SITIOS CELULARES Y BIOQUÍMICOSMECANISMOS DE LESIÓN CELULAR:

El comentario sobre la Patología celular de las lesiones celulares y la Necrosis sienta la base para analizar los mecanismos y las vías bioquímicas de la lesión celular. Los mecanismos responsables de la lesión celular son complejos. Sin embargo, existen varios principios importantes para la mayor parte de las formas de Lesión celular.

La respuesta celular frente a un estímulo lesivo depende de su naturaleza, duración e intensidad. Dosis bajas de una toxina química o periodos de isquemia breves pueden ser origen de daños reversibles, pero dosis más altas de la misma toxina o una isquemia más prolongada pueden ser causa de una muerte celular instantánea o provocar la lesión irreversible y lenta, que con el tiempo culmine en la muerte celular.

Las consecuencias de la Lesión celular dependen del tipo, estado y capacidad de adaptación de la célula lesionada. La situación hormonal y nutricional de la célula y sus exigencias metabólicas son importantes para su respuesta a la lesión. Por ejemplo, ¿Qué grado de vulnerabilidad tiene una célula a la pérdida del riesgo y la hipoxia? Cuando una célula muscular estriada de la pierna se queda sin riesgo, puede quedar en reposo y conservarse, esto no se lo puede permitir al músculo estriado cardiaco. La exposición de dos individuos a la misma concentración de una toxina, como el tetracloruro de carbono, puede no causar efectos en uno y ocasionar la muerte celular en el segundo. Esto se explica por variaciones genéticas que modifican la cantidad y la actividad de las enzimas hepáticas responsables de convertir el tetracloruro de carbono (CCl), en productos intermedios tóxicos. Tras el mapeo completo del genoma humano, existe un gran interés por identificar polimorfismos genéticos que afectan a la respuesta de los distintos individuos ante los agentes lesivos.

La lesión celular se produce por diversos mecanismos bioquímicos que actúan sobre varios componentes celulares esenciales. Estos mecanismos describen de forma individual a continuación. Los componentes celulares que con más frecuencia sufren daños por los estímulos lesivos son las mitocondrias, las membranas celulares, la maquinaria de la síntesis y empaquetamiento de las proteínas, y el ADN de los núcleos.

Cualquier estímulo lesivo puede activar de forma simultánea múltiples mecanismos interconectados, que lesionen las células. Este es uno de los motivos por los que resulta difícil explicar la lesión celular en un caso determinado gracias a la alteración bioquímica única o dominante.

En el siguiente apartado se realizan los mecanismos bioquímicos que se puedan activar por los distintos estímulos nocivos y que contribuyen a la muerte celular. Nuestro interés es ahora la lesión reversible y la necrosis, y los casos especiales de apoptosis y la autofagia de comentan de forma separada.

DEPLECIÓN DEL ATP

La depleción del ATP y la reducción de la síntesis del ATP se asocian con frecuencia de las lesiones hipóxicas y químicas (tóxicas). El ATP se sintetiza de dos formas. La principal en las células de los mamíferos es la fosforilacion oxidativa de la adenosina difosfato, en una reacción que determina la reducción del oxigeno por el sistema de transmisión de electrones de las

mitocondrias. La segunda es la vía glucolítica, que puede generar ATP en ausencia de oxigeno utilizando la glucosa derivada de los líquidos corporales o de la hidrolisis del glucógeno. Las principales causas del agotamiento del ATP son una reducción del aporte de oxígeno y nutrientes, las lesiones de las mitocondrias y las acciones de algunas toxinas (p.ej., el cianuro). Los tejidos con una mayor capacidad glucolítica (p. ej., el hígado) pueden sobrevivir a la pérdida de oxígeno y la reducción de la fosforilación oxidativa mejor que los tejidos con una capacidad de glucólisis limitada (p.ej., el encéfalo).

Los fosfatos ricos en energía en forma de ATP se necesitan para prácticamente todos los procesos de síntesis y degradación dentro de la célula, entre los cuales se incluyen el transporte en la membrana, la síntesis de proteínas, la lipogenia y las reacciones de desacilación-reacilación necesarias para el recambio de los fosfolípidos. La depleción del ATP hasta el 5-10% de las concentraciones normales afecta de forma extensa a muchos sistemas celulares esenciales.

La actividad de la bomba de sodio dependiente de energía de la membrana plasmática (Na, K –ATPasa sensible a la ouabaína) se reduce. El fracaso de este sistema de transporte activo condiciona la entrada y acumulación de sodio en las células y la salida del potasio por difusión. La ganancia neta de solutos se asocia a un aumento isoosmótico de agua, que produce edema celular con dilatación de RE.

Se producen alteraciones del metabolismo celular de la energía. Si el aporte de oxígeno a las células se reduce, como sucede en la isquemia, se detiene la fosforilación oxidativa y esto reduce el ATP celular y aumenta la adenosina monofosfato. Estos cambios estimulan las actividades de la fosfofructocinasa y la fosforilasa, lo que aumenta la velocidad de la glucólisis anaerobia, que trata de mantener las fuentes de energía celulares mediante la generación de ATP a través del metabolismo de la glucosa a partir del glucógeno. En consecuencia se produce un rápido agotamiento de las reservas del glucógeno. La glucólisis anaerobia condiciona una acumulación de ácido láctico y se forman fosfatos inorgánicos por hidrólisis de los ésteres de fosfato. Esto reduce el pH intracelular, lo que reduce la actividad de muchas enzimas celulares.

El fracaso de la Bomba de Ca, permite la entrada del Ca, lo que lesiona numerosos componentes celulares, como se describe a continuación.

Cuando el agotamiento del ATP es prolongado o se agrava, se produce una rotura estructural del aparato de síntesis de proteínas, que determina una separación de los ribosomas del RE rugoso y la separación de los polisomas, con la consiguiente reducción de la síntesis de proteínas.

En las células que carecen de oxígeno o glucosa, las proteínas pueden quedar mal plegadas y estas proteínas desencadenan una reacción celular llamada: Respuesta a las proteínas desplegadas, que pueden culminar con lesiones e incluso con la muerte celular. Este proceso se describe más adelante en este capítulo.

En último término, se produce lesiones irreversibles en las membranas mitocondriales y lisosómicas, y la célula sufre necrosis.

LESIÓN MITOCONDRIAL

Las mitocondrias son las responsables de aportar la energía que mantiene la vida en forma de ATP, pero también participan de forma esencial en las lesiones y la muerte celular. Las mitocondrias pueden sufrir lesiones cuando aumenta el Ca citosólico, por las