RESPUESTA INMUNE RESPUESTA INMUNE FRENTE A TUMORESFRENTE A TUMORES

v Neoformación tisular caracterizada por

PROLIFERACIÓN CELULAR EXCESIVA,

INDEFINIDA e INDEPENDIENTE de los mecanismos

de control normal.

v Muestra falta parcial o total de organización

estructural y coordinación funcional, careciendo de

cualquier finalidad.

Neoplasia o Tumor

Factores etiológicos

vFISICOS• Radiaciones: - rayos UV

- radiación ionizante (rayos X, radiación atómica)

vQUIMICOS:

• Agentes alquilantes de acción directa: ciclofosfamida

• Hidrocarburos aromáticos policíclicos: combustión del tabaco

• Aminas aromáticas y colorantes azoicos: colorantes de alimentos

• Carcinógenos naturales: micotoxinas

• Nitrosaminas y amidas: conservantes

• Otros: cromo, níquel, aldrina, dieldrina, amianto, cloruro de vinilo

vVIRICOS: • Virus ADN: Papovavirus • Virus ARN: Retrovirus

vGENÉTICOS: • Mutaciones espontáneas o heredadas • Aneuploidias

Apoptosis y proliferación tisularApoptosis y proliferación tisular

Proliferación =

Apoptosis

Proliferación

Apoptosis =

Neoplasia

Neoplasia

Proliferación =

Apoptosis =

Equilibrio

NeoplasiaProliferación

Apoptosis

Características de la célula tumoral

§ Autosuficiencia en las señales de crecimiento

§ Falta de sensibilidad a las señales inhibitorias de crecimiento

§ Potencial replicativo ilimitado

§ Morfología nuclear anormal

§ Pérdida de la función específica

§ Pérdida de la polaridad

§ Pérdida y/o modificación de Ag (Mol. de Histocompatibilidad)

§ Ganancia de Ag

§ Capacidad de invadir y metastatizar

Proteínas anormales de superficie: producto de los

oncogenes mutados y de los genes supresores tumorales

Ag relacionados con virus

Ag de diferenciación especíiicos del tipo

celular

Ag específicos del tejido propio

sobreexpresadas

Glicolípidos y glucoproteínas de

sup. celular alterada: Ag del grupo

sanguíneo

Ag oncofetales (Ag carcinoembrionario)

Antígenos tumorales

Inmunovigilancia

Mecanismo inmune de reconocimiento y destrucción de células tumorales antes de su crecimiento y multiplicación incontrolada y

consecuente desarrollo de neoplasia

Escape inmunológico

Proceso de evasión por el cual las células tumorales eluden la vigilancia inmunológica.

Inmunidad INNATA

Inmunidad ADQUIRIDA

Macrófagos: pueden

destruir tumores

mediante mecanismos

similares a los utilizados

para destruir microbios

- Ac que median reacciones de ADCC

- Ac que fijan C´

Inmunovigilancia

Células NK

LT CD8+

RIC RIH

Inmunovigilancia – Inmunidad Innata

Interacción de célula NK con célula sana

Interacción de célula NK con célula target que ha perdido la

expresión moléculas MHC ClaseI

Inmunovigilancia – Inmunidad Adquirida

El principal mecanismo de la inmunidad tumoral es la destrucción mediante muerte celular programada o apoptosis, de las células tumorales por los LT CD8+

citotóxicos

APOPTOSISAPOPTOSIS

FasL Fas

CMH clase ITCR

Perforina

Granzima

Receptor paraGranzimas

Célula

tumoral

LT CD8+

citotóxico

Caspasa 8 activa

TRAILR TRAIL

Reconocimiento mediante TCR de neoantígenosen el contexto de moléculas MHC I

Inmunovigilancia – Inmunidad Adquirida

Destrucción de una célula tumoral mediante muerte celular programada por LT CD8+ citotóxicos.

¿Por qué ciertos tumores antigénicos escapan de la destrucción del sistema inmune?

