamiento, qué hay que hacer en la segunda línea y así hasta la tercera/cuarta línea. Ya cerrado el reclutamiento en febrero de 2012, se esperan resultados para el año 2014.

Referencias

1. The Meta-Analysis Group in Cancer. Modulation of Fluorouracil by Leu-covorin in Patients With Advanced Colorectal Cancer: An Updated Meta-Analysis. 2004 J Clin Oncol 22: 3766-3775.

2. R. Goldberg, D. Sargent, R. Morton, et al. A Randomized Controlled Trial of Fluorouracil Plus Leucovorin, Irinotecan, and Oxaliplatin Combinations in Patients With Previously Untreated Metastatic Colorectal Cancer. 2004 J Clin Oncol 22: 23-30.

3. C. Tournigand, T. André, E. Achille, et al. FOLFIRI Followed by FOLFOX6 or the Reverse Sequence in Advanced Colorectal Cancer: A Randomized GERCOR Study. 2004 J Clin Oncol 22: 229-237.

4. T. Price, et al. ASPECCT: First head to head, randomized, phase III study of panitumumab versus cetuximab for previously treated wild-type (WT) KRAS metastatic colorectal cancer (mCRC). 2013 ECCO, Amsterdam.

5. J. Bennouna, J. Sastre, D. Arnold, et al. Continuation of bevacizumab af-ter first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a ran-domised phase 3 trial. 2012 Lancet Oncol. Published Online November 16, http://dx.doi.org/10. 1016/ S1470-2045(12)70477-1.

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6. J. Douillard, Randomised phase 3 study of panitumumab with FOLFOX4 vs. FOLFOX4 alone as 1st- line treatment in mCRC patients: the PRIME trial. 2013 ECCO, Amsterdam. (Douillard JY, et al. 2013 N Engl J Med; 369: 1023-34).

7. Randomised open phase 2 study with mFOLFOX6 + panitumumab or bevacizumab in 1st-line treatment of WT KRAS mCRC: the PEAK study RAS analysis. 2013 ECCO, Amsterdam. (Schwartzberg L, et al. 2013 J Clin Oncol 31, (suppl; abstr 3631 and poster).

8. M. Koopman, L. Simkens, A ten Tije, et al. Maintenance treatment with capecitabine + bevacizumab versus observation after induction treat-ment with chemotherapy + bevacizumab in metastatic colrectal cancer. Phase 3 CAIRO3 study. 2013. ASCO. Chicago.

9. A. Falcone, C. Cremolini, G. Masi, et al. FOLFOXIRI/bevacizumab (bev) versus FOLFIRI/bev as first-line treatment in unresectable metastatic colorectal cáncer patients: Results of the phase III TRIBR (TRIplet+BEva) trial by GONO group. 2013 ASCO, Chicago.

10. V. Heinemann, L. Fischer von Weikersthal, T. Decker, et al. Randomized comparison of FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevaci-zumab as first-line treatment of KRAS wild-type metastatic colorectal cance: German AIO study KRK-0306 (FIRE3). 2013, ASCO, Chicago; 2013, ECCO, Amsterdam.

11. http://www.seom.org/es/prensa/el-cancer-en-espanyacom/104018-el-cancer-en-espana-2013#sthash.wX5fKhY8.dpuf.

HITOSONCOLÓGICOS:

Lo mejor de2013

DR. JAVIER SASTRE VALERA. HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO SAN CARLOS. MADRID

21 DE NOVIEMBRE 2013. 09:30 - 09:45 h

Nuevo hito en cáncer colorrectal metastásico: personalización

del tratamiento con Panitumumab

DR. JAVIER SASTRE VALERAHOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO SAN CARLOS. MADRID

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La personalización del tratamiento mediante la búsqueda de factores predic-tivos de eficacia es una necesidad en la oncología moderna, ya que incrementa la eficiencia del fármaco, evita efectos adversos innecesarios y contribuye a la sostenibilidad económica del sistema público actual de salud.

En los últimos años, el desarrollo clínico de panitumumab ha sido un ejemplo de maximizar la eficiencia del fármaco en pacientes con cáncer colorrectal metastásico mediante el estudio de las mutaciones de la familia del gen RAS como factor predictivo del fracaso a dicho fármaco. La fosforilación del re-ceptor de membrana del EGFR tras la unión con su ligando, pone en marcha una serie de vías de señalización intracelular encaminadas a favorecer la pro-liferación celular, la diferenciación y la supervivencia de las células tumorales. En una de estas vías se encuentra la familia de genes RAS (KRAS, NRAS y HRAS) que promueven la proliferación celular desde el citoplasma celular. Las mutaciones constitutivas de estos genes favorecen la cascada prolifera-tiva de la célula tumoral independientemente del bloqueo del EGFR situado en la membrana que pueda ejercer el panitumumab, y por tanto la acción del fármaco resulta infructuosa. En cáncer colorrectal metastásico, aproxi-madamente el 50% de los pacientes presentan tumores con mutaciones de KRAS (exones 2, 3 y 4) y el 5% con mutaciones de NRAS. No se detectan mutaciones de HRAS.

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El estudio de Amado fue el primero en señalar de manera muy clara la re-lación entre el estado mutacional de KRAS y la eficacia de panitumumab en monoterapia dentro de un estudio fase III comparándolo frente a tratamiento de soporte, mostrando que tanto la respuesta como el aumento de la SLP se presentaba solo en los pacientes con K-RAS nativo. En este estudio se analizaron solamente las mutaciones de los codones 12 y 13 del exón 2 del gen. Esta observación dio origen a un cambio en la ficha técnica de panitumu-mab restringiendo su uso a pacientes con KRAS nativo. Recientemente se ha analizado en este mismo estudio el impacto del análisis de otras mutaciones de la familia de RAS, analizando mutaciones del exón 3 (codón 61), y exón 4 (codones 117 y 146) de KRAS, así como los exones 2, 3 y 4 de NRAS. Los pacientes con las mutaciones adicionales analizadas no presentaron benefi-cio del tratamiento con panitumumab, incrementándose la eficacia del trata-miento en términos de respuestas y supervivencia libre de progresión en la población RAS nativo.

Este mismo efecto de incremento de beneficio con la ultraselección de pacientes mediante al análisis de mutaciones de RAS (KRAS y NRAS exo-nes 2,3 y 4) se ha observado en un subanálisis prospectivo-retrospectivo del estudio de registro PRIME de primera línea comparando FOLFOX-Panitumumab frente a FOLFOX solo. En los pacientes KRAS nativo (exón 2) pero con mutaciones en exones 3 o 4, o bien en el gen NRAS, se ob-servó un efecto deletéreo de la asociación de panitumumab al esquema FOLFOX comparativamente con FOLFOX solo. En cambio, para los pa-cientes con RAS nativo (KRAS y NRAS, exones 2, 3 y 4) el beneficio de la combinación se incrementa, obteniéndose una mediana de supervivencia global de 26 meses.

El incremento del beneficio derivado de la ultraselección se apunta en un estudio fase II, comparativo, en pacientes no previamente tratados, en el cual se compara la asociación de FOLFOX + panitumumab frente a FOLFOX + Bevacizumab en una cohorte de pacientes KRAS nativo (ensayo PEAK). Los datos iniciales en base a la población global KRAS exón 2 nativa mostraron resultados similares entre ambas ramas de tra-tamiento. Sin embargo, el análisis limitado a la población ultraseleccionada RAS nativa (KRAS exones 2, 3, 4 y NRAS exones 2, 3, 4), sugiere mayor eficacia de la terapia anti-EGFR frente a bevacizumab, con una mediana de supervivencia libre de progresión de 13,0 meses frente a 9,5 meses para esta población ultraseleccionada. No obstante, estos datos son prelimina-res y el estudio no tiene un diseño adecuado para establecer con rigor la superioridad de la combinación de quimioterapia con panitumumab frente a bevacizumab, por lo que estos datos deben refrendarse en un estudio controlado fase III.

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Referencias

1. Van Cutsem E, Peeters M, Siena S et al. Open-label phase III trial of pani-tumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2007,25: 1658-1664.

2. Amado RG, Wolf M, Peeters M et al. Wild-type KRAS is required for pa-nitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008,26: 1626-1634.

3. Douillard J-Y, Siena S, Cassidy J et al. Randomized, phase III trial of pani-tumumab with infusional fluorouracil, leucovorin and oxaliplatin (FOLF-OX4) versus FOLFOX4 alone as first-line treatment in patients with pre-viously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME study. J Clin Oncol 2010,28: 4697-4705.

4. Douillard J-Y, Oliner KS, Siena S et al. Panitumumab-FOLFOX4 treatment and RAS mutations in colorectal cancer. N Engl J Med 2013,369: 1023-134.

5. Rivera F, Karthaus M, FAsola G et al. KRAS/NRAS mutations in PEAK: a randomized phase 2 study of 1st-line treatment with FOLFOX6 + panitu-mumab or bevacizumab for wild-type KRAS mCRC.

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HITOSONCOLÓGICOS:

Lo mejor de2013

Prof. ENRIQUE ARANDA AGUILAR. HOSPITAL UNIVERSITARIO REINA SOFÍA. IMBIC. CÓRDOBA

21 DE NOVIEMBRE 2013. 10:00 - 10:15 h

Aflibercept: superando barrerasen angiogénesis tumoral

Prof. ENRIQUE ARANDA AGUILARHOSPITAL UNIVERSITARIO REINA SOFÍA. IMBIC. CÓRDOBA

El cáncer colorrectal está entre los tipos de tumores más frecuentes en los países occidentales. En 2008, la incidencia de CCR fue de 1,2 millones de casos, con una mortalidad de alrededor de 600.000 en todo el mundo (1).

Los pacientes que padecen un cáncer colorrectal metastásico y progresan tras una primera línea de tratamiento tienen una mediana de supervivencia global de tan solo 12 meses. Estos pacientes precisan nuevas terapias que incrementen su supervivencia.

De los pacientes diagnosticados de cáncer colorrectal metastásico, un 84,6% reciben una primera línea de tratamiento, un 50,5% una segunda línea, y el 21,6% una tercera.

La terapia tras la primera progresión de la enfermedad se basa en un trata-miento cruzado de oxaliplatino a irinotecan o viceversa. Los resultados de la terapia secuencial, comunicados por Tournigand et al, en un estudio en que los pacientes con CCRm de nuevo diagnóstico fueron aleatorizados a FOLFOX seguido por FOLFIRI o la secuencia inversa como tratamientos de primera y segunda línea, apoyan este enfoque (2).

Los tratamientos estándares actuales para CCRm han evolucionado para añadir terapias biológicas dirigidas a FOLFOX o FOLFIRI. Los objetivos para

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las terapias biológicas incluyen el factor de crecimiento endotelial vascular (bevacizumab y aflibercept) y receptor del factor de crecimiento epidérmico (cetuximab y panitumumab).

El bevacizumab en combinación con FOLFOX en segunda línea (estudio E3200) (3), ha demostrado un beneficio en supervivencia global, 12,9 meses vs 10,8 meses (HR 0,75), en pacientes previamente tratados con irinotecan. El estudio ML18147 (4) (tratamiento a través de múltiples líneas TML) con beva-cizumab, demostró un beneficio en supervivencia global, 11,2 vs 9,8 (HR 0,81) en una población muy restringida de pacientes que hubieran recibido bevaci-zumab como primera línea de tratamiento, pero que no hubieran presentado una SLP menor de 3 meses en la primera línea ni que hubieran progresado más allá de los 3 meses tras finalizar la primera línea.

En segunda línea, cetuximab en combinación con irinotecan (estudio EPIC) y panitumumab (estudio 181) en combinación con FOLFIRI (6) no han demos-trado un beneficio en supervivencia global.

El aflibercept, también denominado VEGF-Trap, es un inhibidor de la angio-génesis en investigación con un mecanismo de acción único. Es una proteí-na de fusión recombinante soluble, constituida por porciones del dominio extracelular de los receptores del VEGF 1 y 2 unido con la fracción fija de una IgG1 humana. Esta composición permite que se una a todas las isofor-mas del factor A de crecimiento endotelial vascular (VEGF-A), así como al VEGF-B, al factor de crecimiento placentario (PIGF) con una mayor afinidad que sus receptores nativos. El aflibercept actúa como un falso receptor circulante, impidiendo la interacción de VEGF-A, VEGF-B y PlGF con sus receptores.

El estudio VELOUR fue un ensayo multinacional, aleatorizado y doble ciego que comparó FOLFIRI en combinación con aflibercept o placebo en el tra-tamiento de segunda línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) (7).

Desde noviembre de 2007 a marzo de 2010, se aleatorizaron 1.226 pacientes con CCRm que previamente habían sido tratados con un régimen basado en oxaliplatino. Aproximadamente un 30% de los pacientes del ensayo habían recibido tratamiento previo con bevacizumab en primera línea de tratamien-to, mientras que el 10% de los pacientes habían progresado en menos de 6 meses a un tratamiento adyuvante previo basado en oxaliplatino. La variable principal fue el incremento de la supervivencia global. Las variables secunda-rias incluyeron la supervivencia libre de progresión, la tasa de respuesta al tratamiento y la seguridad.

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Los 1.226 pacientes fueron aleatorizados a recibir FOLFIRI en combinación con aflibercept (n = 614) o FOLFIRI+Placebo (n = 612). La aleatorización se estratificó en función del estado de actividad funcional ECOG (0 vs 1 vs 2), y haber recibido previamente bevacizumab (sí vs no). El estudio tenía una potencia estadística del 90% para detectar una disminución del 20% del Ha-zard Ratio para mortalidad tras 863 eventos (nivel de significación estadística bilateral α = 0,0466).

Las características basales fueron similares en ambos brazos de tratamiento. Aflibercept se administró a la dosis de 4 mg/kg por vía endovenosa el día 1 seguido de FOLFIRI. Los ciclos se repitieron cada 14 días hasta progresión o toxicidad inaceptable. La intensidad relativa de dosis fue superior al 80% tanto para aflibercept como para el placebo y FOLFIRI.

En el punto de corte, el seguimiento mediano fue de 22,28 meses, y se habían registrado 863 fallecimientos. La supervivencia mediana fue de 13,5 meses para aflibercept y 12,06 meses para placebo (HR = 0,817; p = 0,0032). El análisis de las variables secundarias también mostró una mejora con afliber-cept, con una supervivencia libre de progresión de 6,9 meses versus 4,67 con placebo (HR = 0,758; p = 0,00007) y una tasa de respuesta de 19,8% vs 11,1% (p = 0,0001).

Se realizaron análisis de subgrupos preespecificados de eficacia para evaluar la robustez de los resultados del estudio mediante un test de interacción en-tre el tratamiento y los subgrupos de pacientes con un nivel de significación estadística bilateral del 10%.

El efecto positivo de aflibercept fue consistente en todos los subgrupos ana-lizados para supervivencia global. Se observó una diferencia en el test de interacción entre el brazo de tratamiento y la presencia de metástasis única-mente hepáticas, indicando un efecto mayor en los pacientes que solo pre-sentaban metástasis hepáticas. En este análisis, el hazard ratio de los pacientes con metástasis únicamente hepáticas (25% de los pacientes) fue de 0,649 mientras que el de los pacientes que presentaban enfermedad extrahepática fue de 0,868. Resultados similares se observaron para supervivencia libre de progresión.

No se detectó una interacción significativa en función de si los pacientes habían recibido o no bevacizumab previo (186 pacientes del brazo de afliber-cept lo habían recibido y 426 no). El valor de la p del test de interacción de los hazard ratios para supervivencia global y libre de progresión fue respec-tivamente de 0,7231 y de 0,6954, ambos superiores al nivel de 0,1 definido como ausencia de interacción.

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El perfil de seguridad de aflibercept fue predecible para un agente antiangio-génico, con incremento de hipertensión grado 3-4 y proteinuria. De forma destacable, el 62% de estos pacientes (grado > 3) tenían historia previa de hi-pertensión. Los eventos grado 4 fueron de baja incidencia. No se detectaron nuevas señales de seguridad.

Referencias

1. GLOBOCAN 2008, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Re-search on Cancer; 2010.

2. Tournigand C et al. J Clinical Oncol 2004; 22(2): 229-237.

3. Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol. 2007; 25: 1539-1544.

4. Bennouna J, et al. Lancet Oncol. 2013; 14: 29-37.

5. Sobrero et al. J Clin Oncol. 2008; 26: 2311-2319.

6. Peeters M, et al. J Clin Oncol 2010; 28: 4706–13.

7. Van Cutsem et al. J Clin Oncol. 2012; 30: 3499-3506.

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HITOSONCOLÓGICOS:

Lo mejor de2013

DRA. CRISTINA GRÁVALOS CASTRO. HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA. SANTANDER

21 DE NOVIEMBRE 2013. 10:15 - 10:30 h

Nuevas opciones terapéuticasen pacientes politratados

DRA. CRISTINA GRÁVALOS CASTROHOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA. SANTANDER

En los últimos años se han producido importantes avances en el conocimien-to molecular y en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico (CCRm). A nivel de biología molecular, se ha descrito la implicación de varias vías de señalización en el desarrollo y progresión de este tumor, incluyendo recepto-res tirosina quinasa [receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), receptores de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) y receptor del factor de crecimiento fibroblástico (FGFR)] y cascadas de señalización downs-tream (RAS-RAF-MEK-ERK y PI3K-PTEN-AKT-mTOR).

En cuanto a los avances en el tratamiento, en pacientes con enfermedad refrac-taria sin mutación de KRAS, tanto el cetuximab como el panitumumab, asocia-dos al mejor tratamiento de soporte (BSC), han sido solo superiores al BSC. Tras confirmarse su eficacia en pacientes politratados, estos dos anticuerpos monoclonales anti-EGFR se han posicionado además en primera y segunda línea de tratamiento asociados a quimioterapia (FOLFOX o FOLFIRI/irinotecan).

Con posterioridad a los anticuerpos anti-EGFR, el único fármaco que ha de-mostrado actividad en CCRm refractario es el regorafenib. El regorafenib es un inhibidor oral multiquinasa que bloquea la actividad de varias proteínas qui-nasas, incluyendo las quinasas involucradas en la regulación de la angiogénesis tumoral [VEGFR1 (también conocido como FLT1), VEGFR2 (KDR), VEGFR3

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(FLT4), TIE2 (TEK)], de la oncogénesis (KIT, RET, RAF1, BRAF, BRAFV600E) y del microambiente tumoral (PDGFR y FGFR). En estudios preclínicos, este fár-maco ha demostrado actividad antitumoral en modelos de cáncer colorrectal.

En un estudio fase Ib, el regorafenib administrado a dosis de 160 mg/día du-rante 21 días cada 4 semanas mostró un perfil de toxicidad tolerable y activi-dad antitumoral preliminar, con una tasa de control de la enfermedad del 74%, en 38 pacientes politratados.

