INMUNOTERAPIA: ESTADO ACTUAL Y PERSPECTIVAS DE FUTURO

V. Arrazubi

C. Hosp. Navarra

30/06/2018

ESTADO ACTUAL: CUESTIONES ABIERTAS

PERSPECTIVAS DE FUTURO: DESARROLLO

SELECCIÓN DE PACIENTES:

- Biomarcadores- Carcinogénesis- Tratamientos previos

INDICACIÓN

- Línea de tratamiento- Combinación con RT

COMBINACIONES

Ferris RL, et al, AACR 2018

Ferris RL, et al, AACR 2018

Estudio Determinación PD-L1 PD-L1 cut-off Nº pacientes Respuestas SLP SG Tejido

KEYNOTE-012

Tumor o células

inflamatorias o

estroma

PD-L1 ≥ 1% 60 (100%) + + NAReciente o

archivado

KEYNOTE-012 expTumor + células

inmunes

PD-L1 ≥ 1%PD-L1 < 1%

107 (81%)

25 (19%)+ + +

Reciente o archivado

KEYNOTE-055Tumor + células

inmunes

PD-L1 ≥ 1%PD-L1 < 1%

PD-L1 ≥ 50%

140 (82%)

26 (15%)

48 (28%)

- - - Reciente

KEYNOTE-040Tumor + células

inmunes

PD-L1 ≥ 1%PD-L1 < 1%

PD-L1 ≥ 50%

397 (78%)

98 (22%)

129 (26%)

+ + + Reciente

Checkmate 141 TumorPD-L1 ≥ 1%PD-L1 < 1%

88 (54%)

73 (46%)+ Reciente

+ Correlación entre respuestas o SLP o SG y expresión PD-L1

- No Correlación entre respuestas o SLP o SG y expresión PD-L1

Tumores > 10 mutaciones somáticas/Mb

Tumores 1-10 mutaciones somáticas/Mb

Tumores <1 mutaciones somáticas/Mb Ton N, et al. Science 2015; Coulie, et al. Reviews Cancer 2014;

Alexandrov, et al. Nature 2013

•Alta carga mutacional

•Probabilidad de expresión de neoantígenos

•Infiltración de linfocitos específicos

McBride S, ASCO 2018

Características Tumores HPV + Tumores HPV -

Histología No queratinizados Queratinizados

Expresión EGFR + +++

Edad Jóvenes Mediana edad 65 años

Sexo ratio 3:1 varones 3:1 varones

Estadificación T1-T2/ N voluminoso Variable

Factores de riesgo Conductas sexuales Tabaco, alcohol

Incidencia En aumento En disminución

Supervivencia Mejor Sin cambios

p16 Positiva Negativa

p53 WT (inactivada) Mutada

pRB Disminuida Aumentada

1. Antígenos con alta especificidad tumoral 2. Antígenos con baja especificidad tumoral

Mutaciones especificas del tumor

Expresión especifica en tumor

Expresión especifica en tumor

Expresión elevadaen tumor

La mayoría de tumores Muchos tumores Melanoma Algunos tumores

Cé

lula

No

rmal

Tum

or

Nú

cle

o

EspermatogoniasTrofoblastos Otras células Melanocitos Otras células

Modificado de Coulie et al. Nature Reviews Cancer (2014) 14, 135–146

Antígenos virales

Tumores causados por virus

¿Qué ven los linfocitos T antitumorales?

• Antígenos reales (ajenos)• Específicos de tumor• InmunogénicosVirus→ Compartidos por pacientesNeoantígenos→ Exclusivos cada paciente

• Antígenos propios

• Asociados al tumor

• Específicos de tejido

• Poco inmunogénicos

Ferris RL, et al, AACR 2018

Nivo

n

IC

n

Unstratified

HR (95% CI)

HPV status

Positive

Negative

64

56

29

37

0.60 (0.37, 0.97)

0.59 (0.38, 0.92)

PD-L1 <1%

HPV positive

HPV negative

24

17

10

14

0.54 (0.25, 1.20)

0.46 (0.21, 1.02)

PD-L1 ≥1%

HPV positive

HPV negative

282

3

14

18

0.39 (0.18, 0.81)

0.53 (0.27, 1.04)

Unstratified HR (95% CI)

0 .1 2 5 0 .2 5 0 .5 1 2 4 8

Favors Nivo Favors IC

“El paciente que quieres… el paciente que tienes”

Ferris RL, et al, ASTRO 2018

DETECCIÓN DE UNA CARACTERÍSTICA TUMORAL ESTABLE Y DEFINITORIA

EVALUACIÓN CONSTANTE DE UN SISTEMA COMPLEJO Y DINÁMICO

Bell B, ASCO 2018

Neoadjuvant anti-OX40 (MEDI6469) prior to surgery in SCCHN (Abs 6011)

Bell B, ASCO 2018

Bell B, ASCO 2018

Ferris RL, et al, AACR 2018

Fast progressors (FP)

• Progression in <2 months + fast clinical deterioration• n=18 (26%)• ECOG PS 0–1 at baseline: 94% → ECOG PS 3 at progression: 72%

Factor FPn (%)

No FPn (%)

p

PD-L1 positive (n=26) 6 (33) 20 (59) 0.2

IM-CT (n=5) 0 (0) 5 (15) 0.1

“Bulky disease” (n=25) 11 (59) 14 (41) 0.1

Tumoural complication (n=15) 10 (55) 5 (15) 0.03

Platinum resistance (<6 month) (n=28)

