Página 1 El desarrollo normal de la hematopoyesis hepática fetal durante el en el segundo trimestre de la gestación, aumenta la expresión de fibronectina expresión en las células del estroma de las tríadas portales D. Tamiolakis, I. Venizelos 1 , S. y T. Nikolaidou Jivanakis 1 Departamento de Citología. Hospital General de La Canea. Creta, Grecia. 1 Departamento de Histología, Embriología. Demócrito Universidad de Tracia. Facultad de Medicina. Dragana. Alexandroupolis. Tracia, Grecia 1130-0108/2007/99/10/576-580 R EVISTA E SPAÑOLA DE E NFERMEDADES D IGESTIVAS Copyright © 2007 A RAN E DICIONES , SL R EV E SP E NFERM D IG (Madrid) Vol. 99. N. ° 10, pp. 576-580, 2007 Recibido: 29-06-07. Aceptado: 10-07-07. Correspondencia: Tamiolakis Demetrio. Departamento de Citopatología. Hospital Regional de La Canea. Creta, Grecia. Fax: 00302821022000. e-mail: @ cito cha- niahospital.gr RESUMEN Objetivo: En el segundo Trimestre de la Gestación, El princi- pal foco de hematopoyesis del feto es de El Hígado. En Los Órganos hematopoyéticos, Las Células del estroma, fibroblastos de Como, Células epiteliales Células y de tipo, macrófago, desarrollan Redes

párr mantener la hematopoyesis, es Decir, auto la-Renovación, la Proliferación Y El Crecimiento de las Células madre hemato- poyéticas, al interactuar Las Células progenitoras Con hemato- poyéticas. Se SABE Que Las glucoproteínas de la MEC produci- das Por las Células del estroma de las Naciones Unidas desempeñan en Papel Crítico la Regulación del Crecimiento y la Diferenciación Celulares. Se Han documentado numerosos Factores solubles y de membrana Que regulan la hematopoyesis Directamente, Pero sí SABE Poco de la Actividad de las Células del estroma hepático y de la Proteína (fibronectina) de la Matriz extracelular En El feto en re- lación Con la hematopoyesis hepática. La unión de las Células eritroides tardías uno la fibronectina esta bien tipificada y cree en sí Que es Crítica párr Las Etapas terminales de la Diferenciación eri- troide. La Intención de Este Artículo es determinar El Papel de la fibronectina en la Proliferación y Diferenciación hematopoyé- tica del Hígado del feto en Las distintas Etapas del Desarrollo. Material y método: examinamos y comparamos la expre- inmunohistoquímica de fibronectina Sión en Los Campos porta- les del estroma hepático DURANTE Los Trimestres Primero, segun- hacer y Tercero del Embarazo en Relación Con la Aparición de Células progenitoras hematopoyéticas CD34, progenitoras del estroma y endoteliales vasculares, respectivamente. Resultados: Nuestros RESULTADOS mostraron Una Diferencia Cuanto cuantitativa en una Expresión de fibronectina En El estro- ma del Tejido conjuntivo de los campos portales en El Segundo Trimestre de Embarazo respecto al Primero (p <0,0001, prue- ba de la t) y respecto al Tercero (p <0,0001, Prueba de la t). Se Also hallaron Cambios similares en la Cuánto uno de Expresión CD34 respecto al primer (p <0,0001, Prueba de la t) y El ter- Trimestres CER (p <0,0001, Prueba de la t), Lo Que indica la par- ticipación Directa de la fibronectina En El Mantenimiento de la Actividad hematopoyética. RESUMEN Objetivo: en los fetos del midtrimester el sitio principal de hematopoyesis es el hígado. En los órganos hematopoyéticos, las células del estroma como los fibroblastos, células epiteliales y macrófagos como las células-desa- op redes para mantener la hematopoyesis, es decir, madre hematopoyéticas auto-renovación celular, proliferación y el crecimiento, por la interacción con progenitoras hematopoyéticas. ECM glicoproteínas producidas por el las células del estroma se sabe que juega un papel crítico en la regulación de la célula crecimiento y diferenciación. Numerosos solubles y de membrana factores vinculados regulan directamente la hematopoyesis se han docu- tado, pero poco se sabe acerca de la actividad fetal del estroma celular hepático estroma y proteínas de matriz extracelular-fibronectina, el feto hepática hematopoyesis. La unión de las células eritroides tardías a fi- bronectina ha sido bien caracterizado y se cree que es crítica para las fases terminales de la diferenciación eritroide. La intención de

