Antologia ciclos circadianos

La luz artificial y estímulos no luminosos

modifican los ciclos circadianos

Antologia elaborada por: Reynalda Márquez Loza

Los seres vivos cada uno de ellos presentan ciclos biologicos, estas fluctuaciones,son conocidos como

ciclos circadianos.

Ciclos Circadianos


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La luz artificial y estímulos no luminosos modifican los ciclos circadianos

(Nature, febrero 8, 1996)

El ritmo de la vida moderna se encuentra en permanente cambio: cada día son más

frecuentes los viajes internacionales (que alteran la relación del sujeto con los husos

horarios) y más personas desarrollan trabajos nocturnos, incluso en la oscuridad. Por ello, los

trastornos de los ritmos circadianos (RC), se han convertido en un tópico de creciente interés

para los investigadores en ciencias básicas y también para los clínicos.

Los ciclos circadianos comprenden todos aquellos procesos fisiológicos que presentan

fluctuaciones con un ritmo de aproximadamente 24 horas. Entre ellos están el ciclo sueño-

vigilia, las variaciones de la temperatura corporal, el estado de alerta y algunas funciones

neuroendocrinas, como la secreción de cortisol y melatonina. Todos ellos se rigen por la

actividad del llamado "sistema circadiano", que está compuesto por una serie de estructuras

nerviosas y sus complejas asociaciones, hasta la fecha conocidas de manera parcial. Entre

ellos están la retina, el núcleo geniculado lateral del tálamo, el núcleo supraquiasmático

("reloj maestro" o marcapaso), la corteza visual, algunas porciones del sistema reticular

mesencefálico, el núcleo intermedio lateral de la médula espinal y la glándula pineal (figura).

Figura 1. Estructuras y circuitos del sistema circadiano. Los estímulos luminosos captados

por la retina son conducidos por la cintilla óptica y el tracto retino-hipotalámico hasta el

núcleo supraquiasmático, que controla y sincroniza los ritmos circadianos y la secreción de

melatonina.

La regulación del reloj biológico principal (núcleo supraquiasmático), y al parecer la

sincronización de los distintos RC, depende esencialmente de la luz solar, pues las

oscilaciones rítmicas, definidas por períodos de 24 horas, son el resultado del ciclo luz-

oscuridad. La información acerca de los cambios en la intensidad de la luz, captados en la

retina, llega al núcleo supraquiasmático a través del tracto retinohipotalámico y modifica el

período intrínseco (horario) del reloj biológico, gracias a la propiedad de reajuste o

reacomodación (reset) del mismo. La sincronización del marcapaso a un ciclo de 24 horas

requiere de reajustes diarios, mediante la exposición alternada a luz y oscuridad.

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Hasta la fecha, los postulados fisiológicos clásicos consideraban que el sistema circadiano

humano era mucho menos sensible que el de los demás mamíferos, por lo que solamente la

luz solar, o una luz artificial de gran intensidad (entre 7.000 a 13.000 lux) podía

reacondicionar el marcapaso y modificar los RC. Sin embargo, evidencias recientes señalan

que el reloj biológico maestro del humano es mucho más sensible a las modificaciones de la

luz de lo que antes se creía, presentando variaciones del RC luego de la exposicion a luz

ténue y, aparentemente, a estímulos condicionados no luminosos que preceden a las

variaciones en la intensidad de la luz, como se describe para los roedores.

Las experiencias realizadas por el doctor Charles A. Czeisler y sus colegas de la Escuela de

Medicina de Harvard, en Boston, Massachusetts, Estados Unidos, indican que el ser humano

reacciona a la luz artificial de baja y moderada intensidad (alrededor de 180 lux, como la

empleada para iluminar los ambientes interiores de las viviendas y áreas de trabajo)

modificando el horario del reloj biológico y alterando los RC.

Durante cinco años, los investigadores estudiaron, en 80 voluntarios sanos, los efectos de

diferentes intensidades de luz, desde 0.03 hasta 9.500 lux, sobre el reloj biológico

hipotalámico, midiendo la temperatura de manera periódica y obteniendo curvas de ella y de

la concentración de algunas hormonas, cuyas fluctuaciones mostraron los cambios en el RC.

El análisis de la información reveló, como era de esperarse, que la luz muy intensa

ocasionaba en corto tiempo una importante alteración del RC y reajuste del reloj endógeno.

El hallazgo más sorprendente fue que las desviaciones del RC fueron similares tanto en

condiciones de fuerte como de baja iluminación.

A partir de esta observación se llevó a cabo un estudio adicional que, por una parte,

demostró claramente que la exposición repetitiva a luz de baja intensidad por un período de

tiempo relativamente corto (cinco horas en promedio), tenía efectos muy similares a los de la

luz intensa sobre el RC de regulación de la temperatura corporal (figura 2). Así, en pocos

días, la exposición a luz artificial corriente (50 a 300 lux) por períodos cortos induce un

importante adelanto del reloj biológico, que puede manifestarse con deprivación de sueño,

descanso insuficiente y alteración del estado de alerta. Incluso estimulos insignificantes, de

apenas 0.03 lux de intensidad, pueden causar alteraciones similares. La modificación del

horario del marcapaso hipotalámico, fue proporcional a la intensidad del estímulo luminoso,

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describiendo una curva dosis-respuesta, y es acumulativa, pues al reducir la intensidad de la

luz se mantiene el efecto inicial.

Figura 2. En condiciones normales, la temperatura corporal alcanza su nivel más bajo una o

dos horas antes de despertar. Los sujetos sometidos a luz de intensidad variable aceleran o

retardan tanto el punto de temperatura mínima, como el momento de despertar.

En la actualidad, los habitantes de las ciudades están expuestos, en las horas siguientes al

atardecer, a niveles de luz cercanos a 1.000 lux, lo que significa, de acuerdo con los

experimentos del doctor Czeisler y sus colaboradores, que es posible que esta iluminación

artificial sea causa de modificación del marcapaso hipotalámico y los ciclos circadianos en un

gran número de individuos.

Otro estudio, realizado por miembros del Centro de Estudios en Neurobiología del

Comportamiento, de Montreal, Canadá, demostró que estímulos no luminosos, asociados por

aprendizaje o condicionamiento con el incremento en la intensidad de la luz ambiental,

pueden desencadenar modificaciones significativas de los RC, antes sólo atribuidas al efecto

de la luz.

Los investigadores determinaron y compararon los cambios circadianos de temperatura

corporal y actividad física en ratones no entrenados y en un grupo de animales sometidos a

técnicas de condicionamiento. Los animales recibieron durante varias semanas un estimulo

condicionante (una corriente de aire) minutos antes de ser expuestos a la luz, y al final del

experimento se observó que el estímulo condicionante (aún en ausencia del cambio lumínico

esperado) desencadenaba las mismas modificaciones de la temperatura y la actividad que

son características de la exposición a la luz. No se tiene certeza si un fenómeno similar

ocurre en los humanos.

En tiempos de gran interés en la productividad y de intensa actividad laboral, la investigación

acerca de los RC puede tener importantes implicaciones para comprender la fisiología del

trabajo y de la fatiga, lo que redundará en mejor desempeño y el desarrollo de una actividad

más placentera, incluso durante las horas que antes se dedicaban al reposo. Las

implicaciones médicas y éticas todavía no son claras, debido a que esta información no ha

alcanzado aplicaciones clínicas.

