Post on 17-Jun-2015
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Hospital Central MilitarDepto. Medicina Interna
Servicio de Inmunología Clínica y Alergia
Dr. Tomás Velarde Domínguez
INMUNOTERAPIA SUBLINGUALINMUNOTERAPIA SUBLINGUALEXPERIENCIA A 3 AÑOS EN PACIENTES EXPERIENCIA A 3 AÑOS EN PACIENTES CON ASMA….CON ASMA….
Inmunoterapia.
Definición.- Administración con incremento gradual de una vacuna alergénica a una persona con enfermedad alérgica.
Otros términos usados en el pasado:.- Hiposensibilización.- Desensibilización.- “Inyecciones de alergia”
Definición propuesta por la O.M.S.
“Vacunas terapeúticas para las enfermedades alérgicas”
Vacunas....................”extractos alergénicos”
Modifican el sistema inmune disminuyendo su respuestaa la baja.
Puede influir en la historia natural de la enfermedad:- Previene la aparición de síntomas.- Reducción de síntomas.- Reduce la progresión de la enfermedad alérgica.
INMUNOTERAPIA(Norman & Lichtenstein)
POTENCIA
Naturalezadel alergeno
Almacenamiento
Dilución
TemperaturaFisicoquímicas
Adherencia
Estabilidad
Amortiguadores
Solubilidad
Estabilización LIOFILIZADOS
GLICERINADOS
Proteasas Dermatophagoides
Periplaneta
Hongos
Estandarización
Indicaciones de inmunoterapia:
Pacientes que requieren antihistamínicos + esteroide nasaly/ó sistémico
Intolerancia a fármacos antiH-1
Rinitis alérgica + otitis media serosa
Síntomas que condicionan pobre calidad de vida
Rinitis + conjuntivitis acentuado por uso de lentes de contacto
Rinitis moderada a severa
Disminuir el ausentismo escolar y en trabajo, múltiplesfármacos, y síntomas crónicos
Evidencia de proceso inflamatorio persistente y con evoluciónal deterioro
Escepticismo ? Magia ? Brujería ? Charlatanería?
Síntomas que sugieren alergia, sin tenerla.
Tratamiento basado en pruebas no apropiadas
Inmunoterapia basado solo en pruebas sin correlaciónclínica.
Uso de vacunas bacterianas no relacionadas con alergia
Nula potencia del biológico
Dosis muy bajas o esquemas mal administrados
Dosis excesiva
Aparición de bucaneros
Inmunoterapia inapropiada
Anafilaxia por alimentos
Anafilaxia por medicamentos
Extractos de orina y/o sueros
Menores de 2 años
Inflamación de vía aérea no mediada por IgE
Expectativa de vida menor a 5 años
Historia clínica no compatible con pruebas de alergia
Falla a inmunoterapia previa
Inmunoterapia por más de 3 años
Inmunoterapia perpetua
Falla a tratamiento en los primeros 6 meses
Uso de extractos no apropiados
Rutas alternativas de administración.-
Sublingual
Oral
Intranasal ¿Falla en el tratamiento?
Extractos extremadamente diluídos ¡¡¡¡
InyectablesSbl
No inmunoterapia
EstandarizaciónEstandarización
¿ PORQUÉ LA INMUNOTERAPIA SUBLINGUAL?
Ruta oral mejora el cumplimiento de la ITE personal.
Disminuye el riesgo de reacción adversa.
Mecanismo de acción se ha estudiado en los últimos10 años.
Aplicable a la edad pediátrica.
Passalacqua G, Venturi S, Zoccali P, Braido F, Ghiazza P, Mincarini M, Canonica GW
Wien Med Wochenschr 1999;149(14-15):433-7
Todo alergólogodebe cuestionarse
¿Algún paciente al que le ha prescrito inmunoterapia rehusa el tratamiento debido al miedo a la inyecciones ?
¿Algún paciente no muestra mejoría debido al conflicto de la terapia de hiposensibilización inyectable ?