este artículo es determinar el papel de la fibronectina fetal en el hígado proliferación y diferenciación hematopoyética en diferentes etapas de el desarrollo. Material y método: examinamos y comparamos la im- munohistochemical expresión de fibronectina en el estroma hepático campos portal en el 1 c / , 2 ª , Y 3 RD trimestre de gestación, respectivamente, en relación con la aparición de progenitoras hematopoyéticas CD34, progenitoras del estroma y endoteliales vasculares células positivas. Resultados: los resultados mostraron una diferencia cuantitativa en el segundo trimestre de la gestación sobre la expresión de la fi- bronectina en el estroma de tejido conectivo de la porta hepática campos sobre la expresión equivalente a la proteína en el p <(primera 0,0001, t-test) y tercero (p <0,0001, t-test). Similar cambios en la duración de este periodo se encontraron sobre la expre- sión de CD34 durante el segundo trimestre de la gestación, durante el (P <0,0001, prueba de la t) y el tercer trimestres primero (p <0,0001, t-test), indica la participación directa de la fibronectina en el mantenimiento de actividad hematopoyética. 06. OR1105 - D. TAMIOLAKIS -: Maquetación 1 8/11/07 13:44 Página 576

Página 2 Vol. 99. N. ° 10 de 2007 Desarrollo normal de la hematopoyesis hepática fetal durante el segundo trimestre de embarazo 577 Por la expresión de fibronectina en las células del estroma de las tríadas portales R EV E SP E NFERM D IG 2007; 99 (10): 576-580 INTRODUCCIÓN La fibronectina (FN) es una glucoproteína adhesiva multidominio- proteína en la sangre y del tejido conectivo intersticial. Lo interactúa con la superficie de múltiples receptores de las células y juega un papel importante en la regulación de anclaje-dependientes el crecimiento celular, la migración celular, la diferenciación, la expresión del gen-

sión, el desarrollo del tumor y la metástasis, la embriogénesis, la angiogénesis y la cicatrización de la herida (1-5). La razón por la que el hígado es el principal hematopoyética sitio durante la vida fetal no está clara. Esa es la médula ósea aún no madura y que este período fetal hematopoyéticas células madre (CMH), presentan características específicas no explicar las específicas HSC hogareño para los tejidos del feto en el hígado. las células del estroma de las tríadas del estroma hepático sintetizar factores de crecimiento, moléculas de adhesión celular, y extracelular matriz (ECM) moléculas que son esenciales para el es- blecimiento de un microambiente favorable de el crecimiento celular y la diferenciación hematopoyética (6). Fi- bronectina, una glicoproteína multifuncional ECM en el parénquima hepático fetal (células del estroma hepático), ha Se ha demostrado que influyen en la adherencia, la migración, el crecimiento, y diferenciación de muchos tipos de células, incluyendo las células hematopoyéticas (7). Las interacciones de las células eritroides con FN se cree que son esenciales para la eritropoyesis, en particular para las fases terminales de diferenciación eritroide- ción (8). hematopoyesis humana se inicia en el saco vitelino du- ción de los 3 RD semana de desarrollo (9). Las primeras células hematopoyéticas (CD34 +, CD45 +) se puede detectar durante los 5 º semana de gestación en la aorta, gónadas metanefros región. Estas células forman grupos compactos en estrecha asociación con la pared ventral de la aorta dorsal (9,10) y eventualmente las semillas en el hígado y el bazo del feto (10). Por el contrario, la hematopoyesis en la médula ósea com- mences sólo alrededor de los 12 º semana de gestación (9). El hígado se convierte en el sitio hematopoyética predominante de los 6 º semana de gestación. La médula ósea se hace cargo después del nacimiento. Eritropoyesis comprende la mayor parte de hígado fetal hemopoieisis. La mayoría de los estudios realizados por la luz y elec- microscopía tron han experimentado una evolución temprana de eri- thropoiesis en hepatocitos "nichos", donde persisten los matu- ración dentro de los sinusoides. Las células de linaje eritroide se presentes en las agrupaciones circunscrito en el parénquima hepático- ma, que es el lugar de los primeros eritropoyética desarrollo ción ya lo largo de los sinusoides, donde la maduración más se lleva a cabo. células mielomonocítica, durante los primeros