Referencias

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Ritmos circadianos: significado y análisis

Ritmos biológicos

Es probable que el concepto de tiempo y periodicidad de los fenómenos naturales y

ambientales date ya de la época primitiva. El calendario egipcio se inventó hacia el 4200 a.

C. y el tiempo y la variación periódica de los fenómenos biológicos en la salud y la

enfermedad ocupaban un lugar muy importante en las doctrinas de los médicos de la

antigüedad. Estos conceptos fueros recogidos y ampliados con observaciones propias por

los naturalistas griegos. Así, por ejemplo, Aristóteles y más tarde Galeno escriben sobre la

periodicidad del sueño y la vigilia, centrándola en el corazón el primero y en el cerebro la

segunda. Diversas situaciones nos recuerdan periódicamente la importancia de nuestros

relojes biológicos internos. Los cambios de horario que tienen lugar en otoño y primavera

son una muestra de ello. Los lunes nos levantamos una hora antes y sólo por ese día

pensamos que la hora de la comida llega tarde, hasta que se ajusta nuestro reloj.

No obstante, a lo largo de la historia la aproximación científica a la naturaleza de los ritmos

biológicos ha dependido de la disponibilidad de instrumentos de medición como el reloj, el

termómetro, el electroencefalograma, etc.

Los ritmos biológicos no constituyen un fenómeno casual ni un seguimiento pasivo de las

condiciones ambientales, sino que forman parte de una adaptación al entorno que es

fundamental para la supervivencia de las especies. Debe diferenciarse el concepto de ritmo

del de ciclo. Este último consiste en la sucesión de acontecimientos que tienen lugar de

forma repetitiva siempre en el mismo orden sin tener en cuenta el tiempo en que tienen

lugar. Cuando un ciclo ocurre en un intervalo de tiempo constante y previsible se habla de

ritmo. La frecuencia nos indica el número de ciclos que tiene lugar por unidad de tiempo, y

el período es el tiempo que tarda en repetirse un ciclo. El ritmo puede ser endógeno o

exógeno según es generado por el propio organismo o no, aunque hay autores que sólo lo

consideran ritmo si es endógeno. Los ritmos se pueden dividir en tres tipos principales

según su frecuencia (1,2):

Ritmos circadianos son aquellos que tienen una frecuencia próxima a la diaria, es decir

entre 20 y 28 horas. En este grupo se encuentra la mayoría de los ritmos que se estudian en

cronobiología. Los ritmos ultradianos son aquellos que tienen una frecuencia superior a la

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diaria, es decir, un período inferior a las 20 horas. Como ejemplos de ritmo ultradiano cabe

citar el latido cardíaco y la ventilación pulmonar. Los ritmos infradianos son aquellos cuya

frecuencia es inferior a la diaria, es decir con un período superior a las 28 horas, como es el

caso del ciclo menstrual de la mujer. No es infrecuente que una misma variable biológica

presente de forma simultánea ritmos de frecuencia diferente. Éste es el caso de la secreción

pulsátil ultradiana de algunas hormonas, como el cortisol, que además siguen un ritmo

circadiano de 24 horas.

Ritmos circadianos

La persistencia de ritmos biológicos en condiciones ambientales constantes, esto es de

ritmos endógenos, indica la presencia de un reloj endógeno interno o marcapasos que

controla la periodicidad de ciertas variables.

Estructura y fisiología de los ritmos circadianos

El sistema circadiano es el conjunto de estructuras cuya misión consiste en organizar los

ritmos de determinados procesos fisiológicos (3,4). Este sistema consta de las siguientes

estructuras: 1) el núcleo supraquiasmático (NSQ), 2) las vías aferentes, que conducen la

información de señales externas al organismo u otras zonas del sistema nervioso al NSQ y

3) las vías eferentes, que acoplan el marcapasos con los sistemas efectores que producen

los ritmos.

En la rata y otros muchos mamíferos, el principal marcapasos endógeno se halla en el NSQ

(4, 5). En el hombre, el NSQ se encuentra en las paredes del tercer ventrículo, por debajo

del hipotálamo y detrás del quiasma óptico. Las vías aferentes consisten en el tracto

retinohipotalámico, el tracto genículohipotalámico, vías procedentes de los núcleos del rafe

y de las neuronas tuberomamilares de la hipófisis posterior. Las vías eferentes se pueden

clasificar según la zona del sistema nervioso central a la que se proyectan. Entre las vías

eferentes que se dirigen al hipotálamo destacan las eferentes al núcleo paraventricular,

presumiblemente involucrado en el control de los ritmos de funciones hormonales y

autonómicas, eferentes al área preóptica, involucrada en la regulación de la temperatura,

balance de fluidos y la conducta sexual y finalmente las eferentes al área retroquiasmática,

desde la cual se envían señales a los hemisferios cerebrales (regulación de la conducta),

tronco encefálico (regulación autonómica) y a la médula espinal (control sensorial y motor).

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Por otro lado, las vías eferentes que se dirigen a partes fuera del hipotálamo incluyen las

que se proyectan al tálamo (locomoción), sistema límbico (memoria y tono afectivo) y al

núcleo geniculado lateral. Este sistema utiliza una serie de neurotransmisores, siendo el

GABA el más abundante en el NSQ y en las vías eferentes. El NSQ también sintetiza

neuropéptidos como el péptido intestinal vasoactivo, la vasopresina y la somatostatina.

Que el NSQ es el principal marcapasos endógeno viene apoyado por experimentos que

demuestran que la manipulación o destrucción del NSQ comporta la alteración de

prácticamente todos los ritmos circadianos, sobre todo los correspondientes a la actividad

motora, ingestión de alimentos, temperatura central, conducta sexual, ciclo sueño-vigilia y a

diversas hormonas, como la ACTH. Esto se produce por la disrrupción tanto de

comunicaciones nerviosas como de vías paracrinas o endocrinas. Cuando se inyecta tejido

fetal de la zona del NSQ en la parte inferior del tercer ventrículo en animales a los que

previamente se había lesionado el NSQ, éstos recuperan el ritmo circadiano de la mayor

parte de sus variables, sobre todo de las que no dependen de la creación de nuevas

sinapsis (mecanismo humoral). Además, células del NSQ en cultivo mantienen ritmos

circadianos metabólicos y de actividad eléctrica (6). No obstante, es probable que el NSQ

no sea el único marcapasos endógeno existente, ya que es frecuente observar la presencia

simultánea de varios ritmos con períodos diferentes. Así, se ha demostrado, al menos

funcionalmente (que no anatómicamente), la existencia de otros osciladores que determinan

ritmos que no desaparecen con la destrucción del NSQ. Además, mediante experimentos

con lesiones selectivas, se han podido identificar diferentes áreas del NSQ que controlan

ritmos diferentes. Así, la estructura funcional del NSQ es la de un sistema oscilador múltiple,

donde cada célula puede actuar como un oscilador independiente, mostrando su propio

ritmo circadiano en su actividad eléctrica. El NSQ presenta un máximo de actividad de

descargas durante el día subjetivo, tanto en animales diurnos como en los nocturnos. Este

ritmo se observa tanto in vivo como in vitro, y tanto en células en cultivo como en cortes de

tejido. Aunque la existencia del NSQ se ha constatado anatómicamente, no existe consenso

sobre los límites precisos de este núcleo. El NSQ tiene unas características propias que

están presentes en la mayoría de especies estudiadas, se compone de neuronas de tamaño

relativamente pequeño, de axones cortos y campos dendríticos pequeños que presentan

una frecuencia espontánea de descarga muy baja. Su actividad no se modifica con los

cambios de temperatura. La mayoría de las neuronas del NSQ varían su actividad

espontánea en respuesta a la entrada de luz por la retina, generalmente aumentan su

frecuencia de descarga de forma proporcional a la intensidad de la luz que llega a la retina

(4, 5).

