PALBOCICLIBEvidencia y Experiencia

Dr. Andrés García Palomo. Hospital de LeónFormigal. Junio de 2018

Hanahan D & Weinberg R. Cell 144. 2011

CICLINAS

• Ciclinas (CD) regulan la actividad CD-K• CD1 se une y activa CK4-6• Complejo CD1- CD4/6 fosforila al supresor Rb y

promueve progresión de G1 a S

ALTERACIÓN ASOCIACIÓN

Gen CCND1 amplificadoCD-1 sobrexpresadaCDK4 sobrexpresada

PERFIL LUMINAL

pRb sobrexpresado PERFIL HER.2

CICLINA E TRIPLES NEGATIVOS

Año 2001

Las CICLINAS y Tim Hunt

- ¿El nombre, «ciclina», era por su función en el ciclo celular?

- No, no. Yo, en aquella época, era un ávido ciclista. De joven solía irme con un amigo a montar en tándem alrededor de Oxford. Solíamos dar largos paseos. Cuando luego vi esta cosa que iba y venía de una manera muy cíclica, el nombre fue una cosa muy natural. Pero es un chiste (ríe).

Tres cosas ocurren cuando hay mujeres en el laboratorio...Te

enamoras de ellas, se enamoran de ti y cuando las criticas, lloran.

• La señal hormonal mediada por estrógenos converge en el eje CD-1/CDK4-6

Garrido-Castro AC y cols. Curr Breast Cancer Rep 2017;9:26–33

• La unión ESTRADIOL-ERalfa induce transcripción CCND1, sobreregulación CD1, activación CDK4 y fosforilación Rb

Zwijsen RM y cols. Cell 1997;88:405–15.

• Hay activación ERalfa por CD1 independiente de CDK4-6

• La sobrexpresión CD1 se asocia a perfil luminal y es pronóstico adverso en modelos animales

• Se han descrito pathways alternativos que mantienen actividad del eje CD1/CDK4-6 en ausencia de señal ERalfa y que proceden de viasHER.2, MAPK y PI3k que convergen en el eje.

Combs S y cols. Sem Oncol. 2017; 44:385-394.

Combs S y cols. Sem Oncol. 2017; 44:385-394.

Pequeña molécula que actúan sobre el dominio ATP de la CDK impidiendo su actividad de fosforilación a nivel Rb

1ª generación: PAN-INHIBICION

FLAVOPIRIDOLROSCOVITINEDINACICILIBNPCD

2ª generación: INHIBIDORES SELECTIVOS

PALBOCICLIBRIBICICLIBABEMACICLIB

3ª generación

VORUCICLIBG1T28SHR6390

Abandonados por INTOLERANTES

PALBOCICLIBEVIDENCIAS PRECLÍNICAS

Selectividad por CDK4-6. Desfosforila pRb y para el ciclo en fase G0-1 sin inducir apoptosis y siempre que la línea celular sea proeficiente en Rb y contenga firma genómica luminal (ER+/HER2 +/-). No actúa en líneas deficientes en Rb ni en líneas con firmas genómicas basales

Fry DW y cols. Mol Cancer Ther 2004;3:1427–38

pRB podría ser biomarcador predictor de eficaciaEs eficaz en lineas celulares que coexpresan ER y HER.2

PALBOCICLIBDESARROLLO CLÍNICO

AACR. 2014. San Diego

The LancetEnero.2015

COHORTE 1:

Mujer postmenopáusica. ER+/HER.2-Sin tratamiento sistémico para M1

COHORTE 2:

Cohorte 1 y además amplificación CCND1 y/o pérdida p16

N = 66

N = 99

FII-R

PALBOCICLIB 125 mg VO 3S/4SLETROZOL 2,5 mg VO continuo

LETROZOL 2,5 mg VO continuo

OBJ. 1º: SLP (ITT)

PALO

MA

1/T

RIO

1-B

ASXO.2017. Chicago

Finn R. y cols. Lancet Oncol. 2015 Jan;16(1):25-35

SG: 37.7 vs 33,3 mSLP: 20,2 vs 10,2 m

Finn R. y cols. Lancet Oncol. 2015 Jan;16(1):25-35

POTENCIALES ESCENARIOS DE DESARROLLO

ENFERMEDAD SENSIBLE(Resistencia poco probable o no probada)

DEBUT METASTÁSICO RECIDIVA con ILE ≥ 72m1ª línea

RESISTENCIA SECUNDARIA(Resistencia probable y probada)

RECIDIVA ILE > 24 y ≤ 72 m PROGRESION con B. Clínico

1ª línea 2ª línea

PALOMA 2

PALOMA 3

POBLACIÓN

Mujer postmenopáusica. ER+/HER.2-Sin tratamiento sistémico para M1. Exclusión si resistencia a IA