trimestre de gestación, se encuentran principalmente en el men- enchymal tejido de las tríadas portales. En el segundo trimestre el patrón de distribución es algo diferente. No localización principal se ve en los espacios porta, pero scat- cados en las células del parénquima hepático y sinusoides son visibles. células linfoides están presentes en pequeñas cantidades en todas las etapas. Estas células son en parte dispersos en los senos pero, sorprendentemente, a partir del 16 semanas, un considerable número de células linfoides se observan también en la tejido conectivo perivascular en las tríadas portales y alrededor de las venas centrales, que es similar a la locali- ción de mielopoyesis. La disponibilidad de una amplia gama de anticuerpos monoclonales- órganos (anticuerpos monoclonales) que el reconocimiento antígenos presentes en las células de diferentes linajes hematopoyético se ha extendido la posi- bilidades para una descripción precisa de las células presentes en estos linajes separados y sus precursores en dife- las distintas etapas del desarrollo embrionario y fetal humano. antígeno CD34 es una sola cadena de transmembrana glico- proteína con un peso molecular de 110 KD. El CD34 la proteína es expresado selectivamente en humanos y linfoide mieloide células progenitoras hematopoyéticas. El pro-CD34 proteína se expresa también en el endotelio vascular. Nuestro estudio aporta información sobre los mecanismos de augmenta- ción de la hematopoyesis hepática con la expresión de fibronectina durante el segundo trimestre del desarrollo. MATERIAL Y MÉTODOS Se estudiaron 15 casos de muestras hepáticas fetales en dife- diferentes etapas de desarrollo (1 c / , 2 ª , Y 3 RD trimestre) obtenidos después de un aborto voluntario, debido a leiomioma (cinco Conclusiones: Nuestros Datos aportan Pruebas De Que la ONU Componente de la glucoproteína de la MEC, la fibronectina, de- sempeña sin Papel Importante en la hematopoyesis A Través de la Interacción Entre Las Células del estroma y Las Células progenito- ras hematopoyéticas. Palabras clave: hematopoyesis hepática fetal. Fibronectina. Se- Gundo Trimestre de la Gestación. Conclusiones: nuestros datos aportan pruebas de que un ECM glico- componente de la proteína, la fibronectina, desempeña un papel relevante en hematopoyesis través de la interacción entre las células del estroma y

progenitoras hematopoyéticas. Palabras clave: hígado hematopoyesis fetal. Fibronectina. En segundo tri- mester de gestación. Tamiolakis D, Venizelos I, S Nikolaidou, Jivanakis T. El desarrollo normal de la hematopoyesis hepática fetal durante el segundo trimestre de la gestación, aumenta la expresión por la expresión de fibronectina en las células del estroma de las tríadas portales. Rev Esp Enferm excavación de 2007; 99: 576-580. 06. OR1105 - D. TAMIOLAKIS -: Maquetación 1 8/11/07 13:44 Página 577

Página 3 muestras), de la implantación del feto en la región de la orificio interno que resulta en la placenta previa (seis muestras), y a la endometriosis adenomiosis (cuatro muestras). Todos los casos fueron seleccionados de tiempo específico de desarrollo (2 ª mes: cinco casos, 5 º mes: cinco casos y 8 º mes: cinco casos, respectivamente). El estudio fue ejecutado en Har- mony con las directrices para el análisis de células fetales y los tejidos y aprobado por el Comité de Ética de la Hospital General de Alexandroupolis. Muestras de tejido se procesaron para la sección de parafina inmunofenotipaje y se tiñen con los anticuerpos monoclonales contra el fi- bronectina por DAKO y CD34 (NCL-END) por Novo- castra. La detección de los antígenos en tejidos fijados en formalina muestras requeridas demasking protocolos del antígeno antes de la aplicación de los anticuerpos. En la mayoría de los casos se trataba de ac- obtenida mediante el uso de alta presión para cocinar (11) en 10 mM tampón citrato a pH 6,0. En concreto vinculado anticuerpos se hicieron visibles con el phospatase alcalina-anti-alca- línea de fosfatasa (APAAP) técnica (12) con Fastred como cromógeno. Las secciones de inmuno-fueron examinados con un X 40 objetivos y la distribución de fibronectina y NCL-END dentro de la célula se registró. Cada manchada celular fue evaluado como positivo, independientemente de la coloración inten- sidad. Para contar el número de células con la fibronectina y tinciones CD34, un 10 X 10 calibrados cuadrícula fue inserta en el ocular de una Olympus BX40 prismáticos- lar microscopio. A diez campos Cinco fueron examinados para cada sección, y un mínimo de 1.000 células se anotó, en función de la celularidad. El porcentaje de células positivas fue registrado como el rele- índices nentes.