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Es muy importante diferenciar los conceptos de marcapasos y oscilador

(1, 2, 7). Un oscilador es cualquier sistema capaz de generar cambios cíclicos. Un

marcapasos puede estar constituido por uno o más osciladores. Un oscilador puede no

constituir un marcapasos, como ocurre en muchas regiones del sistema nervioso central,

mientras que un marcapasos debe ser un oscilador.

Cuando un organismo se encuentra aislado de cualquier referencia temporal externa, es

decir, bajo condiciones ambientales constantes, decimos que se encuentra en curso libre (7,

8). El período del ritmo que se manifiesta en curso libre se conoce como período endógeno

y se designa con la letra griega tau (t). Si las condiciones ambientales se mantienen

constantes, el valor de tau es muy estable, de forma que es una de las características más

estables del ritmo de un organismo. El ritmo tau es una característica propia de cada

especie que se transmite de forma mendeliana y que por tanto es probable que se

encuentre determinada genéticamente. Como la duración de los ciclos circadianos en curso

libre no siempre es de 24 horas, debemos referirnos a ellos como días subjetivos que, esto

sí, se dividen en 24 horas subjetivas u horas circadianas (1 hora circadiana = tau/24). En

este caso nos referiremos a tiempo circadiano (CT, del inglés circadian time) (1, 7, 8).

En cuanto al perfil de los ritmos circadianos, se denominan en base al número de picos que

presentan. El patrón más frecuente es el bimodal, como es el caso del ritmo de cortisol

plasmático.

Es importante destacar que aunque el valor de tau es relativamente constante y

determinado genéticamente, existen factores exógenos que pueden afectar este valor. Entre

ellos el más importante, al menos el más estudiado, es la luz ambiental. Cuando un animal

se encuentra bajo condiciones ambientales periódicas manifiesta un ritmo circadiano con el

mismo período que el entorno. En este caso se dice que el ritmo está encarrilado o

sincronizado por el entorno ambiental. Este encarrilamiento significa que el ritmo exógeno

no genera ningún ritmo en el organismo, sino que encarrila ritmos endógenos ya existentes.

El encarrilamiento surge como necesidad de adaptarse al entorno para un mayor

aprovechamiento energético y de recursos y al hecho de que la mayoría de los organismos

presentan una tau diferente de 24 horas. La existencia de un mecanismo específico de

encarrilamiento es necesario ya que los ciclos de luz varían en su duración a lo largo del

año. Los elementos externos que utiliza el organismo como referencias temporales para

poder encarrilar sus ritmos se conocen con el término alemán zeitgebers (marcadores de

tiempo) (1, 7, 8). El zeitgeber más conocido y universal es, sin duda, la alternancia entre luz

y oscuridad. Esta información accede al NSQ a través de la retina y a través del tracto

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retinohipotalámico. Existen otros elementos que pueden actuar como zeitgebers en

determinadas circunstancias y especies animales, como por ejemplo, el contacto social con

seres de la misma especie, la disponibilidad de alimento y la actividad motora. Este último

tiene gran importancia y deriva de la observación de que la realización de actividad física a

determinadas horas es capaz de encarrilar el ritmo de animales sujetos a condiciones

ambientales constantes. Para situar un fenómeno en el tiempo, se hace referencia al

zeitgeber time, que consiste en contar horas de 60 minutos a partir del momento en que se

aplica el zeitgeber. Para considerar que un agente concreto puede funcionar como

zeitgeber, debe ser capaz de encarrilar un ritmo controlando su período, con una relación de

fases estable, de manera que el cambio de fase máximo que produzca sea igual a la

diferencia entre el período del ciclo externo y la tau del ritmo endógeno. Por ello hay que

diferenciarlo de la coordinación relativa, que se produce cuando un elemento ambiental

cíclico es capaz de producir cambio de fase en el marcapasos endógeno pero no de forma

suficiente como para producir encarrilamiento.

Desarrollo de los ritmos circadianos

El sistema circadiano no está presente en el momento del nacimiento sino que se desarrolla

durante el período postnatal (1, 7). En el momento del nacimiento, la mayoría de animales

presentan ritmos ultradianos en la mayor parte de sus variables. La maduración de los

ritmos comporta un cambio de ritmicidad ultradiana a circadiana. Posteriormente, el ritmo

circadiano aumenta su amplitud hasta llegar a la que es propia de la edad madura, aunque

la maduración también puede comportar modificaciones en la tau, la forma, el patrón del

ritmo circadiano, así como la sincronización con ciclos externos. En el hombre, los recién

nacidos presentan un patrón irregular las primeras 4 semanas de vida, entre las semanas 5

y 9 aparece un patrón similar al ritmo circadiano en curso libre y a partir de la semana 16 ya

presenta un ritmo de sueño-vigilia similar al del adulto. En la maduración de los ritmos

existen una serie de influencias de la madre que ya empiezan en la etapa fetal, y del

ambiente, como son la luz y el acceso a la comida. Las características de los ritmos

circadianos se mantienen a lo largo de la vida adulta. No obstante, en la vejez, se producen

una serie de cambios como son un acortamiento de la tau, una disminución de la amplitud

del ritmo circadiano, la aparición de un ritmo ultradiano y una desincronización interna.

Representación gráfica y análisis de los ritmos circadianos.

Método de cosinor y análisis de Fourier

La caracterización y cuantificación de los ritmos biológicos son aspectos fundamentales en

cronobiología. De todos los métodos gráficos que se utilizan en cronobiología, el más

utilizado es la doble gráfica, o su equivalente anglosajón double-plot, en el que se colocan,

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una al lado de la otra, las copias de registros de actividad de 24 horas, de tal forma que las

filas representan los diferentes días y el ancho de las columnas corresponde a las 24 horas

(1, 7, 8). Con este tipo de gráfico se pueden apreciar muy bien de forma visual diferentes

características rítmicas de la variable a estudio como son el período, el patrón, la

estabilidad, etc.

Los métodos de análisis de series temporales de datos que se utilizan en cronobiología se

agrupan en dos grandes categorías. Por un lado están los análisis en el dominio del tiempo,

en los que no es necesario conocer la periodicidad de la serie de datos, y por otro lado se

encuentran los métodos de análisis en el dominio de la frecuencia, que se basan en las

frecuencias o en los períodos dentro de las series de datos (7). Una serie temporal consiste

en el conjunto de observaciones (p.ej. presión arterial) a lo largo de un intervalo de tiempo.

Es recomendable que el muestreo de datos se realice de forma uniforme a lo largo del

período de interés, de forma que si se pierde algún dato, éste se pueda estimar de forma

fiable. Asimismo, la frecuencia de muestreo debería ser como mínimo el doble de la

frecuencia más alta que se pretenda estudiar.

