Diabetes tipo IAutoinmune

Dra. Beatriz A. Baeza Gamboa.

Clasificación de la Diabetes

El elemento desencadenante es la destrucción autoinmune de las células β de los islotes pancreáticos, la cual ocurre en períodos de tiempo variables.

DIABETES TIPO 1 A

DIABETES TIPO 1 A ( AUTOINMUNE) Autoanticuerpos positivos > 90% Destrucción selectiva de células beta

en los islotes Islotes que no presentan insulinitis ni

células beta=seudoatróficos.

Etapas de la Patogénesis

1.- Predisposición Genética 2.- Desencadenamiento de autoinmunidad3.- Aparición de Ac’s 4.- Pérdida de la función de las céls β5.- Destrucción total de las céls β 6.- Diabetes

Predisposición Genética

85% no tiene familiar con DM Riesgo con un Familiar en 1er

grado con DM: Depende de la presencia de auto Ac’s.

95% de las DM1A: HLA DR3 ó DR4

Predisposición Genética

Alelos (+) : DRB1*0401 – DQA1*0301 – DQB1*0302 – DRB1*0301 – DQA1*0501 – DQB1*0201.

Alelos protectores: DRB1*1501 – DQA1*0102 – DQB1*0602.

Predisposición Genética

Haplotipo IDDM17 del cromosoma 10 + DR3 ó DR4 ↑ 30% riesgo

Etapas de la PatogénesisEtapas de la Patogénesis

1.- Predisposición Genética 2.- Desencadenamiento de autoinmunidad3.- Aparición de Ac’s 4.- Pérdida de la función de las céls β5.- Diabetes 6.- Destrucción total de las céls β

Desencadenamiento de la Autoinmunidad

Elementos ambientales desencadenantes:Proteínas lácteas:Albúmina sérica de bovino (BSA) posee un péptido ABBOS análogo a ICA69 (identificado en IDDM).

ABBOS sensibiliza al individuo → Inf. Viral pancreática libera ICA69 (INFγ ↑ICA69)

→ Act. De Linfo T memoria que reconocieron ABBOS→ INSULITIS

Desencadenamiento de la Autoinmunidad

Elementos ambientales desencadenantes:Rubeola Congénita: trastorna el desarrollo de los Linf T (otras

autoinmunidades) y simula un auto Ag de los islotes.Proteína P2-C del Coxsackie B: Homologo a GAD65 (descarboxilasa del ácido glutámico)

Desencadenamiento de la Autoinmunidad

Elementos ambientales desencadenantes:Retrovirus endógenos: 100%Rotavirus y enterovirusDietas carentes de proteínas Complejas.

Autoinmunidad Auto Ag’s:

Ag’s citoplasmáticos totales: Evidenciados en cortes congelados de páncreas humanos por IFI.GAD65: enzima citoplasmática de los islotes y de otras células neuroendocrinas.ICA512/IA-2: Proteína citoplasmática de 40 kDa.Fogrina o IA-2β: Proteína citoplasmática de 37 kDa.InsulinaCarboxipeptidasa H

Inmunopatogenia

Etapas de la PatogénesisEtapas de la Patogénesis

1.- Predisposición Genética 2.- Desencadenamiento de autoinmunidad3.- Aparición de Ac’s 4.- Pérdida de la función de las céls β6.- Diabetes 5.- Destrucción total de las céls β

Expresión de Auto Ac’s

Ac’s contra las células de los Islotes: ICA’s

1974 – Sueros de pacientes con enf. Poliendocrina y/o IDDM sobre cortes de páncreas + Ac’s anti IgG marcados con fluoresceína.

Rol de la Inmunidad Humoral

Ac’s contra las células de los Islotes: ICA’sSon (+) en 80% de los IDDM recién Dx, ↓ a medida que merma la función de las células β.Son de tipo IgG: 2 patronesSelectivo para células β o ICA restrictivosPatrón de islote completo

Rol de la Inmunidad Humoral

Ac’s contra la Insulina: AAI

Ac’s que se unen a la insulina en individuos que no reciben Tto con ésta.Palmer et al: 60% de los pacientes con DM1 recién Dx.