En base a estos resultados se puso en marcha el estudio fase III pivotal CO-RRECT que randomizó, entre abril 2010 y marzo 2011, a 760 pacientes con CCRm documentado que había progresado durante o en los 3 meses des-pués de la última terapia estándar a recibir regorafenib + BSC (n = 505) o placebo + BSC (n = 255). El objetivo principal fue la supervivencia global, que fue 6,4 meses para el grupo experimental y 5,0 meses para el grupo de placebo (HR 0,77; IC95% 0,64-0,94; p = 0,0052). En cuanto a la mediana de la supervivencia libre de progresión, también fue favorable para el regorafenib (1,9 vs 1,7 meses). Los eventos adversos relacionados con el tratamiento fue-ron más frecuentes en el grupo de pacientes tratados con regorafenib (93%) que en el grupo placebo (61%). Los efectos secundarios más frecuentes de grado > 3 con regorafenib fueron reacción de mano-pie (17%), fatiga (10%), diarrea (7%), hipertensión (7%) y rash o descamación (6%).

En resumen, regorafenib es el primer inhibidor multiquinasa, la primera molé-cula pequeña, que consigue un beneficio en supervivencia global en pacientes con cáncer colorrectal que han progresado a todas las terapias estándares. Este fármaco se está estudiando también en combinación con diversos es-quemas de quimioterapia y en un ensayo de seguridad.

Referencias

1. Chu E. An update on the current and emerging targeted agents in meta-static colorectal cancer. Clin Colorectal Cancer 2012; 11: 1-13.

2. Wilhelm SM, Dumas J, Adnane L, et al. Regorafenib (BAY 73-4506): a new oral multikinase inhibitor of angiogenic, stromal and oncogenic receptor tyrosine kinases with potent preclinical antitumor activity. Int J Cancer 2011; 129: 245-55.

3. Strumberg D, Scheulen ME, Schultheis B, et al. Regorafenib (BAY 73-4506) in advanced colorectal cancer: a phase I study. Br J Cancer 2012; 106: 1722-27.

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4. Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, et al. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an interna-tional, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Published Online November 22, 2012.

HITOSONCOLÓGICOS:

Lo mejor de2013

DRA. PILAR GARCÍA ALFONSO. HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. MADRID

21 DE NOVIEMBRE 2013. 10:30 - 10:45 h

Neoadyuvancia y conversiónde las metástasis hepáticas en cáncer

colorrectal

DRA. PILAR GARCÍA ALFONSOHOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. MADRID

20El hígado es la localización metastásica más frecuente en los pacientes con cáncer colorrectal. Las estrategias terapéuticas que incluyen la resección he-pática obtienen una tasa de supervivencia del 42% a comparación del 12% en pacientes con enfermedad irresecable. En relación a las posibilidades quirúr-gicas, los pacientes son divididos en tres grupos en base a la resecabilidad de las metástasis hepáticas: (1) resecables de entrada; (2) resecables borderline; (3) irresecable. En pacientes con enfermedad resecable la cirugía inmediata versus la quimioterapia preoperatoria está todavía en discusión. En el único ensayo «randomizado» prospectivo hasta la fecha, la quimioterapia periope-ratoria prolonga la supervivencia libre de progresión en pacientes reseca-bles. En pacientes con metástasis hepáticas con resecabilidad borderline está reconocido que la quimioterapia puede reducir las metástasis y facilitar la resección secundaria en pacientes seleccionados.

El esquema de quimioterapia óptima en estos pacientes no está identificado en la actualidad. No hay ensayos «randomizados» al respecto y las guías tera-péuticas permiten la mayoría de las combinaciones disponibles. La evaluación en esta área de investigación es complicada por la falta de una definición estandarizada de irresecabilidad.

Los regímenes de quimioterapia estándar FOLFIRI o FOLFOX, facilitan la resección secundaria en pacientes con metástasis irresecables. Sin embargo,

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la adicción de un tercer agente quimioterápico (FOLFOXIRI) o de un agente diana (bevacizumab, cetuximab, pantitumumab), puede mejorar las tasas de resección.

La asociación de Cetuximab a FOLFOX y FOLFIRI ha sido evaluada en un es-tudio «randomizado» fase II (CELIM) para evaluar la conversión de metástasis hepáticas de CCR. El análisis retrospectivo demostró que ambas ramas de quimioterapia obtenían al añadir cetuximab un incremento de la resecabilidad del 32% al 60% p < 0,0001 en pacientes con K-ras nativo. Un reciente meta análisis de 4 estudios «randomizados» concluyó que la adicción de cetuximab o de panitumumab a la quimioterapia incrementa significativamente la tasa de respuestas y de resección así como la SLP, pero no la supervivencia global.

El estudio BOXER evaluó la administración de bevacizumab con (XELOX) en 46 pacientes con metástasis hepáticas irresecables. Después del tratamiento se obtuvo un 78% de respuestas con una tasa de conversión del 40%. De estos, el 20% consiguieron resección R0.

Otra forma de incrementar la tasa de R0 es mediante la utilización de tri-pletes. Dos estudios fase III en pacientes irresecables comparando FOLFIRI versus FOLFOXIRI realizados por el grupo GONO, han demostrado un in-cremento en la tasa de respuestas y de resecabilidad para el triplete.

Recientemente se han comunicado el resultado del OLIVIA, estudio multina-cional fase II, abierto y realizado en 16 centros europeos (ClinicalTrials.gov: NCT00778102). Los pacientes con metástasis hepáticas irresecables fueron «randomizados» a bevacizumab (5 mg/kg) + FOLFOX-6 o FOLFOXIRI cada 2 semanas. La irresecabilidad fue definida como ≥ 1 de los siguientes criterios: no posibilidad de R0/R1 de entrada; < 30% de volumen de hígado residual; metástasis en contacto con vasos mayores del hígado remanente. La reseca-bilidad fue evaluada por un equipo multidisciplinario. El objetivo primario fue la tasa de resección total (R0/R1/R2, analizado por intención de tratamiento).

Los pacientes fueron asignados a bevacizumab-FOLFOXIRI (n = 41) o be-vacizumab-mFOLFOX-6 (n = 39). La tasa de resección total fue 61,0% (95% CI, 44,5–75,8%) con bevacizumab-FOLFOXIRI y 48,7% (95% CI, 32,4–65,2%) con bevacizumab-mFOLFOX-6 (diferencia 12,3%; 95% CI, –11,0–35,5%). La tasa de resección R0 fue del 48,8% y 23,1%, respectivamente. La tasa de res-puestas totales fueron del 80,5% con bevacizumab-FOLFOXIRI y 61,5% con bevacizumab-mFOLFOX-6. La mediana de SLE fue 18,8 meses y 12,0 meses, respectivamente. El evento adverso más frecuente grado 3–5 fue la neutro-penia (bevacizumab-FOLFOXIRI, 48%; bevacizumab-mFOLFOX-6, 35%) y la diarrea (28% y 14%, respectivamente).

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En conclusión Bevacizumab-FOLFOXIRI se asoció con una mayor tasa de respuestas y de resección y con una supervivencia libre de progresión más prolongada en comparación con bevacizumab-mFOLFOX-6 en pacientes con metástasis irresecables de CCR.

Referencias

1. Livermetsurvey: an international registry on colorectal liver metastases. www.livermetsurvey.org (updated June 2012) [accessed 3 August 2013].

2. Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al. (eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975-2009 (Vintage 2009 Populations), National Cancer Institute. Bethesda, MD, http://seer.cancer.gov/csr/1975_2009_pops09/, based on November 2011 SEER data submission, posted to the SEER web site, 2012 [accessed 16 April 2013].

3. Nordlinger B, Van Cutsem E, Rougier P, et al. Does chemotherapy prior to liver resection increase the potential for cure in patients with metastatic colorectal cancer? A report from the European Colorectal Metastases Treatment Group. Eur J Cancer 2007; 43: 2037-45.

4. Adam R, Haller DG, Poston G, et al. Toward optimized front-line thera-peutic strategies in patients with metastatic colorectal cancer - an ex-pert review from the International Congress on Anti-Cancer Treatment (ICACT) 2009. Ann Oncol 2010; 21: 1579-84.

5. Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B, et al. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised controlled trial. Lancet 2008; 371: 1007-16.

6. Folprecht G, Gruenberger T, Bechstein WO, et al. Tumour response and secondary resectability of colorectal liver metastases following neoadju-vant chemotherapy with cetuximab: the CELIM randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 2010; 11: 38-47.

7. Ye LC, Liu TS, Ren L, et al. Randomized controlled trial of cetuximab plus chemotherapy for patients with KRAS wild-type unresectable colorectal liver-limited metastases. J Clin Oncol 2013; 31: 1931-8.

8. Masi G, Loupakis F, Salvatore L, et al. Bevacizumab with FOLFOXIRI (irinotecan, oxaliplatin, fluorouracil, and folinate) as first-line treatment

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for metastatic colorectal cancer: a phase 2 trial. Lancet Oncol 2010; 11: 845-52.

9. Gruenberger B, Tamandl D, Schueller J, et al. Bevacizumab, capecitabine, and oxaliplatin as neoadjuvant therapy for patients with potentially cur-able metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 1830-5.

10. Loupakis F, Cremonlini C, Masi G, et al. FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment of metastatic colorectal cancer: Results of the phase III randomized TRIBE trial. J Clin Oncol 2012; 30 (Suppl. 34, abstract 336).

11. Bevacizumab plus mFOLFOX-6 or FOLFOXIRI in patients with initially unresectable liver metastases from colorectal cancer: the OLIVIA mul-tinational randomised phase 2 trial. Thomas Gruenberger, M.D. John Bridgewater, Ian Chau, M.B.B.S. Pilar García Alfonso, Michel Rivoire, Sat-vinder Mudan, Susan Lasserre, Markus Loeffler, Daniel Waterkamp, René Adam. ASCO 2013, ESMO 2013.

HITOSONCOLÓGICOS:

Lo mejor de2013

DR. ENRIQUE GRANDE PULIDO. HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. MADRID

21 DE NOVIEMBRE 2013. 11:45 - 12:00 h

Tratamiento biológico de los tumores neuroendocrinos de origen pancreático:

el papel de los inhibidores mTOR

DR. ENRIQUE GRANDE PULIDOHOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. MADRID

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La ruta de señalización intracelular del PI3K/Akt/mTOR juega un papel clave en el desarrollo, mantenimiento y progresión de los tumores neuroendocri-nos en general y del tumor neuroendocrino de páncreas en particular. (1) Recientemente se han descrito los resultados de las principales mutaciones encontradas en el análisis de secuenciación masiva de los tumores neuroen-docrinos de páncreas, encontrándose que el 44% de los pacientes presentaba mutación en el gen MEN1, el 9% en el gen de la esclerosis tuberosa (TSC2), el 7% en PTEN y el 1% en PI3CA. Todos estos genes se encuentran relacionados de manera directa con la ruta de señalización intracelular de mTOR (2). Por frecuencia de aparición, quizás la alteración más frecuente, la del gen MEN1, sea la más importante. Este gen codifica para la proteína menina que es una scafold protein implicada en numerosos procesos que ocurren dentro de la cé-lula tumoral. En general, la menina actúa como un supresor tumoral ya que im-pide la transcripción de genes relacionados con la proliferación e impide que PI3K circule por la célula de manera que impide la correcta señalización de la vía de mTOR. Las mutaciones en MEN1 condicionan un déficit o disfunción de menina y, por tanto, no existe ese freno natural de la vía que condiciona el desarrollo de los tumores neuroendocrinos de páncreas (3).

Everolimus es un inhibidor oral de la enzima intracelular de mTOR que se administra en una dosis única al día de 10 mg de manera continua y que

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acaba de ser aprobado en nuestro país para el tratamiento de los pacientes con tumores neuroendocrinos de páncreas avanzado. Everolimus ha conse-guido la aprobación en esta indicación gracias al estudio pivotal de registro de fase III denominado RADIANT-3. En este estudio, un total de 410 pa-cientes con tumores neuroendocrinos de páncreas localmente avanzados o irresecables, se aleatorizaron a recibir everolimus con el mejor tratamiento de soporte frente a placebo con el mejor tratamiento de soporte asocia-do. El resultado fue claro a favor del brazo de everolimus para el objetivo principal del estudio de supervivencia libre de progresión (11,4 meses vs 5,4 meses; HR 0,34: p < 0,01) (4). En el análisis de subgrupos se observó que todos ellos, en mayor o menor medida, se vieron beneficiados si el tratamiento que recibieron era everolimus, dentro de los cuales convendría destacar a aquellos pacientes que presentaban a la entrada del estudio más de 65 años, aquellos que habían recibido quimioterapia previa y aquellos que tenía grado 1 o 2 de diferenciación. Hasta un 64,4% de los pacientes que recibieron everolimus mostraron una reducción del tamaño tumoral en mayor o menor medida por solo el 20,6% en el brazo de placebo. La toxicidad de everolimus en esta población es concordante con la mostrada en otros tumores como el cáncer renal. Los principales efectos adversos encontrados fueron la mucositis, infecciones e hiperglicemia. Debemos vi-gilar la aparición de neumonitis en estos pacientes ya que, a pesar de su baja incidencia (16,7%), puede ser de difícil control si no somos capaces de identificarla rápidamente.

El desarrollo clínico de everolimus en tumores neuroendocrinos de páncreas no se ha terminado aún ya que estamos esperando los resultados del estudio COOPERATE-2 que compara a everolimus frente a everolimus con pasireó-tide lar, y los resultados del estudio SEQTOR del GETNE y la ENETS que en un diseño secuencial compara everolimus seguido de quimioterapia basada en estreptozocina versus la secuencia contraria en pacientes que reciben tratamiento de inicio para su enfermedad avanzada. La tasa de la segunda supervivencia libre de progresión a las 84 semanas es el objetivo principal de este estudio que comenzará en breve.

Referencias

1. Chiu CW, Nozawa H, Hanahan D. Survival benefit with proapoptotic mo-lecular and pathologic responses from dual targeting of mammalian target of rapamycin and epidermal growth factor receptor in a preclinical model of pancreatic neuroendocrine carcinogenesis. J Clin Oncol 2010; 28(29): 4425-33.

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2. Jiao Y, Shi C, Edil BH, et al. DAXX/ATRX, MEN1, and mTOR pathway genes are frequently altered in pancreatic neuroendocrine tumors. Sci-ence 2011; 331(6021): 1199-203.

3. Matkar S, Thiel A, Hua X. Menin: a scaffold protein that controls gene expression and cell signaling. Trends Biochem Sci 2013; 38(8): 394-402.

4. Yao JC, Shah MH, Ito T, et al. Everolimus for advanced pancreatic neuroen-docrine tumors. N Engl J Med 2011; 364(6): 514-23.

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HITOSONCOLÓGICOS:

Lo mejor de2013

DR. FELIPE CALVO MANUEL. HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

21 DE NOVIEMBRE 2013. 12:00 - 12:15 h

Nuevas estrategias terapéuticascon radioterapia en cáncer de recto

DR. FELIPE CALVO MANUELHOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

Modelo de desarrollo

El cáncer de recto es un modelo de enfermedad oncológica en el que se ha impulsado promover el índice terapéutico del componente radioterápico en el contexto de tratamiento multimodal y desarrollo tecnológico. Los resulta-dos obtenidos en innovación se han incorporado a la práctica clínica.

Resultados estratégicos: 3 décadas de optimización

1. Radioquimioterapia preoperatoria: los metaanálisis identifican beneficio significativo en la promoción del control pélvico, con aumento marginal de la toxicidad grave (Cancer Treat Rev 2010). Estos datos están basados en fraccionamiento convencional y quimioterapia concomitante basada en fluopirimidinas.

2. Radioterapia hipofraccionada preoperatoria: (5x5 Gy) índice de control local significativamente superior a la cirugía mesorectal experta (Lancet Oncology 2011) y equivalentes a la radioquimioterapia convencional (J Clin Oncol 2012).

3. Radioterapia de intensidad modulada (IMRT): su adaptabilidad a espacios cóncavos es de especial interés en radioterapia pélvica y ha demostrado

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DR. FELIPE CALVO MANUEL. HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

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excelente tolerancia (proctitis grado ≥ 3,4-18%) en hipofraccionamiento (10 fr) con capecitabina concomitante (Int J Radiat Oncol 2012).

4. Radioterapia guiada por la imagen (IGRT): en control diario de la posición del target permite técnicas de sobreimpresión integrada dentro de la frac-ción de irradiación que permite escalar la dosis total sin toxicidad añadida (gastrointestinal grado ≥ 3,6%) (Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012).

5. Braquiterapia de alta tasa de dosis: mediante un aplicador endorectal pue-de sobreimpresionarse (10 Gyx2) el tumor primario como intensifica-ción complementaria a la radioquimioterapia preoperatoria convencional. No se incrementa la toxicidad, ni la incidencia de pT0 (18%), pero puede aumentar la tasa de R0 en cT3 (90% vs 99%, p = 0,03) y respondedores TRG (29% vs 44%, p = 0,04). (Estudio fase III. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012).

6. intraoperatoria: permite sobreimpresionar (10-15 Gy) el espacio presa-cro como área anatómica con riesgo dominante de recidiva pélvica. No añade toxicidad. Se asocia a una tasa inferior al 4% de recidiva presacra (Radiother Oncol 2013). En oligorecurrencia rescata un 30% de pacientes para control definitivo de cáncer y el control local depende significativa-mente de la asociación con radioterapia externa (50% vs 80%, p = 0,0). (Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013).

7. Radioterapia estereotáxica extracraneal: permite el tratamiento hipofrac-cionado multitópico de cáncer oligometastásico. El modelo cáncer de recto metastásico hepático es emergente en este tipo de tecnología con control local en torno al 90% y supervivencia a 5 años del 30% (J Clin Oncol 2013).

8. Quimioterapia de inducción antes de radioquimioterapia neoadyuvante: asegura el tratamiento sistémico precoz en dosis completas y añade un componente anticipado de respuesta local. Puede impulsar la respuesta morfológica y patológica y promover cirugía de preservación esfinteriana en afectación distal (Sthralenter Onkol 2013).

9. Radioterapia preoperatoria modulada por bioagentes combinados con quimioterapia: se han desarrollado esquemas tolerables con índices de respuesta equivalentes a los conocidos salvo para la asociación de agen-tes antiangiogénicos dónde los resultados son mas favorables (Crit Rev Oncol Hematol 2013).

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HITOSONCOLÓGICOS:

Lo mejor de2013

DR. ANDRÉS JESÚS MUÑOZ MARTÍN. HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. MADRID

21 DE NOVIEMBRE 2013. 12:30 - 12:45 h

Actualización del tratamiento del cáncer de páncreas metastásico

DR. ANDRÉS JESÚS MUÑOZ MARTÍNHOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. MADRID

El cáncer de páncreas es la cuarta causa de muerte por cáncer en los países occidentales y una de las neoplasias con mayor letalidad a 5 años. En las últimas dos décadas escasos avances se han alcanzado en el tratamiento de la enfermedad avanzada de esta neoplasia. Desde la publicación del estudio de Burris en 1997 (1), el tratamiento con gencitabina se ha establecido como el tratamiento estándar de la enfermedad avanzada y se ha considerado el brazo comparador en todos los estudios «randomizados» desarrollados desde entonces. La estrategia habitualmente empleada en el desarrollo de la investigación clínica en cáncer de páncreas avanzado ha consistido en asociar fármacos a la gencitabina. En los últimos 15 años, numerosos ensayos clínicos fases II de gencitabina en combinación con otras drogas, han ofrecido resul-tados prometedores; sin embargo, los posteriores estudios fases III, casi de forma sistemática, no alcanzaron un incremento significativo en supervivencia global, endpoint, considerado de elección en cáncer de páncreas avanzado para los estudios fase III.