Entre los primeros se encuentran la media móvil y la autorregresión (1, 7). La media móvil

se basa en asumir que cada valor de una serie temporal se puede obtener a partir de la

media ponderada de dos o más valores precedentes. La aplicación que se hace en

cronobiología no pretende predecir ningún valor concreto, sino que se utiliza

fundamentalmente para eliminar valores extremos y de esta manera homogeneizar o

suavizar la gráfica correspondiente. Si los valores de la serie temporal los designamos como

xi, se puede obtener una nueva serie de elementos yi mediante la fórmula siguiente:

Yi = ( xi-n + ... + xi + ... + xi+n ) / ( 2n + 1)

donde el valor 2n + 1 es la amplitud del suavizado. Básicamente consiste en establecer un

intervalo de suavizado en un número relativamente pequeño de puntos de los que se

obtiene una media. La aplicación de este método da lugar a una nueva serie en la que se

han eliminado picos abruptos, aquellos con períodos inferiores a la mitad del intervalo de

suavizado. Este método se puede aplicar utilizando coeficientes (media móvil ponderada).

En el método de autorregresión se asume que cada valor de una serie temporal puede

expresarse como una combinación lineal de los valores precedentes y su expresión

matemática es x i = c o + c 1 x i-1 en el caso de autocorrelación simple. Este método está

estrechamente relacionado con el anterior, utilizándose en este caso con finalidad

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predictiva.

Dentro de los métodos de análisis basados en el dominio de la frecuencia consideraremos

el de cosinor y el análisis de Fourier. En estos métodos se asume la existencia dentro de la

serie de datos de uno o más procesos rítmicos con períodos definidos.

Método de cosinor

El método de cosinor consiste en ajustar los datos experimentales a una función sinusoidal

(coseno) y realizar posteriormente una representación gráfica (1, 7, 8, 9). Esto es debido a

que cuando se analiza un ritmo circadiano del que no se conoce su naturaleza, el modelo

matemático más adecuado es el correspondiente a una función sinusoidal. En el análisis

matemático de los ritmos se utiliza una serie de parámetros que es necesario conocer:

mesor o media ajustada al ritmo que representa el valor intermedio entre el valor más alto y

el más bajo del ritmo ajustado a una función matemática, generalmente sinusoidal (Fig.1).

Se utiliza debido a que la media aritmética simple no representa la media del ritmo ya que

puede estar sesgada por la diferente densidad de muestreo. En el modelo sinusoidal, el

mesor será igual a la media aritmética de los datos sólo si éstos se han recogido a

intervalos regulares a lo largo de todo el ciclo del ritmo.

amplitud se define como la mitad de la diferencia entre el punto más alto y el más bajo del

modelo matemático. Una vez aplicado el modelo matemático apropiado, la situación del

ritmo en el tiempo define la acrofase por el punto más alto y la batifase por el punto más

bajo en relación a una referencia escogida por el investigador. El tiempo transcurrido entre

la referencia y la fase se conoce como ángulo de fase y se expresa en unidades de tiempo o

en grados angulares (un período = 360º) en sentido horario. Así, se pueden observar

avances o retrasos de fase en un ciclo de diferentes parámetros medidos en diferentes

circunstancias. El ajuste de datos a una función sinusoidal se expresa matemáticamente de

la siguiente forma:

Y(i) = M + A cos (f + t)

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donde t es la variable tiempo, Y(t) es el valor de la variable en el tiempo t, M es el valor

medio de la función (mesor), A es la amplitud de la oscilación, f representa la acrofase y

es la velocidad angular (Fig. 2). En este método, M recibe el nombre de Mesor (mean

estimated statistic over rhythm) y f recibe el nombre de acrofase (fase más alta). El

procedimiento matemático consiste en hallar los valores de M, A y f que hacen que la

función cosenoidal se ajuste lo máximo posible a los valores experimentales de la variable

Y(t). Al igual que en las rectas de regresión, el cálculo se realiza mediante el método de los

mínimos cuadrados con una versión linearizada de la ecuación anterior. Se puede aplicar a

cualquier serie de datos siempre y cuando se conozca el período del ritmo que se está

analizando. Para aplicar este método no es necesario que el muestreo sea regular, aunque

es recomendable que se obtengan datos a lo largo de todo el ciclo. Los valores de amplitud

y acrofase se representan en forma de vector sobre un círculo horario en el que una vuelta

representa un intervalo de tiempo equivalente al período de ajuste de la función,

generalmente 24 horas. El origen del vector se encuentra en el centro del círculo, la longitud

del vector es proporcional a la amplitud del ritmo y cuyo extremo apunta a la hora del día

correspondiente a la acrofase: el vector apunta el momento del ciclo en el que la función

ajustada tiene su valor máximo. También se suele representar una elipse que engloba el

extremo del vector y que indica la región en la que se encuentra el extremo del vector con

un 95% de probabilidad. Esta elipse permite determinar los límites de confianza de la

amplitud y de la acrofase. En un mismo círculo horario se pueden representar vectores y

elipses de confianza que correspondan a series de datos diferentes. Esto permite comparar

las características rítmicas de las dos series, por ejemplo de animales en condiciones

experimentales diferentes. Para determinar si los ritmos son significativamente diferentes

basta con analizar si las elipses de confianza están superpuestas o no. En el caso de que

no estén superpuestas, sería imposible encontrar un vector que explique simultáneamente

las características rítmicas de las dos series, por lo que se podría afirmar que los ritmos

presentan diferencias estadísticamente significativas entre ellos. En el caso de existir

superposición, total o parcial, de las elipses, los vectores no son diferentes entre sí. En el

caso de encontrar diferencias significativas entre los dos ritmos, se puede calcular si la

diferencia radica en la amplitud, la acrofase, o en ambos parámetros. Una vez ajustada la

serie de datos a una función cosenoidal, se pueden restar a los valores de una nueva serie

de datos para calcular la varianza residual, que es aquella no explicada por el cosinor y que

no debería ser superior al 40% de la varianza total. No obstante, es frecuente que en los

registros de presión arterial, el cosinor explique sólo un 40% de la varianza total. Otro

aspecto del análisis de cosinor es el llamado cosinor poblacional, que sirve para representar

las características rítmicas de una población de individuos. En este caso, el vector que se

representa en el círculo horario es la media de los vectores individuales, y la elipse de

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confianza viene determinada por la nube de puntos determinados por los extremos de los

vectores individuales. Al igual que en el análisis de cosinor individual, en el poblacional se

pueden comparar los ritmos de poblaciones diferentes.

Análisis de Fourier

El análisis de Fourier se basa en el principio de que toda función periódica se puede

descomponer en la suma de infinitas funciones sinusoidales de frecuencias armónicas a la

frecuencia fundamental (1, 7, 8, 9). Una función sinusoidal de frecuencia armónica es una

función sinusoidal que tiene como frecuencia la frecuencia fundamental multiplicada por un

entero. Se considera, pues, que el primer armónico (o la primera función sinusoidal

armónica) tendrá la frecuencia fundamental, el segundo armónico tendrá la frecuencia

fundamental multiplicada por dos, el tercero multiplicada por tres, etc. En el caso de

registros de la presión arterial, se trata de ajustar la serie de valores residuales resultantes

del análisis de cosinor a una función cosenoidal de período mitad que el anterior (12 horas).

La serie así obtenida se ajusta de nuevo a una función cosenoidal de período un tercio de la

original y así sucesivamente hasta que la varianza residual se acerque a cero.