Los índices oscilaron entre 0-100%, con una media del 18%. El índice promedio fue evaluado en tres rangos: bajo índice (Menos de 18%), grado I, el índice de moderada (18 a 50%), grado II, y alto índice (51 a 100%), grado III. Se utilizó el método t-test paramétricos para la estadística análisis de nuestros resultados porque nuestros valores de la muestra (células / mm 2 ) en cada caso había una distribución normal. RESULTADOS Las secciones se examinaron de forma independiente por dos ob- servidores y tinción positiva para la fibronectina y celulares anticuerpos CD34 se manifiesta como fina de color rojo citoplasmática granularidad y / o expresión en la membrana de la superficie. Hepática portal de las células del estroma tríada expresó fibronectina en 7 de 15 fetos, los casos durante el primer trimestre (46,66%) (32,75 ± 1,91 células / mm 2 ), En los 15 casos durante el segundo trimestre (100%) (48,61 ± 4,43 células / mm 2 ) Y en 8 de 15 casos durante el tercer trimestre (53,33%) (29,37 ± 3,29 células / mm 2 ). Células progenitoras hematopoyéticas, progenitoras del estroma las células y las células endoteliales vasculares CD34 expresado en 10 de 15 fetos, los casos durante el primer trimestre (66,66%) (55,41 ± 3,12 células / mm 2 ), En los 15 casos en el sec- trimestre OND (100%) (67,93 ± 4,35 células / mm 2 ), Y en 13 de 15 casos durante el tercer trimestre (86,66%) (101.46 ± 6,76 células / mm 2 ). Los resultados muestran una relación estadísticamente dife- Conferencia en el segundo trimestre de la gestación sobre la expresión de fibronectina en el estroma de tejido conjuntivo del portal campos hepática sobre la expresión equivalente de la proteína en el primer (p <0,0001, prueba de la t-) y el tercero trimestre (p <0,0001, t-test). Cambios similares en la mencionada período fueron halladas respecto a la expresión de CD34 respecto al primer (p <0,0001, t-test) y el tercer trimestre (p

<0,0001, prueba de la t), sugiriendo una implicación directa de los fi- bronectina en el mantenimiento de la actividad hematopoyética. De los 7 casos con fetos-expresión de fibronectina positiva durante el primer trimestre, 5 fueron calificados como grado I, y 2 como grado III. De los 15 casos con fetos-fibronectina positiva expresión durante el segundo trimestre, 4 fueron calificados como Grado I, 9 de grado II, y 2 como grado III. Inmunohistoquímica control químico para la fibronectina se muestra en la figura 1, se es una fuerte reactividad con las células del estroma de la hepática espacios porta. De los 8 casos con fetos-fibronectina positiva expresión durante el tercer trimestre, 4 fueron calificados como Grado I, 2, tal como grado II, y 2 como grado III. De los 10 casos con fetos-positivas CD34, du- ción del primer trimestre, 5 fueron marcados por el grado I, como grado 3 II y 2 como grado III. De los 15 casos con fetos-positivos expresión de CD34 en el segundo trimestre, 3 fueron califica como grado I, 7 como de grado II, y 5 como grado III. Im- control munohistochemical para CD34 se muestra en la figura 2: hay una fuerte reactividad con el progenitor Las células madre hematopoyéticas, células progenitoras del estroma y en- las células endoteliales de los vasos de las tríadas porta hepática. 578 D. TAMIOLAKIS ET AL. R EV E SP E NFERM D IG (Madrid) R EV E SP E NFERM D IG 2007; 99 (10): 576-580 Fibronectina = no de células positivas no total (positivo células negativas +) = índice de CD34 no de células positivas no total (positivo células negativas +)