Hasta 2013 tan solo dos ensayos clínicos fase III han conseguido demostrar un beneficio en supervivencia global en comparación con gencitabina en mo-noterapia. El primero de ellos, el estudio PA.3, publicado por Moore en 2007 (2) «randomizó» pacientes con cáncer de páncreas metastásico o localmente avanzado a gencitabina más erlotinib vs gencitabina más placebo. Se observó un aumento significativo pero muy modesto de la supervivencia global, objeti-

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vo primario del estudio, de 2 semanas (6,2 meses vs 5,9 meses en el brazo de la combinación). Aunque el aumento de la supervivencia fue estadísticamente significativo no está claro si la modesta mejora de dos semanas en la supervi-vencia es clínicamente significativa por la toxicidad asociada a este esquema. Además el coste del tratamiento por año de vida ganado es significativamente mayor a lo generalmente aceptado.

Ante el gran número de fracasos obtenidos con las diferentes combinaciones de gencitabina, investigadores franceses desarrollaron una nueva estrategia de tratamiento basada en la combinación de 5-FU, oxaliplatino e irinotecan (FOLFIRINOX) sin incluir gencitabina, que dió lugar al segundo estudio en demostrar un beneficio significativo en supervivencia (estudio PRODIGE 4 /ACCORD 11 (3). Este estudio comparó FOLFIRINOX con gencitabina en pacientes con cáncer de páncreas metastásico y demostró un incremento significativo en la mediana de supervivencia global y tasa de respuestas. Sin embargo, FOLFIRINOX fue significativamente más tóxico que gencitabina; el 46% de los pacientes presentaron neutropenia grado 3-4 y un 5,4% neutrope-nia febril grado 3-4, a pesar de que el 42% de los pacientes recibieron soporte con factor estimulante de colonias de granulocitos. Otros efectos secunda-rios que se incrementaron significativamente con FOLFORINIX fueron dia-rrea, neuropatía sensitiva, toxicidad hepática y trombocitopenia, mientras que se observó un incremento en la incidencia de astenia, vómitos y enfermedad tromboembólica. La población de este estudio fue altamente seleccionada y no representativa de la población de pacientes con cáncer de páncreas lo que ha limitado su aplicabilidad. Tan solo el 39% de los pacientes presentaba un tumor localizado en la cabeza del páncreas, mientras que en la práctica clínica habitual alrededor de dos tercios de los pacientes se presentan en esta locali-zación. Es de destacar que los tumores en cabeza de páncreas habitualmente asocian stents biliares, y en este contexto clínico, los regímenes de quimiote-rapia que causan elevada incidencia de neutropenia son desaconsejados por el alto riesgo de neutropenia febril y shock/sepsis de origen biliar. Otra limita-ción para la generalización del uso de este esquema son las características de los pacientes incluidos en el estudio, con performance status 0-1, bilirrubina ≤ 1,5 límite alto de la normalidad y menores de 76 años. Se estima que tan solo un 25% de los pacientes con cáncer de páncreas metastásico son candidatos a recibir tratamiento con FOLFIRINOX; el resto de pacientes siguen siendo candidatos a recibir un tratamiento basado en gencitabina.

Durante 2013 se ha producido un hito que cambia el panorama del trata-miento de primera y segunda línea del cáncer de páncreas avanzado con la publicación en New England Journal of Medicine durante el pasado mes de oc-tubre del estudio MPACT. En estudios preclínicos, paclitaxel unido a partículas de albúmina (nab-paclitaxel) mostró actividad antitumoral como agente único

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y actividad sinérgica en combinación con gemcitabina, incrementando la con-centración intratumoral de este fármaco. Para comprobar estos datos preclí-nicos se desarrolló un estudio fase I-II (4) con nab-paclitaxel más gencitabina que demostró una eficacia prometedora con una mediana de supervivencia de 12,2 meses, tasas de respuestas 48% y un perfil de toxicidad manejable. Sobre la base de esta evidencia se diseñó el estudio fase III MPACT (5) que comparó la combinación de nab-paclitaxel 125 mg/m2 más gencitabina 1.000 mg/m2 iv los días 1, 8 y 15 cada 4 semanas con gencitabina en monoterapia 1.000 mg/m2iv semanal, 7 de 8 semanas ciclo 1 y 3 de 4 semanas en ciclos posteriores (esquema clásico). Se incluyeron 861 pacientes con un índice de Karnofsky (IK) > 70%, procedentes de 151 centros en 11 países. Las caracte-rísticas basales de los pacientes estaban bien balanceadas en ambos grupos de pacientes. La mediana de edad del estudio fue 63 años y los pacientes procedían tanto de centros académicos como comunitarios representando a los pacientes habitualmente atendidos en la práctica clínica oncológica. El objetivo primario del estudio fue la supervivencia global y los secundarios fueron supervivencia libre de progresión (SLP), tasa de respuestas por un comité evaluador independiente y seguridad/tolerabilidad. Se estratificó en función de IK, localización geográfica y metástasis hepáticas.

Se alcanzó el objetivo primario del estudio demostrándose un incremento significativo de la mediana de supervivencia global en la rama de nab-pacli-taxel 8,5 meses vs 6,7 HR 0,72 IC95% 0,62-0,83, p < 0,001. La supervivencia a 1 año fue favorable a la combinación 35% vs 22% al igual que a 2 años donde se duplica la supervivencia (9% vs 4%). El número de pacientes que recibieron tratamiento de segunda línea fue similar en ambos grupos (38% combinación frente a 42% con gencitabina). En cuanto a la SLP se demostró un incremento significativo en el grupo de nab-paclitaxel 5,5 meses vs 3,7 meses HR 0,69; IC95% 0,58-0,82, p < 0,001. La tasa de respuestas valoradas por un comité independiente se triplicó en la rama de la combinación 23% vs 7% (p < 0,001). Los beneficios se extendieron a lo largo de todos los subgrupos de pacientes de acuerdo a un análisis de subgrupos previamente especificado. Los pacien-tes que presentaron mayor reducción del riesgo de muerte fueron los que presentaban enfermedad más avanzada (metástasis hepáticas, IK 70-80%, más de tres localizaciones metastásicas o Ca19.9 muy elevado).

Se analizó la reducción de Ca19.9 y el tratamiento de quimioterapia recibi-do y su impacto en supervivencia (Tabla 1 y 2). De forma significativa más pacientes alcanzaron una reducción de Ca19.9 superior al 20% y 90% en el brazo de la combinación en comparación con gencitabina en monoterapia. Y la reducción de CA19.9 > 20% y 90% a las 8 semanas se correlacionó con un incremento significativo en supervivencia global, supervivencia libre de pro-gresión y tasas de respuestas. Estos resultados demuestran que el descenso

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de Ca19.9 es un marcador precoz subrogado de actividad en cáncer de pán-creas. En cambio, el nivel basal de CA19.9 no fue un predictor independiente de supervivencia global en el análisis multivariante de supervivencia global.

Tabla 1

Máximo descenso de Ca19.9 durante el estudio

Descenso en CA19.9 nab-P+Gemn = 379

Gemn = 371 P

Pacientes con descenso ≥ 20%, n (%) 230 (61) 162 (44) < 0,0001

Pacientes con descenso ≥ 90%, n (%) 117 (31) 51 (14) < 0,0001

Tabla 2

Descenso CA19.9 a la semana 8

nab-P + Gem GemHR P

N Mediana SG (m) N Mediana

SG (m)

≥ 20% 197 13,2 141 9,4 0,59 < 0,0001

≥ 90% 59 13,4 34 9,8 0,47 0,0053

En 257 pacientes se analizó la respuesta al tratamiento por PET. La respuesta metabólica según los criterios EORTC se incrementó con la combinación en comparación con la monoterapia (63% vs 38%; p = 0,000051) y se correlacio-nó con un aumento de supervivencia global.

El perfil de seguridad de ambos regímenes fue consistente con los de los estudios previos. En cuanto a la toxicidad, los eventos adversos grado 3 o superior relacionados con el tratamiento que se comunicaron con más fre-cuencia en la rama de combinación en comparación con gencitabina, fueron neutropenia (38% vs 27%), leucopenia (31% vs 16%), fatiga (17% vs 7%) y neuropatía periférica (17% vs 1%). La incidencia de anemia y trombopenia fue similar en los dos grupos y la incidencia de neutropenia febril fue baja y sin di-ferencias significativas en los dos grupos (combinación 3% vs gencitabina 1%). La neuropatía fue dosis dependiente y rápidamente reversible tras la suspen-sión de nab-paclitaxel, con una mediana de tiempo a la recuperación grado 3 a 2 21 días y, a grado 1 o resolución, 29 días. No se demostraron casos de neuropatía grado 4 y la incidencia de neuropatía que provocó la suspensión de nab-paclitaxel fue del 8%, pidiendo retratar a los pacientes tras resolución de la misma. La proporción de eventos adversos severos fue similar en los dos grupos y tampoco se incrementó la toxicidad amenazante para la vida ni los eventos adversos fatales (45 en cada rama de estudio).

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Queda por ver si los pacientes pueden obtener un beneficio aún más profun-do si son seleccionados por ciertos biomarcadores como, por ejemplo, los niveles de expresión de SPARC como se observó en el estudio fase II de la combinación de gencitabina más nab-paclitaxel (4).

Referencias

1. Burris HA 3rd, Moore MJ, Andersen J et al. Improvements in survival and clinical benefit with gencitabine as first-line therapy for patients with ad-vanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol 1997; 15: 2403-13.

2. Moore MJ, Goldstein D, Hamm J et al. Erlotinib plus gencitabine compared with gencitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 2007; 25(15): 1960-6.

3. Conroy T, Desseigne F, Ychou M et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med 2011; 364: 1817-25.

4. Von Hoff DD, Ramanathan RK, Borad MJ et al. Gemcitabine plus nab-pa-clitaxel is an active regimen in patients with advanced pancreatic cancer: a phase I/II trial. J Clin Oncol. 2011; 29: 4548-54.

5. Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP et al. Increased survival in pancreatic can-cer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med. 2013 Oct 16. [Epub ahead of print].

HITOSONCOLÓGICOS:

Lo mejor de2013

DR. MANUEL COBO DOLS. HOSPITAL UNIVERSITARIO CARLOS HAYA. MÁLAGA

21 DE NOVIEMBRE 2013. 13:15 - 13:30 h

Avances en el tratamiento del CPNM: nuevas terapias dirigidas a EGFR

DR. MANUEL COBO DOLSHOSPITAL UNIVERSITARIO CARLOS HAYA. MÁLAGA

34 Los dos inhibidores de tirosín-kinasa primariamente desarrollados fueron erlotinib y gefitinib, que se caracterizan por bloquear la porción interna cata-lítica de la proteína de membrana plasmática EGFR de una forma reversible, y fueron desarrollados diversos estudios fase I/II y posteriormente fase II y III, tanto en población seleccionada como en población no seleccionada, tanto en primera como segunda línea, en monoterapia y en tratamiento de combinación. Dentro del complejo circuito actual de las terapias dirigidas contra nuevas dianas moleculares en oncología general, y específicamente en CPNM, en los estudios «randomizados» no se suele encontrar beneficio en supervivencia global con estas moléculas en la población general, sino que generalmente, este beneficio está asociado a la expresión de la diana tera-péutica correspondiente. Sin embargo con las moléculas que bloquean EGFR sí se ha encontrado beneficio, incluso sin estar expresado su biomarcador.

Así, erlotinib, en el estudio «randomizado» BR.21 frente a placebo, tras pro-gresión a quimioterapia, ha demostrado un beneficio significativo en super-vivencia 4,7 vs 6,7 meses (p = 0,001) en segunda o tercera línea de trata-miento, lo que llevó a su aprobación por la FDA. Cuando se subanalizaron biomarcadores, también se observó beneficio en supervivencia para pobla-ción con EGFR wild-type. En el estudio SATURN 889 pacientes con CPNM de cualquier histología, sin progresión tras finalizar 4 ciclos de quimioterapia basada en dobletes de platino, fueron «randomizados» a recibir erlotinib en

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dosis de 150 mg/día hasta progresión o toxicidad inaceptable, frente a place-bo, y en los resultados se observó un beneficio estadísticamente significativo favorable al brazo con erlotinib en supervivencia libre de progresión (SLP), al reducir el riesgo de progresión en un 28%, con mediana de 12,3 frente 11,1 semanas HR 0,71 (95% CI 0.62-0.82); p = 0,000003 y SG para el brazo de erlotinib de mantenimiento, con un incremento del 23,4%, HR 0,81 (IC 95% 0,70-0,75) p = 0,0088, mediana 12 meses frente 11 meses. La magnitud del beneficio fue similar en pacientes con KRAS mutado o EGFR wild-type. La SG fue superior con erlotinib en los pacientes con EGFR wild-type (HR: 0,77; IC 95%: 0,61-0,97; log-rank p = 0,024).

En pacientes con mutación de EGFR, los dos fármacos estudiados y aproba-dos en pacientes CPNM avanzado con mutación EGFR son gefitinib y erlo-tinib, en base a 6 estudios «randomizados», 5 de ellos con población asiática, de los que se ha hecho un meta-análisis con un total de 805 pacientes, en el que se ha observado un beneficio significativo para los TKI en SLP frente a quimioterapia, HR 0,45, 95% IC 0,36-0,58, p < 0,.0001 y respuesta global (HR 2,08, 95% IC 1,75-2,46, p < 0,0001). El ensayo EURTAC, diseñado en el seno del GECP es el único estudio «randomizado» en este sentido que incluye exclusivamente población occidental, y es el que desvelaría las dudas si los resultados obtenidos en todos los ensayos de población oriental podían ser correspondidos en población occidental. Entre febrero de 2007 y enero de 2011, se examinaron 1.227 p para la mutación de EGFR, y se «randomizaron» 174 pts mutados para recibir erlotinib o una QT basada en platino. La tasa de respuesta fue de 10,5% a 54,5% frente al CT de erlotinib (p < 0,0001). La mediana PFS fue 9,7 meses (95 CI 8,4-12,3) en el grupo de erlotinib, compa-rado con 5,2 meses (4,5-5,8) en el grupo de quimioterapia estándar (hazard ratio 0,37, CI 95 0,25-0,54; p 0,0001). La toxicidad fue menor en el brazo de erlotinib, y lo único destacable es la conocida toxicidad cutánea en el 49% de los pacientes tratados con erlotinib.

El análisis de las muestras clínicas y de las líneas celulares con mutaciones de sensibilidad en el gen del EGFR tras tratamiento con gefitinib o erlotinib que adquieren resistencia al tratamiento, ha demostrado la presencia de una mutación secundaria en el exón 20 del gen del EGFR, que consiste en la susti-tución de un residuo de metionina por uno de treonina en la posición 790 del dominio kinasa (T790M). Esta mutación está presente en aproximadamente el 50% de los tumores con resistencia adquirida al tratamiento con EGFR-TKI. Dado que la mutación T790M confiere resistencia frente a erlotinib/gefitinib aumentando la afinidad de EGFR por el ATP, es posible vencer esta resistencia desarrollando nuevos EGFR-TKI con mayor afinidad por la kinasa T790M, en comparación con la afinidad del ATP por la kinasa mutada. Varios tipos de los llamados EGFR-TKI de segunda generación, se encuentran en fase de

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desarrollo. BIBW2992 (afatinib), PF00299804 y HKI-272 son ejemplos de las nuevas moléculas que inhiben de forma irreversible la unión del ATP al domi-nio tirosin-kinasa. La eficacia clínica de estos nuevos inhibidores es limitada, ya que no son capaces de inhibir EGFR T790M in vitro con las concentraciones clínicamente toleradas, siendo la diarrea y el rash cutáneo las toxicidades limitantes de dosis y por tanto, nuevos fármacos inhibidores con un potencial clínico mayor están en desarrollo.

Afatinib es un inhibidor irreversible selectivo de la familia ErbB de EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2) y ErbB4. Un reciente estudio «randomizado» (LuxLung 3) ha evaluado la eficacia y seguridad de afatinib en comparación con pemetrexed-cisplatin (PC) en pacientes con adenocarcinoma de pulmón avanzado positivo para mutación de EGFR. Se incluyeron un total de 345 pacientes que fueron aleatorios 2:1 (A: 230; PC: 115). La dosis de los fárma-cos fue A 40 mg diario oral, y PC (500-75 mg/m2 c21 días hasta 6 ciclos). El objetivo primario del estudio fue encontrar diferencias en SLP. La evaluación de la respuesta fue llevada a cabo por un comité externo independiente. Las características de los pacientes estaban equilibradas en ambos brazos: edad media, 61 años; mujeres 65%; asiáticos 72%; nunca fumadores 68%; mutacio-nes del exón 19, 49%; L858R, 40%; otras mutaciones, 11%. Se observó un be-neficio estadísticamente significativo para el brazo con Afatinib en PFS (11,1 m vs 6,9 m; HR 0,58 0,43-0,78; p = 0,0004). En 308 pacientes con mutaciones comunes (Del 19 y L858R), la mediana de PFS fue 13,6 m vs 6,9 m, respec-tivamente (HR 0,47 0,34-0,65; p = 0,0001). La tasa de respuesta objetiva fue significativamente mayor con A (56% vs 23%; p = 0,0001). También se mostró un beneficio en el retraso en el tiempo con un deterioro de los síntomas relacionados con el cáncer de tos (HR 0,60, p = 0,0072) y disnea (HR 0,68, p = 0,0145). Los más comunes relacionados con las drogas eventos adversos (AEs) con afatinib fueron diarrea (95%), erupción (62%) y Paroniquia (57%), mientras que con la quimioterapia fueron náuseas (66%). Los AEs con afatinib fueron manejables, con una tasa baja de interrupción. Las diferencias de este estudio con respecto a los previos son varias: es el estudio de mayor reclu-tamiento, está elaborado en población mixta tanto asiática como occidental, aunque es cierto que la mayoría de los pacientes eran orientales, y está com-parado con uno de los esquemas más activos conocidos en adenocarcinomas, como es el cisplatino-pemetrexed. Se ha observado una SLP de 13,6 meses, la más alta conseguida con los TKI en estudios «randomizados». Por su parte, el estudio LuxLung 6, hecho en población oriental y el brazo comparador que fue cisplatino-gemcitabina, ha ofrecido resultados muy similares a los del LuxLung 3, con un diseño muy similar. Esto ha llevado a la aprobación por las agencias regulatorias internacionales de afatinib en pacientes con CPNM con mutación de EGFR. Actualmente hay ensayos «randomizados» en curso que comparan afatinib con los otros TKI reversibles en primera línea en población

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mutada, que nos darán la respuesta del posible beneficio de afatinib en este contexto (ensayo LuxLung 7).

Las direcciones futuras para mejorar los resultados vendrán determinadas por los estudios actualmente en marcha con nuevos fármacos biológicos, y la optimización e individualización de todo este compendio de fármacos. Los inhibidores irreversibles de tirosín-kinasa, que además bloquean otras dianas, están en desarrollo como tratamiento de 3.ª o 4.ª línea en pacientes que progresan a los TKI reversibles (erlotinib, gefitinib). Pero además, hay diversos estudios en los que se comparan TKI irreversibles con los propios TKI rever-sibles con el objetivo de demostrar un mayor beneficio en segunda o tercera línea de tratamiento. Hay en marcha un estudio fase III en segunda línea en población con histología escamosa (LuxLung 8), que compara otro inhibidor irreversible, afatinib frente a erlotinib.