En el análisis de Fourier cada función sinusoidal viene definida por una amplitud, un

desplazamiento de fase y un período específicos. La función Y(t) se puede escribir como la

suma de sus armónicos:

Y(t) = M + A1 cos (f1 + 1t) + A2 cos (f2+ w2t) + … + Ai cos (fi + it)

donde 1 es la velocidad angular del armónico i, t es la variable tiempo, Y(t) es el valor de

la variable en el tiempo t, M es el valor medio de la función, Ai es la amplitud del armónico i

y f es la acrofase. La amplitud y fase de cada armónico se determinan con las fórmulas del

método cosinor.

El análisis de las potencias de los armónicos mediante la descomposición permite

determinar cuáles son los componentes rítmicos más importantes de la serie de datos que

se analizan. De la misma manera se puede utilizar para realizar un filtrado de los datos

originales, es decir, para eliminar determinadas frecuencias. Así, una vez realizada la

descomposición de los datos originales, se puede realizar el proceso inverso eliminando

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determinadas frecuencias y así volver a la serie original “filtrada”.

Determinantes genéticos que controlan los ritmos circadianos

Los estudios fisiológicos han sido fundamentales para conocer la manifestación fenotípica

de la mayoría de ritmos circadianos. No obstante, en los últimos años los recientes avances

de la genética molecular han sido los que han permitido conocer algunos determinantes

genéticos de los ritmos endógenos (10). Un sistema que oscila sería aquél que de una

forma regular tiene tendencia a apartarse del equilibrio para volver a él periódicamente.

Para ello se requiere un proceso que genere productos (proteínas) encaminados a regularlo

(elemento negativo) y a su vez a producir un cierto retraso en la ejecución de la

retroalimentación (10, 11). Por otro lado requerirá de elementos positivos encaminados a

que el oscilador no decaiga (Fig. 3). Todos los osciladores circadianos conocidos utilizan

circuitos que se cierran dentro de la propia célula, es decir, que no requieren de

interacciones célula-célula. Mediante estudios de mutagénesis de fenotipos circadianos

alterados se ha llegado al descubrimiento de los genes period (per) y timeless (tim) de la

Drosophila, el gen frequency (frq) de la Neurospora y el gen Clock del ratón (12). Los

osciladores utilizan sistemas con elementos positivos y negativos en los que la transcripción

de genes reloj da lugar a proteínas (elementos negativos) que actúan para bloquear la

acción de elementos positivos cuya función es activar los genes reloj. Así, por ejemplo en el

caso de la Drosophila, se han creado modelos moleculares de ritmicidad en mutantes con

acortamiento (perS), alargamiento (perL) o anulación (per01) de ritmos de conducta. La

expresión de los genes per y tim oscila, tanto a nivel de RNA mensajero como de proteína.

Los componentes moleculares del NSQ tienen su pico de expresión durante el día. Así, la

luz induce de forma aguda la transcripción de per. Por otro lado, la luz degrada TIM, lo que

proporciona un mecanismo de encarrilamiento lumínico de los ciclos moleculares PER y

TIM. Los productos de estos genes (las proteínas PER y TIM) regulan su transcripción. De

esto se deduce el siguiente modelo: los genes per y tim se transcriben durante el día

subjetivo (pico a la hora circadiana) y los productos PER y TIM se acumulan hasta llegar a

un nivel de acumulación de TIM que hace que se estabilice PER (13). Los dímeros PER-TIM

entran en el núcleo celular a la hora circadiana 21 e inhiben la transcripción de sus propios

genes. Cuando las proteínas se degradan, finaliza esta acción inhibitoria de manera que

vuelve a iniciarse la transcripción con lo que se inicia un nuevo ciclo. Esto indica que en este

sistema, el reloj se regula por un feed-back negativo que usa factores de transcripción que

actúan como elementos positivos y que al interactuar tienen acción inhibitoria (13).

Ciclos Circadianos


14

En el caso del ratón, el gen Clock codifica un putativo factor de transcripción, lo que apoya

la posibilidad de que CLOCK actúe como elemento positivo dentro de un complejo de feed

back negativo de transcripción-traducción, y que podría ser inhibido por el equivalente

(mamífero) de PER. El papel de estos genes en la regulación de los ritmos circadianos en

mamíferos viene apoyada por la demostración de que los equivalentes mamíferos de per se

expresan en el NSQ. La complejidad de este sistema viene reflejada por el hecho de que

hasta la fecha se han identificado al menos 3 isoformas de per en el ratón. Un pulso de luz

suministrado durante la noche subjetiva produce un aumento rápido y transitorio de

expresión de per1 y una inducción retardada de per2, mientras que per3 no se modifica. Se

ha demostrado que CLOCK interacciona con BMAL1 y así es capaz de inducir de forma

directa la transcripción de per1. Esto constituye la primera demostración de la existencia de

elementos positivos en el control de reloj endógeno en mamíferos. Así se cierra el asa de

control del ritmo circadiano: los elementos positivos CLOCK y dBMAL activan la

transcripción de los elementos negativos per y tim; los productos PER y TIM penetran en el

núcleo y acaban inhibiendo la propia transcripción a través de la inactivación de la

capacidad de CLOCK y dBMAL como inductores de su transcripción. Las proteínas PER y

TIM acaban siendo fosforiladas y se inactivan, con lo que el dímero CLOCK-BMAL1 puede

iniciar el ciclo de nuevo. Estudios de expresión de per en mamíferos demuestra que ésta se

encuentra avanzada entre 3 y 9 horas en el NSQ con respecto al resto del cuerpo,

apoyando el papel regulador de este núcleo. Así, se desprende que el NSQ bien conduce

ritmos en células pasivas, no rítmicas, bien coordina osciladores autónomos en células

periféricas (14). La regulación del asa circadiana tiene lugar tanto por mecanismos post-

transcripcionales como post-traduccionales, por procesos de fosforilación y

desestabilización de PER. Además, otros genes parecen ser importantes en la regulación de

los ritmos circadianos, como el gen frq de la Neurospora, que se utiliza en función de la

temperatura ambiente. Es interesante que la fase del ritmo en el NSQ se encuentra

avanzada en 4 horas con respecto a la de los tejidos periféricos.

A pesar que el reloj circadiano reside en el sistema nervioso central en los animales

superiores, en los últimos años se han detectado relojes biológicos en tejidos periféricos

(14). Así, los túbulos de Malpighio de Drosophila decapitada presentaban ritmos circadianos

idénticos a los de PER. Incluso, cualquier tejido cultivado podía ser encarrilado por la luz,

indicando que las células no neurales de drosophila son fotoreceptoras. En el caso de los

mamíferos, la expresión rítmica de per se puede observar en diferentes tejidos no neurales.

Así, fibroblastos y células de hepatoma en cultivo muestran expresión rítmica de per2 que

pueden ser encarrilados mediante la aplicación de suero. Las fases relativas de la expresión

Ciclos Circadianos


15

de per1 y per2 en cultivo son superponibles a las que tienen lugar en hígado in vivo. Estos

datos apoyan la noción de que existen marcapasos en múltiples tejidos que son controlados

y sincronizados de una forma jerárquica por el marcapasos del NSQ.

Así, en los últimos años se están dilucidando las bases moleculares de los ritmos

circadianos. Los relojes biológicos se presentan a la vez como mecanismos ubicuos

reguladores del metabolismo en muchos tipos celulares y como reguladores moleculares

con efectos claros sobre el comportamiento general de los organismos.

Cronobiología de los accidentes cardiovasculares.