La figura. 1. Hematopoyesis hepática fetal durante el segundo trimestre de la ges- tación. Inmunohistoquímico de control de la fibronectina. Inmunotinción (rojo células marcadas) X250. 06. OR1105 - D. TAMIOLAKIS -: Maquetación 1 8/11/07 13:44 Página 578

Página 4 De los 13 casos con fetos-expresión CD34 positivo durante el tercer trimestre, dos fueron calificados como grado I, 8, grado II, y 3, grado III. DISCUSIÓN Con los años, varios modelos se han propuesto propone que la determinación es de linaje hematopoyético impulsado extrínsecamente (a través de factores de crecimiento, o estroma otras influencias externas) (13), intrínsecamente (como se describe en los modelos estocásticos) (14,15), o ambos (16,17). En el microambiente hematopoyético, primeros progenitores son mantenerse en nichos específicos en compartimientos, donde interactúan con otros tipos de células y componentes de la la matriz extracelular (18,19). El microambiente tiene ha informado que influir en la supervivencia, proliferación y dife- ciente diferenciación (20, 21). Más recientemente, se ha sugerido que la función primaria de estas señales extrínsecas, en incluyendo factores de crecimiento, es apoyar la supervivencia y la de- rrollo de las células comprometidas, mientras que el linaje de compromiso ción se puede atribuir a la celda de mecanismos intrínsecos (14,15,17,22). En general, parece que la regulación de hematopoyesis es el resultado de múltiples procesos involv- ción célula-célula y la matriz extracelular-célula interacciones, la acción de factores de crecimiento específico y otras citocinas, como así como moduladores intrínsecos de hematopoyética desarrollo ción. En la mayoría de las células, la adhesión es un proceso esencial en el control de crecimiento y diferenciación y, aunque progenitoras hematopoyéticas células pueden crecer en suspensión y por lo tanto puede pasar por alto este requisito, tienen una estrecha relación con su matriz extracelular del estroma que, en condiciones fisiológicas, pueden regular en teractions con factores de crecimiento disponibles localmente. la formación de células de sangre es controlado por un complejo conjunto de eventos, así como entre ECM y las células hematopoyéticas (23). Múltiples tipos de células interactúan dentro de un espacio reducido, en los órganos hematopoyéticos de deliv- er y recibir señales críticas para la proliferación y dife- renciación. Yokota et al. demostró que aumenta FN in vitro y en el crecimiento in vivo de células madre hematopoyéticas (24). El tratamiento de CD34 + células humana purificada con FN en- aumentó el número de colonias de granulocitos

macrófagos unidades formadoras de colonia (CFU-GM), eritroides ráfagas de unidades formadoras de colonias (BFU-E), y mezclado eri- -Unidades formadoras de colonias mieloides throid (CFU-GEMM). En- aumentó el número de colonias UFC-Blast también se observó cuando EML-C1 células (una línea de células multipotentes ratón), fueron tratados previamente con FN (24). Por lo tanto, FN parecía pro- promover la formación de colonias de ambos comprometidos y incó- Mitted progenitores, y estos efectos de FN fueron vistos en un escenario más amplio de diferenciación que lo reportado en We- et al instein. (25). Varios estudios han demostrado que la ligadura de FN para inte- sonríe estimular una variedad de señalización eventos, incluyendo ty- fosforilación Rosine, alcalinización citoplasmática, calci- afluencia um, la acumulación de las moléculas del citoesqueleto en sitios de la adhesión celular y expresión de los genes alterados (26). Fijación de las células epiteliales y endoteliales de ECM es esenciales para su supervivencia tanto in vitro como in vivo, se- provocar la apoptosis mediante la inhibición de estos interacciones (27). Además, varias líneas de evidencia sugieren que los eventos de transducción de señal a través de la integrina compromiso ligando están involucrados en la represión de los apoptosis en las células ancladas. Por ejemplo, el apego de epitelio de ECM a través de las integrinas regula la expresión de interleucina 1 beta (-1b) de la enzima convertidora de IL, una proteína asociados a la apoptosis (28). La apoptosis, sueltas, en- las células endoteliales fue suprimida por la adición de sodio vanadato, un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa (29). Entre las señales a través de las integrinas, pp125-adhesión focal ki nase (pp125FAK) es particularmente interesante porque con- la activación tanto constitutivos de pp125FAK fue suficiente para rescatar una línea de células epiteliales, Madin-Darby de riñón de perro (MDCK), frente a la apoptosis. Por otra parte, la inyección de un anticuerpos anti-pp125FAK en fibroblastos redondeadas en los resultados ed en el rápido inicio de la apoptosis. También se sabe que pp125FAK directamente asociados con la subunidad β de las integrinas, y su fosforilación de la tirosina quinasa y la actividad se regulado al alza por la unión de la FN a las integrinas (30). Lo parece que sería de interés para evaluar las funciones de pp125FAK en la apoptosis de las células-C1 EML, un multipotentes línea de células hematopoyéticas. Un análisis más detallado será nece- necesarias para revelar la vía de transducción de señales y estruc- base estructural de FN para promover la supervivencia y el crecimiento celular. Todos los tipos de células hematopoyéticas se derivan de una pequeña piscina de las células progenitoras inmaduras no comprometidos. Durante el últimas décadas, el fenotipo de la hemopoyéticos prog- enitors se ha analizado en detalle. La primera "precursor antígeno de células "que se describe se HPCA-1 (CD34). Esta