Rol de la Inmunidad Humoral

Ac’s contra la Insulina: AAI

Frecuencia sujeta a la edad: Prevalece en niños pequeños

Se desconoce porqué se desarrollan

Determinación por RIA: Ac’s pronósticos.

Rol de la Inmunidad Humoral

Ac’s contra la Descarboxilasa del ácido glutámico: GAD65

Constituyen el marcador más precoz Presente en un 70-80%.

Es un marcador que no varía con la edad de los debutantes, ni decae demasiado con el tiempo, pueden persistir varios años después de desencadenada la enfermedad.

Rol de la Inmunidad Humoral

Ac’s contra la Descarboxilasa del ácido glutámico: GAD65

Las respuestas de Ac’s y de proliferación de Linf T a GAD preceden a la proliferación causada por otros Ag’s y surge a las 4 semanas de edad en el modelo del ratón NOD: Coincide con la aparición de la INSULITIS

Rol de la Inmunidad Humoral

Ac’s contra las Proteínas de tipo Fosfatasa de Tirosina Pancreática:IA-2 o ICA512 y Fogrina o IA-2β.

Comparten 43% de su secuencia pero generan Ac’s independientes

IA-2 se ha relacionado con IDDM de Dx reciente en 32-75% de casos

Importancia El mejor predictor de futura DM

es la expresión de múltiples autoanticuerpos:

> 90% para familiares con 3 auto Ac’s.

44% para aquellos con 2 auto Ac’s.

15% para los que expresan 1 auto Ac.

< 0,5% para los familiares sin auto Ac’s

Son suficientes los Ac’s para inducir IDDM?

La inyección de células mononucleares de sangre periférica y de ICA’s a ratones con inmunodeficiencia combinada grave severa (SCID) provocó que éstos generarán ICA’s humanos (a partir de los Ly B Transferidos) sin provocar daño a los islotes, intolerancia a la glucosa o IDDM.

Participación de la Inmunidad Celular

y las Citocinas

Citocinas y IDDM en Humanos

Estudios limitados a pacientes con IDDM clinica.

INF-α: Agresión viral ??? INF-γ, Il-1 y TNF-α son tóxicos para el islote

in vitro. Hipótesis: Citocinas ↑ la expresión de MHC I

(INF) e inducen la expresión de Fas (CD95) en las células β lo que conduce a la muerte celular

Citocinas Citocinas Citocinas CitocinasProinflamatoria tipo 1 tipo 2 tipo 3

Il 1 TNFα INFα IL12 INFγ TNFβ IL 2 IL 4 IL 6 IL 10 TGF β

RatonesNOD

+ + 0 + + + + - + - -

Seres humanos

0 Nd + ? + ? Nd 0 0 ? ?

Citocinas e Insulinitis

Aspectos Celulares

No hay IDDM sin Linf B. Las APC (Cél. Presentadoras) son

las primeras células que infiltran el islote.

Los Macrófagos producen Il-12 que deriva la respuesta hacia Th1 y CTL.

IL-12 en NOD promueve la IDDM: ↑ INF γ y reduce IL- 4

Aspectos Celulares

Los Linf T CD4+ Th1 transfirieron insulitis destructora en modelos NOD no asi los Th2.

Los Linf CD4+ median destrucción inespecífica a tráves de la liberación de INF-γ, TNF-α y TNF-β, tóxicas para el islote y activadoras de Macrófagos.

Aspectos Celulares

Los Ly TCR αβ+ CD4-CD8- (NKT) transfieren protección: liberan Il-4.

Las células endoteliales producen Il-1, Il-6, TNF, INF: ↑ moléculas de adhesión amplificando la autoinmunidad.

Moléculas coestimuladoras y otros mecanismos de

autoinmunidad B7-1 acelera la IDDM en modelos

NOD (expresión transgénica). Ig CTLA4 (antag de CD28) usado

al inicio de la insulitis previene la progresión de la misma.

El TTo con anti CD40L asi como el bloqueo de ICAM previene la insulitis

Moléculas coestimuladoras y otros mecanismos de

autoinmunidad La expresión de FasL en CTL

favorece la apoptosis.

La producción de radicales libres produce daño indirecto del islote.