Mecanismos del enfermar en función del tiempo

Introducción

La investigación clínica en el campo de la cronobiología de los mecanismos del enfermar

cardiovascular y de los accidentes cardiovasculares ha experimentado un gran desarrollo en

la última década. La distribución no uniforme, circadiana, del momento de inicio de las

diferentes patologías cardiovasculares sugiere que existen desencadenantes de las mismas

que muestran una organización temporal similar. Los accidentes cardiovasculares más

importantes, como isquemia miocárdica silente o sintomática (angina), infarto de miocardio y

muerte súbita siguen un rítmo circadiano (concentración a primeras horas de la mañana),

circaseptano (los primeros días de la semana en la población laboral) o circanual (sobre

todo, en invierno). Se sabe que el infarto agudo de miocardio sigue una distribución

estacional evidente, con un pico máximo de incidencia en los meses de invierno.

En 1910, Obraztsov y Strazhesko describieron que determinadas actividades como subir

escaleras, discusiones y stress emocional durante una partida de cartas podían

desencadenar un infarto agudo de miocardio (1). Desde 1930 hasta el principio de la década

de los 80 se pensaba que las actividades diarias ejercían una escasa importancia como

desencadenantes de los accidentes cardiovasculares; así, Master indicaba que los

accidentes cardiovasculares agudos se producían de un modo uniforme en vez de estar

asociados a una causa o situación precipitante (2). El conjunto de evidencias acumulado en

los últimos quince años ha contribuido a establecer la idea de la importancia de los

desencadenantes. La comprobación de la existencia de un ritmo circadiano de los

accidentes cardiovasculares implica que podrían estar, de alguna manera, asociados o

desencadenados por ritmos fisiológicos que presentan un pico de actividad en un

Ciclos Circadianos


16

determinado momento del día o de la noche y que la concentración de los efectos de los

diferentes fármacos en los perídos de tiempo con mayor vulnerabilidad podría aportar un

beneficio clínico (3).

Este conjunto de conocimientos ha posibilitado el desarrollo de nuevas líneas de

investigación en un área de la farmacología clínica conocida como cronoterapéutica. Esta

nueva disciplina, además del estudio de las características farmacocinéticas y

farmacodinámicas de los diferentes compuestos, estudia las modificaciones de los distintos

parámetros biológicos en función del tiempo. Ésta es una visión de la farmacología clínica

relativamente novedosa y se contrapone con la visión homeostática, continua, clásica de la

administración de los fármacos (4).

Ritmo circadiano de los accidentes cardiovasculares

Uno de los hallazgos de mayor importancia clínica derivado de la monitorización ambulatoria

del ECG durante 24 horas consiste en la constatación de una distribución circadiana

espontánea del conjunto de los episodios isquémicos. Existe un pico en su incidencia entre

las 08:00 y 10:00 horas y un segundo pico de menor magnitud entre las 16:00 y las 17:00

horas. La incidencia de episodios isquémicos durante la noche es la menor durante las 24

horas, en especial entre la medianoche y las 06:00 horas.

El ritmo circadiano de la isquemia miocárdica se correlaciona estrechamente con el de la

frecuencia cardíaca, con la incidencia de angina inestable, infarto de miocardio, accidentes

cerebrovasculares, muerte súbita de origen coronario y, en menor magnitud, con las

arrítmias ventriculares. Todos estos procesos se presentan con elevada frecuencia en las

primeras horas de la mañana, momento en que, como ya hemos mencionado, los episodios

de isquemia son igualmente más frecuentes (5).

Características de las placas ateroescleróticas vulnerables. Teoría general de la

trombosis arterial

En la actualidad se acepta que la ruptura de una placa ateroesclerótica y posterior trombosis

constituye el sustrato fisiopatológico de la mayoría de los síndromes coronarios agudos

(angina inestable, infarto de miocardio transmural y no transmural y muerte súbita) (6-9).

Existen diversas características que parecen definir la “vulnerabilidad de las placas”:

factores directamente relacionados con las características físicas de las placas y su

composición tisular y factores sistémicos que promueven su ruptura y facilitan la trombosis.

Lesiones ateroescleróticas que determinan una escasa reducción de la luz vascular, de

Ciclos Circadianos


17

forma habitual determinan una estenosis menor del 50% de la luz del vaso, con un núcleo

lipídico predominante constituido por partículas de LDL colesterol oxidadas, cápsula fibrosa

fina que separa el núcleo lipídico de la luz vascular, dicha cápsula está formada por una

matriz integrada por colágeno y proteoglicanos y fibras musculares lisas que constituyen sus

principales elementos celulares. Por tanto, una elevada proporción de contenido lipídico y

una cantidad reducida de los elementos de la cápsula constituyen las principales

características de composición tisular de las placas vulnerables. La inflamación e infección

son dos elementos de gran actualidad que parecen participar en el proceso de ruptura de

las placas, se observa infiltración leucocitaria (predominio de monocitos) sobre todo en su

periferia (intersección del endotelio disfuncionante que recubre la placa con el endotelio

sano adyacente) lugar donde es más frecuente la ruptura de las placas; aunque existen

estudios que describen una asociación epidemiológica entre la infección por determinados

gérmenes (clamidia, citomegalovirus, herpes virus, etc.) y el desarrollo de síndromes

isquémicos agudos y han llegado a aislarse dichos elementos biológicos en el interior de las

placas, hasta la actualidad falta por definir de forma precisa su papel, es más, los datos

disponibles sugieren que sólo la clamidia podría ejercer una cierta influencia en la

progresión y, sobre todo, inestabilización de las placas (7, 9-11).

Además de factores directamente relacionados con la composición de las placas, el stress

parietal ejercido sobre las mismas parece desempeñar un papel determinante en su

inestabilización. El stress parietal circunferencial depende del espesor de la cápsula fibrosa,

que a su vez depende de su contenido colágeno y fibras musculares lisas que recubre el

núcleo lipídico, la presión sanguínea y el radio de la luz vascular. La localización, tamaño y

consistencia del núcleo lipídico; y las características del flujo sanguíneo, en particular el

impacto del flujo sobre el segmento proximal de la placa que depende de la configuración y

angulación de la placa. En el numerador de la ecuación del stress se encuentran el radio del

vaso y la presión arterial y en el denominador el espesor de la cápsula, en estas

circunstancias, placas que reducen poco la luz vascular determinan mayor stress al igual

que la hipertensión arterial. Por otro lado, la reducción del espesor de la cápsula también

incrementa el stress y, por tanto, la facilidad para la ruptura de la placa. En la Figura 1 se

observa la imagen de una placa ateroesclerótica coronaria vulnerable, núcleo lipídico

importante y cápsula fibrosa fina. Para el desarrollo de un síndrome isquémico agudo es

necesaria la trombosis que complica la ruptura de la placa, los diversos componentes de la

placa poseen una diferente capacidad de inducir agregación plaquetaria y activar la

coagulación, así la exposición al torrente circulatorio de los componentes de la cápsula

fibrosa constituye un estímulo limitado para la trombosis, sin embargo, la exposición lipídica

incrementa de forma exponencial la agregación plaquetaria y activación de la coagulación