Pérdida o expresión reducida de moléculas MHC

Inhibición o defectos de la maquinaria de

procesamiento y transporte de péptidos

Ausencia de moléculas co-estimulatorias Producción de factores

inmunosupresores(TGF-β, IL-10)

Inducción de apoptosis de linfocitos T activados

Célula tumoralLT CD8+ citotóxico

Escape Inmunológico

Expresión de moléculas protectoras: HLA-G

Enmascaramiento antigénico: los Ag de la superficie celular pueden estar escondidos o enmascarados por

moléculas del glucocáliz

Causa de neoplasia:

Factores qcos, virus

oncógenicos

Célula normal

Daño al ADNReparación del ADN adecuada

Fallo en la reparación del ADN

Mutaciones en el genoma de las células

somáticasProliferación celular no

reguladaApoptosis disminuida

Expansión clonal

Progresión del tumor

Invasión y metástasis

Escape Inmune Mutaciones adicionales

Esquema simplificado de la base molecular

del cancer

Activación de oncogenes promotores del crecimiento

Inactivación de genes supresores tumorales

Alteración de genes que regulan la apoptosis

Tumores linfoides

Produce inmunosupresión por afectar Produce inmunosupresión por afectar a los LT. a los LT. En su última fase algunos En su última fase algunos animales pueden desarrollar linfomas y animales pueden desarrollar linfomas y leucemia, anemia, infecciones leucemia, anemia, infecciones oportunistas, además de diversos oportunistas, además de diversos trastornos.trastornos.

Retrovirus (ARN) (Virus de la Retrovirus (ARN) (Virus de la Leucemia Felina Leucemia Felina –– VLFe)VLFe)

Leucemia FelinaLeucemia Felina

El virus afecta a células de la línea El virus afecta a células de la línea linfoide linfoide –– LB. Se desarrolla una LB. Se desarrolla una enfermedad linfoproliferativa en enfermedad linfoproliferativa en donde, en algunos casos, se observa donde, en algunos casos, se observa un aumento abosoluto del número de un aumento abosoluto del número de linfocitos (que corresponde al aumento linfocitos (que corresponde al aumento en el número de LB).en el número de LB).

Retrovirus (ARN) (Virus de la Retrovirus (ARN) (Virus de la leucemia bovina leucemia bovina –– VLB)VLB)

Leucosis BovinaLeucosis Bovina

Afecta inicialmente a LB y Afecta inicialmente a LB y posteriormente a LT, produciendo posteriormente a LT, produciendo muerte de los mismos por apoptosis o muerte de los mismos por apoptosis o necrosis. En su última fase (21 días) necrosis. En su última fase (21 días) aparecen alteraciones neoplásicas de aparecen alteraciones neoplásicas de los LT con presencia de LT los LT con presencia de LT pleomórficos.pleomórficos.

HerpesvirusHerpesvirus (ADN)(ADN)

Enfermedad de Marek Enfermedad de Marek

PatogeniaPatogeniaEtiologíaEtiología

Proceso neoplásico de células Proceso neoplásico de células sanguíneas o sus precursores sanguíneas o sus precursores (linfoide, (linfoide, mieloidemieloide, , eritroideeritroide).).

Aunque la etiología exacta se Aunque la etiología exacta se desconoce, se ha encontrado desconoce, se ha encontrado

actividad transcriptasa inversa actividad transcriptasa inversa (Retrovirus) en algunos linfomas (Retrovirus) en algunos linfomas

caninos.caninos.

Leucosis caninaLeucosis canina

La La leucosisleucosis ppuedeuede ser de tiposer de tipo::

LinfoideLinfoide: S: Se observan e observan linfoblastoslinfoblastos y y linfocitos grandes, difusos o linfocitos grandes, difusos o formando nódulos en los tejidos formando nódulos en los tejidos afectados. Las células neoplásicas afectados. Las células neoplásicas corresponden a corresponden a LLB.B.

MieloideMieloide: Se : Se observan observan mielocitosmielocitosinmaduros con escasos gránulos inmaduros con escasos gránulos citoplasmáticoscitoplasmáticos

Retrovirus (ARN)Retrovirus (ARN)

PatogeniaPatogeniaEtiologíaEtiología

Leucosis aviar

DESCANSO

INMUNOLOGÍA DEL INMUNOLOGÍA DEL TRASPLANTETRASPLANTE

v Injerto autólogo o AUTOinjerto: de y al mismo individuo

v Injerto singeneico o ISOinjerto: entre mellizos idénticos

v Injerto alogeneico o ALOinjerto: entre individuos de la misma especie

v Injerto xenogeneico o XENOinjerto: entre individuos de diferentes especies

Tipos de injertos

Moléculas reconocidas como extrañas por el receptor

Los determinantes primarios de la sobrevida de los injertos son dos grupos de Ag

de superficie celular (Ag de Histocompatibilidad)

vGlicoproteínas del grupo sanguíneo principal

vAg codificados por el MHC: - Moléculas HLA Clase I y II (en humanos)- H-2 (en ratón)- DLA (en perros)