12 (81) 16 (47) 0.1

Neutrophil count 60980 (SD 813)

5177(SD 418)

0.03

Median OS (95% CI)

No-FP 14 mo (8.6–20) FP 2 mo (1.2–2.0)

HR 5.6 (2.7–12); p=0.001

Log-rank p=0.021.0

0.8

0.6

0.4

0.4

0.0

Cu

mu

lati

ve s

urv

ival

0 5 10 15 20 25 30

Time (months)

INDICACION NIVOLUMAB: Antes de iniciar el tratamiento, los médicos prescriptores deben tener en cuenta la aparición retardada del efecto de nivolumab en pacientes con características de peor pronóstico y/o enfermedad agresiva. En el cáncer de cabeza y cuello, se ha observado un mayor número de muertes durante los 3 primeros meses en el grupo de nivolumab comparado con el de docetaxel, siendo los factores asociados a muertes tempranas el estado funcional (ECOG >0), la enfermedad de progresión rápida durante un tratamiento previo con platino y la alta carga tumoral.

Nivo IC

HPV status

Positivo

Negativo

Desconocido

PD-L1 expresión

≥1%

<1%

No cuantiifiable

Only 1 prior line of therapy

n

36

33

78

52

50

45

44

n

18

20

36

40

20

14

23

Median

OS, mo

8.2

7.5

6.1

8.0

4.9

8.7

8.0

Median

OS, mo

6.0

4.8

5.1

4.7

5.1

5.9

6.2

Hazard ratio

(95% Cl)

1.16 (0.61, 2.19)

0.63 (0.34, 1.18)

0.89 (0.57, 1.37)

0.66 (0.41, 1.05)

1.14 (0.64, 2.03)

0.84 (0.44, 1.63)

0.88 (0.51, 1.54)

Favors Nivo Favors IC

0.250.125 0.5 1 2 4

Pacientes con cetuximab previo

Nivo IC

Hazard ratio (95% Cl)

Hazard ratio (95% Cl)

HPV status

Positivo

Negativo

Desconocido

PD-L1 expresión

≥1%

<1%

No cuantificable

Only 1 prior line of therapy

n

27

22

44

36

23

34

62

n

11

17

19

21

18

8

35

Hazard ratio

(95% Cl)

0.30 (0.13, 0.69)

0.66 (0.32, 1.38)

0.57 (0.32, 1.01)

0.33 (0.18, 0.61)

0.41 (0.20, 0.86)

1.00 (0.41, 2.44)

0.60 (0.38, 0.96)

0.1250.25 0.5 1 2 4

Median

OS, mo

15.6

8.3

5.4

8.3

12.9

4.4

7.8

Median

OS, mo

3.1

7.4

4.1

4.0

7.0

5.4

4.9

Favors Nivo Favors IC

Supervivencia global según exposición cetuximab previo

Pacientes sin cetuximab previo

Ferris RL, et al. ASTRO 2018

Cetuximab➔ Una forma de inmunoterapia

Bloqueo del EGFR → ↓ PDL1

• After EXTREME progression:

– Patients PS 0–1: Paclitaxel or docetaxel weekely; methotrexate, ERBITAX

– Patients PS 2: Paclitaxel? Methotrexate? Supportive care

– Patients PS>2: Supportive care

• After ERBITAX progression: supportive care, methotrexate

• Taxane ± platin

• Taxane* ± cetuximab

• Cetuximab*

• Methotrexate

2nd line

Cetuximab + platinum-based CT

Erbitax (No P candidates; PS 2)

Cetuximabmaintenance

until PD

1st line

Median SV: 10 mo

Median SV: 3-5 mo

RR: <10%

3rd line

• Individualise

(slow PROG // previous RR)

• Methotrexate

Median SV: ??

RR: Anecdotic

Cohen EE, ESMO 2017.

OS 7.1 vs 8.4mHR 0.81; 95% CI 0.66-0.99; p = 0.0204

Cohen EE, ESMO 2017.

Cohen EE, ESMO 2017.

Zandberg DP, ESMO 2017

Tasa de respuestas 16,2%

RC 0,9%

RP 15,3%

Median PFS (95% IC), months: 2,1m (1,9-3,7) Median OS (95% IC), months: 7.1m (4,9-9,9)

RADIOTERAPIA

EFECTO ABSCOPAL EFECTO LOCAL

Sun S, ASCO 2018; Ferris RL,. ASCO 2018; Tao Y, ASCO 2018

RTOG 3504

McBride S, ASCO 2018

Cohen E, ESMO 2017

Hamid O. et al. Epacadostat plus pembrolizumab in patients with SCCHN: preliminary phase ½ results fromECHO-202/Keynote-037. ASCO Annual Meeting 2017. Abstr 6010

Epacadostat

ORR 34%

AE G3-4 18%

CONCLUSIONES

- El tratamiento con anti-PD1 tiene beneficio en supervivencia en pacientes con cáncer de cabeza y cuello tratados previamente con platino

- La selección de pacientes candidatos es compleja· Necesitamos biomarcadores precisos· Es necesario establecer la secuencia terapeútica

- Los ensayos de primera línea y de combinación es posible que respondan cuestiones actualmente abiertas y abran nuevas vías