Ciclos Circadianos


18

Modificaciones de la estructura y función vascular inducen cambios en la

vulnerabilidad de las placas. La corrección de la disfunción endotelial (desbalance

entre la producción de mediadores de la vasodilatación, antihipertróficos y

antiproliferativos, y mediadores de la vasodilatación que además promueven

hipertrofia e hiperplasia de los componentes celulares de la capa media arteriolar), así

como la reducción del contenido lipídico de las placas reducen su posibilidad de

ruptura y, por tanto, el riesgo de un accidente cardiovascular (6, 12). Diferentes

estímulos, stress emocional o físico, cambios hemodinámicos, pueden favorecer la

ruptura de las placas al inducir cambios en la estructura vascular y fuerzas ejercidas

sobre las mismas. En este sentido, el desarrollo de un infarto agudo de miocardio

puede ser desencadenado por situaciones de stress que condicionan cambios

hemodinámicos suficientes para romper una placa vulnerable. En la práctica, la

combinación sinérgica de actividades desencadenantes pueden provocar la ruptura

de la placa y trombosis sobreañadida, en una situación en la que una sola de ellas no

fuese suficiente para romper la placa y estimular la trombogénesis que provocaría el

infarto. Podríamos ilustrar este razonamiento con una situación en la que una

actividad física extenuante, que provocase una erosión de una placa, en un fumador

sedentario, que condicionaran vasoconstricción coronaria y un estado de

hipercoagulabilidad, fuesen las condiciones necesarias para provocar una trombosis

coronaria oclusiva. Sin embargo, incluso actividades físicas ligeras de la vida diaria

podrían ser suficientes para poner en marcha la cascada de fenómenos que provocan

un accidente cardiovascular en un paciente con una placa extremadamente

vulnerable. Así, podríamos definir un factor de riesgo agudo como una alteración

fisiopatológica (vasoconstricción, hemodinámica o hemostática) que podría influir en

el desarrollo de una trombosis coronaria oclusiva, que en definitiva dependerá de la

combinación de un stress externo (físico, mental, tóxico, etc.) y la reactividad

individual a dicha situación.

Incremento matutino de la incidencia de infarto de miocardio

Hasta hace poco más de una década, y basándose en los resultados de varios

estudios retrospectivos, se consideraba que los infartos de miocardio se presentaban

de forma independiente a las actividades (físicas o psíquicas) realizadas por el

paciente en el momento de presentación de la enfermedad. Sin embargo, existían

diversos estudios publicados en la década de los 60 en los que se indicaba la

existencia de una tendencia de concentración matutina de tal patología, se trataba de

estudios que utilizaban la percepción del dolor torácico como marcador del inicio de

Ciclos Circadianos


19

la enfermedad (13). Recibieron poco crédito por parte de la comunidad científica ya

que se consideraba que dicha concentración matutina obedecía simplemente a un

retraso en la percepción de síntomas de pequeña intensidad de un infarto que podía

haberse presentado durante la noche mientras el paciente dormía. No fue hasta los

años 1985 y 1989, fechas de la publicación de los Estudios MILIS (Multicenter

Investigation of Limitation of Infart Size) (14) e ISAM (Intravenous Streptokinase in

Acute Myocardial Infarction) (15) cuando se dispuso de suficiente información clínico-

epidemiológica que confirmaba la concentración matutina del inicio del infarto de

miocardio.

El objetivo primario del Estudio MILIS fue determinar si el empleo durante la fase

aguda del infarto de propranolol o hialuronidasa limitaba su tamaño. Para ello desde

1978 hasta 1983 se seleccionaron 3.000 pacientes en cinco centros, de los que 849 se

randomizaron a recibir tratamiento activo o placebo. Las conclusiones del Estudio

MILIS fueron que ninguno de los dos fármacos empleados, cuando se administraba a

una media de 8 horas después del inicio del dolor torácico, limitaba de forma

significativa el tamaño de la necrosis. Sin embargo su principal aportación se debió a

la gran base de datos de dicho estudio con la que se intentó describir la historia

natural de la enfermedad. Se intentó documentar, en base a la referencia de dolor

torácico por los pacientes, la existencia de una variación circadiana del infarto (época

del año, días de la semana y horas del día con mayor incidencia). Se comprobó que

su incidencia estaba uniformemente distribuida durante los meses del año y los días

de la semana, pero se sugería que el inicio del dolor torácico del infarto era más

frecuente (1.26 veces mayor) durante el período comprendido entre las 06:00 horas y

el mediodía (14).

Las limitaciones de tomar la referencia del dolor torácico por parte del paciente como

momento de inicio del infarto, pudiendo existir en muchos casos un retraso en la

percepción del dolor que podría contribuir a determinar un pico matutino en su

incidencia, obligaron a realizar una determinación más objetiva mediante la

cuantificación plasmática de la fracción MB de la CPK, ya que en los pacientes del

estudio MILIS se habían realizado numerosas determinaciones de esta enzima con el

objetivo de precisar el momento del inicio de la necrosis. Considerándose este

momento como 4 horas antes de la elevación inicial de la CK-MB.

En la Figura 3 se recoge el momento del día en el que se inicia el infarto de miocardio

en 703 pacientes del estudio MILIS en los que se disponía de múltiples

Ciclos Circadianos


20

determinaciones de CK-MB, en la abscisa se refleja la hora del día y en la ordenada el

número de episodios. Puede observarse la incidencia durante dos períodos

sucesivos de 24 horas, que permite comprobar la incidencia al final de uno de dichos

períodos y al comienzo del siguiente. La existencia de un ritmo circadiano de 24

horas, con un evidente pico matutino, se observa de forma más clara con este

método, más objetivo y preciso, que con el que emplea la referencia del inicio del

dolor torácico como momento del comienzo del infarto, indicando que este método

tiende a obscurecer más que a generar la existencia de un ritmo circadiano en la

presentación diaria del infarto (14). Mediante la determinación de CK-MB puede

comprobarse que entre las 09:00 y 10:00 horas se produce el número máximo de

infartos (45 casos) y el mínimo entre las 23:00 horas y medianoche (15 casos). La

concentración matutina, poco después de levantarse, de la incidencia del infarto de

miocardio puede estar afectada por la no standarización en la población estudiada de

la hora de levantarse, pacientes que hayan presentado la necrosis durante el

mediodía podría corresponder a individuos que se levanten tarde debido, sobre todo,

a diferentes horarios de trabajo. Para intentar eliminar esta variable habría que

recoger en la anamnesis la hora de levantarse habitual de los pacientes y la hora en la

que se levantaron el día que presentaron el infarto. Este hallazgo del estudio MILIS

representó la comprobación de un fenómeno sugerido en diversos pequeños

estudios previos que sugerían la existencia de un pico matutino (entre las 06:00 horas

y el mediodía) en la incidencia del infarto (2, 16-19).

Willich y colaboradores realizaron, empleando la base de datos del estudio ISAM, un estudio

similar al MILIS en el que se propusieron identificar un ritmo circadiano del infarto mediante la

determinación del momento de su inicio empleando determinaciones seriadas de CK-MB. Se

incluyeron 1.741 pacientes randomizados a recibir placebo o estreptokinasa comprobándose

un pico matutino de mayor magnitud que el observado en el estudio MILIS. La incidencia de

infarto de miocardio era cuatro veces mayor entre la 08:00 y 09:00 horas que entre la

medianoche y la 01:00 horas, de forma global, la incidencia de infarto era 3.8 veces superior

durante las horas de la mañana (entre las 08:00 y 09:00 horas) que a últimas horas del día

(15). Dicho período matutino de riesgo se observaba tanto en pacientes con enfermedad

coronaria ligera como severa, sólo los pacientes que tomaban betabloqueantes antes del

episodio agudo no mostraban el incremento matutino en la incidencia.