Una de las características sobresalientes de las moléculas

codificadas por el MHC es su enorme polimorfismo poblacional

F1(AxB)

Rechazo

No rechazoEndocría A Endocría B

No rechazo

Injerto de piel entre ratones singénicos

No rechazo

Rechazo

• ESPECIFICIDAD

• MEMORIARESPUESTA INMUNE

ADQUIRIDA

Mecanismos inmunológicos del rechazo de injertos

HIPERAGUDO ACELERADO AGUDO CRÓNICO

RIH

horas días semanas meses

RIC

Tipo de rechazo

Mediadores de la RI

Tiempo de aparición del rechazo

Reversibilidad(con tratamiento)

Ac-C’LT memoria

Ac no fijadores de C´

LT CD4-LT CD8Cla NK

Macrófagos

AcLT CD4-LTCD8

Macrófagos

Min. a hs. 5 ds. 2-8 sem. 6 m. / +

NO SÍ SÍ NO

Huésped InjertoRI

Ac preformados (huésped) contra Ag del grupo sanguíneo y moléculas HLA

del donante

TROMBOSIS

Mecanismo de rechazo hiperagudo

Ej: trasplante renal

Riego sanguíneo Hemorragia

Rechazo HiperagudoMuerte del injerto

• Inmunes

•Mecanismos de rechazo crónico

• No inmunes•- injuria por isquemia/ reperfusión•- edad del donante•- nefrotoxicidad por drogas

•Células musculares lisas

•Endotelio

•Lámina elástica interna

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•Ac•LT

•MФ

•Vaso sanguíneo del injerto

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•LT

•MФ

•Ac

Enfermedad Injerto vs Huésped

Injerto HuéspedRI

Ej. Trasplante médula ósea + tratamiento inmunosupresor

3 posibilidades

+ + += MHC I = MHC II = MHC I y MHC II

Generación de LT citotóxicos. Ataque células

nucleadas huésped

Proliferación de LTMuerte

Enfermedad crónica

Manifestaciones muco-cutáneasCompromiso sistémico (hígado/

ojo/ ap. gastrointestinal)

Síntesis de auto AcDestrucción

médula ósea

Tolerancia al injerto

La tolerancia inmunológica al trasplante puede ser definida como la sobrevidaa largo plazo del injerto, en ausencia de terapia inmunosupresora, en la cual el sistema inmune no desencadena una respuesta contra Ag del donante, pero se conserva la capacidad de respuesta inmune a otros Ag

Regulación extrínseca de la RI

Terapia inmunosupresora:• Ciclosporina, FK506, Rapamune• Corticoides• Ac monoclonales anti CD3, anti CD40, anti CD28

Apoptosis de LT activados

Generación de LT reguladores

Excepciones al rechazo de injertos alogeneicos

§SITIOS INMUNOPRIVILEGIADOS: este concepto se originó de la capacidad que muestran ciertos sitios del organismo de aceptar trasplantes alogeneicos sin generar reacciones de rechazo.§ córnea§ cámara anterior del ojo§ retina§ testículos§ cerebro

EL FETO ES UN

INJERTO ALOGENEICO

QUE NO ES RECHAZADO

MADRE FETOSistema Inmune Antígenos

MATERNOSPATERNOSReconocimiento y destrucción

FETO= ALOINJERTO NO RECHAZADO

Placenta

ÚTERO MATERNO

§ Anticuerpos bloqueantes

§ Células reguladoras

PLACENTA

FETO§ PREIMPLANTACIÓN: baja expresión MHC

§ POSTIMPLANTACIÓN: alpha-fetoproteína

fosfolípidos

I NMUNOSUPRESIÓN

¿Por qué el feto no es rechazado en el útero materno?

§Ausencia de expresión de moléculas MCH I

§Expresa moléculas protectoras HLA-G

§Se cree que “secuetra” los LT maternos

§Secreta citoquinas TGF-beta, IL-4 e IL-10

§Progesterona y gonadotrofina coriónica