¿Algún paciente abandona la inmunoterapia debido a la complejidad y duración del tratamiento?
¿Hay referencias de reacciones adversas cuando se aplica la inyección?
¿Se preocupa de tener disponible un equipo de emergencia cuando aplica las inyecciones ya que esto puede ser riegoso para sus pacientes?
¿Sus pacientes cambian a terapias no tradicionales (no probadas) para evitar las inyecciones a pesar de ser dañino para ellos?
Todo alergólogodebe cuestionarse
ESTRACTOS ESTANDARIZADOS
Disminuye el rango de variabilidad de lote a lote.
Facilita los estudios de eficacia clínica.
Se ha demostrado su estabilidad en estudios de tiempo real.
Las nuevas unidades en USA son Bioequivalentes deAlergia (BUA) y en Europa Unidades Biológicas Equivalentes
ESTRACTOS ESTANDARIZADOS
Proporcionar seguridad y eficacia en el diagnóstico.
Brindar seguridad y eficacia en el tratamiento.
Transferencia de inmunoterapia de un médico a otro.
Permite definir el nivel de potencia de un alergeno.
ESTRACTOS ESTANDARIZADOS
Se disminuye el riesgo de reacciones adversas,por aplicación de dosis incorrectas.
El empaque debe contener una tabla que describa la reactividadcutánea de un grupo de personas altamente reactivas.
No pueden ser intercambiables con AU/ml, PNU/ml ò IU,etc.
ESTRACTOS ESTANDARIZADOS
Solo autorizado para médicos con experiencia en el uso deextractos alergénicos...................Inmunólogos / Alergólogos.
1-800-FDA-1088
MECANISMO DE ACCION
Mecanismo de acción de vacuna sublingual
DELECION
ANERGIA
SUPRESION ACTIVA
CONTROL DE LA CAPACIDAD ALERGÉNICA DE DER P 1
Der p 1 oral
Ruptura de -1 antitripsina y amilasaIncrementa la permeabilidad de las mucosas
Activación decélulas cebadas
Secreción de Il-12 e IL-1
Decremento en la síntesis de IgE
Respuesta alérgicasuprimida
Nula ruptura de CD25
sobre célula T
Respuesta Th1
Supresión de eosinófilos
Impide ruptura de CD23sobre células B
Controla la regulaciónnegativa de IgE
MECANISMOS DE ACCION
Disminuye concentración de LTB4 y LTE4 urinario.Yuksel H, Tanac R, Gousseinov A, Demir EJ Investig Allergol Clin Immunol 1999 Sep-Oct;9(5):305-13
Reduce la respuesta inflamatoria mediada por el alergeno Passalacqua G, Albano M, Riccio A, Fregonese L, Puccinelli P, Parmiani S, Canonica GW J Allergy Clin Immunol 1999 Nov;104(5):964-8
Aumenta los niveles de IgG, IgG4 específicas.
Favorece la tolerancia inmunológica.
Int Arch Allergy Immunol 1999 Nov;120(3):218-
24
MECANISMOS DE ACCION
MECANISMO DE ACCIÓN
Intestino contiene más células T que el resto del cuerpo.
Varios nódulos linfáticos mesentéricos.
Cientos de placas de Peyer.
Varios de miles folículos linfoides aislados.
Innumerables células T en el epitelio y la lámina propia.
EPITELIO IMPERMEABLE ????
Placa de Peyer
Antígenos extraño oral
Th0
Th2Th3
Th2
Migración a la periferia
Th1 Th2Th1Th2
Antígenos propios
IL-10 ?TNF-
Sitio de inflamación
Nódulo linfáticoLinfático eferente
desde el sitio de inmunización.