Ciclos Circadianos


21

El análisis de los datos del Estudio TIMI II (Thrombolysis in Myocardial Infarction Phase II

study) aportó nuevos resultados que confirmaban el incremento matutino de la frecuencia de

infartos (20). En el grupo total de pacientes incluidos en el estudio se observó que el 34.4% de

los episodios se presentaron entre las 06:00 horas y el mediodía. En determinados subgrupos

de pacientes la incidencia matutina del infarto era incluso mayor, en ellos se incluyen los

pacientes con infarto de miocardio sin dolor torácico en las últimas 48 horas, pacientes sin

tratamiento betabloqueante en las 24 horas previas, no fumadores y aquéllos que desarrollaron

el infarto durante un día laborable.

Hjalmarson y cols. analizaron la mayor de todas las series que incluía 4.796 pacientes (21). En

toda la población estudiada observaron un pico matutino de mayor magnitud (alrededor de las

09:00 horas) y otro vespertino secundario (sobre las 20:00 horas) en la incidencia del infarto. El

análisis de subgrupos de pacientes permitió conocer algunos datos de posible relevancia

clínica. Así, los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva y el grupo de infarto de

miocardio sin onda Q mostraban un marcado pico vespertino probablemente relacionado con

las alteraciones en la actividad neuro-hormonal observadas en esta enfermedad que

condicionan una alteración en el ritmo tensional de 24 horas, mecanismos fisiopatológicos

similares pueden ser los responsables también del importante pico vespertino observado en los

diabéticos (21). Otros resultados de menor relevancia apuntaban que la incidencia de infarto

entre las 18:00 horas y la medianoche en las mujeres era ligeramente mayor que la observada

en varones y que los fumadores mostraban un pico vespertino mayor que los no fumadores

(21). La mayor incidencia matutina estaba reducida o abolida en diferentes subgrupos de

pacientes; los de mayor edad, fumadores, diabéticos y pacientes con infarto de miocardio

previo.

La base de datos del estudio Diltiazem Reinfarction study (540 pacientes en los que el

diagnóstico se basó en cambios enzimáticos) permitió analizar la incidencia del infarto sin onda

Q (no transmural) durante las 24 horas del día (22). A diferencia de los estudios previamente

comentados no se apreciaron significativas variaciones en la incidencia de infarto durante las

24 horas. El análisis de subgrupos de pacientes permitió conocer que las mujeres y los

pacientes diabéticos mostraban una tendencia a presentar los infartos después del mediodía.

Recientemente Cannon y cols. documentaron, en los pacientes incluidos en el Estudio TIMI III

(Thrombolysis in Myocardial Ischemia III Registry and Trial) un incremento matutino en el inicio

de los episodios de angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q (23).

Aunque existen diferencias fisiopatológicas en el infarto transmural (con onda Q) y no

Ciclos Circadianos


22

transmural (sin onda Q), principalmente referidas a una mayor frecuencia de oclusión coronaria

trombótica en los pacientes con infartos transmurales, ambos se incluyen, con la angina

inestable y la muerte súbita de origen isquémico agudo, dentro de los síndromes coronarios

agudos ya que el accidente de placa, en forma de ruptura-ulceración, es un fenómeno común.

En los pacientes con angina inestable e infarto no-Q solemos observar que la arteria

responsable se encuentra permeable, fenómeno frecuentemente relacionado con la existencia

de una trombosis coronaria limitada. Estos hechos podrían explicar la ausencia de ritmo

circadiano en la incidencia del infarto sin onda Q, debido a que los accidentes de placa que

ocurren a primeras horas de la mañana pueden ser de mayor magnitud y por tanto generar un

trombo organizado, más estable. Además a esas horas del día se observa un menor actividad

fibrinolítica del plasma y mayor agregabilidad plaquetaria, factores que también favorecen la

génesis de un trombo mayor (24, 25). Por otro lado, existe una significativa proporción de

infartos no transmurales sin ateroesclerosis coronaria o en caso de existir no podemos

asegurar la existencia de un accidente de placa responsable. Pueden presentarse en pacientes

con enfermedad coronaria microvascular (hipertensión arterial habitualmente acompañada de

hipertrofia ventricular izquierda y diabetes) que compromete la perfusión del subendocardio, en

ellos incrementos del consumo miocárdico de oxígeno acompañados o no de reducciones del

flujo coronario en relación a modificaciones del tono microvascular pueden ser los factores

determinantes (26-28).

De los estudios comentados podemos concluir que el infarto de miocardio transmural (con

onda Q) muestra un ritmo circadiano, con una mayor incidencia significativa de episodios

durante las primeras horas de la mañana y un pico secundario, de menor magnitud, a últimas

horas de la tarde. El infarto no transmural (sin onda Q) muestra una distribución uniforme de

los episodios durante las 24 horas. La administración previa de betabloqueantes y aspirina

parece reducir el pico matutino de incidencia de infartos.

En este punto merece comentarse un estudio reciente que observa diferencias en la

repermeabilización coronaria con fibrinolíticos dependiendo del momento del día. En dicha

publicación, los fibrinolíticos (rTPA) logran la repermeabilización coronaria en mayor número de

casos cuando se administran por la tarde (29). En las Figuras 4 y 5 se refleja la disociación

entre la incidencia del infarto de miocardio (máxima a primeras horas de la mañana) y la

eficacia del tratamiento fibrinolítico (máxima por la tarde); por otro lado, la posibilidad de lograr

a los 90 minutos de la administración del fibrinolítico un buen flujo coronario (Flujo TIMI 3) es

significativamente mayor si el compuesto se administra entre las 12:00 y 23:59 horas. El ritmo

circadiano del balance entre factores que promueven la trombosis y factores antitrombóticos

podría justificar estos hallazgos, a primeras horas de la mañana existe un estado protrombótico

Ciclos Circadianos


23

que se revierte por la tarde. De confirmarse estos resultados podrían obligar a modificar la

estrategia terapéutica de pacientes con infarto de miocardio, ya que deberíamos modificar, en

función del momento del día, el esfuerzo destinado a abrir la arteria responsable.

A modo de conclusiones podemos decir, basándonos en la información actualmente disponible,

que en la mayoría de los individuos el riesgo de sufrir un infarto de miocardio es máximo a

primeras horas de la mañana después de levantarse de la cama e iniciar las actividades

diarias. Para un paciente concreto, el riesgo de sufrir un infarto de miocardio en un momento

específico del día está determinado por la alteración del balance entre diversos

desencadenantes y factores protectores, actuando sobre un sustrato favorable que en la

mayoría de los casos consiste en la ateroesclerosis coronaria. Son necesarios más estudios

que nos ayuden a aclarar los mecanismos que subyacen en la periodicidad de la presentación

del infarto para intentar llevar a cabo una estrategia terapéutica destinada a prevenir el

desarrollo de los accidentes cardiovasculares.

Ciclos Circadianos


24

Secretaria Avademica:

Dra. Eva Avelar Gutierrez

Por medio de la presente le informo a usted que la alumna Sandra Vianella Morales

Jimenez con matricula LUN -1146 presento examen extraordinario en el ciclo escolar de 07-

B la materia de fisiologia con una calificacion aprobatoria de sesenta 60 esta calificacion fue

acentada en sistema en tiempo y forma dado por hecho que asi fue, al iniciar clases la

alumna me notifica que no fue asi le solicito a uste

atte: Profesora Reynalda Márquez Loza

Antologia ciclos circadianos

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