Referencias

1. Shepherd FA, Pereira J, Ciuleanu TE, et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. New Engl J Med 2005; 353(2): 123-32.

2. Cappuzzo F, Ciuleanu T, Stelmakh L, et al. Erlotinib as maintenance treat-ment in advanced non-small-cell lung cancer: a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncology 2010, 11: 521-9.

3. James Chih-Hsin Yang, Martin H. Schuler, Nobuyuki Yamamoto, et al. LUX-Lung 3: A randomized, open-label, phase III study of afatinib versus peme-trexed and cisplatin as first-line treatment for patients with advanced adenocarcinoma of the lung harboring EGFR-activating mutations. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA7500).

4. Yi Long Wu, Caicun Zhou, Cheng-Ping Hu, et al. LUX-Lung 6: A random-ized, open-label, phase III study of afatinib (A) versus gemcitabine/cisplatin (GC) as first-line treatment for Asian patients (pts) with EGFR mutation-positive (EGFR M+) advanced adenocarcinoma of the lung. J ClinOncol 31, 2013 (suppl; abstr 8016).

HITOSONCOLÓGICOS:

Lo mejor de2013

DR. CRISTÓBAL BELDA INIESTA. CENTRO INTEGRAL ONCOLÓGICO CLARA CAMPAL. CIOCC. MADRID

21 DE NOVIEMBRE 2013. 13:30 - 13:45 h

Pacientes con NSCLC ALK+: LDK378inhibidor ALK de nueva generación,

evidencia científica

DR. CRISTÓBAL BELDA-INIESTACENTRO INTEGRAL ONCOLÓGICO CLARA CAMPAL. CIOCC. MADRID

38La proteína ALK es un miembro de la superfamilia del receptor de insulina. Estructuralmente es una proteína transmembrana con una distribución de dominios clásica, siendo uno de los dominios intracitoplasmático donde resi-de la actividad quinasa. En su forma nativa traduce señales desde la superficie al interior celular a través de la activación de la ruta conocida comúnmente como MAPKs. De esta manera, tras la unión a su ligando se induce la fosfori-lación de residuos de tirosina localizados en proteínas tales como CBL, FRS2, IRS1, SHC1 y MDK y, de forma clave ERK1 y ERK2. Estas dos últimas enzimas juegan un papel crítico en la evasión apoptótica mientras que la relación, entre otros, con IRS1 y, finalmente Akt, se correlaciona con supervivencia y estímulos autocrinos de proliferación (1).

La presencia de reordenamientos cromosómicos que implican al gen que codi-fica para esta proteína se ha descrito en distintos tipos de tumores y, especial-mente, en subgrupos específicos de pacientes diagnosticados de carcinoma no microcítico de pulmón. Aunque el reordenamiento más conocido afecta al cro-mosoma 2 junto al gen que codifica para EML4, se han descrito traslocaciones que afectan a los cromosomas 3, 5, 17, 19 y X entre otros. El gen que codifica para EML4, traduce una proteína cuya actividad parece modificar la dinámica de los microtúbulos aumentándola y, quizá, aumentando la longitud de estos lo que, en teoría, proporciona un ligero aumento en la eficiencia del proceso de polimerización de tubulinas (2). De todo ello, es rápidamente deducible el

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DR. CRISTÓBAL BELDA INIESTA. CENTRO INTEGRAL ONCOLÓGICO CLARA CAMPAL. CIOCC. MADRID

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impacto aditivo que genera sobre una célula la fusión de ambas propiedades y el beneficio de supervivencia que se genera dentro de cualquier entorno bio-lógico. Con el resto de fusiones, brevemente enumeradas más arriba, la combi-nación de efectos tiene un impacto biológico parecido al de esta traslocación.

Es posible que casi un 8% de todos los pacientes diagnosticados de carcinoma no microcítico de pulmón puedan tener diversas variantes de proteínas de fu-sión que implicarían a ALK como motor enzimático de la actividad proliferativa. En este sentido y después de las brillantes experiencias clínicas obtenidas con inhibidores multiquinasa que, entre otras, inhibían la actividad de ALK, se han desarrollado inhibidores con actividad más específica frente al citado even-to de fosforilación. En este aspecto, LDK378 se desarrolla como inhibidor de actividad ALK con una IC50 en el rango nanomolar pero un orden de magnitud inferior a la IC50 descrita para otros inhibidores (3), así como con un perfil más favorable para la inhibición de otros miembros de la superfamilia de receptores de insulina. A partir de ahí y de los datos procedentes de modelos animales (4), se diseñó un ensayo en fase I que aceptó a todo tipo de pacientes con trasloca-ciones que implicaran a ALK aunque se enriqueció en pacientes con carcinoma no microcítico de pulmón (94%) y con un 60% de participantes mujeres, lo que reflejaba la epidemiología del reordenamiento en cáncer de pulmón no micro-cítico. La tasa de progresiones se situó alrededor del 5%, independientemente de que los participantes hubieran recibido previamente un inhibidor ALK con una tasa de respuestas objetiva cercana al 60%. Además, la mediana de duración de la respuesta superó los ocho meses. El perfil de seguridad estuvo dominado por los eventos digestivos y la astenia, en la mayoría de los casos manejables con reducciones de dosis (5). Actualmente este fármaco se encuentra en desa-rrollo en varios ensayos clínicos fase II y III explorando los distintos escenarios clínicos para definir con exactitud su posicionamiento en el armamento tera-péutico frente a tumores con traslocaciones que implican a ALK4.

Referencias

1. EnsEMBL: ENSG00000171094.

2. EnsEMBL: ENSG00000143924.

3. Wong DW, et al. Cancer 2009; 115: 1723-1733.

4. Rodig SJ, et al. Clin Cancer Res 2009; 15: 5216-5223.

5. Shaw et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8010).

HITOSONCOLÓGICOS:

Lo mejor de2013

DRA. ISABEL CHIRIVELLA GONZÁLEZ. HOSPITAL UNIVERSITARIO DE VALENCIA

21 DE NOVIEMBRE 2013. 15:30 - 15:45 h

Nuevas evidencias en el manejodel paciente quimiosensible con cáncer

de próstata metastásico

DRA. ISABEL CHIRIVELLA GONZÁLEZHOSPITAL UNIVERSITARIO DE VALENCIA

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Muchos pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) progresan durante o después de la primera línea de tratamiento con doce-taxel. Hasta ahora las opciones de una 2.ª línea de tratamiento eran escasas. En los últimos dos años nuevos tratamientos han demostrado mejoría de la supervivencia (cabazitaxel, abiraterona, enzalutamida y radium 223). En esta charla vamos a revisar los nuevos datos respecto a la quimioterapia y por lo tanto, con cabazitaxel.

Cabazitaxel es un nuevo taxano semisintético que supera la resistencia in vivo e in vitro y ha demostrado actividad en líneas celulares y modelos tumorales tanto sensibles como resistentes a docetaxel. También es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica y puede ser efectivo en pacientes con metástasis cerebrales y espinales.

Actualmente los datos respecto a la secuencia óptima de tratamiento en pacientes con CPRC son muy limitados, pero posiblemente la agresividad de la enfermedad, la escasa respuesta a tratamientos hormonales previos, las características propias del paciente y la comorbilidad deben ser tenidas en cuenta en el momento de elegir la 2.ª línea de tratamiento. Sabemos que en los pacientes con tumores Gleason 8-10 la respuesta a tratamiento con Abiraterona es baja (1).

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Un análisis retrospectivo de pacientes con CPRC incluídos en ensayos clí-nicos, demostró que los pacientes que progresaron rápidamente a la de-privación androgénica (< 16 meses) tenían una baja respuesta de PSA y tiempo a la progresión con tratamientos hormonales como abiraterona y enzalutamida (2).

La magnitud de la respuesta al tratamiento previo con docetaxel es también importante cuando se considera el tratamiento de 2.ª línea. En un estudio de 44 pacientes con CPRC tratados en 1.ª línea con docetaxel seguido de abira-terona, ninguno de los 7 pacientes que discontinuó docetaxel por progresión de enfermedad (refractarios) tuvo respuesta de PSA, radiológica o clínica a abiraterona (3). Sin embargo, el análisis del TROPIC mostró que el beneficio en supervivencia global asociado a cabazitaxel era consistente en el 63% de los pacientes (n = 239) que discontinuó el tratamiento con docetaxel debido a progresión de la enfermedad comparado con la supervivencia global del grupo (SG mediana 13,8 vs 10,9 meses) (4).

Cuando decidimos una 2.ª línea de tratamiento la posible resistencia cru-zada debe tenerse en consideración. Los estudios in vitro sugieren que uno de los mecanismos de acción de los taxanos además de actuar sobre los microtúbulos induciendo la muerte celular, también afectan a la seña-lización del RA ya que los microtúbulos facilitan la translocación nuclear del RA paso necesario para que tenga actividad. La abiraterona interfiere la señal del RA reduciendo la producción de andrógenos al inhibir de forma selectiva la enzima CYP17, así como la unión directa al RA y reduce la señal del RA dependiendo de la dosis. El problema es si existe una potencial re-sistencia cruzada entre la inhibición de los microtúbulos y los tratamientos hormonales, basado en la hipótesis de que la inhibición de la señal del RA podría perjudicar la habilidad de los taxanos de inhibir esta vía posterior-mente (5).

En resumen, la selección de la 2.ª línea después de docetaxel y las terapias subsiguientes en pacientes con CPRC debe ser evaluada cuidadosamente se-gún las características de la enfermedad.

Referencias

1. Azria D, Massard C, Tosi D et al. An ambispective observational study in the safety and efficacy of abiraterone acetate in the French temporary authorizations for use (ATU): Predictive parameters of response. J Clin Oncol 2012; 30 (suppl 5; abstr 149).

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2. Loriot Y, Massard C, Albiges L et al. Personalizing treatment in patients with castrate-resistant prostate cancer: A study of predictive factors for secondary endocrine therapies activity. J Clin Oncol 2012; 30 (suppl 5; abstr 213).

3. Mukherji D, Pezaro CJ, Bianchini D et al. Response to abiraterone acetate in the postchemotherapy setting in patients with castration-resistant prostate cancer whose disease progresses early on docetaxel. J Clin On-col 2012; 30 (suppl 5; abstr 17).

4. De Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M et al. A subgroup analysis of the TROPIC trial exploring reason for discontinuation of prior docetaxel and survival outcome of cabazitaxel in metastatic castrationresistantprostate cancer (mCRPC). J Clin Oncol 2011; 29 (Suppl; abst 4526).

5. Mezynski J, Pezaro C, Bianchini D et al. Antitumour activity of docetaxel following treatment with the CYP17A1 inhibitor abiraterone: clinical evi-dence for cross-resistance? Ann Oncol 2012; 23(11): 2943-7.

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HITOSONCOLÓGICOS:

Lo mejor de2013

DR. JAVIER CASINELLO ESPINOSA. HOSPITAL UNIVERSITARIO DE GUADALAJARA

21 DE NOVIEMBRE 2013. 15:45 - 16:00 h

mCRPC: aumento de la supervivencia global con Radio 223, un radiofármaco

emisor de partículas alfa dirigido al hueso

DR. JAVIER CASINELLO ESPINOSAHOSPITAL UNIVERSITARIO DE GUADALAJARA

Más del 90% de los pacientes con cáncer de próstata resistente a la castra-ción (CPRC) presentan evidencia radiológica de metástasis óseas (1). Las metástasis óseas pueden asociarse con complicaciones importantes que re-ciben el nombre de Eventos Relacionados con el Esqueleto (EREs o SREs en la denominación anglosajona). Estos EREs son cuatro: desarrollo de fracturas patológicas, la aparición de compresión medular, la necesidad de radioterapia sobre el hueso o la realización de cirugía ósea (2). Estas complicaciones son causa de incapacidad y minusvalía graves y empeoran profundamente la cali-dad de vida de estos pacientes. También se han relacionado con un aumento de la mortalidad de los mismos.

En la prevención de EREs están aprobados el ácido zoledrónico y el denosu-mab. El ácido zoledrónico ha demostrado una reducción en la aparición de EREs en pacientes con CPRC y metástasis óseas, por lo que se recomienda su uso en esta indicación. A su vez, el denosumab se comparó con el ácido zoledrónico en un estudio fase III en pacientes con CPRC (3) y se mostró superior en la reducción del riesgo al primer ERE en un 18%, con un intervalo de confianza de 0,71-0,95; p = 0,0002 para no inferioridad y p = 0,008 para superioridad. La mediana del tiempo hasta el primer ERE en el brazo de de-nosumab fue de 20,7 meses, y de 17,1 meses para el ácido zoledrónico. De los

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resultados de este estudio, puede concluirse que denosumab es mejor que el ácido zoledrónico en la prevención del desarrollo de EREs en pacientes con CPRC y metástasis óseas, con lo que se convierte en el agente de elección en este contexto. Sin embargo, una característica común, tanto de denosumab como del ácido zoledrónico, es que no tienen impacto en la supervivencia de estos pacientes.

Un tercer grupo de fármacos dirigido contra el hueso son los radiofármacos; los más conocidos son los emisores de partículas beta (electrones): el estron-cio-89 y el samario-153. Ambos agentes han mostrado ser útiles en el control del dolor pero con elevada toxicidad hematológica y sin tampoco mejorar la supervivencia de los pacientes.

El Radium-223 es otro radiofármaco, en este caso emisor de partículas alfa (núcleos de helio). Estas partículas son de de elevada potencia y de muy bajo poder de penetración por su gran tamaño, por lo que inducen una escasa toxi-cidad hematológica; se incorporan a la matriz ósea y actúan a nivel de la for-mación de hueso nuevo, sobre y alrededor de las metástasis óseas. La eficacia biológica relativa del Radium-223 combina la transferencia de la energía física nuclear con los efectos radiobiológicos de las radiaciones ionizantes en los tejidos. En este sentido hay que decir que las partículas alfa son eficientes, en cuanto que con un solo disparo inducen daño celular, a diferencia de los rayos gamma y de las partículas beta. Debe señalarse también que es un agente de fácil manipulación y de administración ambulatoria, sin riesgo de contaminación.

Este agente actúa a nivel de la doble hélice del ADN induciendo la muerte celular; además, su exquisito tropismo por el hueso, motivado por ser un elemento similar al calcio, le hace especialmente útil en el tratamiento de la afectación ósea metastásica. Tras los estudios fase I/II (4), se llevó a cabo el estudio fase III multicéntrico ALSYMPCA (Alpharadin in Symptomatic Prostate CancerPatients) (5) que comparó Radium-223 frente a placebo en pacientes con CPRC metastásico con afectación ósea pero sin afectación visceral. Se incluyeron 921 pacientes con buen estado funcional y metástasis óseas múltiples de los que el 43% no había recibido docetaxel. Se administra-ron 6 dosis cada 4 semanas de Radium-223. Los pacientes se estratificaron por el nivel de fosfatasa alcalina (FA), y por haber recibido previamente, o no, docetaxel o bisfosfonatos.

Resultados del estudio ALSYMPCA

Radium-223, en comparación con placebo, mejoró la SG en 3,6 meses (14,9 meses vs 11,3 meses; HR 0,70; IC 95%, 0,58-0,83; p < 0,001). Expresado de

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otra forma, el empleo de Radium-223 redujo en un 30% el riesgo de morir en comparación con el placebo (Figura 1). Debe subrayarse que el beneficio en supervivencia es independiente de haber recibido previamente o no trata-miento con docetaxel; este hecho suscita la hipótesis de que exista un efecto antitumoral específico de Radium-223. Asimismo esta mejor supervivencia tampoco depende de haber recibido o no bisfosfonatos.

Figura 1. Curvas de Kaplan-Meier de supervivencia global y tiempo al primer ERE sintomático en el estudio ALSYMPCA.

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Los objetivos secundarios también se cumplieron y favorecieron, con dife-rencia estadísticamente significativa (p < 0,001), al brazo de Radium-223: a) mediana de tiempo al primer ERE sintomático (15,6 vs 9,8 meses); b) mediana de tiempo al aumento de los niveles de fosfatasa alcalina (7,4 vs 3,8 meses); c) mediana de tiempo al ascenso de PSA (3,6 vs 3,4 meses); y d) porcentaje de pacientes con una reducción del 30% o superior en los niveles de fos-fatasa alcalina (47 vs 3%). Por otra parte, la toxicidad hematológica en los pacientes que recibieron quimioterapia tras Radium-223 no demostró ser superior a la del grupo placebo. Los efectos secundarios entre el grupo del Radium-223 y el grupo placebo también fueron similares. Los análisis de cali-dad de vida (FACT-P) también indicaron una mejoría significativa en el brazo del Radium-223 frente a los pacientes con placebo. Finalmente, el número de pacientes que suspendieron la medicación de estudio debido a efectos adversos fue menor en el grupo del Radium-223.

Cabe también subrayar que en este ensayo se permitía, de manera concomi-tante a la medicación de estudio, el mejor tratamiento posible para el CPRC utilizado en cada centro, lo que incluía antiandrógenos, radioterapia externa, corticoides, ketoconazol, estrógenos o estramustina (se excluía la quimiote-rapia y la radioterapia hemicorporal). Esto indica que los resultados de este estudio pueden ser generalizables a la práctica clínica rutinaria.

Este es el primer emisor alfa incluido en un estudio fase III que recibe la aprobación oficial para su uso clínico y que actúa independientemente del ciclo celular, de los marcadores de superficie y del tipo de tumor. La eficacia de este fármaco recae en su conveniente vida media (11,4 días), su avidez por el hueso y su gran capacidad de daño del ADN.

Indicaciones de Radium-223

Está indicado en pacientes con CPRC con únicamente metástasis óseas sin-tomáticas, (hayan recibido o no docetaxel). En estos pacientes el Radium-223 ha conseguido aumentar la supervivencia, lo que supone un gran avance. Está aprobado por la FDA y ha recibido recientemente la opinión positiva de la EMA. Al ser muy poco tóxico, este agente es muy atractivo para su uso secuencial o en combinación con otros tratamientos útiles en el CPRC. Actualmente se está investigando en un estudio fase I/II la combinación de Radium-223 con docetaxel a dosis de 60 mg/m2 cada tres semanas (ClinicalTrials. gov number NCT01106352); y ya están planeados otros estudios de combinación con abiraterona y con otros fármacos de empleo habitual en el CPRC.

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Referencias

1. Tannock IF, de Wit R, Berry WR, et al. Docetaxel plus prednisone or mi-toxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351: 1502-1512.

2. Weinfurt KP, Ly Y, Castel LD et al. The significance of skeletal-related events for the health-related quality of life of patients with metastatic prostate cancer. Ann Oncol 2005; 16: 579-584.

3. Fizazi K, Carducci MA, Smith MR, et al. Denosumab versus zoledrónic acid for the treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomized, doubled-blind study. Lancet 2011; 377: 813-822.

4. Nilsson S, Franzen L, Parker C, et al. Bone-targeted radium-223 in symp-tomatic, hormone-refractory prostate cancer: a randomised, multicentre, placebo-controlled phase II study. Lancet Oncol 2007; 8: 587-594.