IL-4TGF-IL-10
Th2 previene la respuesta antigénica Th1
IL-4TGF-IL-10
Th2 suprime respuesta Th1
Dosis baja de antígeno Dosis alta de antígeno
Placa de Peyer Placa de Peyer
Etapa temprana:
Etapa tardía:(Activación)
Etapa temprana:
Etapa tardía: (Deleción)
Nódulo mesentérico
BAZO BAZO
MacDonald T T. T Cell immunity to oral allergensCurren Opinion in Immunology ,1999, 99: 620-626
Etapa temprana: Etapa tardía: ?
Etapa temprana: Etapa tardía:
Etapa temprana: ?Etapa tardía: ?
Etapa temprana: Etapa tardía:
TGF- ES CITOCINA CLAVE EN LA TOLERANCIA POR VÍA ORAL?
Th
Anti-TGF-
Ovoalbúmina
Trinitrobenceno
Encefalinas
TGF-
Vial 1 (1:125)5.68 UBE/mlVial 1 (1:125)5.68 UBE/ml
Vial 2. (1:25)28.4 UBE/mlVial 2. (1:25)28.4 UBE/ml
Vial 3 (1:5)142 UBE/mlVial 3 (1:5)142 UBE/ml
Vial 4 (1:1)710 UBE/mlVial 4 (1:1)710 UBE/ml
4ml
1ml 1ml
4ml
1ml
4ml
1ml
Vial 0 (1:625)1.13 UBE/mlVial 0 (1:625)1.13 UBE/ml
DIAGRAMA DE PREPARACIÓN DE VIALES PARA HIPOSENSIBILIZACIÓN SUBLINGUAL
( KIT DE INICIO)
5 ml 5 ml 5 mlDisolventesublingual
Ejemplo: Dermatophagoides farinaeDermatophagoides farinae
LiofilizadoEstandarizado
4ml5 ml 5ml
días (Dosis diaria)
gotas Vol. / gota
(ml)
Vol. total
(ml) 1
2
1
1
0.05
0.05
0.05
0.05
3
4
2
2
0.05
0.05
0.10
0.10
5
6
3
3
0.05
0.05
0.15
0.15
7
8
4
4
0.05
0.05
0.20
0.20
9
10
5
5
0.05
0.05
0.25
0.25
30 1.5
HIPO SENSIBILIZACIÓNSUBLINGUAL (tratamiento inicio)
VIAL 0 semana 1 y 2
Etiqueta blanca
días (Dosis diaria)
gotas Vol. / gota Vol. total
(ml)
1 1 0.05 0.05
22
0.05 0.10
3 3 0.05 0.15
4 4 0.05 0.20
5 5 0.05 0.25
15 0.75
VIAL 1 semana 3
Etiqueta gris
HIPO SENSIBILIZACIÓNSUBLINGUAL (tratamiento inicio)
semana
(Dosis l,m,v ) gotas Vol. / gota
Vol. total (ml)
1 15 0.05 0.75
2 15 0.05 0.75
3 15 0.05 0.75
4 15 0.05 0.75
60 3.00
VIAL 4 semana 7 a 10
Etiqueta roja
Estudio abiertode casos y controles
EXPERIENCIA CLINICA
Estudio aleatorio placebo,doble ciego
controladosublinguales.
36 pacientes10meses de tratamiento4 Abandonaron estudio
(placebo)Eficacia:
.- Score fármacos.- Score de síntomas
.- Cuestionario de calidad de vida
.- Espirometría (VEF-1)Seguridad:
Laboratorio y eventos adversos.
2/o Congreso Virtual de la Red Alergia
E.M.M. 2182 pacientes c/ alergia respiratoriaen inmunoterapia sublingual
69% Asma
21% Rinitis
10% Otros
Diario
MEDICAMENTOS PUNTUACIÓN
NO MEDICAMENTOS 0
CORTICOSTEROIDES
Menos de 400 g/día 1
400 a 800 g/día 2
801 a 1500 g/día 3
> 1500 g/día 4
2 AGONISTA
Menos de dos veces a la semana 1
2 o más veces por semana 2
Diario 3
Por largo tiempo y uso diario ( > 1 mes) 4
ANTIHISTAMÍNICOS
Menos de dos veces a la semana 1
2 o más veces por semana 2
Diario 3
Mungan D, Misirligil Z, Gürbüz L. Ann Allergy Asthma Immunol 1999 May;82(5):485-90
Escala de uso de medicamentos.............