antígeno se expresa en (casi) todo tipo de hemopoyéticos progenitores. Sin embargo, CD34 se expresa también en el estroma progenitores de células e incluso en el endotelio vascular. Fi- bronectina, uno de los componentes de las moléculas de ECM, Vol. 99. N. ° 10 de 2007 Desarrollo normal de la hematopoyesis hepática fetal durante el segundo trimestre de embarazo 579 Por la expresión de fibronectina en las células del estroma de las tríadas portales R EV E SP E NFERM D IG 2007; 99 (10): 576-580 La figura. 2. Hematopoyesis hepática fetal durante el segundo trimestre de la ges- tación. Inmunohistoquímico de control para CD34. Inmunotinción (rojo le- células Beled) X250. 06. OR1105 - D. TAMIOLAKIS -: Maquetación 1 8/11/07 13:44 Página 579

Página 5 580 D. TAMIOLAKIS ET AL. R EV E SP E NFERM D IG (Madrid) R EV E SP E NFERM D IG 2007; 99 (10): 576-580 juega un papel importante en la regulación de hematopoyéticas diferenciación. El mecanismo (s) de la acción de la fibronectina en

de células madre hematopoyéticas y microambiente quedan se determinará, sin embargo, la fibronectina, posiblemente, puede actuar por aumento de unión de las células hematopoyéticas a las células del estroma y aumentando la utilización de crecimiento hematopoyético factores por las células madre cooperación con otras ECM moléculas. En nuestra serie: a) el estudio comparativo de la cuan- ción porcentaje de expresión de fibronectina en un c / , 2 ª y 3 RD trimestre de la gestación mostraron una diferencia estadísticamente significativa dife- rencia en el número de células del estroma en el portal de tríadas el parénquima hepático durante el segundo trimestre más al primer (p <0,0001, prueba de la t) y el tercer trimestres (p < 0,0001, t-test), y b) el estudio comparativo de las cantidades- tante porcentaje de CD34 para la identificación de Progen- trole células hematopoyéticas, las células progenitoras del estroma y vas- cular las células endoteliales en un c / , 2 ª y 3 RD trimestre de la gestación mostraron una diferencia estadísticamente significativa en el número de las células del parénquima pertinentes hepática durante el segundo trimestre respecto al primer (p <0,0001, t-test) y tercer trimestres (p <0,0001, t-test). Nuestros resultados implican que la expresión de fibronectina en cantidades más altas durante el segundo trimestre de gestación proporciona evidencia de que este específicos de la matriz extracelular glicoproteína induce a la célula progenitora hematopoyética pro- proliferación y diferenciación en el hígado fetal. REFERENCIAS 1. Mosher DF. Fisiología de la fibronectina. Annu Rev Med 1984; 35: 561 - 75. 2. Ruoslahti E. fibronectina y sus receptores. Annu Rev Biochem 1988; 57: 375-413. 3. KM Yamada, RAF Clark. matriz provisional: El moleculares y cel- lular la biología de la reparación de heridas. En: RAF Clark, editor. Nueva York: Plenum Press. p. 51-93. 4. Schwarzbauer JE. Fibronectina: Del gen a la proteína. Curr célula OPIN Biol 1991; 3: 786-79. 5. Humphries MJ. La fibronectina y el cáncer: justificaciones para el uso de anti-

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