5. Parker C, Nilsson S, Heinrich D, et al. Alpha emitter radium-223 and sur-vival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2013; 369: 213-223.

HITOSONCOLÓGICOS:

Lo mejor de2013

DR. LUIS LEÓN MATEOS. COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO. CHUS

21 DE NOVIEMBRE 2013. 16:15 - 16:30 h

Identificación de la secuencia óptimaen cáncer renal para un mejor control

de la enfermedad

DR. LUIS LEÓN MATEOSCOMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO. CHUS

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El carcinoma de células renales (CCR) representa el 2-3% de las neoplasias malignas del adulto. El carcinoma renal de células claras se relaciona con el complejo proteico de Von Hippel-Lindau (pVHL), ya que la inactivación de este provoca acumulación intracelular de HIF-α que estimula la trascripción de los genes reguladores de VEGF, PDGF y TGF-α.

Aunque la inmunoterapia ha sido el tratamiento estándar de los pacientes con carcinoma renal estadio metastásico (mRCC), en los últimos años se han introducido tanto en primera como en segunda línea nuevos agentes diana: be-vacizumab, sunitinib, sorafenib, axitinib, pazopanib, temsirolimus y everolimus.

Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une y neu-traliza al factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF-A). En un en-sayo fase III, se comparó INF-α + Bevacizumab con INF-α + placebo (1). Se incluyeron 649 pacientes consiguiendo un porcentaje de respuestas del 30,6 vs 12,4% y un tiempo a la progresión de 10,2 vs 5,4 meses, a favor del brazo con bevacizumab.

Sunitinib es un inhibidor de receptores de tirosin quinasa, receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR α y β), receptores

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del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR 1-3), receptor del factor de células madre (c-Kit), receptor del factor neurotrófico (RET) y factor estimulante de colonias (CSF-1R). Motzer y col. compararon la actividad de sunitinib, 50 mg v.o al día durante 4 semanas con 2 semanas de descanso, frente a interferon en primera línea de tratamiento de pacientes con carcinoma renal de células claras metastático (2). Se aleatorizaron 750 pacientes con beneficio en el brazo de sunitinb en supervivencia libre de progresión (11 vs 4 meses, HR 0,41, p < 0,00001) y mayor tasa de respuestas (31 vs 6%, respectivamente).

Pazopanib es un inhibidor múltiple tirosin quinasa de VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-α y -β, FGFR-1 y -3 y c-Kit. También tiene actividad frente al receptor de la interleukina-2, frente a la quinasa inducible de células T(ITK), proteína tirosin quinasa específica de leucocitos (Lck) y del receptor de la tirosin quinasa de glicoproteínas de transmembrana (c-FMS).

En el estudio COMPARZ (3) se comparó pazopanib frente a sunitinib, con una mediana de SLP de 8,4 vs 9,5 meses (ns) y una tasa de respuestas de 31 vs 25 % (ns) para pazopanib y sunitib, respectivamente.

Sorafenib es un inhibidor de la serina/tronina quinasa Raf (b-raf y c-raf), VEGFR 1-3, PDGFR-β, Flt-3 y c-Kit. En el estudio fase III TARGET Escudier y col. compararon la actividad de sorafenib (400 mg v.o cada 12 horas) frente a placebo en 905 pacientes, tratados previamente con citoquinas, y casi todos nefrectomizados (4). Sorafenib obtuvo un porcentaje de estabilizaciones del 80%, con pocas respuestas (2%). La progresión libre de enfermedad y super-vivencia media fueron de 5,5 y 19,3 meses para sorafenib frente a 2,8 y 15,9 meses para placebo. En otro estudio fase II en 189 pacientes en primera línea de enfermedad metastásica, sorafenib no demostró beneficio en tiempo hasta progresión o supervivencia frente a INF.

Axitinib. En el estudio de fase III AXIS se comparó axitinib (un potente e inhibidor selectivo de la segunda generación de los receptores de VEGF) con sorafenib (5). Un total de 723 pacientes con mCCR de células claras, que pro-gresó tras citoquinas o antiangiogénicos, se aleatorizaron a recibir axitinib (5 mg dos veces al día) o sorafenib (400 mg dos veces al día). La mediana de SLP fue de 6,7 meses con axitinib en comparación con 4,7 meses con sorafenib (HR = 0,665). En los pacientes que habían recibido previamente citoquinas, la mediana de SLP fue de 12,1 y 6,5 meses, respectivamente (HR = 0,464). En pacientes previamente tratados con sunitinib, la mediana de SLP fue de 4,8 meses y 3,4 respectivamente (HR = 0,741).

Temsirolimus es un inhibidor de la mTOR que ha demostrado eficacia en un estudio fase III en primera línea de tratamiento en pacientes con cáncer

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renal y entre 3 y 6 factores de mal pronóstico (6). Se aleatorizaron 626 pacientes a IFN-α subcutáneo, Temsirolimus 25 mg intravenoso (IV) o una combinación de ambos. Temsirolimus en monoterapia obtuvo resultados fa-vorables y estadísticamente significativos en tiempo a progresión (5,5 vs 3,1 meses) y supervivencia global (10,9 vs 7,3) respecto a INF. El brazo en el que se combinaban ambos fármacos no demostró beneficios en supervivencia ni tiempo en progresión, pero resultó más tóxico.

Everolimus (RAD001) es un inhibidor de la mTOR, que se administra vía oral. En un estudio fase III, doble ciego, Motzer y col. compararon everolimus 10 mg al día (n = 272) frente a placebo (n = 138) en pacientes con carcino-ma renal metastásico en progresión tras sunitinib, sorafenib o ambos (7). El estudio se cerró de forma prematura tras el segundo análisis intermedio en el que se observó una supervivencia libre de progresión de 4,0 vs 1,9 meses a favor de everolimus. Los principales efectos secundarios comunicados de everolimus fueron estomatitis (40%), rash (25%), astenia (20%) y neumonitis (8%), de intensidad leve o moderada.

En el algoritmo de tratamiento de pacientes con mRCC, bevacizumab, suni-tib o pazopanib se utilizan en pacientes de pronóstico bueno o intermedio. Temsirolimus se emplea en pacientes de mal pronóstico o con histologías inusuales. Si se utiliza inmunoterapia en primera línea, sorafenib o axitinib son alternativas válidas en el momento de la progresión. En caso de progresión tras antiangiogénicos el mayor nivel de evidencia corresponde a axitinib y everolimus.

Respecto a la tercera línea de tratamiento no hay datos sólidos que apoyen el uso de un agente sobre otro. Queda por determinar todavía cuál es la secuencia óptima de tratamiento en los pacientes con mRCC, pero lo que parece claro es que los pacientes se benefician del uso de varios fármacos, hecho que se asocia a una mejoría en la supervivencia global.

Referencias

1. Escudier, B., Pluzanska, A., Koralewski, P., Ravaud, A., et al. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet 370, 2103-2111 (2007).

2. Motzer, R. J., Hutson, T. E., Tomczak, P., Michaelson, M. D., et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 356, 115-124 (2007).

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3. Motzer Hutson TE, Cella D, Reeves J, Hawkins RN et al. Pazopanib vs suni-tinib en metastatic renal cell carcinoma. N Engl J Med 369, 722-31(2013).

4. Escudier, B., Eisen, T., Stadler, W. M., Szczylik, C., et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med 356, 125-134 (2007).

5. Rini BI, Escudier B, Tomczak P, Kaprin A, Szczylik C, Hutson TE et al. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial. Lancet. 2011 Dec 3; 378(9807): 1931-9.

6. Hudes, G., Carducci, M., Tomczak, P., Dutcher, J., et al. Temsirolimus, inter-feron alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 356, 2271-2281 (2007).

7. Motzer, R. J., Escudier, B., Oudard, S., Hutson, T. E., et al. Efficacy of everoli-mus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, place-bo-controlled phase III trial. Lancet 372, 449-456 (2008).

HITOSONCOLÓGICOS:

Lo mejor de2013

DR. JAVIER PUENTE VÁZQUEZ. HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO SAN CARLOS. MADRID

21 DE NOVIEMBRE 2013. 16:30 - 16:45 h

Novedades en la secuenciación TKI-mTOR en cáncer renal

DR. JAVIER PUENTE VÁZQUEZHOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO SAN CARLOS. MADRID

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El cáncer de riñón ha sido considerado durante décadas una neoplasia de no alta incidencia, cuyo tratamiento quirúrgico era la única forma eficaz de controlar la evolución fatal de los pacientes. El tratamiento del carcinoma de células renales (CCR) se ha modificado en gran medida en los últimos años, gracias a los avances recientes en el conocimiento de la biología molecular que han permitido identificar algunas vías de señalización que parecen jugar un papel relevante en la progresión de estos tumores. En este sentido, se sabe que las vías de regulación de los procesos de angiogénesis están alteradas en la mayoría de los tumores renales de origen familiar y en gran parte de los esporádicos. Las evidencias que sustentan el uso de terapia anti–VEGF (factor de crecimiento del endotelio vascular) provienen de varias fuentes. En los años 90 se describió el papel de la proteína VHL (von Hippel–Lindau) en el control del factor inducible por hipoxia alfa (HIF) en condiciones de nor-moxia además de la inducción de VEGF, TGF-alfa (factor de crecimiento trans-formante) y PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas) por parte del HIF-alfa. Cuando hay una mutación o delección del gen de VHL (como ocurre en un 70% de los casos de cáncer renal de células claras) se acumula HIF-alfa y, en consecuencia, se liberan factores proangiogénicos (VEGF), inclu-so en condiciones de normoxia, además de TGF-alfa y PDGF que estimulan el crecimiento de forma autocrina. Por otro lado, los inhibidores de mTOR (diana de la rapamicina en las células de mamífero) han demostrado también

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su eficacia en el CCR. En sí, mTOR funciona como un complejo sistema de regulación autocrina y paracrina de las células, coordinando el crecimiento celular y la progresión a lo largo del ciclo celular por medio de la regulación de la disponibilidad de nutrientes, energía y factores de crecimiento. Además, mTOR regula la traducción de los factores inducibles por la hipoxia, HIF-1 y HIF-2 alfa; por lo que, en el laboratorio, la inactivación de pVHL sensibiliza las células a la inhibición de mTOR de una manera dependiente de HIF, impi-diendo su degradación.

Los inhibidores de TKI, especialmente sunitinib y pazopanib, se han postulado como las terapias estándar en primera línea de tratamiento del CCR metas-tásico. Sin embargo, su eficacia es, en la mayoría de los casos limitada en el tiempo, con medianas de tiempo a la progresión en torno a los 11 meses. En el contexto de la segunda línea, los resultados de diferentes estudios han per-mitido la utilización de un inhibidor de mTOR (everolimus) o continuar con otro TKI (axitinib o sorafenib). En este sentido la secuenciación TKI-mTOR está avalada por los resultados del estudio RECORD-1, un estudio fase III, doble ciego, internacional, multicéntrico, aleatorizado, comparando 10 mg/día de everolimus con placebo, ambos junto al mejor tratamiento de soporte, en pacientes con CCR metastásico, con progresión durante o después del trata-miento previo con terapia VEGFR-TKI (sunitinib, sorafenib, o ambos sunitinib y sorafenib). También se permitió el tratamiento previo con bevacizumab e interferón-α. En total se aleatorizaron 416 pacientes, logrando una SLP de 4,9 meses sin diferencias en términos de SG por el efecto croosover. Durante la presentación valoraremos estos resultados, haciendo hincapié en los resulta-dos del estudio INTORSECT y RECORD-3 que postulan a la secuenciación TKI-mTOR.

Referencias

1. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, et al. Phase 3 trial of everolimus for metastatic renal cell carcinoma. Cancer 2010; 116(18): 4256-65.

2. Bracarda S, Hutson TE, Porta C, et al. Everolimus in metastatic renal cell carcinoma patients intolerant to previous VEGFr-TKi therapy: a RE-CORD-1 subgroup analysis. BJ Cancer 2012; 106(9): 1475-80.

3. Calvo E, Escudier B, Motzer RJ, et al. Everolimus in metastatic renal cell carcinoma: subgroup analysis of patients with 1 or 2 previous vascular en-dothelial growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors therapies en-rolled in the phase III RECORD-1 study. Eur J Cancer 2012; 48(3): 333-9.

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4. Porta C, Calvo E, Climent MA, et al. Efficacy and safety of everolimus in elderly patients with metastatic renal cell carcinoma: an exploratory analysis of the outcomes of elderly patients in the RECORD-1 trial. Eur Urol 2012; 61(4): 826-33.

5. Hutson TE, Escudier B, Esteban E, et al. Temsirolimus vs sorafenib as second-line therapy in metastatic renal cell carcinoma: Results from the INTORSECT trial. Ann Oncol 2012; 23(9): Abstract LBA22.

6. Motzer RJ, Barrios CH, Kim TM, et al. Record-3: Phase II randomized trial comparing sequential first-line everolimus and second-line sunitinib ver-sus first-line sunitinib and second-line everolimus in patients with meta-static renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2013; 31 (suppl; abstr 4504).

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HITOSONCOLÓGICOS:

Lo mejor de2013

DR. IVÁN MÁRQUEZ RODAS. HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. MADRID

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Vemurafenib: primer inhibidor BRAFpara melanoma avanzado

DR. IVÁN MÁRQUEZ RODASHOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. MADRID

Desde que en 2008 se demostrara que la que la inhibición farmacológica de la forma mutada de BRAF, la V600 (presente en el 50% de los melanomas), dis-minuye la proliferación de estos tumores (1), y tras la primera demostración en pacientes de actividad en un ensayo clínico fase I (2), hemos asistido a uno de los desarrollos más rápidos y exitosos de los tratamientos oncológicos dirigidos. Actualmente, vemurafenib está aprobado para su uso en primera línea de melanoma metastásico con mutación en BRAF V600E, tanto por la FDA como por la EMA. Esta aprobación se basa en los resultados del ensayo BRIM3, que comparaba el hasta entonces estándar DTIC, frente a vemura-fenib en primera línea, resultando favorable a Vemurafenib en términos de supervivencia global y supervivencia libre de progresión, con una superviven-cia global actualizada de más de 13 meses de mediana (3). Estos resultados son similares a los del ensayo fase II, BRIM2, que evaluaba la eficacia de este fármaco en pacientes tratados previamente con otros fármacos (4). El perfil de toxicidad, en comparación con la quimioterapia (cuya eficacia está lejos de los nuevos tratamientos) es asumible, aunque requiere de una monitorización y manejo conjunto entre los oncólogos y dermatólogos (3)(4).

A pesar de estos resultados, la inhibición de BRAF se enfrenta a varios retos. El primero es evitar las resistencias que, en un porcentaje muy alto de pa-cientes, aparecen en torno a los 5-6 meses (3). La combinación de inhibidores

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de MEK, o la inhibición de otras vías de escape, como la PI3K, son las vías en desarrollo, y muy pronto tendremos resultados definitivos de la primera aproximación (5). El otro reto es la combinación con el otro paradigma del cambio de la historia natural del melanoma: los inhibidores de check-points inmunes. Si bien la combinación ipilimumab/vemurafenib ha fracasado debido a su alta tasa de toxicidad hepática (6), tratamientos secuenciales con ipilimu-mab o con inhibidores del eje PD1-PDL-1 parecen ser la vía a explorar en los próximos años, de cara a aunar lo mejor de ambos tratamientos (alta tasa de respuestas con vemurafenib y larga supervivencia con inmunoterapia).

Por último, el papel de vemurafenib en la adyuvancia en melanoma BRAF mu-tado, está siendo actualmente estudiado en el ensayo clínico BRIM8.

Referencias

1. Sala E, Mologni L, Truffa S, Gaetano C, Bollag GE, Gambacorti-Passerini C. BRAF silencing by short hairpin RNA or chemical blockade by PLX4032 leads to different responses in melanoma and thyroid carcinoma cells. Mol Cancer Res. 2008 May; 6(5): 751-9.

2. Flaherty KT, Puzanov I, Kim KB, Ribas A, McArthur GA, Sosman JA, O’Dwyer PJ, Lee RJ, Grippo JF, Nolop K, Chapman PB. Inhibition of mu-tated, activated BRAF in metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010 Aug 26; 363(9): 809-19.

3. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, Haanen JB, Ascierto P, Larkin J, Dum-mer R, Garbe C, Testori A, Maio M, Hogg D, Lorigan P, Lebbe C, Jouary T, Schadendorf D, Ribas A, O’Day SJ, Sosman JA, Kirkwood JM, Eggermont AM, Dreno B, Nolop K, Li J, Nelson B, Hou J, Lee RJ, Flaherty KT, McAr-thur GA. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med. 2011 Jun 30; 364(26): 2507-16.

4. Sosman JA, Kim KB, Schuchter L, Gonzalez R, Pavlick AC, Weber JS, McAr-thur GA, Hutson TE, Moschos SJ, Flaherty KT, Hersey P, Kefford R, Law-rence D, Puzanov I, Lewis KD, Amaravadi RK, Chmielowski B, Lawrence HJ, Shyr Y, Ye F, Li J, Nolop KB, Lee RJ, Joe AK, Ribas A. Survival in BRAF V600-mutant advanced melanoma treated with vemurafenib. N Engl J Med. 2012 Feb 23; 366(8): 707-14.

5. Flaherty KT, Infante JR, Daud A, Gonzalez R, Kefford RF, Sosman J, Hamid O, Schuchter L, Cebon J, Ibrahim N, Kudchadkar R, Burris HA, 3rd, Fal-

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chook G, Algazi A, Lewis K, Long GV, Puzanov I, Lebowitz P, Singh A, Little S, Sun P, Allred A, Ouellet D, Kim KB, Patel K, Weber J. Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma with BRAF V600 mutations. N Engl J Med. 2012 Nov; 367(18): 1694-703.

6. Ribas A, Hodi FS, Callahan M, Konto C, Wolchok J. Hepatotoxicity with combination of vemurafenib and ipilimumab. N Engl J Med. 2013 Apr 4; 368(14): 1365-6.

HITOSONCOLÓGICOS:

Lo mejor de2013

DR. ÁNGEL RODRÍGUEZ. HOSPITAL DE LEÓN

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Nuevos avances en el tratamientodel cáncer diferenciado de tiroides

DR. ÁNGEL RODRÍGUEZHOSPITAL DE LEÓN

58INTRODUCCIÓN

El cáncer de tiroides constituye menos del 1% de las neoplasias malignas, siendo el cáncer diferenciado de tiroides la neoplasia endocrina más común. En 2013, la American Cancer Society ha estimado que 60.220 nuevos casos de cáncer de tiroides serán diagnosticados en los EE UU (45.310 mujeres y 14.910 varones) y sobre 1.850 personas morirán por su causa (1.040 mujeres y 810 hombres) (1). La incidencia ajustada por edad y sexo se ha incrementa-do más rápidamente que cualquier otra neoplasia en los últimos años, con un incremento de la incidencia vista en ambos sexos y en todos los grupos étni-cos. Aunque el incremento en la incidencia probablemente refleje parcialmen-te una detección más temprana de la enfermedad subclínica, un análisis de la base de datos del SEER encontró un incremento en el porcentaje de cáncer diferenciado de tiroides de todos los tamaños, incluyendo tumores mayores de 4 cm. En cuanto a la mortalidad esta se mantiene más o menos estable.