FIGURA No. 1PACIENTES PEDIATRICOS CON ASMA ALERGICA LEVE PERSISTENTE Y
MODERADA PERSISTENTE MANEJADOS CON ACTIVO Y PLACEBO DISTRIBUIDOS POR GRUPO DE EDAD
1 SEP. 2000 - 01 ENE. 2001(t=-0.431, p=0.67)
05
1015202530354045
%
< 5 6 a 10 11 - +
GRUPO DE EDAD
ACTIVOPLACEBO
Fuente Directa
< 6 años 6- 10 > 10 años
ActivoPlacebo
3.35
5
4
3
2
11.1
Calificaciones inicial y final de síntomasen grupo activo.
Inicial Final
Prom
edio
6
FIGURA No. 3CALIFICACIONES INICIAL Y FINAL DE SINTOMATOLOGIA EN EL
GRUPO MANEJADO CON ACTIVO (p=0.001) Y EN EL GRUPO MANEJADO CON PLACEBO (p=0.187)
3.35
1.1
5.56
3.89
0
1
2
3
4
5
6
7
INICIAL FINAL
PR
OM
ED
IO
ACTIVOPLACEBO
Fuente Directa
ActivoPlacebo
Inicial Final
3.75
0.65
6
5
4
3
2
1
Inicial Final
Calificaciones inicial y final del uso demedicamentos en el grupo activo.
Prom
edios
FIGURA No. 4CALIFICACIONES INICIAL Y FINAL DE MEDICAMENTO EN EL GRUPO MANEJADO CON ACTIVO (p=0.001) Y CON PLACEBO
(p=0.187)
3.75
0.65
4.89
3.44
0
1
2
3
4
5
6
INICIAL FINAL
PR
OM
ED
IO
ACTIVOPLACEBO
Fuente Directa
ActivoPlacebo
Inicial Final
Eventos adversos no graves
- Epigastralgia
- Prurito oral
- Edema de labio inferior
Eventos adversos relacionados
Dolor epigástrico : ( 15%)Prurito oral: ( 5% )Edema de labios: ( 5%)
No hay alteraciones en estudios de laboratorioNo hay cambios en Vef-1 (espirometría)No alteraciones en el EKG
El uso actual de la inmunoterapia sublingual nos permiteopinar:
1- Inmunoterapia sublingual con estandarizados es eficaz en reducir los síntomas, en asma leve a moderada, en población pediátrica.
2- Disminuye el uso de fármacos en asma alérgica leve a moderada.
3- El efecto placebo es alrededor del 30% en contraste con un 63% del activo
4- No se presentan reacciones sistémicas.
5- Combinados con la evidencia disponible en la literatura
muestran que este tipo de inmunoterapia es eficaz, segura y bien
tolerada
6. Solo debe ser indicada por especialistas en alergia e inmunología.
Opinión.........
0
100
200
300
400
500
600
700
Abr
-99
Jun-
99
Ago
-99
Oct
-99
Dic
-99
Feb
-00
Abr
-00
Jun-
00
Ago
-00
Oct
-00
Dic
-00
Feb
-01
Abr
-01
Jun-
01
Ago
-01
Oct
-01
Núm
ero pacientes
Meses
Cambio de biológicos
Campos de investigación abiertos en México:
Vacunas sublinguales en adultos
Vacunas bacterianas por vía sublingual
Evaluación de la vía oral y nasofaríngea
Eficacia biológica, bioquímia e inmunológica
INSTITUTOS NACIONALES
CONAMED
HGM
OMS
O P S
PROYECTO NORMA OFICIAL MEXICANA
PARA FABRICACION Y COMERCIALIZACION
DE ALERGENOS