N = 650

R (2:1)

PALBOCICLIB 125 mg VO 3s/4sLETROZOL 2,5 mg VO continuo

LETROZOL 2,5 mg VO continuoPLACEBO VO (esquema 3s/4s)

OBJ. 1º: SLP (ITT)Investigator AssesmentPA

LOM

A 2

Finn RS, et al. N Engl J Med. 2016;375:1925–1936

OBJ. SECUNDARIOS

• RESPUESTAS• SUPERVIVENCIA GLOBAL• BIOMARCADORES• PROs

ESTRATIFICACION

• LOCALIZACION M1• ILE (M1 de novo VS Recidiva tardía)• TRATAMIENTO HT PREVIO

Rango Edad: 29-89 aECOG 0-1Debut M1: 31%M1 visceral: 48%

PALO

MA

2: S

LP-I

TT

INVESTIGATOR ASSESMENT

24.8 vs 14.5 mHR = 0.58 (95% CI, 0.46 – 0.72)

CENTRAL ASSESMENT

30.5 vs 19.3 mHR = 0.65 (95% CI,0.51 – 0.84)

FOLLOW-UP: 23 m

Finn RS, et al. N Engl J Med. 2016;375:1925–1936

PALO

MA

2: S

LP-I

TT

Rugo, H et al. (SABCS); December 5-9, 2017; San Antonio, TX. Abstract P5-21-03

INVESTIGATOR ASSESMENT

27.6 vs 14.5 mHR = 0.56 (95% CI, 0.46 – 0.69)

FOLLOW-UP: 37,6 m

PALO

MA

2: R

O -

BC

TODOS ENFERMEDAD MEDIBLE

PALBOCICLIB - LETROZOL

LETROZOL

22,5 m

16,8 m

DURACIÓN DE LA RESPUESTA

Finn RS, et al. N Engl J Med. 2016;375:1925–1936

PALO

MA

2: F

OR

EST-

PLO

T

Rugo, H et al. (SABCS); December 5-9, 2017; San Antonio, TX. Abstract P5-21-03

PALO

MA

2: M

1/P

erfi

l

Turner NC y cols. Ann Oncol.2018

M1 VISCERAL

19.3 vs 12.9 mHR = 0.63 (95% CI, 0.47 – 0.85)

M1 NO VISCERAL

NA vs 16.8 mHR = 0.50 (95% CI,0.36 – 0.70)

M1 ÓSEA

NA vs 11,2 mHR = 0.36 (95% CI, 0.22 – 0.58)

Finn R y cols. ASCO 2018. Poster 1023

POBLACIÓN

Mujer pre, peri y postmenopáusica. ER+/HER.2-PD a tratamiento previo (2ª linea) o ADY (ILE 24-72 m). QT previa ≤ 1 linea

N = 521

R (2:1)

PALBOCICLIB 125 mg VO 3s/4sFULVESTARNT 500 mg IM c/4s

FULVESTRANT 500 mg c/4sPLACEBO VO (Esquema 3s/4s)

OBJ. 1º: SLP (ITT)Investigator AssesmentPA

LOM

A 3

Turner N, et al. N Engl J Med 2015;373:209-219

OBJ. SECUNDARIOS

• RESPUESTAS• SG a 1,2 y 3 años• BIOMARCADORES• PROs

ESTRATIFICACION

• M1 visceral SI vs NO• Estatus menopáusico• SENSIBILIDAD A HT PREVIA

Rango Edad: 29-88 a2ª línea: 80%Postmenop: 80%M1 visceral: 60%

PALO

MA

3: S

LP-I

TT INVESTIGATOR ASSESMENT

9.2 vs 3.8 mHR = 0.42 (95% CI, 0.32 – 0.56)

CENTRAL ASSESMENT

NA vs 3.7 mHR = 0.27 (95% CI,0.16 – 0.46)

Turner N, et al. N Engl J Med 2015;373:209-219

PALO

MA

3: S

LP-I

TT

Turner N y cols. (SABCS); December 5-9, 2016

INVESTIGATOR ASSESMENT

11.2 vs 4.6 mHR = 0.50 (95% CI, 0.40 – 0.62)

PIK3CA-wild-type patients (n=266) Patients with PIK3CA mutations (n=129)

Time (months)

PFS

(%

)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

0

20

40

60

80

100

180 173 146 141 129 129 112 110 56 53 17 11 4 4 0

86 80 55 52 39 38 31 30 15 15 10 5 0 0 0

Palbociclib + fulvestrant

Placebo + fulvestrant

Number at risk

Placebo + fulvestrant (n=86)

Palbociclib + fulvestrant (n=180)

Time (months)