Subtipos Histológicos

El cáncer diferenciado de tiroides agrupa a 3 tipos histológicos que tienen su origen en las células foliculares: el carcinoma papilar que es el más frecuente

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(87%) y el que mejor pronóstico tiene con tasas de supervivencia a los 5 años del 99% para los estadios localizados; el carcinoma folicular que supone un 6% y presenta un comportamiento algo más agresivo, y que aparece en edades y en estadios más avanzados; y el carcinoma de células de Hürthle que representa un 3% siendo una variante del carcinoma folicular con un compor-tamiento similar aunque algunos estudios lo etiquetan de peor pronóstico.

Biología Molecular

En los últimos 5-10 años ha habido un progreso en comprender los mecanis-mos moleculares subyacentes en el cáncer de tiroides. Este progreso es bien representado con la elucidación de las vías MAPK y PI3K/AKT (2). Las altera-ciones genéticas que se producen a lo largo de estas 2 vías, como las de BRAF y RET, tienen una regla fundamental en la tumorogénesis tiroidea (3). Por otro lado también se ha visto que la angiogénesis juega un papel relevante en estos tumores presentando niveles elevados de VEGF y VEGFR. Estos y otros hallazgos han llevado al desarrollo de nuevas moléculas dirigidas sobre dianas terapeúticas específicas en cáncer de tiroides, siendo una de ellas, el sorafenib, el que más desarrollo ha tenido en el cáncer diferenciado de tiroides.

Sorafenib en cáncer diferenciado de tiroides avanzado radioiodo refractario

Sorafenib es un inhibidor oral multi-tirosín-cinasa que actúa sobre múltiples dianas: VEGF 1-3, PDGFR, BRAF, RET y c-Kit. Se han desarrollado 5 fases II con 169 pacientes con cáncer diferenciado de tiroides avanzado radioiodo refractario con los siguientes resultados: mediana de SLP de 58 a 96 semanas, respuestas parciales hasta en el 38% de los pacientes, porcentaje de control de la enfermedad del 59 al 95% y mediana de SG de hasta 141 semanas.

La mayoría de efectos adversos fueron grado I-II manejables. Estos resultados llevaron a la realización del estudio DECISION (4) que es un ensayo fase III internacional, «randomizado», doble ciego, controlado con placebo designado para valorar la eficacia y seguridad de sorafenib en pacientes con cáncer dife-renciado de tiroides avanzado o metastásico radioiodo refractario.

417 pacientes se randomizaron a sorafenib 400 mg/12 horas continuo o pla-cebo. El objetivo principal fue supervivencia libre de progresión. Pues bien, en ASCO de este año, la Dra. Marcia S. Brose presentó los resultados, en los que sorafenib consigue una significativa mayor supervivencia libre de progresión frente a placebo de 5 meses (10,8 vs 5,8; HR: 0,587; 95% CI: 0,454-0,758;

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p < 0,0001) y siendo los datos de seguridad consistentes con el ya conocido perfil de seguridad de sorafenib. La conclusión de la Dra. Marcia S. Brose es que sorafenib es una potencial nueva opción de tratamiento para pacientes con cáncer diferenciado de tiroides avanzado o metastásico radioiodo re-fractario. En base a estos resultados, la FDA está realizando actualmente una revisión prioritaria y se espera que su opinión sea publicada en diciembre de este año.

Referencias

1. Cancer Statistics, 2013. CA Cancer J Clin 2013; 63: 11-30.

2. Xing M. Progress in molecular-based management of differentiated thy-roid cancer. Lancet 2013; 381: 1058-69.

3. Xing M. Molecular pathogenesis and mechanisms of thyroid cancer. Nat Rev Cancer. 2013 March; 13(3): 184-189.

4. Marcia S. Brose. Sorafenib in locally advanced or metastatic patients with radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer: The phase III DECISION trial. J. Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4).

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HITOSONCOLÓGICOS:

Lo mejor de2013

DRA. PAULA JIMÉNEZ FONSECA. HOSPITAL CENTRAL DE ASTURIAS

21 DE NOVIEMBRE 2013. 18:30 - 18:45 h

Novedades en tumores neuroendocrinos (TNE)

DRA. PAULA JIMÉNEZ FONSECAHOSPITAL CENTRAL DE ASTURIAS

Los TNE son neoplasias muy heterogéneas y en general de curso indolente por lo que la SG de los pacientes es mayor que en otros cánceres.

En TNE metástasicos e irresecables, 4 estudios fase III han confirmado be-neficio en SLP con escasas respuestas radiológicas con cuatro fármacos que actúan sobre distintas dianas terapéuticas:

1. En 2009, PROMID (1) (Placebo-Controlled, Double-Blind, Prospecti-ve, Randomized Study on the Effect of Octreotide LAR in the Control of Tumor Growth in Patients with Metastatic Neuroendocrine MID-gut Tumors): Octreotide Lar 30 mg im cada 28 días en TNE de intestino medio bien diferenciados funcionantes, 39% y no funcionantes. Primer estudio fase III que demostró actividad de los análogos de somatostatina en TNE.

N.º: 85 pacientes. Tiempo a progresión: 14,3 meses, HR: 0,34, p = 0,000072. Toxicidad: escasa.

2. En 2011, RADIANT-3 (2) (RAD001 In Advanced Neuroendocrine Tumors): Everolimus 10 mg/día vo en TNE pancreáticos de riesgo bajo e intermedio.

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N.º: 410 pacientes. Tiempo a progresión: 11,0 meses, HR: 0,35, p < 0,001. Toxicidad grado 3-4 ≥ 5%: mucositis, anemia e hiperglucemia.

3. En 2011, Sunitinib (3) 37,5 mg/día vo en TNE pancreáticos bien dife-renciados.

N.º: 171 pacientes. Tiempo a progresión: 11,4 meses, HR: 0,42, p < 0,001. Toxicidad grado 3-4 ≥ 5%: neutropenia, hipertensión, diarrea y fatiga.

4. En 2013, CLARINET (4) (Controlled study of Lanreotide Antiprolife-rative Response In NET): Lanreotide autogel 120 mg cada sc cada 28 días en TNE no funcionantes Ki67 < 10%, octreoscan grado ≥ 2 (escala Krenning) sin tratamiento previo distinto a cirugía.

Objetivo principal: SLP a las 96 semanas (2 años) y secundarios: % vivos y sin progresión a las 48 y 96 sem (1 y 2 años), TP, SG, marcadores y calidad de vida.

N.º: 204 pacientes. Tiempo a progresión: no alcanzado, > 18 meses, HR: 0.47, p = 0,0002.

Toxicidad severa: 3%. Toxicidad ≥ 10% de incidencia: diarrea, dolor abdo-minal y colelitiasis.

Figura 1: SLP.

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Figura 2: SLP por grado.

Figura 3: SLP por carga.

Novedades en TNE a partir del estudio CLARINET

El estudio CLARINET ha cumplido su objetivo principal con un incremento de la SLP estadísticamente significativo, demostrando ser un fármaco seguro y activo en distintos subgrupos, G1-G2 (Ki67<10%), poca y mucha carga tu-moral hepática.

La representación en el estudio de los distintos subgrupos fue:

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1. Localización tumoral: 67% eran TNE de fuera del intestino medio, 42% en páncreas.

2. Diferenciación: TNE con Ki < 10%, de ellos 32% eran G2 (Ki67 3-10%).

3. Carga tumoral: 39% tenían una afectación hepática > 25%.

Referencias

1. Rinke, et al. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group. J Clin Oncol 2009; 27: 4656-63.

2. Yao JC, et al. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2011; 364(6): 514-23.

3. Raymond E, et al. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuro-endocrine tumors. N Engl J Med. 2011; 364(6): 501-13.

4. Caplin, et al. EJC 2013; 49, Supplement 3, pg 83, LBA3.

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HITOSONCOLÓGICOS:

Lo mejor de2013

DR. JAVIER MARTÍNEZ TRUFERO. HOSPITAL UNIVERSITARIO MIGUEL SERVET. ZARAGOZA

21 DE NOVIEMBRE 2013. 18:45 - 19:00 h

Nuevos datos en cáncer de cabeza y cuello

DR. JAVIER MARTÍNEZ TRUFEROHOSPITAL UNIVERSITARIO MIGUEL SERVET. ZARAGOZA

No podemos decir que el año 2013 haya sido un año de grandes avances en el tratamiento del carcinoma escamoso de cabeza y cuello (CECC). Desafor-tunadamente el tratamiento de esta patología no ha logrado éxitos relevantes en estos dos últimos años. En la última década, tras demostrarse el papel relevante de la adicción de cetuximab al tratamiento radiante en enferme-dad localizada, y al tratamiento con quimioterapia en enfermedad recurrente/metastásica, han aparecido pocas novedades con repercusión en la práctica clínica.

A pesar de ello, la investigación ha seguido en marcha, aunque despacio, y en este último año podemos destacar algunos avances en tres aspectos princi-pales:

1. Existen algunas líneas de investigación abiertas para terminar de definir con más exactitud el papel de los tratamientos que hoy tenemos dis-ponibles, y posicionarlos en el mapa terapéutico de abordaje de esta enfermedad, entre ellos el papel de la quimioterapia de inducción y del propio cetuximab.

2. En relación con la incorporación de nuevos tratamientos, algunas nuevas moléculas se han intentado incorporar en el tratamiento de estos tumo-res, con escaso éxito por el momento.

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3. Por otro lado el descubrimiento reciente del papel jugado por la infec-ción del papilomavirus (HPV) en el desarrollo, pronóstico y tratamiento de los tumores orofaríngeos, ha generado gran cantidad de estudios diri-gidos a concretar el significado clínico real de este factor en el abordaje de estos tumores.

En relación con la Quimioterapia (QT) de inducción destaca la publicación de un meta-análisis que confirma nuevamente el beneficio relevante que juega la incorporación de los taxanos en los esquemas de inducción en términos de supervivencia frente a esquemas sin taxanos. A pesar de que seguimos sin poder clarificar el valor de este tratamiento en relación con el tratamien-to estándar de quimiorradioterapia concomitante (QT-RT), este trabajo nos reafirma en la convicción de que el beneficio del tratamiento es indiscutible. Hay que destacar la incorporación en el meta-análisis del estudio español del grupo TTCC (1).

También con QT de inducción destaca la publicación del estudio TREMPLIN, un ensayo fase II «randomizado» en el que tras QT de inducción se compara el tratamiento con Cisplatino frente a Cetuximab concomitante con radio-terapia (RT) (2). Este estudio, junto con otro similar presentado en ASCO (3) que también compara ambas modalidades de tratamiento, apuntan a que ambas modalidades podrían ser equivalentes en eficacia, con lo que la RT con cetuximab se podría consolidar como una alternativa menos tóxica a la QT-RT.

En enfermedad recurrente/metastásica destaca la publicación de dos estudios fase III con tratamientos antiEGFR añadidos a la QT, uno con gefitinib (4) que es esencialmente negativo, y otro con otro anticuerpo monoclonal humano como es el panitumumab, que aunque logra mejor supervivencia no logra alcanzar la significación estadística. En análisis posteriores, parece que este hecho podría estar ligado a la interferencia de la infección por el HPV (5).

Una nueva molécula en desarrollo, inhibidor dual de EGFR y, HER2 y HER4, es el afatinib que se está estudiando en estudios fase III. Este año en la reunión anual de ASCO, en un estudio en enfermedad recurrente/metastásica se pos-tula como una alternativa de futuro tras el fracaso del cetuximab (6).

Por último, es necesario resaltar que gran parte de la investigación en CECC está siendo dirigida en los últimos años sobre el valor pronóstico y predictivo de respuesta a tratamiento del carcinoma de orofaringe asociado a infec-ción HPV. Este año se han publicado datos epidemiológicos relevantes que demuestran una incidencia creciente de este tipo de tumor HPV+. Por otro lado se han presentado los primeros estudios que testan la deintesificación

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de tratamiento en pacientes HPV+ (7) y sobre el papel que desempeña esta infección en tumores fuera de la orofaringe (8).

Referencias

1. Blanchard P, Bourhis J, Lacas B, et al. Meta-Analysis of Chemotherapy in Head and Neck Cancer, Induction Project, Collaborative Group. Taxane-cisplatin-fluorouracil as induction chemotherapy in locally advanced head and neck cancers: an individual patient data meta-analysis of the meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer group. J Clin Oncol. 2013 Aug 10; 31(23): 2854-60.

2. Lefebvre JL, Pointreau Y, Rolland F, et al. Induction chemotherapy followed by either chemoradiotherapy or bioradiotherapy for larynx preserva-tion: the TREMPLIN randomized phase II study. J Clin Oncol. 2013 Mar 1; 31(7): 853-9.

3. Ghi MG, Paccagnella A, Ferrari D, et al. A phase II-III study comparing con-comitant chemoradiotherapy (CRT) versus cetuximab/RT (CET/RT) with or without induction docetaxel/cisplatin/5-fluorouracil (TPF) in locally advanced head and neck squamous cell carcinoma (LASCCHN): Efficacy results (NCT01086826). J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 6003).

4. Argiris A, Ghebremichael M, Gilbert J, et al. Phase III randomized, placebo-controlled trial of docetaxel with or without gefitinib in recurrent or metastatic head and neck cancer: an eastern cooperative oncology group trial. J Clin Oncol. 2013 Apr 10; 31(11): 1405-14.

5. Vermorken JB, Stöhlmacher-Williams J, et al. Cisplatin and fluorouracil with or without panitumumab in patients with recurrent or metastatic squamous-cell carcinoma of the head and neck (SPECTRUM): an open-label phase 3 randomised trial. Lancet Oncol. 2013 Jul; 14(8): 697-710.

6. Cupissol D, Seiwert TY, Fayette J, et al. A randomized, open-label, phase II study of afatinib versus cetuximab in patients (pts) with recurrent or metastatic (R/M) head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC): Analysis of stage 2 (S2) following crossover. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 6001).

7. Marur S, Li S, Cmelak A, et al. E 1308: A phase II trial of induction chemo-therapy (IC) followed by cetuximab with low dose versus standard dose

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IMRT in patients with human papilloma virus (HPV)-associated resectable squamous cell carcinoma of the oropharynx (OPSCC). J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 6005).

8. Cheng CH, Zhang Q, Kong C, et al. p16 expression as a human papillo-mavirus (HPV)-independent prognostic biomarker in non-oropharyngeal squamous cell carcinoma (non-OPSCC). J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 6007).

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HITOSONCOLÓGICOS:

Lo mejor de2013

DRA. SARA LÓPEZ-TARUELLAS. HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. MADRID

22 DE NOVIEMBRE 2013. 09:15 - 09:30 h

Bolero-2 entendiendo los resultadosen las diferentes poblaciones

DRA. SARA LÓPEZ-TARUELLASHOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. MADRID

Globalmente entre el 30-70% de las pacientes con cáncer de mama (CM) localizado, dependiendo de los factores pronósticos, recaerán en la enferme-dad. En el subgrupo de pacientes con tumores diseminados receptor hormo-nal (RH) positivo HER2 negativo, la primera alternativa terapéutica a consi-derar es la terapia hormonal incluso en presencia de enfermedad visceral, a menos que se precise una respuesta rápida. Hasta el 30% tienen resistencia primaria al tratamiento hormonal y a ellas se añaden las que desarrollan resistencias a largo plazo. Una de las claves para interpretar los datos en este sentido es la definición, no estandarizada, de homono-refractariedad considerada en cada estudio particular.

Hasta el momento la terapia secuencial con antiestrógenos (SERM o SERD) e IA esteroideos o no esteroideos, ha conformado el algoritmo hormonal de manejo del CM. Sin embargo, los avances en el conocimiento de los me-canismos biológicos de resistencia hormonal, del cross-talk entre diferentes vías de señalización y el receptor de estrógenos, han permitido diseñar nuevas estrategias que pretenden potenciar los efectos de la hormonote-rapia o revertir resistencias. La activación de la vía de PI3 kinasa/Akt/mTOR es un cambio adaptativo clave en el desarrollo de la resistencia endocrina y su bloqueo in vitro ha demostrado inhibir el crecimiento tumoral (1). A nivel clínico también hay evidencia del beneficio en neoadyuvancia, con

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letrozol/everolimus (2), y en enfermedad avanzada resistente a IAs con ta-moxifeno/everolimus (3).

Estudio BOLERO-2 y análisis por subgrupos

El estudio BOLERO-2 (4), es un ensayo clínico fase III «randomizado» (2:1) que comparó la combinación de everolimus (10 mg/d) y exemestano (25 mg/d) frente a exemestano/placebo en un total de 724 pacientes con cáncer de mama metastásico RH positivo HER2 no amplificado con recurrencia o progresión mientras recibían tratamiento con un IA no esteroideo en adyuvancia y/o enfer-medad avanzada. Se permitían terapias previas endocrinas y una única quimiote-rapia previa para la enfermedad avanzada. El objetivo principal del estudio era la supervivencia libre de progresión (SLP) y dentro de los secundarios estaban la supervivencia global (SG), la tasa de respuesta y su seguridad. Con una mediana de seguimiento de 18 meses en la última actualización, la mediana de SLP fue de 7,8 vs 3,2 meses con exemestano+everolimus vs everolimus+placebo res-pectivamente de acuerdo a la valoración por el investigador local (HR = 0,45; p < 0,0001) y 11,0 vs 4,1 meses (HR = 0,38; p < 0,0001) respectivamente, de acuerdo a la evaluación central. El estudio alcanzó su objetivo principal, siendo también la tasa de respuestas favorable para el brazo de tratamiento combina-do (12,6% vs 1,7%; p < 0,001), los datos de SG aún están inmaduros.

Las principales toxicidades grados 3 y 4 detectadas con la combinación fueron estomatitis (8% vs 1%), anemia (6% vs < 1%), disnea (4% vs 1%), hiperglucemia (4% vs < 1%), fatiga (4% vs 1%) y neumonitis (3% vs 0%). Se documentaron un 23% de eventos adversos en el brazo de combinación vs 12% en el brazo control y más abandonos de tratamiento en el grupo experimental por ese motivo (19% vs 4%). No se advirtieron diferencias significativas en cuanto a tiempo al deterioro del PS ni de la calidad de vida entra ambos grupos.

Los beneficios en SLP fueron consistentes en todos los subgrupos. Así, tan-to las pacientes jóvenes como las mayores de 65 años, mejoraban con la combinación significativamente (HR = 0,38; IC95%: 0,30-0,47 para jóvenes y HR = 0,59; IC95%: 0,43-0,80 para mayores). En función de la localización de la enfermedad, en las pacientes con metástasis viscerales o sin ellas fueron comparables las mejoras (HR = 0,47; IC 95%: 0,37-0,60 y HR = 0,41; IC95%: 0,31-0,55, respectivamente) y estas en las pacientes con metástasis viscerales resultó independiente del estado funcional (5). Por otra parte, tanto para la población global como para el subgrupo de pacientes con metástasis óseas en la evaluación basal, añadir everolimus disminuyó la incidencia acumulada de progresión a nivel óseo (p = 0,04), y los marcadores de resorción ósea sig-nificativamente (6). La SLP de las pacientes con enfermedad exclusivamente

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ósea (21% del total) fue mejor con everolimus, reduciendo el riesgo de pro-gresión en un 67% (5) .

Considerando las terapias previas, la mejora de la SLP es evidente en el subgrupo de pacientes en progresión tras una terapia adyuvante endocrina (con/sin quimioterapia) con un IA no esteroideo (21% del total, HR = 0,39; IC95%: 0,25-0,62). De igual modo, aquellas pacientes que habían recibido una línea de quimioterapia previa para enfermedad avanzada (26% del grupo) tam-bién se beneficiaban de la combinación (HR = 0,38; IC95%: 0,27-0,53).

El análisis de biomarcadores completa la información indicando que las pa-cientes con tumores que tenían una o ninguna alteración genética en PI3K/PTEN/CCND1 o en FGFR1/2 obtenían un mayor beneficio con la combina-ción en términos de SLP.

La combinación de everolimus con exemestano representa un cambio de paradigma, un paso firme en el desarrollo de nuevas combinaciones de hor-monoterapia con terapias de diana molecular bloqueando las vías de escape a la manipulación endocrina del cáncer de mama.

Referencias

1. Villarreal-Garza C, Cortes J, Andre F, Verma S. mTOR inhibitors in the management of hormone receptor-positive breast cancer: the latest evi-dence and future directions. Ann. Oncol. 2012Sep.25 ;23(10): 2526-35.

2. Baselga J, Semiglazov V, van Dam P, Manikhas A, Bellet M, Mayordomo J, et al. Phase II randomized study of neoadjuvant everolimus plus letrozole com-pared with placebo plus letrozole in patients with estrogen receptor-pos-itive breast cancer. Journal of Clinical Oncology. 2009Jun.1; 27(16): 2630-7.

3. Bachelot T, Bourgier C, Cropet C, Ray-Coquard I, Ferrero J-M, Freyer G, et al. Randomized phase II trial of everolimus in combination with tamoxifen in patients with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer with prior exposure to aromatase inhibitors: a GINECO study. Journal of Clinical Oncology. 2012Aug.1; 30(22): 2718-24.

4. Baselga J, Campone M, Piccart M, Burris HA, Rugo HS, Sahmoud T, et al. Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer. N. Engl. J. Med. 2012Feb.9;366(6):520-9.

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5. Campone M, Bachelot T, Gnant M, Deleu I, Rugo HS, Pistilli B, et al. Effect of visceral metastases on the efficacy and safety of everolimus in post-menopausal women with advanced breast cancer: subgroup analysis from the BOLERO-2 study. Eur. J. Cancer. 2013Aug.; 49(12): 2621-32.

6. Gnant M, Baselga J, Rugo HS, Noguchi S, Burris HA, Piccart M, et al. Effect of everolimus on bone marker levels and progressive disease in bone in BOLERO-2. J. Natl. Cancer Inst. 2013May1; 105(9): 654-63.

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HITOSONCOLÓGICOS:

Lo mejor de2013

DR. CÉSAR A. RODRÍGUEZ SÁNCHEZ. HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO-IBSAL. SALAMANCA

22 DE NOVIEMBRE 2013. 09:45 - 10:00 h

Innovación en cáncer de mama Her2 positivo

DR. CÉSAR A. RODRÍGUEZ SÁNCHEZHOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO-IBSAL. SALAMANCA

INTRODUCCIÓN

Desde que se tuvo conocimiento del importante valor pronóstico y predic-tor de respuesta al tratamiento que posee la amplificación/sobreexpresión de HER2 en pacientes con cáncer de mama y desde la publicación en el año 2001 de los primeros resultados del estudio pivotal en el que trastuzumab, demostró ser eficaz asociado a quimioterapia en el tratamiento del cáncer de mama metastásico (CMM) HER2 positivo la información generada proceden-te de un mejor conocimiento de la biología de la enfermedad y la obtenida de innumerables ensayos clínicos, ha llevado a que en este momento, el cáncer de mama HER2 positivo constituya, sin lugar a dudas, un modelo a seguir en el desarrollo de la investigación básica y aplicada en Oncología.

Ha sido en los últimos años, y en especial en los últimos meses, cuando numerosos ensayos han proporcionado avances que suponen una mejora en la supervivencia de las pacientes que llevarán a cambios inmediatos en los estándares de tratamiento en algunos casos o a la consolidación de estrate-gias actuales en otros casos. Algunos de los avances más significativos pueden resumirse en los siguientes apartados:

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Cáncer de mama precoz

• Tratamiento adyuvante

¿Qué sabíamos?

– El tratamiento adyuvante con Trastuzumab durante un año asociado a quimioterapia aumenta la SLE y SG (1)(2)(3)(4).

– La administración concomitante con quimioterapia es superior a la administración secuencial (5).

¿Qué hay de nuevo?

– La administración de Trastuzumab durante 2 años NO es superior a la administración durante un año, incrementado además la probabili-dad de efectos adversos, en especial los eventos cardiacos (6). Ensayo HERA.

– Acortar el tratamiento con Trastuzumab en adyuvancia a 6 meses NO puede considerarse equivalente al estándar de un año y, por tanto, el esquema de doce meses sigue siendo la única pauta recomendable (7). Estudio PHARE.

• Tratamiento neoadyuvante

¿Qué sabíamos?

– La Terapia Sistémica Primaria con Trastuzumab, asociada a quimiote-rapia incrementa notablemente el porcentaje de Respuesta Comple-ta Patológica (pCR) y mejora la supervivencia libre de enfermedad (8)(9).

– La tasa de pCR constituye, en pacientes con cáncer de mama HER2 positivo un marcador surrogado de eficacia (SLE y SG) (10).


– El «doble bloqueo» con Lapatinib y Trastuzumab asociado a quimio-terapia aumenta globalmente la proporción de pCR comparado con Trastuzumab como agente anti-HER2 único. Este beneficio es de ma-yor magnitud en las pacientes con CMM HER2 positivo y Receptores Hormonales Negativos (11)(12)(13). Estudio NeoALTTO.

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– No es recomendable el uso de Lapatinib sin Trastuzumab en neoadyu-vancia, dados los resultados, en conjunto inferiores frente Trastuzumab y a la combinación de Trastuzumab y Lapatinib (11).

– El «doble bloqueo» con Pertuzumab y Trastuzumab asociado a quimio-terapia aumenta globalmente la proporción de pCR comparado con Trastuzumab como agente anti-HER2 único. Este beneficio es de ma-yor magnitud en las pacientes con CMM HER2 positivo y Receptores Hormonales Negativos (14). Estudio NeoSPHERE.

– No es recomendable el uso de Pertuzumab sin Trastuzumab en neoadyuvancia, dados los resultados inferiores frente Trastuzumab y a la combinación de Trastuzumab y Lapatinib (14).

Cáncer de mama metastásico

¿Qué sabíamos?

– El tratamiento con Trastuzumab y Quimioterapia en primera línea de CMM HER2 positivo incrementa la SLP y SG. Tanto Paclitaxel, como Docetaxel y Vinorelbina son opciones con evidencia disponible (15)(16)(17).

– Tras progresión a primera línea, mantener tratamiento anti-HER2 en asociación a quimioterapia (capecitabina), es superior a quimioterapia sola, en términos de SLP (18)(19).

– En pacientes que coexpresan HER2 y Receptores Hormonales, la com-binación de Inhibidores de Aromatasa y Terapia anti-HER2 (Trastuzu-mab o Lapatinib) puede ser una opción a considerar y, en todo caso, superior a terapia endocrina sola (20)(21).

– En pacientes politratadas, la asociación de doble bloqueo con Tras-tuzumab y Lapatinib, sin quimioterapia es superior a Lapatinib solo y constituye una opción de tratamiento bien tolerada que incrementa SLP y SG (22)(23).


– En primera línea de enfermedad avanzada, Trastuzumab más quimio-terapia es globalmente superior a Lapatinib más quimiotera-pia (24)(25).

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– En primera línea de CMM HER2 positivo, la asociación de Pertuzu-mab a una combinación de Trastuzumab y Docetaxel aumenta la SLP (26) y la SG (27), ya ha de ser considerado, en el momento actual, el tratamiento más activo en este grupo de pacientes. Estudio CLEO-PATRA.

– Trastuzumab-emtansina (T-DM1), conjugado de anticuerpo y quimio-terapia, administrado en segunda línea de quimioterapia, es superior a la combinación de Lapatinib y Capecitabina (aumento de SLP y SG) tras progresión a una primera línea de Trastuzumab y quimioterapia (28). Estudio EMILIA.

– T-DM1, es igualmente superior a tratamiento estándar en pacientes con CMM HER2 positivo politratadas, con al menos trastuzumab, lapa-tinib y taxano previo (29). Estudio TH3RESA.

– Existen resultados prometedores de eficacia de inhibición de la vía m-TOR (Everolimus) en combinación con Vinorelbina y Trastuzumab que muestran superioridad frente a estos sin everolimus, aunque el verdadero lugar para su empleo permanece por definir (30). Estudio BOLERO-3.

Referencias

1. Romond E, Suman VJ, Jeong J-H, et al. Trastuzumab Plus Adjuvant Chemo-therapy for HER2-Positive Breast Cancer: Final Planned Joint Analysis of Overall Survival (OS) from NSABP B-31 and NCCTG N9831. San Anto-nio Breast Cancer Symposium 2012. Abstract S5-5 (oral presentation).

2. Goldhirsch A, Piccart-Gebhart MJ, Procter M, et al. HERA TRIAL: 2 Years Versus 1 Year of Trastuzumab after Adjuvant Chemotherapy in Women with HER2-Positive Early Breast Cancer at 8 Years of Median Follow Up. San Antonio Breast Cancer Symposium 2012. Abstract S5-2 (oral pre-sentation).

3. Slamon DJ, Eiermann W, Robert N, et al. Adjuvant trastuzumab in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2011; 365(14): 1273-1283.

4. Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen PL, Bono P, et al. Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N Engl J Med. 2006; 354(8): 809-820.

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5. Pérez EA, Suman VJ, Davidson NE, et al. Sequential versus concurrent trastuzumab in adjuvant chemotehrapy for breast cancer. J Clin Oncol. 2011; 29(34): 4491-4497. Epub 2011 Oct 31.

6. Goldhirsch A, Piccart-Gebhart MJ, Procter M, et al. HERA TRIAL: 2 Years Versus 1 Year of Trastuzumab after Adjuvant Chemotherapy in Women with HER2-Positive Early Breast Cancer at 8 Years of Median Follow Up. San Antonio Breast Cancer Symposium 2012. Abstract S5-2 (oral presentation).

7. Pivot X, Romieu G, Bonnefoi H, et al. PHARE Trial Results of Subset Anal-ysis Comparing 6 to 12 Months of Trastuzumab in Adjuvant Early Breast Cancer. San Antonio Breast Cancer Symposium 2012. Abstract S5-3 (oral presentation).

8. Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomized controlled superiority trial with parallel HER2-negative cohort. Lancet. 2010; 375(9712): 377-384.

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11. Baselga J, et al. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2012; 379(9816): 633-640. Epub 2012 Jan 17.

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14. Gianni L, Pienkowski T, Im Y-H, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant per-tuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012; 13(1): 25-32. Epub 2011 Dec 6.

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23. Blackwell KL, Burstein HJ, Storniolo AM, et al. Overall survival benefit with lapatinib in combination with trastuzumab for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer: final results from the EGF104900 Study. J Clin Oncol. 2012; 30(21): 2582-2592. Epub 2012 Jun 11.

24. Gelmon K, Boyle F, Kaufman B, et al. Open-label phase III randomized controlled trial comparing taxane-based chemotherapy (Tax) with lapa-tinib (L) or trastuzumab (T) as first-line therapy for women with HER2+ metastatic breast cancer: Interim analysis (IA) of NCIC CTG MA.31/GSK EGF 108919. American Society of Clinical Oncol 2012. Late Break-ing Abstract 671 (oral presentation).

25. Pivot X, Semiglazov V, Żurawsk Bi, et al. CEREBEL (EGF111438): An open label randomized phase III study comparing the incidence of CNS me-tastases in patients (pts) with HER2+ Metastatic Breast Cancer (MBC), treated with Lapatinib plus Capecitabine (LC) versus Trastuzumab plus Capecitabine (TC). Eur Soc of Med Oncol 2012. Late Breaking Abstract 3778 (oral presentation).

26. Baselga J, et al. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for meta-static breast cáncer. N Engl J Med. 2012; 366: 109-19.

27. Swain SM, Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA study): overall survival results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lan-cet Oncol. 2013; 14: 461-71.

28. Verma S, Miles D, Gianni L, et al. Trastuzumab Emtansine for HER2-Pos-itive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2012; 367(19): 1783-1791.

29. Wildiers H, et al. T-DM1 for HER2-Positive MBC: Primary Results From TH3RESA, a Phase 3 Study of T-DM1 vs Treatment of Physician’s Choice. ESMO Congress 2013. (Oral Presentation).

30. O’Regan R, et al. Phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter trial of daily everolimus plus weekly trastuzumab and vinorelbine in trastuzumab-resistant, advanced breast cancer (BOLE-RO-3). J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 505).

HITOSONCOLÓGICOS:

Lo mejor de2013

DRA. YOLANDA JEREZ GILARRANZ. HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. MADRID

22 DE NOVIEMBRE 2013. 10:00 - 10:15 h

Antraciclinas en primera línea en cáncer de mama metastásico: experiencia clínica

DRA. YOLANDA JEREZ GILARRANZHOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. MADRID

80Las antraciclinas, junto con los taxanos, son una de las drogas con más eviden-cia científica en cáncer de mama.

Las antraciclinas son citostático antibiótico procedentes de un tipo de bacte-rias del género streptomyces. Su actuación antitumoral se basa en diferentes mecanismos de acción: inhibición de la enzima Topoisomerasa II, rotura de ADN de doble cadena y bloqueo en fase S de la replicación tras la inclusión en el ADN, siendo de este modo un tratamiento antitumoral útil en dife-rentes patologías oncológicas como en cáncer de mama, sarcoma, tumores hematológicos…

Existen múltiples estudios fase III «randomizados» que demuestran un au-mento en supervivencia libre de progresión y supervivencia global tanto en enfermedad metastásica como localizada, siendo de este modo uno de los fármacos más utilizados en esta patología (1)(2).

El uso de antraciclinas en primera línea de quimioterapia paliativa está indi-cado, principalmente, en aquellos casos en que no fue recibido previamente en adyuvancia, pero ¿qué riesgos terapéuticos asumimos? ¿qué podemos ha-cer para considerarlo un fármaco más seguro? Sabemos que las antraciclinas no están exentas de riesgo. La toxicidad aguda más frecuente es la emesis,

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alopecia, mielosupresión o mucositis, pero no debemos olvidarnos de otras posibles complicaciones a largo plazo que pueden comprometer la vida de la paciente, entre las que se encuentra la cardiotoxicidad o las patologías hematológicas malignas. Este daño miocárdico se debe a la formación de aniones superóxido, peróxido de hidrógeno, y los radicales hidroxilo al for-mar un complejo estable con el hierro. La lesión es inicialmente subclínica, pero parece ser dependiente de la dosis acumulada del fármaco, pudiendo manifestarse meses después de la última dosis de la droga o incluso años después (3). Un mayor riesgo de toxicidad cardiaca se observa en aquellas pacientes que han recibido previamente radioterapia, tratamiento adyuvante con antraciclinas, así como mujeres ancianas o con riesgo cardiaco elevado. La investigación se ha encaminado a reducir la cardiotoxicidad asociada y per-mitir un uso terapéutico más seguro, minimizando sus efectos secundarios. El esteroisomero epirrubicina no ha demostrado un aumento en tasa de respuesta (TR) ni tiempo a la progresión (TP), pero sí disminuir la cardio-toxicidad secundaria a antraciclinas, siendo aprobado por la FDA en 1999 para el tratamiento adyuvante del CM. A su vez, se ha evaluado la posibilidad de utilizar agentes cardioprotectores como el dexrazoxano (quelante del hierro) para disminuir la cardiotoxicidad, aunque no contamos con suficiente evidencia que recomiende su uso de forma rutinaria en la práctica habitual. Otro procedimiento que se ha investigado en este sentido es el empleo de formulaciones liposomales.

En la actualidad contamos con diferentes presentaciones de doxorrubicina liposomal. Este modo de presentación basado en la inclusión del fármaco en liposomas (estructura vesicular cerrada compuesta por una o más bicapas lipídicas) tiene como objetivo disminuir el paso fuera del espacio vascular en tejidos tales como el miocardio y el tracto gastrointestinal, dirigiéndose a aquellos lugares con una mayor fenestración capilar, preferentemente en teji-dos ricos en células reticuloendoteliales fagocíticas (como son hígado y bazo) y regiones con mayor inflamación o tumorales, disminuyendo la concentra-ción cardiaca de este fármaco. A día de hoy contamos con dos variantes de doxorrubicina liposomal aprobadas para el tratamiento del CMM: Myocet y Caelyx.

Doxorrubicina liposomal pegilada (Caelyx ) cuenta con una prolongada vida media debido a una disminución de la metabolización por el sistema retículo-endotelial (SRE) gracias a la pegilación. Presenta una mayor penetranción en las células tumorales y un menor volumen de distribución, minimizando de este modo la toxicidad en otros órganos como el corazón. Estudios fase III han demostrado disminuir efectos secundarios frente a doxorrubicina clásica como la cardiotoxicidad, emesis, alopecia o mucositis, destacando una mayor eritrodisestesia palmo-plantar asociada (4). Este fármaco se encuentra apro-

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bado por la EMA para el tratamiento del cáncer de mama metastásico en pacientes con riesgo cardiaco aumentado.

Doxorrubicina liposomal no pegilada (Myocet): su eliminación del plasma es mayor que el de la DLP, con el 90% de su contenido a las 24 horas, mediante su metabolismo en el SER. No cuenta con un recubrimiento de polietilengli-col, disminuyendo la prevalencia del síndrome mano-pie. Al igual que Caelyx, la encapsulación liposomal de la doxorrubicina limita la cardiotoxicidad. Ensa-yos fase III han demostrado disminuir el riesgo de cardiotoxicidad asociado, destacando la mielosupresión como toxicidad más frecuente (5). La doxo-rrubicina liposomal no pegilada se encuentra aprobada por la EMA para su uso en primera línea para enfermedad metastásica asociada a ciclofosfamida.

Los esfuerzos realizados para mejorar una droga con eficacia demostrada nos permite a día de hoy ofrecer la oportunidad a las pacientes de recibir un adecuado tratamiento para el cáncer de mama con un menor riesgo de cardiotoxicidad asociada.

Referencias

1. A’Hern, R.P., I.E. Smith, and S.R. Ebbs, Chemotherapy and survival in ad-vanced breast cancer: the inclusion of doxorubicin in Cooper type regi-mens. Br J Cancer, 1993. 67 (4): p. 801-5.

2. Fossati, R., et al., Cytotoxic and hormonal treatment for metastatic breast cancer: a systematic review of published randomized trials involving 31,510 women. J Clin Oncol, 1998. 16 (10): p. 3439-60.