PFS

(%

)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

0

20

40

60

80

100

85 82 67 64 56 55 44 44 23 23 12 10 2 2 0

44 44 28 27 20 20 12 12 4 4 1 1 1 1 0

Palbociclib + fulvestrant

Placebo + fulvestrant

Number at risk

Placebo + fulvestrant (n=44)

Palbociclib + fulvestrant (n=85)

Cristofanilli M, et al. Lancet Oncol 2016

PFS, progression-free survival; HR, hazard ratio; CI, confidence interval

PAL + FUL(n=180)

PLACEBO + FUL(n=86)

Median PFS, mos (95% CI) 9.9 (9.2–13.9) 4.6 (3.4–7.3)

HR (95% CI) 0.45 (0.31–0.64)

P value <0.0001

PAL + FUL(n=85)

PLACEBO + FUL(n=44)

Median PFS, mos (95% CI) 9.5 (5.7–11.2) 3.9 (1.9–5.6)

HR (95% CI) 0.48 (0.30–0.78)

P value 0.002

Pfizer Inc. – Do Not Distribute

PALO

MA

3: P

I3k

PALO

MA

3: R

O-B

C

Cristofanilli M y cols. Lancet Oncol. 2016

RP

RC

EE

COMBO

RP

RC

EE

LETROZOL

PALO

MA

3: F

OR

EST-

PLO

T

Cristofanilli M y cols. Lancet Oncol. 2016

PALO

MA

3: M

1/P

erfi

l

Turner NC y cols. Ann Oncol.2018

M1 VISCERAL

9.2 vs 3.4 mHR = 0.47 (95% CI, 0.35 – 0.61)

M1 NO VISCERAL

16.6 vs 7.3 mHR = 0.53 (95% CI,0.38 – 0.77)

M1 ÓSEA

14.3 vs 9.2 mHR = 0.63 (95% CI, 0.38 – 1.06)

Finn R y cols. ASCO 2018. Poster 1023

NEO

AD

YUV

AN

CIA

PALLET(FII-R: PALBO +/- LETROZOL

NEOPALM(FII-R: PALBO-LETR vs QT)

PREDIX A - B(FII-R: HT-PALBO → QT)

NeoPALAna(FIIR ANAST +/- PALBO)

NA-PHER2(FIIR TZ-PZ-FULV-PALBO)

AD

YUV

AN

CIA

PALLAS(F-III en RIESGO INTERMEDIO)

PENELOPE-B(F-III en ALTO RIESGO)

CM

A 1

ª LI

NEA

PARSIFAL(FII-R: PALBO +/LETR vs FULV

FLIPPER(FII-R: PALBO +/- FULV)

PADMA(F-IV: HT-PALBO vs QT)

PALINA(FII LET +/- PALBO en

afroamericanas)

CM

A 2

ª LI

NEA

PYTHIAF-II: PALBO +/- FULV

PATRICIA(F-II PALBO + TZ +/- LET)

PALOMA 4(FII LET +/- PALBO en asiaticas)

INGE(FII LET + PALBO)

POLARIS(F-IV HT + PALBO)

PEARLF-III: PALBO + EX o FULV vs QT

PATINA(F-III PALBO + HT +/- antiHER)

PIPA(F-II PALBO + inhPI3K +/- FULV)

PALESTRA(F-II PALBO-100 cont vs 125)

TREND(cambio HT a la PD + PALBO)

BioPer

PALBOCICLIBSEGURIDAD

TOXICIDAD G3-4 PALOMA 1 (N = 83)1 PALOMA 2 (N = 444)2,3 PALOMA 3 (N = 3454)

PALBO + LETROZOL PALBO + LETROZOL PALBO + FULVESTRANT

NEUTROPENIA 54% 66% 65%

NEUTROP. FEBRIL 0 1.6% 0.6%

ANEMIA 6% 6% 3%

TROMBOPENIA 2% 2% 3%

INFECCION 1% 7% 3%

ASTENIA 4% 2% 2%

DIARREA 4% 4% 0%

Med ID PALBOCICLIB 94% 93% 91%

REDUCCION DOSIS 32% 36% 31%

SUSPOENSION POR EA 13% 9% 4%

1. Finn RS, et al. Lancet Oncol 2015;16(1):25–35; 2. Finn RS, et al. Presented at the ASCO Annual Meeting 2016. Abstract 507; 3. Cristofanilli M, et al. Lancet Oncol 2016;17(4):425–394. 4. Turner RS, et al. Presented at SABCS 2016. P4-22-06.