3. Schimmel, K.J., et al., Cardiotoxicity of cytotoxic drugs. Cancer Treat Rev, 2004. 30 (2): p. 181-91.

4. O’Brien, M.E., et al., Reduced cardiotoxicity and comparable efficacy in a phase III trial of pegylated liposomal doxorubicin HCl (CAELYX/Doxil) versus conventional doxorubicin for first-line treatment of metastatic breast cancer. Ann Oncol, 2004. 15 (3): p. 440-9.

5. Batist, G., et al., Reduced cardiotoxicity and preserved antitumor efficacy of liposome-encapsulated doxorubicin and cyclophosphamide compared with conventional doxorubicin and cyclophosphamide in a randomized, multicenter trial of metastatic breast cancer. J Clin Oncol, 2001. 19 (5): p. 1444-54.

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HITOSONCOLÓGICOS:

Lo mejor de2013

DR. JOSÉ ÁNGEL GARCÍA SÁENZ. HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO SAN CARLOS. MADRID

22 DE NOVIEMBRE 2013. 11:15 - 11:30 h

Destrucción ósea inducida por el cáncer. RANKL una nueva diana terapéutica

DR. JOSÉ ÁNGEL GARCÍA SÁENZHOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO SAN CARLOS. MADRID

Las metástasis óseas representan un problema muy relevante en oncología, particularmente en cáncer de mama, próstata, pulmón y en otros tumores sólidos. Además del deterioro funcional y el dolor, las metástasis óseas pro-ducen complicaciones locales irreversibles que condicionan gran morbilidad e impactan en la supervivencia de los pacientes. Por esta razón, la prevención de estos eventos esqueléticos conseguirá que los pacientes oncológicos vivan mejor tanto desde un punto de vista físico, como emocional, funcional y social.

Durante las últimas dos décadas y hasta hace unos meses, los bifosfonatos habían representado la opción terapéutica para prevenir las complicaciones es-queléticas derivadas las metástasis óseas. Sin embargo, los bifosfonatos precisan una infusión mínima de 15 minutos, son potencialmente nefrotóxicos, pueden producir reacciones infusionales y a pesar de su eficacia, la mitad de los pacien-tes van a presentar finalmente un complicación esquelética irreversible. Por estas razones precisábamos nuevos tratamientos que procedentes del mayor conocimiento de los mecanismos de formación y reabsorción del hueso.

RANK-L es el ligando del receptor transmembrana activador del factor nu-clear NFkB, mediador de la activación de los osteoclastos. Cuando las células tumorales invaden el hueso secretan factores de crecimiento que estimulan la producción de RANKL y favorecen la reabsorción ósea. RANKL es una diana

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terapéutica en las enfermedades asociadas a reabsorción ósea. Denosumab es un anticuerpo nonoclonal totalmente humano diseñado con el objetivo de unirse y neutralizar la actividad de RANKL. Después de un desarrollo preclí-nico y clínico donde se documentó la eficacia y seguridad de denosumab, se realizaron 3 estudios fase III que compararon denosumab con ácido zoledró-nico para prevenir y retrasar las complicaciones esqueléticas irreversibles en pacientes con metástasis óseas por cáncer de mama, cáncer de próstata, así como otros tumores sólidos (1)(2)(3).

Se ha realizado un análisis combinado de estos 3 estudios englobando alrede-dor de 6.000 pacientes (4). Denosumab fue más eficaz que el ácido zoledróni-co en lo que se refiere a retrasar significativamente el riesgo del primer y los sucesivos eventos esqueléticos. El tiempo mediano de aparición de la primera complicación esquelética fue de 27 meses con denosumab y 19 meses con ácido zoledrónico. No se encontraron diferencias en la supervivencia global, excep-to en el subgrupo de pacientes con cáncer de pulmón: la supervivencia global fue estadísticamente superior a favor de Denosumab (9,5 vs 8,0 meses) (5). En líneas generales la incidencia de eventos adversos fue similar con ácido zoledrónico y denosumab, excepto que este último se asoció con menor riesgo de toxicidad renal y de reacciones agudas infusionales.

En resumen, el inhibidor de RANKL Denosumab es mejor opción para el manejo de las metástasis óseas de los pacientes con cáncer.

Referencias

1. Fizazi K, Carducci M, Smith M, Damião R, Brown J, Karsh L, Milecki P, Shore N, Rader M, Wang H, Jiang Q, Tadros S, Dansey R, Goessl C. Deno-sumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind study. Lancet. 2011 Mar 5; 377(9768): 813-22.

2. Stopeck AT, Lipton A, Body JJ, Steger GG, Tonkin K, de Boer RH, Lichinit-ser M, Fujiwara Y, Yardley DA, Viniegra M, Fan M, Jiang Q, Dansey R, Jun S, Braun A. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study. J Clin Oncol. 2010 Dec 10; 28(35): 5132-9.

3. Henry DH, Costa L, Goldwasser F, Hirsh V, Hungria V, Prausova J, Scagliotti GV, Sleeboom H, Spencer A, Vadhan-Raj S, von Moos R, Willenbacher W, Woll PJ, Wang J, Jiang Q, Jun S, Dansey R, Yeh H.Randomized, double-blind

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study of denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone me-tastases in patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer) or multiple myeloma.J Clin Oncol. 2011 Mar 20; 29(9): 1125-32.

4. Scagliotti GV, Hirsh V, Siena S, Henry DH, Woll PJ, Manegold C, Solal-Celigny P, Rodríguez G, Krzakowski M, Mehta ND, Lipton L, García-Sáenz JA, Pereira JR, Prabhash K, Ciuleanu TE, Kanarev V, Wang H, Balakumaran A, Jacobs I. Overall survival improvement in patients with lung cancer and bone metastases treated with denosumab versus zoledronic acid: subgroup analysis from a randomized phase 3 study. J Thorac Oncol. 2012 Dec; 7(12): 1823-9.

5. Lipton A, Fizazi K, Stopeck AT, Henry DH, Brown JE, Yardley DA, Richard-son GE, Siena S, Maroto P, Clemens M, Bilynskyy B, Charu V, Beuzeboc P, Rader M, Viniegra M, Saad F, Ke C, Braun A, Jun S. Superiority of de-nosumab to zoledronic acid for prevention of skeletal-related events: a combined analysis of 3 pivotal, randomised, phase 3 trials. Eur J Cancer. 2012 Nov; 48(16): 3082-92.

HITOSONCOLÓGICOS:

Lo mejor de2013

DR. YOLANDA ESCOBAR ÁLVAREZ. HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. MADRID

22 DE NOVIEMBRE 2013. 11:45 - 12:00 h

Actualización en dolor oncológico

DR. YOLANDA ESCOBAR ÁLVAREZHOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. MADRID

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Podemos dividir la presentación en cinco partes:

• Novedades farmacológicas.

• Aplicaciones novedosas de fármacos ya conocidos.

• Novedades terapéuticas no farmacológicas.

• Resultados que aclaran situaciones inciertas en analgesia (corticoesterio-des y acupuntura).

• Actualización en dolor irruptivo.

Novedades farmacológicas

Desde la aparición del Tapentadol no ha surgido ningún otro fármaco para poder incorporar al arsenal de la analgesia en Oncología en España; se espera la próxima comercialización de dos formas de fentanilo de liberación inme-diata cuyos nombres son Breakyl® (parche) y Subsyt® (spray sublingual).

Aplicaciones novedosas de fármacos ya conocidos

Se ha presentado como póster en ESMO 2013 un trabajo italiano de Lugini y cols. A cerca de la utilidad del tapentadol para el prurito causado por los

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fármacos anti-EGFR, tanto los anticuerpos como los anti-TKI. Se trata de un estudio multicéntrico realizado en 30 pacientes cuyo prurito era refractario a las terapias estándar y la conclusión es que el fármaco produce un excelente control del síntoma.

Novedades terapéuticas no farmacológicas

Se ha presentado en ASCO 2013 como póster por S Nilsson y cols. un análisis del estudio «randomizado» en fase III ALSYMPCA para valorar el efecto analgésico del Radio-223 en pacientes con cáncer de próstata resistentes a la castración y con metástasis óseas, cuyo resultado demues-tra que reduce el dolor y también la dosis de opioides necesaria para controlarlo.

Resultados que intentan aclarar situaciones inciertas en analgesia

En este apartado se revisan dos resultados que pueden decepcionar a oncó-logos y pacientes. En primer lugar, el papel de los corticoesteroides en el tra-tamiento del dolor oncológico, y en segundo lugar, el papel de la acupuntura en el mismo uso.

– Respecto a los corticoesteroides es muy discutida su acción analgésica y quiero comentar un estudio noruego presentado por Paulsen y cols. en la ESMO 2013 que se pregunta si 32 mg/día de metilprednisolona pueden aliviar el dolor (además de mejorar la astenia y la anorexia). Se trata de un estudio «randomizado» doble ciego controlado con placebo y realizado sobre 50 pacientes; la valoración de la intensidad del dolor el día 7 del tratamiento no mostró diferencias entre el grupo de corticoesteroide y el de placebo ni tampoco lo hizo la dosis de opioide necesaria para controlar el dolor.

– En segundo lugar, respecto a la acupuntura como analgésico en pacientes oncológicos se trata de un artículo del JCO publicado en enero 2013 como revisión sistemática de los ensayos «randomizados» encontrados en la literatura donde se evalúa el efecto de la acupuntura en sus diversas modalidades de aplicación en el control de varios síntomas relacionados con el cáncer, entre ellos el dolor; desafortunadamente, debido al alto riesgo de sesgo o al bajo número de pacientes incluidos en los estudios correspondientes, todavía no hay suficiente evidencia del efecto analgési-co de la acupuntura en los pacientes con cáncer.

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Actualización en dolor irruptivo

El dolor irruptivo es un permanente tema de debate entre los expertos, ya que sus bases conceptuales todavía no están firmemente establecidas y su tratamiento, a pesar de la existencia de fármacos específicos, varía notablemente.

En los últimos tiempos se han publicado algunos artículos esclarecedores sobre estos y otros aspectos:

– Podemos considerar importante el estudio observacional de Davies publicado en 2013 sobre 1.000 pacientes oncológicos europeos, que establece una media de duración de los episodios de DIO de 60 mi-nutos, mayor de lo que se consideraba previamente, y un ritmo circa-diano que concentra el 60% de los episodios entre las 10 a.m. y las 6 p.m. del día. La intensidad media de los episodios es de 7,1/10 y para que se considere por parte del paciente el episodio controlado, debe reducirse a 3,5/10.

– Respecto al tratamiento, se presentan 2 meta-análisis (de Jandhyala et al. y de Zeppetella et al.) donde los fentanilos de acción inmediata se muestran superiores a la morfina en el tratamiento del DIO mientras que la morfina no es superior al placebo o lo es a los 45 minutos de su administración.

– Finalmente, acerca del largo debate sobre la necesidad de titulación in-dividual para los fentanilos de acción inmediata, Mercadante publica un artículo en 2013 donde continúa su defensa de la posibilidad de usar dosis proporcionales de los opiodes de base con buenos resultados analgésicos y sin problemas de sobredosificación.

Referencias

1. A Lugini, R Rossi, G Pistolluci et al. Efficacy of tapentadol for managing severe pruritus related biological cancer treatments: multicentric experi-ence. ESMO 2013, poster.

2. S Nilsson, O Sartor, O Bruland et al. Pain analyses from the phase III randomized ALSYMPCA study with Radium-223 dichloride in castration--resistent prostate cancer (CRPC) patients with bone metastases. ASCO 2013 poster. Abstract 5038.

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3. Paulsen, S Kaase and Aass Klepted. Do methylprednisolone 32 mg pro-vide pain relief, improve fatigue and appetite in cancer patients using opioids? A randomized placebo-controlled double-blind trial. ESMO 2013 poster.

4. M Kay Garcia, J McQuade, R Haddad et al. Systematic Review of Acupun-ture in Cancer Care: A Synthesis of the Evidence. J Clin Oncol 31, jan 2013 http://jco.ascopubs.org/cgi/doi/10.1200/JCO.2012.43.5818.

5. A Davies, A Buchanan, G Zeppetella et al. Breakthrough Cancer Pain. An Observational Study of 1000 European Oncology Patients. Journal of Pain and Symptom Management vol 46 issue 5: 619-628, nov 2013.

6. R Jandhyala, J R Fullarton and M I Bennet. Efficacy of Rapid-Onset Oral Fentanyl Formulations vs Oral Morphine for Cancer -Related Break-through Pain: Meta-Analysis of Comparative Trials. Journal of Pain and Symptom Management vol 46, n.º 4: 573-580, oct 2013.

7. G Zeppetella, A Davies, I Eijgelshoven and J P Jansen. A Network Me-ta-Analysis of the Efficacy of Opioid Analgesics for the Management of Breakthrough Cancer Pain Episodes. Journal of Pain and Symptom Man-agement 2013 http://dx.doi.org/10.1016/j.jpainymman.2013.05.020.

8. Mercadante S, Gatti A, Porzio G et al. Dosing fentanyl buccal tablet for breaktrough cancer pain dose titration versus proportional doses. Cur-rent Medical Research and Opinion 28(6): 963-8, apr 2012.

HITOSONCOLÓGICOS:

Lo mejor de2013

DRA. MONTSERRAT BLANCO CODESIDO. HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. MADRID

22 DE NOVIEMBRE 2013. 12:00 - 12:15 h

Tratamiento oncológico del paciente anciano. ¿Es una entidad diferente?

DRA. MONTSERRAT BLANCO CODESIDOHOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. MADRID

90El cáncer es una enfermedad de personas mayores. El 60% de todos los tumo-res diagnosticados anualmente en Estados Unidos se diagnostican en perso-nas mayores de 65 años de edad (1). La mitad de los tumores diagnosticados en el Reino Unido anualmente aparecen en personas mayores de 70 años (2).

Con la edad avanzada se diagnostican también más frecuentemente otros problemas de salud: artrosis, hipertensión arterial, insuficiencia renal, enfer-medades cardiacas, demencia, etc. La aparición de estas comorbilidades pue-de influir en la elección de tratamientos frente al cáncer o limitar las posibles elecciones para el mismo.

A pesar de que múltiples estudios han demostrado la utilidad y la eficacia de los tratamientos en pacientes ancianos, este grupo de población se encuentra frecuentemente infratratado (3)(4). Es difícil determinar si el infratratamiento se debe a la existencia de comorbilidades plenamente justificadas o hay otros factores que juegan un papel en ello.

La mayor parte de los ensayos clínicos no admiten pacientes por encima de una determinada edad. Esto provoca que el grupo de edad más frecuente esté poco representado en los ensayos clínicos en los que se determina la eficacia de los diferentes tratamientos.

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DRA. MONTSERRAT BLANCO CODESIDO. HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. MADRID

Diversas guías clínicas recomiendan tratar a los pacientes ancianos en función a su estado físico, no a su edad (5). Algunas guías insisten especialmente en la optimización del tratamiento de las enfermedades concomitantes con vistas a mejorar el estado funcional del paciente y poder, por lo tanto, administrar un mejor tratamiento anticancerígeno. Las estrategias como el Comprehensive Geriatric Assessment permiten identificar de forma eficaz a los pacientes más frágiles en los que el riesgo de administrar tratamientos con quimioterapia o realizar intervenciones quirúrgicas es mayor (6).

Referencias

1. Edwards BK, Howe HL, Ries LA, Thun MJ, Rosenberg HM, Yancik R, et al. Annual report to the nation on the status of cancer, 1973-1999, featuring implications of age and aging on U.S. cancer burden. Cancer. 2002 May 15; 94(10): 2766-92.

2. Elliss-Brookes L, McPhail S, Ives A, Greenslade M, Shelton J, Hiom S, et al. Routes to diagnosis for cancer - determining the patient journey using multiple routine data sets. Br J Cancer. Oct 9; 107(8): 1220-6.

3. Edwards BK, Brown ML, Wingo PA, Howe HL, Ward E, Ries LA, et al. An-nual report to the nation on the status of cancer, 1975-2002, featuring population-based trends in cancer treatment. J Natl Cancer Inst. 2005 Oct 5; 97(19): 1407-27.

4. Allemani C, Rachet B, Weir HK, Richardson LC, Lepage C, Faivre J, et al. Colorectal cancer survival in the USA and Europe: a CONCORD high-resolution study. BMJ Open.3(9): e003055.

5. NCCN. 2013; Available from: http://www.nccn.org/professionals/physi-cian_gls/pdf/senior.pdf.

6. Balducci L, Extermann M. Management of the frail person with advanced cancer. Crit Rev Oncol Hematol. 2000 Feb; 33(2): 143-8.

HITOSONCOLÓGICOS:

Lo mejor de2013

CONCEPCIÓN VILA BORRAJO. DOCTORA EN ENFERMERÍA DEL H.C.S.C. MADRID

22 DE NOVIEMBRE 2013. 12:45 - 13:15 h

Papel de la enfermería en el manejode las complicaciones cutáneas

CONCEPCIÓN VILA BORRAJODOCTORA EN ENFERMERÍA

DEL HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO SAN CARLOS. MADRID

92La piel es un órgano primordial que refleja la salud física y mental de un individuo.

Algunos de los fármacos antineoplásicos de uso muy frecuente actualmente, pueden alterar la piel de forma leve, moderada o intensa.

Esta última situación compromete la calidad de vida del paciente de forma sustancial, ya que requiere modificación de dosis o la frecuencia de adminis-tración del fármaco. Es decir, la programación inicial establecida por el oncó-logo quizá deba ser modificada.

El manejo adecuado de este tipo de toxicidad es pues, fundamental desde el inicio del tratamiento y a lo largo del mismo.

En este marco, el personal de enfermería de nivel experto o avanzado resulta un recurso fundamental en la prevención, control y tratamiento de este tipo de toxicidad.

Aunque no existe como tal la especialidad de Enfermería Oncológica, somos muchas las enfermeras capacitadas, por experiencia y formación, para desem-peñar un papel importante en este campo. Papel absolutamente beneficioso para garantizar la adherencia del paciente a su terapia.

Mostramos un modelo de Consulta de Enfermería, cuya fórmula, adaptable a la realidad particular de cada Servicio de Oncología, creemos que constituye un formidable recurso en el manejo de este tipo de problema, cada vez más habitual con el uso creciente de muchas nuevas terapias dirigidas.

Comisión de Formación Continuadade las Profesiones Sanitarias de

la Comunidad de Madrid

Actividad docente, con número de expediente 13/7459, acreditada por la Comisión de Formación Continuada de las Profesiones Sanitarias de la Comunidad de Madrid -

Sistema Nacional de Salud- con 1´9 créditos

C/ Isabel Colbrand, 10· 5ª planta· oficina 14028050 · MADRID· Tel.: 91 344 65 54· Fax: 91 344 65 [email protected]

8ªs JornadasHITOSONCOLÓGICOS: 2013LO

MEJORDE

DIRECTORES CIENTÍFICOS:Dra. P. García AlfonsoProf. M. Martín Jiménez

COMITÉ ORGANIZADOR:Servicio de OncologíaHospital General UniversitarioGregorio Marañón, Madrid

Madrid, 21 y 22 de NoviembreHotel Wellington, C/ Velázquez, 828001 Madrid

cubierta 8asJornadas2013.indd 1 14/11/2013 11:59:01

s Jornadas HITOS LO 2013 DE - Libros de Medicina · GONO, la SLP fue de 12,1m vs 9,7m,...

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