La reducción de dosis no impactan en PFS. Incluso si

es ≥1 nivel

PALOMA 2

PALOMA 3

Verma et al. ASCO 2018. Póster 1060

CELULAS AFECTADAS POR EL TRATAMIENTO CON PALBOCICLIB

La NEUTROPENIA es la DLT en fase IHu W y cols. Clin Cancer Res 2016;22:2000-8

Stemcell

Multi-potent

progenitor

Commonmyeloid

progenitor

Granulocyte-macrophageprogenitor Myeloblast Promyelocyte Myelocyte Metamyelocyte Neutrophil

CÉLULAS EN DIVISIÓN CÉLULAS MADURAS

La NEUTROPENIA es la DLT en fase IHu W y cols. Clin Cancer Res 2016;22:2000-8

BIOPSIA M.OSEA en perros expuestos a PALBO o QT

(Análisis de mononucleadas y Stem cells)

• Palbociclib para en G1 sin apoptosis (B) • No induce daño en DNA (C)• No induce mecanismos de senescencia (D)

Día 15Día 1 Día 22

Ficha técnica de IBRANCE®

HEMOGRAMA COMPLETO previo al tratamiento con IBRANCE® y al principio de cada ciclo durante los 6 primeros ciclos, así como el D15 de los primeros 2 ciclos y cuando esté clínicamente indicado.

A partir del 6º ciclo, si no ha habido neutropenia G > 2, HEMOGRAMA COMPLETO c/3 meses, previo al inicio del ciclo correspondiente.

No requiere monitorización cardíaca, hepática ni electrolítica adicionalM

ON

ITO

RIZ

AC

ION

PALBOCICLIBEXPERIENCIA RWD

DAT

OS

DE

VID

A R

EAL

Observacional retrospectivo (Navigation Cancer EMR database). Entorno: EE.UU.

Observacional retrospectivo (Flatiron Health Analytic database) Entorno EE.UU.

Revisión retrospectiva y multicéntrica. EMR. Entorno: EE.UU.

IBRANCE REAL WORLD INSIGHTS

• Edad mediana: 57-64 años. Semejante entre DVR y EC, pero con mayor proporción de mujeres > 75 años (12%) en los DVR vs ECAs

• Un 1,6% son varones

• La proporción racial es semejante.

• Población ECOG ≥: 8-15%, es superior en los DVR

• El porcentaje de M1 visceral es semejante

• No hay datos de subpoblaciones molecularesDV

R: P

OB

LAC

ION

ES

DV

R: P

ATR

ON

ES D

E U

SO

Extraído de Kish et al. Breast Cancer Res. 2018

DV

R: P

ATR

ON

ES D

E U

SO

Extraído de Xu et al. Abstract P3-11-08. SABCS. 2017

35% 29% 17% 19%

PALBO + LETROZOL 74%

PALBO + FULVESNTRAN 23%

PALBO + IA NO LETROZL 3%

DV

R: P

ATR

ON

ES D

E U

SO

Extraído de Mitra et al. Abstract 596. Annual Miami Breast Cancer Conference. 2018.

The IRIS Study

DV

R: S

EGU

RID

AD

(1) Extraído de Kish et al. Breast Cancer Res. 2018(2) Extraído de Mitra et al. Abstract 596. Annual Miami Breast Cancer Conference. 2018.

The IRIS Study 2KISH et al.1

• Neutropenia G3-4 alrededor del 45%, todas entre el 1º y 6º ciclo.- 40% en el 1º-2º ciclo- 45% entre el 1º y el 4º ciclo- 48% entre el 1º y el 6º

• Ajuste de dosis en el 20%

Patrones de reducción dosis de PALBO (palbociclib + letrozol)

Total 6 Ciclos 4 ciclos 2 ciclos

125 a 100 15,6% 24,6% 19,8% 12,3%

100 a 75 1,4% 2,2% 1,9% 1,4%

125 a 75 3,1% 4,8% 4,0%% 2,2%

AJUSTES DE DOSIS

• 19% en PALBO-LETROZOL- 15,6% REDUCCIONES- 3%: INTERRUPCIONES

• 14% en PALBO-FULVESTRANT- 10,9% REDUCCIONES- 3% INTERRUPCIONES

DV

R: E

FIC

AC

IA

Extraído de Mitra et al. Abstract 596. Annual Miami Breast Cancer Conference. 2018.

The IRIS Study

11

69

11

15

9

66

11

3 4

0

10

20

30

40

50

60

70

80

CR PR SD ≥24 weeks

SD <24weeks

PD

PALBO + LETROZOL (n = 356)

PALBO + FULVESTRANT (n = 281)

6 m 12 m 18 m 24 m

PALBOCICLIB + LETROZOL

SLP % 96.7 84.1 69.3 64.4

SG % 98.6 95.1 90.1 90.1

PALBOCICLIB + FULVESTRANT

PFS % 94.3 79.8 - -

SG % 97.2 87.9 - -

DV

R: E

FIC

AC

IA

Extraído de Xu et al. Abstract P3-11-08. SABCS. 2017 McRoy D, et al. MBCC 2018. Abstract 630

Que Dios bendiga a quien no te haga perder el tiempo…

CONCLUSIÓN